第一篇：美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年
美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南
1987年
Ⅰ.导言
本指南提供：
——推荐稳定性研究的设计，以制订适宜的有效期和储存要求(见Ⅲ部分)。
——推荐为新药临床试验申请(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新药申请(NDA's)(V部分)和生物制品许可证申请(PLA's)(Ⅵ部分)所提交给药品和生物制品中心(CDB)的稳定性资料和数据。
这个指南是根据21CFRl0．90发布的，申请人可根据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件，也可遵循其他方法。当选择其他方法时，劝告申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。
目的是提供符合规章要求的方法，如下所列：
新药临床试验申请CFR 312．23(a)(7)
新药申请CFR 314．50
简略的新药申请CFR 314．55
生物制品许可证申请CFR 601．2
增补CFR 314．70
本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可接受的提议期限可靠。不管怎样，生产者认识到通过稳定特性的不断评价来进—步确定估计有效期的可靠是重要的，在生产者的稳定性方案方面，这样继续确定有效期将是重点考虑的事。
Ⅱ.定义
1．加速试验(Accelerated resting)：通过采用最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。“加速试验”又称“应力试验”。
2．批准的稳定性研究草案(Approved stability study protocol)：编写详细的计划以符合批准的新药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可接受的稳定性数据；也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。
3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。
4．原料药(Bulk drug substance)：在配制前，具有药理活性组成的药品。
5．承诺(Commitment)：由新药申请、简略的新药申请或生物制品许可证申请的申请人签署的声明，在一个申请批准以后，在工业生产批次实施(或完成)规定的研究。在提供的特殊产品(容器—密封件)的数据没有包括其整个有效期时，按承诺获得的数据来代替自身数据可以被接受，但要有充分的数据和高度的把握来预测有效的结果(例当—个新药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次，或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时)。承诺构成—个协议以：
——实施或完成所希望的研究。
——按照给FDA的规定，定期提交结果。
——一旦发现有不符合药品批准规格的批次，要从市场撤回：如果申请人能证明这—偏差是单一事件，且不影响药品的安全性和有效性者，则申请者应立即和复检部门讨论并提供对该批次继续销售的正当理由。在销售药品中的变化或变质需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求报告。
6．药品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定义，“药品”是已完成的制剂(如：片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有—种活性药物成分，与非活性成分配合，但不是必需的。
7．有效期(Expiration date)：指在容器标签上注明的时期，是表示在此期间产品能保持在规定的范围内。如果有效期只有—个月或—年，则可认为产品直到这个月的最后—天都符合规定。
8．有效期限(Expiration dating period)：药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时间。有效期限是被用于确定各个批次有效期的，假如在批准的稳定性研究草案规定的标准与得到的数据相符合，仅在年度报告中被延长，否则，在变动前应补充修订要求FDA认可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。
9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定义是一批或一批的特定的部分，在规定的限度内，具有相同的性质和质量；或在药品生产情况下指单位时间内生产的具有相同特性的量或在能保证具有相同性质和质量并符合规定的限度的情况下生产的数量。
10．原始的稳定性数据(Primary stability data)：在药品中，在适用于市场的贮存条件下，用所建议的密闭容器—密闭件，贮存整个所建议的有效期所得的数据。
11．随机样品(Random sample)：选取样品单位是从一大批的单元中选择，使得样品在给定单元中包含的几率可限定。在样品中，每—个单元的随机样品具有同等的机会，随机样品通常在许多统计学教材的随机数目附表中选择。
12．稳定性指示的方法学(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根据药品每种活性组分的结构特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组分，使得活性组分量能准确测定。
13．稳定性(Stability)：药品保持在规格标准范围内，保证其特性、含量(效价)浓度、质量和纯度的能力。
14．含量(效价)(Strength)：活性组分要定量测定，其他组分也需要定量，如酒精和防腐剂(见21CFR210．3(b)(16))。
15．应力试验(Stress testing)：见“加速试验”。
16．基础性稳定性数据(Supportive stability bata)：这个数据不同于原始的稳定性数据。例如不投入市场的研究性配方的稳定性数据；关于原料药物的加速研究；已发表的稳定性数据；由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件；准备投入市场药品的加速研究；容器有关试验结果的报告和其他准备制订有效期和贮存条件的基础资料的科学原理的阐述。
17．暂定的有效期(Tentative expiration dating period)暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定(例加速研究)，并选用准备上市药品的容器—密闭件。
Ⅲ．稳定性研究的设计和说明
稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定，以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。
稳定性指示方法应通过生产厂家的验证(与规定的准确度和精确度)、以及充分详细的描述，以得到FDA实验室的批准验证[1]。
按21CFR314．70(d)(5)部分新药申请规定的修订看，更应注意严格设计稳定性研究的重要性，因为只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有
效期，而不需再补充申请。
A．原料药的概况
在规定的贮存条件下，原料药稳定性资料有助于在制定配方前对完整分子的特性变化进
行鉴别。对于所有制剂的原料药，当发现有不稳定特性时，可在稳定性研究的设计草案中加入贮存条件。根据指南的意图，对在相同生产工艺生产的每种新药，研究以规定原料药稳定性概况只需一次。这些研究也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期(抗生素)。
当需要充足的稳定性资料时，不论是从原先的研究中还是从文献中得到，原料药的稳定性研究足不可避免的[2]。作为稳定性评价的方案应包括环境温度和加速条件下的贮存。加速试验条件—般包括：温度(例5℃、50℃和75℃)、湿度(需要时；例75％或更高)、以及在—各种电磁辐射波长中的暴露(例：190—780nm即紫外和可见光区)[36]。必要时适宜于在敞开的容器中进行。
对原料药的溶液或混悬液，建议采用下列条件评估其稳定性研究： ——酸碱度pH； ——高氧气压；
——在研究中，作为产品的配方的添加物的存在。
这对检测、离析和鉴别降解产物是重要的：如果可能，对降解产物应能定量，并确定其反应动力学。
B．药品
样品稳定性研究的制订应在模拟药品成品生产条件下进行，并应包括在标签注明的温度下用于市场包装的贮藏，需要对有效期的说明。药品的加速试验常用于鉴别在贮存和运输期间遇到的潜在问题，并提供估计的有效期。其他特殊的研究对特殊的药品是重要的(见Ⅲ．B．6．a—m)。
在设计稳定性研究时，应考虑以下内容。
1．容器—密封件
每种上市药品的容器—密封件类型，凡有不同于其他容器—密闭件的组成或设计者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其内衬如何相似，应有稳定性数据，包括防止儿童触及、防止损坏等等。提供给医生的药品如果与上市的包装不同，也应包括在稳定性研究中。在贮存期间，若在药品和容器—密封件间有相互影响，以及可能浸沥人在药品处方中的杂质应有灵敏的方法测定，若可能应定量，这是必要的，即使容器—密封件符合相应的检验，例如在美国药典中有概述的塑料容器、橡胶或塑料密封件。
对多数固体制剂，稳定性数据只需得到用于市场的最大和最小容器—密封件的，中间尺寸的容器—密封件应有完全相同的组成。稳定性数据应提交多单元的容器的所有尺寸，例如非肠道药，气雾剂等(详见Ⅲ．B．6附录)。①
①
原文未见附录，但此处未做处坝——泽者注。
在研究草案中，应对包装容器—密封件的完整性加以评估。宜在大于75％相对湿度，在37℃下可做粘着性能的应力试验。
2．极限温度波动
在选择药品储存和运输条件时应考虑温度波动的影响(即包装好的药品应经受得住模拟在药品销售过程中可能碰到的温度条件的变化)。
3．贮藏温度
在稳定性研究期间采用的实际贮藏温度(数值)应注明。
4．微生物质量
含有防腐剂的药品的微生物污染的控制必须监测防腐剂的含量(最少在药品有效明的开
始和最后)，可通过微生物挑战性试验来完成(如对未开封的药品进行美国药典的抗微生物防
腐剂有效性试验)或通过防腐剂的化学含量测定法。当防腐剂的标准剂量较低时，必需达到有效的微生物控制限度。若按定期性进行挑战性试验[7]，做化学含量测定就可以。对多用途的容器在使用条件下充分考虑防腐剂系统是特别重要的(如非肠道药品、糖浆剂、输液、悬浮液等)[8]。
对需控制的微生物质量和不含防腐剂的非灭菌制剂应住在有效期内按生物负荷的发放规格标准在规定的间隔时间进行试验(如美国药典的微生物限度试验)。另外，建议时局部用药也要进行局部病原休试验，因可鉴定潜在的危害性(如假单孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；对于瓶装的局部用药和眼科用药，模拟使用试验是合乎需要的。
5．变质药产品
当发现变质产品时，若可能，应按以下内容呈报：
——名称和化学结构；
．
——有关生物作用及该浓度可能导致的重大影响的交叉参考资料；
——分离和精制程序；
——形成机理，包括反应的顺序(见Ⅲ．C．1．c)；
——物理和化学性质；
——预期存住的水平或浓度的检验规格标准及指导；
——所具有的标准，目前浓度要求的规格和试验说明；
——指出药理活性与否。
6．特殊药品可行性设计考虑的—般原则
a．片剂：稳定性试验应包括下列片剂特性的试验一—外观易碎性、硬度、颜色、气味、含水量、含量(效价)、溶解和溶出度。
b．胶囊：稳定性试验应包括下列特性试验——含量(效价)、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度(对软胶囊，装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH)。
c．乳剂：下列特性应检查——外观(象分界面)、颜色、气味、pH、粘度和含量(效价)。另外建议贮藏时横置或倒置以评估其密闭件系统情况；建议采用热(或)冷循环(如：在4℃—．45℃之间)[9] [10]。
d．口服液和混悬剂：检查下列特性——外观(沉淀、混浊)、含量(效价)、pH、颜色、气味、分散性、溶出度(混悬剂)和澄明度(溶液)。液体和混悬剂应横置或倒置贮藏，以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。应备有贮存后的混悬剂的样品，按标签注明进行含量测定。
e．口服粉剂：多数口服粉剂需用药前重新配制。检查口服粉剂的下列特性—一外观、含量(效价)、颜色、气味和含水量配制应按标签介绍的进行。对配制材料应检查其特殊性质，包括外观、pH、分散性和在推荐的贮藏期内的含量(效价)。
f．标定剂量的吸入气雾剂：所有大小规格的容器—密封件内的稳定性试验应检查下列特性——含量(效价)、每次动作排出剂量、剂量数、颜色、澄明度(溶液)、颗粒大小分布(混悬剂)、发射剂的损失、压力、阀门磨损及喷雾形式[11]。
因为容器内容物是处于压力下的，所以在整个有效期内必须检查填充容器的重量损失，对混悬剂、凝聚物(或溶化物)的形式可导致阀门阻塞或药理作用下降，标定阀门的腐蚀或垫片的损坏会影响药物正确剂量。
用于呼吸系统药品，对初次释放药液的规格标准中保证不含致病性生物(如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌)以及每瓶总微生物限量进行规定是重要的。
g．局部和眼科用制剂：此类制剂主要包括软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液剂及用于皮肤的非刻度的气雾剂。对于局部用的软膏、乳剂、洗剂和凝胶剂的稳定性州究，应按如下特性进行检测。
药品：外观、澄明度、颜色、均匀性、气味、pH、再悬浮性(洗剂)、稠度、粒度分布、含量(效价)和重量损失(塑料容器)。软膏剂、糊剂及乳剂在装置超过3．5g时，应测定在溶器的表面、中部和底部的样品。另外，对管装的，应检测接近卷回打褶处的样品。
对非刻度气雾剂的评估应包括：外观、气味、含量(效价)、压力、重量损失、净重、喷出速度和喷雾形式。
对眼科制剂的评估(如乳剂、软膏、溶液剂和混悬剂)应包括下列药品特性：外观、气味、稠度、pH、再悬浮性、粒度、均—性（混悬剂、乳剂、软膏)、含量(效价)和无菌。
h．小容量非肠道药品(SVP’s)：小容量非肠道药品包括含在极广泛的制品及容器—密封件，都应进行稳定性研究。对这些药品的评估至少应包括：含量(效价)、外观、颜色、微粒数、pH、无菌和热原(在一定的间隔内)。对粉针剂的稳定性研究应说明，在可接受期限内水分的保持和产品在整个建议的贮存期内的稳定性情况。
对再组成药剂的稳定性在按煦标签所推荐组成后测定。在整个预计的最长的药品组成的使用期限和在标签建议的条件下贮存，按适当间隔测定的特殊参数是：外观、气味、颜色、pH、含量(效价)、散度和微粒数。
对所有灭菌制剂应采用多种方法测定，包括采用挑战性试验评价容器—密封件的完整性，防腐剂(如存在)试验和(或)无菌试验来持续确信其无菌。
对最终灭菌的药品，以提供最大工艺的规格标准，其稳定性研究应评估并提供工艺致死率
(如F0、Mratls等)的最大释放规格标准的合适程度。
非肠道药品(除安瓿外)应倒置或侧放，以确定药品或溶剂与密封件系统对接触药品完整性的影响或是否会导致化学物质从密封材料中渗出。
i．大容量非肠道药品(LVP’s)：大容量；非肠道药品的稳定性试验与小容量非肠道药品相似，最低限度的评估应包括含量(效价)、外观、颜色、澄明度、微粒数(美国药典或相当的)，pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、无菌、热原(在一定间隔)。
对所有的灭菌产品应采取多种手段检验，以保证其持续的无菌。如通过挑战性试验、防腐剂(如有)试验或无菌检验来评估容器—密封件的完整性。
这些产品应侧放或倒置，以便确定接触药品的容器—密封件系统对产品的完整性影响或
从容器—密封件材料中渗出的化学物质。
j．栓剂：应评估其含量(效价)、软化程度、外观和溶出度。同时从栓剂的硬化法观察其老化作用以及药物的多形体转换。因此，控制和稳定性试验应包含37℃时的溶解时间。
k．药品添加剂：对任何用作另—种药品添加剂的药品都可能存在与配伍禁忌，因此，任何加入添加剂后的药品(如非肠道药品、气雾剂)都必须做其混合物的稳定性和相容性研究。
稳定性研究草案应提供0—6小时，6—8小时，8小时以上和24小时间隔或其他适当的间隔的试验，应包括：
一一药品和添加剂含量测定；
——pH(尤其是无缓冲的大容量非肠道药品)，颜色、澄明度；
——微粒数；
一一与容器的相互作用。
1．作为药物用于子宫内和阴道的器具。
子宫器具(1UD’s)的稳定性试验应包括：对非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牵引线的抗张强度、包装的完整性(如浸入部分的密封强度和无菌性)。
若器具中含有—个可通过缓释膜往外释放药品的药物库应检测药品总量、分解产物，并在上述试验中增加药品释放速度。
阴道器具如环形硅或其他可均匀释放药品的聚合物模子，必须检测药品释放速度和外来渗入物质对稳定性的影响及药品与模子的相容性。
m．生物制品：除特定药品规定的参数外，还应测定生物制品的生物活性。一般说来，正式的活性试验(21CFR部分600～680)或生产商对该药品申报批准材料中所述的活性试验即可。
C．统计学问题
根据21CFR314．70(d)(5)新药申批应在批准的稳定性研究草案基础上进行，如以整个货架寿命的数据为依据延长有效期。根据314．81(b)(2)，在补充申请没有预先批准时应把这些变化写在下一年度的报告中。稳定性研究草案不但要描述稳定性研究是如何设计和进行的，还要描述在分析数据中统计学方法的应用。采用方法在下述部分2中描述。若报告人希望采用其他的统计学方法，则必须在稳定性研究草案中描述。这部分的第一部分描述的是与统计学分析有关的稳定性的专门设计特征。
1．在周围环境下长期研究的设计(非加速数据)
稳定性研究的设计是建立在以有限批次的药品试验基础上，可适用于在类似环境下生产的所有批次药品的有效期。这种方法是以少量批次的试验推断到所有的批次，因此，试验批次必须在各方面都具有代表性(如配方、容器—密封件系统、生产工艺、原材料的寿命等)，并且符合所有质量标准。
稳定性研究的设计应把单个剂量单位之间的差异，同一批次的容器间的、批与批之间的差异考虑进去，以确保每一批次的数据结果具有代表性并且能定量表示批次间的变化。变化的程度会影响以后各批次直到有效期结束仍在规定范围的能力的可靠程度。
a．批抽样考虑：理想上被用于稳定性研究的批次应是生产批次中随机抽取的样品。在实际中，为建立有效期而试验的批次往往是最先生产的批次，但有时也可能是小试或中试批次。若采用小试或中试批次，则必须具有与生产批次相同的性质，包括活性成分与非活性成分的相对比例，也可能在将来的生产中变化会导致最初的稳定性研究结果作废。
至少要试验3批或3批以上，才能对批与批之间的差异作出评估，由此对所有批次的有效期才有合理性。
单—批次的试验不能估计出批次之间的差异，两个批次的试验估计出的结论也不可靠，尽管多一些的数据(批次)能得到更精确的估计，但实际中不可能无限制的收集数据。在统计学和实际情况中最低的要求为至少3批试验。
b．容器—密封件和药品的取样：要考虑从批中选取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于稳定性研究，应使其对整批具有代表性。这可以从成品批中随机抽取，也可以在生产线上从—个随机点
开始起取第几个容器(n的选择应使样品能遍及整个批次)或其他可确保无偏向的选择设计。
由于一个给定抽样的次数做含量测定的样品是取自预先未打开的容器中，因此，在稳定性研究中抽样单位的数量至少与取样次数相同。在任何情况下，每次取样以至少取自两个容器为宜。
一般说来，从一给定容器中抽取的剂量单位是随机的抽取，每个剂量单位有相同的被抽取机会，如果单个的单位是被随机地装入容器中，那么在已打开的容器中抽取是可接受的。对于大的容器，由于在瓶盖附近的药剂与容器其他部分药剂相比具有不同的稳定性，所以应从容器的各部位抽取样品(在这种方式中从容器的各个部位抽取的剂量单位应进行鉴定并记录在最后的结果中)。
混样检验可代替单个单位的，如果在一个给定抽样单位中抽取的容器不止一个，则在每个容器中抽取相同数量的单位进行混合。建议在整个稳定性研究过程中采用相同形式混合的样品。例如，如最初的试验使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一个给定抽样次数中要求较多的样品，则可重复20片的混合进行试验，而不是单—抽取超过20片的量进行混合的试验。如果是使用混样进行的，则要在稳定性研究报告中补充说明混合方法。
c．抽样时间：取样时间的选择应足以反映样品的降解情况(即以足够频率的测定来保证降解曲线的真实、合理)。通常这种关系能适当的用数学的线性、二次或三次函数或按对数比例绘制表明(Ⅲ．B．6部分)。
稳定性试验一般第—年每隔3个月进行—次，第二年每隔6个月进行—次，以后每年—次。对预计会迅速降解的药品(如某些放射物质)，增加抽样频次是必要的。
降解曲线估计最精确的是在抽样时间平均值周围，包括研究在内(根据置信区间宽度大约估计，曲线说明见插图1)。因此，在较近的抽样时间，特别是最后的抽样时间应增加检验次数，因为这将增加对于要求的有效期的平均抽样时间。
2．分析数据和说明的长期研究
这部分描述方法是用于以较高度、可信度来确定在整个有效期间这批药品特性的—般水平(如含量与效价)仍保持在规格标准范围内，这个有效期应适合这个工艺药品的所有批次。如果多数独立批次水平在提出的有效期末不符合规格标准，那么，保证生产过程水平在规定范围内提出的有效期是不充分的。
如果申请人选择的有效期使单个药剂的大部分的特性保持在规定范围内，那就需要采用下面提出的不同的统计方法。例如见[12]。同时，还需要个别单元的试验而不是混合的，然而如前所述，以下面内容代表一种可接受的方法。
a．决定每批允许的有效期：一批样品保持在规格标准范围内的时间不仅取决于降解速率，而且取决于其最初的评价。这样，此批最初评价的任何资料，如最初的实验报告，是与允许的有效期的测定有关，并应写入稳定性研究报告中。同样，签上标明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的变量。
当确定独立批次有效期时，其依据可在从对定量药品特性研究中(含量与效价)观察到的降解模式中研究而获得，并且对其精确度进行评价。用于药品特性的—种可接受方法，是期望随时间下降的测定在95％单侧置从下限(有时被称为95%低置信范围)上，这意味平均降解曲线在可接受的规格下限交叉。
Carstensen和Nelsen[13]提出了—个等效的可行方法，并在他们论文中对平均数95%置信下限进行了描述，而且在图1罗马数Ⅰ中进行说明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期应根据不同曲线测定(所谓“预测极限”在图1罗马数字Ⅱ)并进行描述，在图1所示的例子中(假设要求规格下限是90%)，4年有效期限是允许的，对于随时间增加的药品的特性应采用95%单侧置信上限(例降解产物应有一定数量作为上限)。
对于规定上、下限的药品，可能有特殊情况，则可采用95％双侧置信限。例如假设重要的药品特性是溶液。活性组分的浓度没有变化，活性组分的化学降解使浓度降低；另—方面，溶剂的蒸发(可能是密封件特性造成的)使浓度增加，这两种可能都必须考虑到，双侧置信限才适用(如果两种机理起作用，浓度可能最初降低然后增加。在这种情况下，降解型式可能不是线性的，并需要复杂的统计方法)。
如果使用这部分方法，我们有95%的把握使各批药品特性在整个有效期均符合规格标准。通过测定适合的最小二乘方线与适宜的规格限度相交确定可允许的有效期是不合理的，这种方法很可能过高或过低评估有效期(例如使用适合的最小二乘方线，仅有50％把握使正常批次在有效期满后符合规格标准)。
上面描述基础规程的统计学假设(例如在批次中经数次抽样，个别单元的变化性—般水平保持在恒定的假设几个抽样单元以上)是众所周知的，并在许多统计学教材中论述，既使这些假设有—定偏差，但以上规程将仍是有效的。在数据中若假设有严重明显的偏差，则替代的方法应在高可信度厂完成测定观察整个有效期，在药品仍符合规定期间不要过高估计其真实期限。
有这样的情况，从数据观察几乎无降解．而且数据无偏差，那么所提出的有效期可确定。在这种情况下，可不需要上述分析中的整个有效计算。但是，这种情况与其说是规定不如说是例外，而且最后判定是否计算需由药品和生物制品中心的评审员确定。因而，如果评审员认为需要计算，那么上面分析结果的失败描绘可能导致稳定性复查的推迟，所以，建议定期进行分析。
b．以所有批次的资料为基础确定有效期：如果批与批之间差异不大(即重要的药品特性间关系，例如批与批之间的含量与效价和时间基本一致)，那么，将有助于混合资料进行全面的评估。混合资料应通过相似批次的初步试验进行证实，通过应用相等的斜率和零时截距的统—试验对每—试验批次的降解曲线的相似性进行评估。试验的显著性水平应选择，唯有有利于结果的强力的证据才能决定混合。Bancroft和他的合作者[14]建议初步的与此类似的统计试验显著性是0.25。如果对于相等的斜率和某截距试验没有舍弃0.25的显著性，那么应集中这些批次的资料，如果这些试验结果的P值低于0.25，那么应由药品和生物制品中心的评审员判断是否允许集中。
如果最初的统计试验因为截距不相等而否定了批次相似性的假设，但仍可能是平行线(即斜率相同)，那么在这种情况下应集中这些数据以判断其共通的斜率。在稳定性研究中通过考虑最初的数值，并使用适当的统计方法，可确定每批可允许的有效期，如果数据来自可以混合的几个批次，则批次愈多愈可行，因为降解曲线的置信限随着批数的增加变得更窄，这样会产生一个较长的可允许的有效期。
如果将几个批次的数据混合不合适，则整个的有效期依赖于可允许限度范围内最短的批次而定。
3．用外推法推出的在实测以外期间应注意事项
这种统计学方法用来确定有效期即适用于超出实际观察到的贮存时间，以适用于同样测定在观察范围内的有效期间。可是，在对超出观察范围采用外推法情况时，优先校正作为时间函数的降解假设形式是决定性的。
在建立超出数据观察范围假没的降解线或曲线时，数据本身就提供检验这一假没关系的修正。而统计学方法可提供对假设降解线或曲线数据合适与否的实验；对超出观察数据的范围是没有内部的检查方法。
例如，假设含量与效价的对数值和时间之间的关系是—条直线，而实际上这种关系是一条曲线，对于超出观察数据范围的实际曲线十分接近直线，这样可以将降解关系近似为—条直线，就不会有严重误差。但由于最后的观察数据点和估计有效期时间二者之间实际的曲线，可能偏离直线，对估计的有效期足以有重要的影响；
假设的降解关系必须适用于整个估计的有效期，才能作为推断超出观察范围外的根据，因此根据外推法假设的有效期应经常以实际的稳定性数据进行核实，直到此假定的有效期能适用为止。
D．稳定性研究草案的选择变更
如果由于某—限定的原因使在这些指南中提出的方法不适用于开发中的新药或生物制品，那么在临床研究阶段期间创始人应设计另—种稳定性研究草案(Ⅲ．C．1)。创始人应保证这—稳定性草案能被药品和生物制品的评审员通过。
Ⅳ．新药临床试验申请(IND’s)
在开发新药或生物制品期间进行研究不需严格区分1、2，、3个阶段，但下述作为—般的新药临床试验申请开发程序，目的是在调查阶段为产品开发的稳定性资料提供指导。
A．新药临床试验申请
第1期
原料药的稳定特性应尽早测定，有助于原料药在毒性研究(即预先—新药临床试验申请研究、饲料的混合等)中的使用条件以及在临床药理研究中有助最初制定配方时药物的稳定性研究。这些资料应放人提交给FDA的最初的新药临床试验申请调查中，稳定性资料要求证实用于临床的产品在调查持续期间是稳定的。如果需要，可提交在临床研究过程中得到的附加数据。
B．新药临床试验申请
第2期
将试验处方的稳定性研究放在第2期末进行。
在第2期(和第3期)中开发的药品或生物制品的处方应以在原料或在实验研究中的处方稳定性研究中得到的稳定性资料为依据；在第1期、第2期中稳定性实验的目的是：(a)评价用于临床试验的实验处方稳定情况；(b)为产生最终处方而得到所需的补充资料(例如药物和系统中其他组分潜在的相互作用的配伍研究。在需要时，这些资料应进行总结并提交给新药临床试验申请。
C．新药临床试验申请
第3期
在第3期小稳定性实验的重点为用于市场包装的最终处方、有效期和对出现的降解产物的研究。在第3期中应完成整个提出的有效期的基础资料，可能时，应写入最初的新药申请或生物制品的生物制品许可证申请中。
V．新药申请(NDA’s)
A．最初的呈递书
一般，最初的新药申请提呈应包括整个提出的有效期的原始稳定性数据及相应的统计学分析(图1)。同时，提供的其他稳定数据必须有清楚地证明所指定的时间期限和标签注明贮存条件的根据。而且必须提出继续稳定性研究的标准的承诺(见Ⅱ．5．承诺)。作为批准的条件，期望采用生产的最初三个批次的样品进行整个有效期的稳定性研究以证实给定的期限。
对原料药稳定性的完整报告应提供本指南Ⅲ．A和Ⅲ．B．5的关于—般稳定性和降解产物所述的内容。
对在临床试验期间，使用的所有处方进行实施的稳定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ进行描述。
稳定性试验使用的批次应完全符合商品包装中提出的产品规格标准。在指定的贮存条件下，使用于销售的具有代表性的几批样品进行整个有效期的研究，应在新药申请前尽早地开始。
由于评审者不可能与其他申请中所包含数据比较，所以稳定性数据的提呈必须完整。如果在新药申请批准前希望更选设备，请参考V．D．3的内容。
B．有效期的计算
上市包装的新药品批次的有效期计算应从该批检验合格的时间开始，从生产日期到这个日期—般不超过30天，不考虑包装日期。
如果产品批次中含有返工产品的，有效期应从最早返工的、且符合新药申请中所制定的特性、含量(效价)、质量和纯度的质量标准，批次的生产、日期计算。
—般来说，对长期稳定性数据相应的统计学分析，按Ⅲ．C．1．a和图1所示收集及图示，必须支持至少一年的有效期。
C．简略的新药申请(ANDA’s)对已批准销售的药品在简略的新药申请中，其资料诸如加速试验，涉及公开发表的或其他描述药物稳定性概况的原始资料，以及对所建议的药物和新药发明者药物的稳定性数据比较(特别是此对比数据是用于生物利用度／生物平衡研究时资料)是可接受的。
当在建议的贮存条件下缺少足够数据时，加速试验可用来制定暂定的有效期，并提供足够的涉及药物稳定性资料。我们建议的加速试验的条件是：
——40℃或接近药物特性的适宜温度； ——75％相对温度(如适宜者)。
样品应进行开始时和1、2、3个月的分析。在收集各种药物的稳定性数据时应考虑在Ⅲ．B部分的参数描述。报告中应包括取得的长期稳定性数据，并按照本指南Ⅶ所述内容。
如果结果是满意的，暂定的有效期在24个月内是可以的。如果在简略的新药申请批准前打算更选设备，请参考V．D．3部分。呈递书还应包括下列承诺。
①
1．稳定性试验应采用工业生产的最初三个批号的产品，在Ⅱ．C．6部分有明确说明。
试验应在推荐的贮存条件下进行，开始时在第3、6、9、12、18和24个月，以后每年—次，直到到达产品要求的有效期。如果上市的包装规格不止—种，则应取最大和最小规格的头三个工业生产批号进行试验。同样，如果使用特殊尺寸的不止—种的容器—密封件，则应提交每种容器—密封件的稳定性数据。以后，至少每年有一个生产批次增加到稳定性计划中。
2．结果应在下一个定期报告中提呈或按FDA的规定。
3．对超出标准的批次。
任何批次发现超出所批准的规格标准的药品，允许从市场撤回。对不影响产品的安全性和有效性的偏差应立即由申请人和审查部门进行讨论，并且必须按21CFR314．81(b)(1)(ⅱ)报告给FDA(也可见“承诺”规定)。
D．新药申请的补充
补充材料应按下面几个种类进行分类。
l．处方供应商和容器—密封件的改变
对提供的关于药品处方、原料供应商或用于销售药品的容器—密封件的改变的补充材料，要求有这种变化对稳定性无不良影响的数据。通常，加速数据说明和先前批准的药品比较，因加以继续稳定性研究的标准承诺就够了，对于被认为是相对不稳定的重大变化的产品，要求有6个月的在常规贮存温度和加速条件下的数据。
如果数据不能证明提出的变化将改变产品的稳定性，则原批准的有效期仍可适用。
2．聚乙烯容器的互换性
对符合美国药典的规格标准及检验方法的胶囊和片剂，聚乙烯容器的互换性是一种特殊情况。此时，如果不具有预先的稳定性数据，而提供—个准备按原批准的稳定性研究草案或按FDA规定做稳定性试验的承诺的补充材料可被批准。
3．新的生产设施
对同—产品将用同类的设备而仅改变新的生产设施，根据其产品的性质、工艺的过程和原先的稳定性数据需3个月的加速数据，并提交—个以已批准的稳定性研究草案为基础对最初至少三个工业生产批进行稳定性研究的承诺。通常，在这些条件下已批准的有效期可适用。
4．返工原料
对使用返工原料的补充材料应包括返工原料的特性、含量(效价)、质量和纯度与新药申请批准指定的有效期比较的数据说明；同时，应提交继续稳定性研究的标准承诺。
5．新的容器加工厂
当提出新的塑料容器加工厂时；而材料或规格标准没有变化，申请人应把容器的详尽规格提供给新加工厂；而新加工厂应提交生产资料给申请人(或直接给FDA)，并且当树脂牌号或供应商有任何变化时，应立即通知药品生产厂。申请人应提供提出稳定性研究的标准承诺，以开展在新加工厂生产的容器包装的至少前三个工业生产批的稳定性研究。在这些情况下，不需要加速或原始的稳定性数据，可使用原批准的有效期。
Ⅵ．生物制品许可证申请(PLA’s)
A．生物制品稳定性研究的一般准则
生物制品的组分通常是蛋白质衍生物或其他有机物，这样的物质—般具有热敏性，并且需要冷藏或冷冻，以保护产品的效价：因此，对用于测定药品稳定特性和有效期的—套统计学分析方法不适用于生物制品。
因为生物制品组成复杂具多样化。对不同类型的产品，测定稳定性的要求可能明显的不同。
对于新的生物制品和最近批准的生物制品，当其组分或容器—密闭件发生重大变化时，要求有生物制品稳定性的文献资料。有关生物制品稳定性数据要求按下面提供的指导进行描述。不论是在最初提交的许可证申请中完成产品许可证，还是对现有产品许可证申请提交一份修正件，其建议和提呈都与生物制品的稳定性有关。每个提呈将根据产品的组成和特性考虑。
B．最初的提呈
1．与申请—起提交的研究
生物制品有效期的研究应使用至少三批用于销售并且有代表性的产品，并在规定的贮存条件下进行，而且应和许可证申请资料同时提呈。这些批次应完全符合销售包装的产品的规格标准，通常许可证的批准要求至少三批稳定性资料。
2．基础性数据
生物制品有效期是以基于在标签中所规定的条件下贮存，下—定的时间得到数据。对于产品散装贮存(灌装前)的稳定性研究，可考虑为成品有效期提供基础。另外应测定在产品运输过程中可能遇到的激烈温度的影响。
3．附有承诺的有效期
在有些情况下，稳定性数据可能不包括所要求的整个期间。若提供的所付数据和资料能清楚地证明这—结论，并且从产品设计到实际投产有足够的时间进行涉及要求有效期数据的开发，那么要求的有效期是准许的。在建议的贮存条件下继续稳定性研究的标准承诺也必须提交，以便证实。
C．修订
1．处方和密闭—密封件的改变
由于产品处方的改变，包括用于活的有机体生长的培养基或用于销售产品的容器—密封件而要修订已批准的生物制品许可证申请，通常要求数据能显示出所提交的变化对产品的稳定性无有害的影响。在某种情况下，加速贮存数据能证明与已批准产品相似，加上标准承诺就可以。对于某些具有相对不稳定性的生物制品，要求有最少6个月的在正常建议的贮存温度下的数据，并与加速条件的数据—起提供。
2．新的生产设备
对具有相同产品许可证，使用相似设备的，而提出改变一个新的生产没备。如果可能，应提交加速数据；同时应提呈用新设备生产的至少前3批的稳定性研究。通常，在这些条件下，可采用已批准的有效期。
3．有效期的延长
有效期需要延长的修订件应与最新的稳定性数据一起提供。
4．返工原料
在恰当时候，返工原料使用的修订件应包括确证该返工的产品符合成品规格标准的数据，以及对返工原料所生产的任何批次稳定性试验的标准承诺。
Ⅶ．稳定性报告的内容
建议稳定性报告应包括下面的资料和数据，以便制定有关稳定性方案。
A．产品的一般资料
1．原料药、药品或生物制品的名称。
2。剂型和含量(效价)，包括处方(当研究的处方不止一种时，应提供所研究的各种处方的表格)。
3．标签。
4．组成、类别和容器—密封件的尺寸。
B．规格标准和检验方法的资料
1．物理、化学和微生物的特性，及最先呈报的规格标准(或详见新药申请或美国药典)。
2．每种样品检验方法(或详见有关的新药申请，最先的呈报件或美国药典)。
3．有关准确度、精确度和方法适用性方面资料(引用有关的部分)。
4．对于生物制品，测定生物活性效价试验的描述，包括效价测定的规格标准。
C．研究设计和研究条件
1．抽样计划的描述、包括：
a．选择的批次和数目；
b．选择的容器—密封件和数量；
c．抽取的剂量单位数目，以及是单独单位还是将单独单位混合后进行检验；
d．抽样时间；
2．研究的期望持续时间。
3．在研究(温度、湿度、光照)情况下产品的贮存条件。
D．稳定性数据(资料)
1．批号(研究、中型试验、生产)及生产日期。
2．对抗生素药物，在生产批中，使用的活性原料药的出厂时间长短。
3．分析数据以及每个数据点的来源(例批、容器、化合物等)。如果独个的数据点已提供，还应提交汇总的判断。
4．在产品开发期间得到的原先处方的资料摘要(如已提呈可作为参考)，摘要应包括容器—密封件的调查。
E．数据分析和结论
1．在分析中，采用的适宜的统计学方法和公式的文件。
2．数据的评估，包括计算、统计分析、标绘图或图解。
3．用于微生物效价评估的统计学试验的结果。
4．所提出的有效期及其证明。
5．产品发放的规格标准(建立在最初发放时考虑到保证整个有效期合格的最低效价)。
参考资料
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美国卫生及人类服务部
公共卫生署
食品药品管理局
(张
晖译
俞坚净校)
第二篇：美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年
美国FDA 药品质量控制实验室
检查指南 1 9 9 3年 1.导言
药品质量控制实验室是药品生产及管理的最重要的职能部门之一。现行药品生产质量管理规范(21CFR211)中很多篇章均与质量控制实验和产品检验有关。类似的概念也适用于原料药。
本检查指南增补了—些含在其他机构检查指南文件中的内容。例如要求新药批准前进行的新药申请或简略的新药申请检查的7346·832号文件中，含有进行产品新药申请或简略的新药申请检查审计的—般指导，以衡量是否符合新药申请和现行药品生产质量管理规范的要求。这些要求包括对半成品和成品检验实验室的检查。
2．目的
检查之前应当讲明该检查的特别目的。对实验室的检查可以限定在—些特定的方面，也可以围绕实验室是否符合现行药品生产质量管理规范方面进行—次综合评价。每个药品质量控制实验验室至少第二年要进行一次这样的综合评价，以此作为法定检查职责的一部分。
——般来说这些检查包括：
一—将用于新产品检验的特殊方法；
—一实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面评价；
——特定的实验室操作。
3.检查前的准备
FDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。我们对实验室的检查也是如此。为了力求获得相关—致的检查结果，我们希望由—位具有专业知识并有实践经验的实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。检查人员的委派由地区主管部门确定，然而我们希望，调查人员、分析人员和其他人员能组成—个检查组，并在需要时为了完成—项有意义的检查，可建议主管部门增加有关方面的专家。
参加新药审批前检查的小组成员必须阅读并熟悉7346·832号文件即审批前检查或调查文件的内容。检查前应当审查新药申请或简略的新药申请的有关部分，如果该申请书不能从别的来源得到，可对由公司提供的副本进行审查。
如果可能的话，小组成员在检查之前就应当集中，以讨论检查方法，明确每位组员的角色，并确定目标以完成委派的任务。检查前还要确定负责起草各报告，包括准备FDA483文件的责任。
药品评价和研究中心(CDER)可能已经发出有关缺陷信件，列举出存在的各种问题。要求受检企业必须在新药申请或简略的新药申请和补充文件被批准前予以改正。希望检查组审查这些已经在FDA地区办公室归档的信件，并向药厂要求了解这些信件的内容。检查组还要评价药厂对这些信件的答复，以确保数据的准确和真实。即使药厂没有对这些信件作出答复，或者认为药厂的答复不充分，也应当完成这项检查工作。
4．检查方法
A.总则
除了采用对药品进行现行药品生产质量管理规范的—般检查方法之外，对实验室的检查还要采用观察实验操作和检查原始数据的方法，以评价其符合现行药品生产质量管理规范的情况，以及实现申请书中或者药品工艺档案中约定的义务。对实验室进行综合检查时，应评价实验室操作的各个方面。
实验室记录和实验记录本是不可缺少的资料来源，从这些资料中可以全面了解从业人员的技术能力和全部质量控制程序。标准操作程序应当是全面而恰当的，实验室的操作应当与书面的规程相—致。规格标准和分析程序应当合适，而且也符合申请中记载的内容及法定方法的要求。
要评价原始实验数据、实验程序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正，以及实验方法的验证数据，以确定实验室操作的总体质量和符合现行药品生产质量管理规范的能力。检查色谱和光谱图谱以发现是否存在杂质、是否存在操作失当或者有仪器未校正的情况的证据。
大多数生产企业具有对实验室不合格检验结果进行调查的体系。通常这些调查结果记录在某种实验记录本上。要求查看几批不符合规格标准产品的测试结果。审查几批被复检、报废或返工的产品的分析数据。对于某些批次的产品，当实验室结果表明该产品不能满足规格标准而被发放时，应当评价该发放决定并查明由准决定发放了这些批次的产品。
B．审批前检查
有关产品处方、原料药的合成、产品规格标准、产品分析和其他方面的文件在总部审查工艺过程时进行检查。然而这些检查和评价依赖那些能真正代表产品的准确而又真实的数据。
审批前检查是为了确定药厂在申请中提供的数据是否真实和准确，以及申请中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序。此外，审批前的检查也是为了进—步证实药厂(包括质量控制实验室)是否符合现行药品生产质量管理规范的要求。
药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得这些结果的方法，并不要求负责人提交所有的化验数据，因为这样做会使提交的资料体积太大，并可导致提供过多不必要的资料。负责人可能有意无意地选择并报告那些能显示药物安全有效并能得到批准的数据，而不报告那些证明该产品不能满足预先制定的规格标准的数据。检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释。
企业总部与生产现场的协调一致对完成药物申请和药厂的全面审查是必不可少的。当发现有关规格和标准的问题时，有经验的凋查人员和分析人员可以同参加审查的化学家联系(由合适的主管人员协助)。
检查时应将提交的分析结果与所生产的其他批次的分析结果比较。评价这些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中所列的程序和设备有无例外，要进—步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。希望分析人员评价对参检批次(小试与临床试验样品)所检验
得到的原始实验数据，并将该原始数据与申请中的数据比较。
5.不合格[不符合规格标准(Out—of—specification))的实验室结果
评价公司用来调查实验室检验结果不合格的系统。这些调查对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，它也是复检、重新取样的基础。
在最近一次法院的裁决中，法官用术语“不符合规格标准(OOS)”的实验室结果代替FDA调查人员和检验人员更习惯的术语“产品不合格”。法官裁定，—项不符合规格标准结果如经调查或者经outlier检验(系指一数据超出一般偏差，为决定是否可以不采用而做的检验)，发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，则并不表示产品不合格。
不符合规格标准结果可以分成三类：
一——实验室误差；
——一非生产工艺性误差或者称为操作者误差；
———和生产工艺有关的误差或者称为生产工艺误差；
A．实验室误差
实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和(或)简单地算错了数据。实验室误差必须通过一项调查来确定，以便鉴定不符合规格标准的原因。—旦不符合规格标准结果的性质被确定了，就可以把它归入上述三类中的一类。由于调查的目的不一样，查询可能很不相同。
B.实验室调查
要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。然而，一项实验室调查并不仅限于进行复试，无法有把握地鉴别误差原因会影响复检的程序，而不影响对最初的不符合规格标准结果所要求的调查询问。
药厂化验员应当遵循书面的调查程序，如同完成分析过程—样，核对每一操作步骤。
我们希望实验室检验数据能直接记在记录本上，避免使用纸片或活页纸。这些常识性方法可以增强数据的准确性和完整性。
审查和评价实验室用于进行产品不合格调查的标准操作程序，对单一和多个不符合规格标准结果的调查应遵循不同的程序。对单一不符合规格标准结果，调查应包括下列步骤，并且这些调查应当在该样品被复检之前进行：
进行检验的化验员应向主管人报告不符合规格标准结果；
化验员和主管人应进行一次非正式的实验室调查。
调查范围如下：
(1）讨论检验程序；
(2)讨论汁算过程；
(3)检查仪器；
(4)审查包含不符合规格标准结果的记录本。
如果对不合格结果的凋查不能查明原因，—种可以使最初的不符合规格标准结果归于无效的变通方法是outliertest。但是使用这种检验应有特别的限制：
(1）公司不能经常以此为基础否定化验结果；
(2)美国药典标准规定outlier test只用于特定的情况；
(3)该检验不适用于化学分析结果”；
(4)以统计为基础的检验(如含量均匀度和溶出度检验)不能用outliertest。
确定药厂是否使用outliertest，并评价其不符合规格标准。
确定对多个不符合规格标准结果是否做了全面的查询，这种查询不仅与实验室工作人员有关，也涉及到质量控制和质量保证人员，以便确定误差是否与生产工艺有关。
当实验室调查不能得出结论(误差原因不明)时，该药厂：
(1)不得进行两次复检和根据三次化验的平均值对产品进行发放；
(2)不能用。outlinertest做化学检验；
(3)不能用重复取样的办法假定取样或制备过程误差；
(4)当确认可以复检时(见另外的标准)，可以取同一样品中的不同药片做复检。
C．正式调查
超出厂实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。
公司应当：
(1)阐明调查的理由；
(2)提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；
(3)提出必要的可保留该批药品，并防止类似问题再发生的整改措施；
(4)列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其他批次产品，检查临时加工或操作生产的其他产品；
(5)保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。
D．调查记录
化验员的差错，如未被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存人中心档案。
E．调查时限
全部对不合格结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对不合格结果的调查报告中去：
6．产品不合格
—个不符合规格标准实验室结果如果被证明为实验室误差所致，就可以被认定为无效。然而，由于操作者的差错、设备(实验室设备除外)故障、欠缺的生产工艺(如不恰当的混合时间)等引起的与生产工艺无关和有关的误差，则意味着产品不合格。用上述指南第五部分作指导，检查调查结果，评估对产品的发放、复检或返工的决定。
7．复检
评价公司复检的标准操作规程是否依照了科学上正确、合适的程序。最近的一次法庭判决所做出的重要裁决提供了一套程序用来指导复检项目。这项地方法院的裁决为评价药品实验室的某些方面提供了出色的指导，但该裁决尚不能被视为法律、法规或有约束力的法律判例。法庭认为公司应具备一套预先确定的检验程序，应确定检验终止和产品评估的时间，如果结果不令人满意，产品将被拒收。
此外，公司应根据该产品一切记录文件考虑所有复检结果，包括该产品的历史数据、所进行的检验类型、以及生产过程中检验的结果。不能单纯因为药品含量均匀度的结果可以接受，就无视不合格的含量测定结果。
在药厂得出结论，认为一项无法解释的不符合规格标准结果无效或产品不能予以接受之所进行的复检次数是个科学判断的问题。复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果，但不能无限制地复检。
至于与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。因为在这些情况下，最初的检验是真实的，附加检验本身无益于产品的质量。法庭承认某些复检可能是在与生产工艺有关或无关的误差发现之前进行的。尽管如此，以测定产品是否符合规格标准与目的的附加复检是不能接受的。
例如在为检测混料或片剂的差异性而设计的含量均匀度检验中，合格和不合格的检验结果在本质上并非毫不相关，经过数次复检而获得过的结果并不排除一种可能性，即这批药品不均匀。作为调查的—部分，药厂应参照前几个批次的记录，因为不同批次中相似或相关的不合格结果也许是由同一原因所致。
法庭认为对不符合规格标准结果进行的复检只有在此种情况下才是适合的，即对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定厂复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。而对于众所周知，没有争议的与生产过程有关或无关的错误，复检是不合适的。
对于复检，法庭规定：
必须使用原样品，不得用其他样品；
可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样；
可以使用以前为实验目的而取的同—个样品中的一部分。
8．再取样
药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性或准备不当。
评价每次再取样活动是否遵照厂本指南。
9．平均分析结果
当考察的对象是全批产品的含量测定时，平均法不失为一种合理的、有效的方法。但作为—般性原则，应避免使用平均法，因为平均数掩盖厂每个测试结果的差异性。当检验既得出不符合规格标准结果，也有单个合格的结果，而平均结果又合乎规格标准时，这种现象特别麻烦，这里，不对单个不符合规格标准结果进行审查和解释就信任平均数，极易造成误导，而且是不能接受的。
含量均匀度和溶出度结果不允许采用平均法以获得通过。
至于含量测定的微生物浊度分析法和培养皿分析法，美国药典优先采用平均值，在这种
情况下，将不符合规格标准结果包括在平均数内较好，除非outliertest(微生物法含量测定)表明不符合规格标准结果异常。
10．混料的取样和检验
实验室极其重要的一项功能就是检验混料，在提高发现劣等产品批次的可能性方面，混料检验必不可少。不能因偏好于依赖对成品的检验而放弃对混料均匀度的检验，因为成品检验有其局限性。
某法庭规定，因取样量影响最终混料检验的结果，取样量应与制剂取样量相当，其他任何做法只会混淆混料各部分之间的区别，从而无法达到检验目的。如果样品的首次取样量必须大于使用的单位量，则应仔细取出与制剂取样量相当的等份用于检验、复检及留样。显然，最初的大用量样品在等份被取出前不易另行搅拌或处理，否则会掩盖样品的非均匀性。用作混料均匀度测试的数个样品，如果采自不同区域，则相互之间不得混合，除非在以含量测定为目的而不是为了考察其差异性的情况下，才允许混合。
如果药厂的样品不是取自混合器，则应通过验证证明其取样技术能反映混料各个部分和总体的特征。也就是说，这些样品必须能够代表生产中可能发生问题的位点，如混料中的薄弱点或过热点。
11．微生物方面
对制剂产品微生物学数据的审查最好由微生物学家(化验员)完成。应审查的数据包括防腐剂的有效性测试、生物负荷数据以及特定产品的微生物检验及其方法。
从细菌内毒素与无菌性两方面审查过滤前和(或)灭菌前产品的生物负荷状况。对于原料药检验实验室，要评价其方法验证以及无菌性和细菌内毒素检验、环境监测、滤器及过滤方法验证的原始数据。此外，还要评价实验室检验及确定生物负荷量所采用的方法。
参考《微生物学检验指南》，以便获取更多关于检查微生物实验室的资料。
12．取样
在药品审批前检查时采集样品。依照CP7346．832第三部分，第五、六页上关于取样的指导进行取样。
13．实验室记录和文件
审查化验员保存的实验室个人分析记录，并将其与工作单及总实验室记录比较。为厂准确与可靠起见，准备检查所有记录与工作单，核实确已保留下来的原始数据，以便保证从实验室结果中得出的结论。
参照生产日期的顺序审查实验室记录的分析顺序。检验的日期应与样品确实存在于实验室的日期相符合。如果使用电脑数据库，应确定改变数据的方案，对数据变更应建立跟踪审计程序。
我们希望原始实验数据能成册保存(避免散乱或用零碎纸张记录)，或以书本、或以事先编号可以计数的化验单的形式保存。大多数生产企业复印的多套记录或“原始数据”中，不乏未标明页码的散纸片。一些公司使用磁盘或磁带记录并储存原始数据，只要表述明确(原始数据予以标明)，且经过验证，这样的系统是可以接受的。
仔细检查并评价实验室工作记录、工作单和其他记录，其中包括诸如称量、稀释、仪器状态、计算等原始数据。注意原始数据有无遗失，记录是否经过改写，是否使用厂涂改液来掩盖失误。结果变更必须有解释。将被更改过的数据互相参照以证实其真实性。未经凋查得出科学的、有效的依据，不得随意将不符合规格标准的实验室结果贴上“实验误差”的标签，产品不得以此种方式“被检验合乎要求”。
不得只抄录检验结果而不保留原记录，也不得有选择地记录检验结果。例如有调查发现药厂用散页纸有选择地抄录理想数据代替化验单和(或)工作记录薄的作法，有的吸收度值和计算数字竟然写在台历上。
对没有进针显示的剪切下的图表、在直接数据输入系统中的对文件的删除、未经验证就间接输入的数据以及无视程序特征而改变计算机程序的行为应仔细检查。这些作法应引起对数据整体质量的怀疑。
药厂应对遗失的进针记录，尤其是应对从正式的工作单或卷宗内遗失连续的进针记录作出书面解释。多次记录下的进针记录必须保存于连续的文件内，并具有连续记录的时间。
希望看到对各种文件的删除作出的书面的正确解释。
确定药厂的检验程序是否充分，是否能保证药厂在原辅料的接受、生产过程、成品和保留的稳定性样品等方面已考虑过所有有效的实验数据。对照实验室工作记录和文件可能会发现某些数据被药厂删除了，药厂决定发放产品而对表明产品不符合规格标准的检验结果又不能做出任何令人满意的解释。对这种无视检验结果(表明产品不符合规格标准)的行为所作的解释进行评价。
14．实验室标准溶液
确定(实验室)是否使用了适当的标准品，如在有效期内且保存适当。检查是否未确定其稳定性就再次使用储备液。储备液通常存放于实验室冰箱内。检查实验室冰箱内的溶液，核对区别标记是否适当。审查制备标准溶液的记录以确信文件完整而准确。任何药厂几乎都不可能“准确地、始终如一地称量到”同样的微克数。因此，反映这种水平的标准化或模式的数据值得怀疑，应予以仔细调查。
15．检验方法的验证
对检验方法验证资料的评价应仔细考察其完整性、准确性和可靠性。尤其是当有—种法定方法存在，而药厂却采用其他方法时，应将两种方法进行比较，并证明所用内控方法与正式程序相比，其效果相当，甚至更佳。药厂还应证明法定方法是在实际使用条件下使用的。
有几种途径可以验证检验方法。美国药典中的方法被视为已经过验证；被批准的简略的新药申请方法也视为经过验证。药厂也可以对他们的方法进行验证研究，但系统适应性数据本身不足以也不构成对方法的验证。
在审查方法验证数据时，希望复检的数据具有一致性，受检溶液的浓度变化应能够得出线性结果。现在，许多含量分析和杂质检验都使用高效液相色谱仪，在系统适当性检验中，这些分析的精确性应等同于或低于RSD的精度，美国药典第22章(1225页)列举的分析参数，标题为“法定方法的验证”可以用作确定方法验证中的分析参数(如准确性、精密度、线性、可靠性等)的指导。
16.仪器设备
检查实验室设备的使用、维护状况、校正记录、维修记录及维护的标准操作规程。确认是否备有在分析方法中使用的专用设备，注意其状况。核实当检验各批次产品时，所用仪器确实存在并处于良好的工作状态。确定仪器是否使用正确。
除此之外，如果某仪器参与了临床试验样品或小试样品的分析，则应核实该仪器在所有使用中是否均处于良好的工作状态，因为人们会怀疑从一台失灵的仪器中得出的数据。所以，继续使用该仪器并据此发放产品是对现行药品生产质量管理规范的严重违反。
17．原料检验
有的调查还包括原料药生产厂。制剂的安全性与有效性在很大程度上取决于原料药的纯度与质量，考查原料药分析的原始数据，其中包括纯度检验、图表等。核查用于小试和临床试验样品的原料药杂质分析结果，以确定其是否与生产整批产品所用的原料药结果相同。确定生产厂家是否有审查原料药分析证书的项目规程，如果有，考查这些检验结果。如发现杂质分析结果与其他检测结果有实质上的区别，应给以报告。
一些老的法定测试方法可能测不出产品的杂质含量，而杂质含量的分析又是控制生产过程所不可缺少的。已经研究出—些新测试法可以检测这些产品。这些新方法必须经验证以确保它们能满足对控制和验证原料药生产过程进行分析的目的。药品生产企业必须完全了解生产过程和最终产品中可能出现的潜在杂质。没有一种适当的、经过验证的方法就无法评价这些杂质。
物理检测，比如原料的粒径、膏药的粘连测试、注射剂挤压测试等对于保证生产和控制系统的连续操作，保证产品的质量与药效来说是必不可少的。这些检测右的已列入新药申请文件中，其他的可以通过药品生产方案来建立。对这些检测力法的验证，与对药物的化学特性的检测同等重要。
物理性能的检测经常要求有专门的设备和方法规程，这些检测在其他实验室可能不能重复。因此，有必要进行现场评价。
18.生产过程控制及规格标准
评价在生产区域或实验室内完成的生产过程检测结果，看其是否符合制定的取样、检验方案、分析方法和规格标准，例如评价重量差异、硬度和脆度。这些检测可以在压片或装胶囊过程中每15或30分钟进行一次。各项检测应遵循现行药品生产质量管理规范的要求。
药品申请书中可能包括某些生产过程检测计划，其中包括检测方法及规格标准。调查必须核实生产过程中的检测已按计划进行，且检测结果符合规格标准。对较长时间检测的实验室工作也应予以审查。
生产过程中检测所用的方法可能不同于药品发放检测方法。一般说来，无论方法异同，生产过程中检测的规格标准可能更严格些。如某产品发放的含量检测标准90.0％-110.0％，而其生产过程中的混料规格标准可能需限制在95.0％-105.0％之间。生产过程中所做的检验也可能不同于发放检验。例如药厂可以把崩解测试作为生产过程中检测，而将溶出测试作为发放检测。
希望各批次内部和基于同一处方或生产工艺的不同批次之间(包括研制批次与样品批次)的生产过程中检测的结果具有一致性。如果检测结果之间并无一致性，希望看到科学的数据对其中的差异能作出合理的解释。
19．稳定性
必须用一种能显示稳定性的方法来检测产品的样品，如果没有显示稳定性的含量测定方法，则应采用其他方法，如薄层层析，作为一般含量测定方法的补充。应提供证据表明该方法可以显示产品的稳定性，法定方法也不例外。生产企业可能会被要求做产品的加速或强迫分解试验，以表明该项测试可以显示产品的稳定性。在某些情况下，简略的新药申请的负责人可以查找文献，找到关于某种特殊方法的背景数据。这方面的资料也可从原料药供应商处得到，这样验证就变得相对简单明了了。在美国药典的第1225节还列出了验证可应用的法定方法的典型参数。
评价生产商关于稳定性测试的验证报告，同时还应复审原始实验数据和在不同地方进行检测所得出的结果，核实实际报告的数据是否与现场记录的数据相符。
评价用于审报文件的原始数据，从而了解所用检测方法是否能显示产品的稳定性并厂解杂质含量。
20．计算机实验数据获取系统
使用计算机实验数据获取系统不是什么新事物，以下几处现行药品生产质量管理规范指导文件中均有闸述。
《政策遵循指南〉7132a．07”计算机化药品生产:输入与输出检验”；
《政策遵循指南》7132a.03“计算机化药品生产:批生产与控制记录中“人”的识别；
《政策遵循指南》7132a．11“计算机化药品生产:现行药品生产质量管理规范应用硬件和软件”；
《政策遵循指南≥7132a.12“计算机化药品生产：供应商的责任”；
《政策遵循指南》7132a．15“计劈：机化药品生产：生产控制应用程序源码”；
《药品生产过程计算机系统检查指南》。
对于计算机系统和非计算机系统来说，很重要的是要限定收集数据的范围、收集程序和证明其准确性的方法。同样重要的是审计数据和计划以及纠正误差的程序。评价计算机化实验室系统时，应注意的事项包括数据收集、处理、数据的完整性和可靠性。
只有在数据可靠、原始数据未遗失及数据不能被篡改的情况下，处理过程才被认为是充分的。该计算机系统必须确保原始数据得到储存并切实地处理。
制定规章，做到只有经过授权的人才能输入数据；
数据条目不得删除，只能以修正的形式改动；
数据库应尽可能具有防篡改功能；
标准操作程序应描述确保数据有效性的方法。
对实验室计算机化数据获取系统进行验证的一个基本方面，就是将由基本一分析仪器得到的数据与通过系统电子传递和打印机上显示的同—数据进行比较。为保证计算机系统得出连贯的、有效的结果，应在足够长的时间内进行数据比较，只有以此为前提，定期进行的数据比较才是充分的。
21．实验室管理
对实验室的工作和实验室人员的全面管理及对分析结果的评价是评价质控实验室的重要内容。主管人员的职责范围、人员的素质、化验贝的调整，以及实验室的责任范围等，都是决定全面管理和工作监督质量所要考察的重要事项。只有在这些因素单独或整体地致使现行药品生产质量管理规范所要求的工作任务无法完成时，它们才可成为实验室管理不合格的依据。
审查实验室日记，以确定分析顺序和生产顺序的符合情况。检查实验室记录和日记，以了解有关职员的技术水平及实验室质量控制程序的重要信息。
观察化验员按照申请书中描述的操作演示，没有其他方法能代替亲眼观看操作并注意化验员是否技术良好。不应站在化验员身旁，可以在稍远处观察并评价其操作。
有时候，公司的职员因缺乏足够的训练或时间，意识不到实验中存在需要进一步调查和解释的问题。他们会不经努力去鉴别无法解释的色谱峰就加以接受。他们也许会接受药品稳定性分析中，随着时间的推移含量明显递增的检测结果，却不提出任何明确的疑问。同样，在进行高效液相色谱分析时，当系统稳定几小时后，重复能力衰减的现象也会被不加思索地接受。
药品生产质量管理规范要求有积极的培训计划及对化验员培训的书面评价。
删除文件的权力和越过计算机系统的权力应当被严格审查。评估对计算程序加以更改的历史数据。有些更改可能要求管理者对已发放产品的数据进行重新审查。
(美国食品药物管理局
法规事务办公室
地方业务办公室
现场调查部)
(朱
艳、朱世斌译
赖婉枫校)
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