仿制药(ANDA)_申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则(一)

第一篇：仿制药(ANDA)_申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则(一)

仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则

（一）20090511 张星一 译

简述：2009年4月16日，美国FDA颁布了《仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则》（Draft），规范了仿制药(ANDA)申请提交生物等效性资料和研究数据的相关要求。对我国的现实国情也比较有借鉴意义，故将其全文译出，以飨读者。

美国食品药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）仿制药部(OGD)

2009年4月

该指导意见草案在最终定稿时将代表FDA就此方面的当前思想。任何人不得以其作为权利的依据，且不能用其限制FDA和其他机构。若所选用方法符合当前施用的法规和条例，阅读者可以采用其它方法。若阅读者对所选方法有何建议，请与FDA相关负责人员联系。如联络遇到问题，请拨打本文的标题页所附的电话号码。

Ⅰ 前言

本指导原则旨在为准备递交ANDA的申请者提供FDA有关申报生物等效性的最新要求。FDA的最终规定-《关于提交生物等效性数据资料的要求》（BE条例），要求ANDA申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括申报药物制剂的生物等效性数据和其仿制药未符合当前生物等效性评价标准2的数据。所有相同制剂处方的生物等效性研究结果3必须以一份完整的研究报告或汇总报告的形式提交至审评部门。修订后的条例包括对相同制剂

处方的定义(§ 320.1(g))。本指导原则提供的信息如下：

· 生物等效性数据条例所规定的提交ANDA资料的类型

· 生物等效性数据资料汇总报告的格式

· FDA视为相同药物制剂的不同剂型处方组成

本指导原则并未指出FDA将由制备工艺引起差异的哪些处方视为相同制剂处方。该指导原则由通用名药物办公室领导的生物等效性部门制定，该部门归属于美国食品药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）下属医药科学厅。

参见2009-1-16的联邦公报“生物等效性数据提交要求”的最终规则（生物等效性数据

条例）。

生物等效性数据条例对审评部门的生物等效性规则所进行的修改位于21部分314和

320项。

本指导原则适用于ANDAs批准前和批准后的生物等效性研究。

FDA的指导文件，包括该指导原则，并不具有法律的强制约束力。相反地，指导原则中描述的关于审评部门就某一课题的现行考虑应视其为建议，特殊规定或法定要求除外。在审评部门指导原则中should为建议或推荐，并非必须的意思。

Ⅱ 背景

《联邦食品、药品和化妆品法》与FDA条例要求ANDA申请者提交的数据资料能够表明其申报的药物制剂与已获FDA批准的产品间存在生物等效关系，如表中列出的参照药物(RLD)(section 505(j)(2)(A)(iv)of the Act(21 U.S.C.355(j)(2)(A)(iv));§§ 314.94(a)(7)and 320.21(b)(1))。过去，ANDA申请者只需提交能够说明其仿制药符合生物等效性标准的数据4，并未特定要求提交相同制剂处方的包括未表明其生物等效性符合标准的BE数据资料。

经FDA条例修正的生物等效性数据条例要求ANDA申请者提交申报药物制剂的全部生物等效性研究数据(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1)and(c))。FDA相信，任何新增的生物等效性数据在判断申报制剂是否与RLD生物等效性方面有重要作用，且也可作为评估仿制药的依据5。这些数据(1)能够提高我们开发仿制药能力，了解制剂处方和工艺改变改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，(2)还能促进以科学为

基础的生物等效性条例的进一步发展。

Ⅲ 生物等效性数据资料提交

经FDA条例修正，生物等效性数据条例要求提交的生物等效性数据资料的完整报告须符合申请条例，且提交的完整报告或总结报告包含相同制剂处方的相关研究资料(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1)和(c))。要求包括体内和体外试验的生物等效性研究数据。条例也指出若提交一份汇总报告，且审评部门认为可能存在生物等效性问题或侧重药物制剂，则审评部门可以要求一份完整报告并将其提交给FDA。已修订的生物等效性数据条例中，FDA要求申请者提交用于申报获准的生物等效性数据资料的完整报告，也需要提交对于同一药品进行的其它研究完整报告或总结报告。

置信区间为80-125%，可信限95% 5 此观点被FDA的制药科学咨询委员会于2000年11月16日的会议上认可。参见联邦登记册2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647页。

A 须提交全部BE数据资料的ANDA类型

在生物等效性数据条例下，要求申请者提交的ANDA包含全部相同制剂处方的生物等

效性数据，类型如下

· ANDAs(§ 314.94)· ANDA增补品种(§ 314.96(a))· 要求生物等效性研究数据的ANDA补充§ 320.21(c)· 符合适应性申请书要求的ANDAs(§ 314.93)

· ANDA年度报告(§ 314.81(b)(2)(vi))

B 汇总报告的格式

关于汇总报告的格式，请参阅通用名药物办公室（OGD）的网页6。生物等效性小组开展的数据汇总表模板更加简洁，更接近国际药品注册协调会议常见的专业文档。这些标题为 “生物等效性数据汇总表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建议，这些汇总表组成的数据资料需符合生物等效数据规则对其的要求。

Ⅳ 相同制剂处方

FDA对法规进行了修订，要求申请人提交用于报批核准，对相同剂型所进行的全部BE研究数据。在§ 320.1(g)项，FDA增加了对相同制剂处方一词的定义：相同制剂处方是指用于报批核准的处方，或者其它任何与报批核准处方的成分或制造方法存在微小差异，但其相似程度足以让FDA确认为生物等效性的处方。相同制剂处方的定义§ 320.1(g)，与产品

是否在相同地区生产无关7。

OGD网址：http:// 密度 粒度分布

可压性：可压性（compressibility）以什么为指标？ [精华] http://www.xiexiebang.com/bbs/post/view?bid=115&id=8037053&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=0#8037053（4）模具选择

产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。（5）压片

平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最终处方的确定：1-3个月加速试验

１２、Bulk Active Purchased 大包装原料购买

QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料

１３、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 分析评估

（1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）以及不同的转速对片剂进行溶出度的测定，并与专利药进行比较。（2）含量均一性（小规格）

（3）分析方法的确认（含量、溶出、含量均匀度）

三、工艺研究

１４、工艺优化（ＰＯ）

对生产工艺进行微调,并对处方和工艺进行略微的调整（设备原理相同）（1）制粒优化 制粒参数的作用 制粒时间

切碎机（I和II）或混合机切刀的速度 溶剂加入速度及总量

颗粒中崩解剂和粘合剂比例

整理过筛的孔径（如0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调整片剂硬度（2）干燥

确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系；与颗粒性质（流动性）以及片剂性质（粘冲、硬度）的关系（3）混料 混料时间

将润滑剂分成两部分分别在混料前后加入 混料队含量均匀度、颗粒润滑性及溶出的影响 单位剂量取样和含量均匀度的关系（4）压片

确定片剂硬度对片剂性质的影响（老化、溶出、脆碎度）确定片剂硬度范围 稳定性结果评估（5）工艺优化报告

15、缓控释制剂可以进行体内外相关性研究（略）

16、工艺放大（Ｓｃａｌｅ－ｕｐ）

其目的是发现大生产过程中可能出现的问题（1）干混过程的放大

保证放大过程中混料机的原理和几何结构无变化 放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确 混料斗的翻转次数

翻转式混料机放大参数的估算（2）流化床制粒的放大

保证生产和中试的工艺条件相似 空气通过系统的流化速率 喷液速率与干燥能力 喷液雾滴大小（3）压片 可压性 流动性 物料分层

溶出速率的可比性

（4）放大规模举例: 200g-2Kg-5kg-50kg

17、工艺确认（ＰＱ）

工艺确认是从中试车间到GMP车间放大的批次，目的是为了及时解决注册批生产中可能出现的问题。其批量一般为注册批地70%，要求在GMP条件下按标准的工艺生产。（1）生产设备

应在生产设备（或与生产设备原理与操作相同的设备）上生产

注册批批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于10万单位或销售批量的10%），由此推算PQ批一般为7万片

生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批记录文件

准备主配方和工艺指导规程

与生产员工和QA讨论处方、生产工艺和控制参数

（3）评估与批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字

（4）方案：准备工艺确认方案（R&D）

（5）关键步骤：确认关键的生产步骤、取样和检测参数。（6）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制（7）PQ报告

18、注册批（Ｐｉｖｏｔａｌ Ｂａｔｃｈ）

注册批用于正式的生物等效性实验；正式的稳定性研究（与工艺确认批一起）；送检样品及批准前的检查（PAI），其净批量一般不少于10万单位，一般生产损耗为2%-5%。（1）生产设备：所用的生产设备与大生产设备完全相同（或原理和操作相同）（2）批记录：主配方及工艺规程

（3）评估及批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字

（4）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制，研发人员协助。（5）报告

四、质量研究

质量研究贯穿了整个研发、放大生产过程中。（1）过程检测（In-process testing）（2）产品标准（Specifications）

有效期标准Shelf-life specifications（Expiry specifications）出厂放行标准Release Specifications 内控标准 Statistical Control Limit 以片剂硬度为例，目标是10Kg，内控标准8~12Kg，放行标准6.5~13.5Kg，有效期标准5~15kg.（3）方法学验证（以HPLC含量测定为例）precision 一个对照品进10针,RSD0.5~1.0%；

repeatability 10个样品每个进2针，RSD1.5~3.0%； Accuracy 一个对照品进10针；

Recovery 3~5个提取时间，每个样品进2针； Linearity 5个对照，每个对照进2针；

robustness 5个不同条件（柱子、流速、缓冲液浓度）进样 stability 同一对照品隔一定时间进样，每次进样10针。

五、稳定性研究

（1）样品主要为两批关键批（Pivotal Batch）和一批确认批（PQ）

（2）包装与销售包装一致，最好同时进行多种包材的实验，以选择稳定性效果好而又价格便宜的包材。（3）储藏条件

40℃/75%RH 0，1，2，3，6 30℃/65%RH 0，3，6，9，12 25℃/65%RH 0，3，6，9，12，18，24

关于生物等效性“婴儿的呼吸”战友在其BLOG中详细介绍,在此仅列几条。

六、生物等效性

19、生物等效性评价（Biostudy Evaluation）（1）药物溶出

用USP介质（至少3个不同pH）对注册产品和专利药进行溶出比较（至少5个时间点）

对溶出结果进行相似性比较（2）生物等效行评估 参比制剂从注册的国家购买

一般采用最高的剂量规格进行全面的审计。对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在三种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。食物影响试验

（3）免生物等效研究的前提

根据生物药剂学分类证明属于第一类高溶解度（该规格的药物可以溶解于250毫升三种不同pH介质中，剂量/溶解度≤250ml），高渗透性（透膜吸收90%以上吧）的药物，其被配成速溶性药品制剂(三种不同pH介质中30分钟溶出度85%以上)；且仿制药表现了与参照药相同的溶出度模式(f2>50，若15分钟溶出达85%以上可以不要求此项)的宽治疗窗的药物方可以减免。

七、ANDA申报前审查与申报、ANDA Pre-Submission Auditing（1）研发报告: 所有对产品研发报告支持性的原始记录

（2）ANDA相关文件: 与ANDA有关的生产车间和实验室的文件（3）SOP: 评阅所有相关的SOP系统

（4）cGMP：审计与产品生产和检测相关的质量管理系统

（5）Biostudy: 评阅生物等效性文件（生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告，受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）（6）评阅工艺验证方案。

21、ANDA Submission 申报资料目录

http://www.fda.gov/cder/ogd/anda_checklist.pdf

八、工艺验证

22、Process Validation 通常在FDA批准产品前已将工艺验证完成，以便有充分的时间准备PAI，若产品在有效期内获得批准，则可以上市销售。

对连续3批产品的工艺验证要有详细的工艺验证方案，并由QA批准。并在GMP条件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，及生物批（关键批）与验证批之间的相似性。验证参数：

（1）制粒：湿法（搅拌速度）；摇摆（筛网大小）；干法（压轮间距、压轮速度、制粒速度）； 测试项目：筛目分析，堆密度，实密度

（2）总混：容器大小，总混时间，总混速度； 测试项目：含量均匀度

（3）压片：预压压力，压片压力，压片速度；

测试项目：外观，厚度，硬度，脆碎度，重量差异（100），溶出，含量，含量均匀度。（4）包衣：包衣液制备（混合时间，混合速度，溶液温度）；包衣过程（喷液速度，喷雾压力，载片量，翻片速度，出口温度，喷枪距离）测试项目：外观，溶出度。

九、PAI（参见《美国FDA的cGMP现场检查》暂略）

十、学完上述流程对ANDA和国内仿制简单做一下比较,希望能更多的借鉴其中的方法。（以前的总结，可能有点过时，新的还没来得及，请战友们发表意见吧）

十一、1、处方筛选

十二、（1）ANDA：处方筛选的内容：原料药检测（物理、化学）、辅料的选择、包材的选择；

十三、处方的确定：用1~3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估

十四、（2）国内仿制：很少进行原料检测，特别是物理化学性质的检测；一般只进行影响因素10天的试验，很少进行加速后再确定处方的（因为老板催得紧）。因此，我们的处方难以保证稳定性。当然，我们现在的操作模式下的处方也有不出现问题的情况，原因之一是经验丰富，避免了不稳定因素；原因之二，侥幸所得，全靠瞎猫碰死老鼠。而且我觉得后一种情况占大多数。

十五、2、工艺优化（PO）

十六、（1）ANDA：对生产工艺进行微调，使用设备的原理与生产相同。

十七、（2）国内仿制：我们的设备难以保证，因此所提供的参数意义有限。

十八、3、工艺放大（scale-up）

十九、（1）ANDA：保证放大过程中仪器的工作原理一致；放大时要取足够的样品以保证参数的准确。

二十、（2）国内仿制：应该指现在的中试吧，具有中试设备的难以保证与生产设备的一致性，不具有中试设备直接在生产设备上生产的，1万片的量又太少了。二

十一、4、工艺确认（PQ）

二十二、（1）ANDA：应在GMP车间并用大生产的设备进行生产（或原理和操作相同），其数量一般是关键批的70%，70000片/粒。

二十三、（2）国内仿制：我们把PQ 和Pivotal批合并成报产三批，数量现在也没定论，还有不少采用中试三批的。

二十四、5、关键批/生物批Pivotal batch/Biobatch 二

十五、（1）ANDA：所用的生产设备必须与销售产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同），净批量不少于销售批量的10%，一般为10万片，加上2%~5%的生产过程中损耗，投料11万片。其用于正式的生物等效性试验，因此又称生物批（biobatch），还可以与确认批一起进行正式的稳定性研究

二十六、（2）国内仿制：现在国内要求稳定性药品是中试规模即可；生物等效性试验是在GMP条件下即可。

二十七、6、工艺验证（PV）

二十八、（1）ANDA：FDA对销售的前三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定可控。工艺验证通常在FDA批准和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在FDA批准前已将工艺验证完成，以有充分的时间准备cGMP核查。若产品获得批准且在有效期内，则可以销售。

二十九、（2）国内仿制：关于8号资料中该部分内容如何撰写目前没有明确的法规要求，只有一篇电子刊物。大家的做法不太一样，有的类似工艺参数的优化（如中药），有的则参照GMP的设立三个水平生产三批

第二篇：仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则(一)

仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则

（一）20090511

张星一 译

简述：2009年4月16日，美国FDA颁布了《仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则》（Draft），规范了仿制药(ANDA)申请提交生物等效性资料和研究数据的相关要求。对我国的现实国情也比较有借鉴意义，故将其全文译出，以飨读者。美国食品药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）仿制药部(OGD)

2009年4月

该指导意见草案在最终定稿时将代表FDA就此方面的当前思想。任何人不得以其作为权利的依据，且不能用其限制FDA和其他机构。若所选用方法符合当前施用的法规和条例，阅读者可以采用其它方法。若阅读者对所选方法有何建议，请与FDA相关负责人员联系。

如联络遇到问题，请拨打本文的标题页所附的电话号码。

Ⅰ 前言

本指导原则旨在为准备递交ANDA的申请者提供FDA有关申报生物等效性的最新要求。FDA的最终规定-《关于提交生物等效性数据资料的要求》（BE条例），要求ANDA申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括申报药物制剂的生物等效性数据和其仿制药未符合当前生物等效性评价标准2的数据。所有相同制剂处方的生物等效性研究结果3必须以一份完整的研究报告或汇总报告的形式提交至审评部门。修订后的条例包括对相同制剂

处方的定义(§ 320.1(g))。

本指导原则提供的信息如下：

· 生物等效性数据条例所规定的提交ANDA资料的类型

· 生物等效性数据资料汇总报告的格式

· FDA视为相同药物制剂的不同剂型处方组成本指导原则并未指出FDA将由制备工艺引起差异的哪些处方视为相同制剂处方。1 该指导原则由通用名药物办公室领导的生物等效性部门制定，该部门归属于美国食品

药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）下属医药科学厅。参见2009-1-16的联邦公报“生物等效性数据提交要求”的最终规则（生物等效性数据

条例）。生物等效性数据条例对审评部门的生物等效性规则所进行的修改位于21部分314和

320项。

本指导原则适用于ANDAs批准前和批准后的生物等效性研究。

FDA的指导文件，包括该指导原则，并不具有法律的强制约束力。相反地，指导原则中描述的关于审评部门就某一课题的现行考虑应视其为建议，特殊规定或法定要求除外。在审

评部门指导原则中should为建议或推荐，并非必须的意思。

Ⅱ 背景

《联邦食品、药品和化妆品法》与FDA条例要求ANDA申请者提交的数据资料能够表明其申报的药物制剂与已获FDA批准的产品间存在生物等效关系，如表中列出的参照药物(RLD)(section 505(j)(2)(A)(iv)of the Act(21 U.S.C.355(j)(2)(A)(iv));§§ 314.94(a)(7)and 320.21(b)(1))。过去，ANDA申请者只需提交能够说明其仿制药符合生物等效性标准的数据4，并未特定要求提交相同制剂处方的包括未表明其生物等效性符合标准的BE数据资料。经FDA条例修正的生物等效性数据条例要求ANDA申请者提交申报药物制剂的全部生物等效性研究数据(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1)and(c))。FDA相信，任何新增的生物等效性数据在判断申报制剂是否与RLD生物等效性方面

有重要作用，且也可作为评估仿制药的依据5。这些数据(1)能够提高我们开发仿制药能力，了解制剂处方和工艺改变改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，(2)还能促进以科学为

基础的生物等效性条例的进一步发展。

Ⅲ 生物等效性数据资料提交

经FDA条例修正，生物等效性数据条例要求提交的生物等效性数据资料的完整报告须符合申请条例，且提交的完整报告或总结报告包含相同制剂处方的相关研究资料(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1)和(c))。要求包括体内和体外试验的生物等效性研究数据。条例也指出若提交一份汇总报告，且审评部门认为可能存在生物等效性问题或侧重药物制剂，则审评部门可以要求一份完整报告并将其提交给FDA。已修订的生物等效性数据条例中，FDA要求申请者提交用于申报获准的生物等效性数据资料的完整报告，也需要提交对于同一药品进行的其它研究完整报告或总结报告。置信区间为80-125%，可信限95%此观点被FDA的制药科学咨询委员会于2000年11月16日的会议上认可。参见联

邦登记册2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647页。

A 须提交全部BE数据资料的ANDA类型

在生物等效性数据条例下，要求申请者提交的ANDA包含全部相同制剂处方的生物等

效性数据，类型如下

· ANDAs(§ 314.94)

· ANDA增补品种(§ 314.96(a))

· 要求生物等效性研究数据的ANDA补充§ 320.21(c)

· 符合适应性申请书要求的ANDAs(§ 314.93)

· ANDA报告(§ 314.81(b)(2)(vi))

B 汇总报告的格式

关于汇总报告的格式，请参阅通用名药物办公室（OGD）的网页6。生物等效性小组开展的数据汇总表模板更加简洁，更接近国际药品注册协调会议常见的专业文档。这些标题为 “生物等效性数据汇总表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建议，这些汇总表

组成的数据资料需符合生物等效数据规则对其的要求。

Ⅳ 相同制剂处方

FDA对法规进行了修订，要求申请人提交用于报批核准，对相同剂型所进行的全部BE研究数据。在§ 320.1(g)项，FDA增加了对相同制剂处方一词的定义：相同制剂处方是指用于报批核准的处方，或者其它任何与报批核准处方的成分或制造方法存在微小差异，但其相似程度足以让FDA确认为生物等效性的处方。相同制剂处方的定义§ 320.1(g)，与产品

是否在相同地区生产无关7。

6OGD网址：http://www.xiexiebang.comment 15.

第三篇：4 广东省仿制药一致性评价生物等效性试验申办者与合同研究组织行为规范(试行)

广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验

申办者与合同研究组织行为规范（试行）

2017-09-19

1.目的

为规范广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验（以下简称BE试验）实施过程中，申办者（Sponsor）、合同研究组织（CRO）与研究单位之间的沟通以及行为标准，制定本规范。

2.参考文件

《中华人民共和国药品管理法》（2015年4月24日）

《中华人民共和国药品管理法实施条例》（2016年12月23日）《药品注册管理办法》（2007年10月1日）《药物临床试验质量管理规范》（2003年9月）

《药物I期临床试验管理指导原则（试行）》（2011年12月2日）

《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》（2011年12月2日）

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016年3月18日）

《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则》（征求意见稿，2012年11月15日）

《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》（2016年7月29日）； 《药物临床试验数据现场核查要点》（2015年11月10日）

《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年5月4日）

《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年8月17日）等

3.范围

注册地址在广东省内的申办者（包括制药企业、新药研发机构、药品上市许可持有人）、CRO，以及服务于注册地址在广东省内医药企业（申办者）的CRO以及在广东省内实施人体生物等效性试验（BE）的CRO应遵守本规范。

4.责任与义务

申办者有责任按照《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《I期临床试验指导原则（试行）》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》等法规/指南/指导原则，以及临床试验方案的要求，负责发起、申请、组织、监查和稽查BE试验，并提供试验经费。

申办者如全权委托CRO 开展BE试验，CRO也需参照上述要求执行。

4.1 申办者的责任与义务

4.1.1申办者应提供质量合格且足量的受试制剂（数量、标识等需符合方案要求，生产需符合GMP要求）及其相关资料，包括研究者手册、体外溶出曲线对比报告、药品说明书及质检报告等。申办者应负责参比制剂的选择和购买，确保质量合格，提供质检报告并保留相关凭证。

4.1.2申办者应建立试验用药物的管理制度和记录系统，至少包括受试制剂的原辅料来源和生产工艺，受试和参比制剂的检验报告、包装、数量、规格、储存条件、储存记录、运输、接收、配置、使用、使用后清点、回收、销毁，药品不良反应及处置等方面的信息。

4.1.3 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，确保临床试验质量。申办者临床试验监管人员或团队有责任及义务与研究者（PI）及药物临床试验机构（site）就所开展项目包括但不限于试验过程中发现的不符合法规及试验方案要求的问题进行沟通，提出解决方案，跟进解决结果。

4.1.4 申办者有责任和义务依据国家食品药品监督管理总局（CFDA）《关于化学药生物药等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）的要求进行BE备案，并在首例受试者入组前完成在药品审评中心（CDE）药物临床试验登记与信息公示平台上的登记，如申办者为外资或含外资、港澳台资的合资企业，还需取得中国人类遗传资源管理工作办公室的审批核准。

4.1.5 申办者可以将其临床试验的部分或全部工作和任务委托给CRO，但应监督CRO承担的各项工作。

4.1.6 未尽责任和义务参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中有关“申办者的职责”条款执行。

4.2 CRO的责任与义务

4.2.1 CRO根据与申办者签订的委托合同，遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和临床试验方案等执行相关委托工作，并及时向申办者汇报。

4.2.2 CRO应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，确保临床试验的质量。

4.2.3 CRO应与研究者及药物临床试验机构就所开展项目包括但不限于试验过程中发现的不符合法规和试验方案要求的问题及时沟通，提出解决方案，跟进解决结果。

4.2.4 CRO应在相关部门备案，公开其人员规模、注册资本金等基本信息，并按照相关部门规定定期公开承接的一致性评价人体生物等效性试验数量和信息，供监管和申办者参考。

4.2.5 CRO不得有造假、低价恶意竞争等行为。

5.申办者或CRO的基本要求

5.1 组织架构

CRO中负责一致性评价人体生物等效性试验项目的研究团队组织架构中应包含医学写作、监查和项目管理、质量控制（QC）和质量保证（QA）等部门，有完善的质量管理体系和文件，SOP覆盖临床试验全过程。

申办者如自行负责人体生物等效性试验的开展，其临床试验实施部门组织架构也需尽量满足上述要求，或达到《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规范所规定的要求。

5.2 规模

申办者或CRO负责人体生物等效性试验项目的研究团队应有足够的项目操作和管理人员，并根据项目开展的数量、质量情况，配置相适应的人员、场所及设施。

5.3 人员及资质

申办者或CRO中负责人体生物等效性试验（BE）的临床试验研究团队应配置具有医学或药学等相关专业知识、接受BE临床试验相关法律法规、指导原则及相关专业技能培训且经考核合格并获得GCP证书的研究人员。

对于CRO的人员及资质的进一步要求如下： 5.3.1 总负责人

需具有5年以上I期临床项目管理经验，熟知BE临床试验相关法律、法规及指导原则，熟练掌握CFDA自查核查要求，参与过CFDA组织的现场核查。

5.3.2 项目经理/项目负责人 应有2年以上项目管理经验，其中I期临床项目管理经验1年以上，熟悉一致性评价以及人体生物等效性试验的各种法规要求，对于方案设计、协议洽谈、质量控制、报告审核等试验全部环节均有独立负责的能力。

5.3.3 监查员

负责临床部分的监查员应是医药相关专业，有I期临床或BE的监查经验1年以上，负责过不少于3个项目的整体监查，熟练掌握GCP和相关法律法规。

负责生物样品分析部分的监查员应是药学相关专业，有生物样品分析经验1年以上或者具有生物样品分析部分工作监查经验1年以上，负责过不少于3个项目的生物样品分析监查工作，熟练掌握生物样品分析相关的指导原则。

上述人员均需对《药物临床试验数据现场核查要点》（CFDA2015年第228号公告附件）有深入的了解。

5.3.4 质控人员

应熟练掌握《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和相关法规、指导原则，有3年以上并不少于3个I期临床试验的质控经验。

5.4 质量管理体系和文件

CRO应有完善的质量管理体系和文件，配备具有相应资质的质量管理人员，质量管理体系可参考但不限于下述内容：

5.4.1 制度体系：

质量手册、文件管理办法、记录管理办法、档案管理制度、项目管理办法、培训管理制度、试验用药物管理制度、保密制度、临床试验质量控制(QC)工作章程、风险控制与管理体系、岗位职责说明书；

5.4.2标准操作规程（SOP）：

临床试验方案起草SOP、临床试验筛选中心SOP、临床试验伦理申报SOP、临床试验药物管理SOP、临床试验签署协议与费用支付SOP、临床试验中心启动SOP、临床试验监查SOP、严重不良事件报告SOP、临床试验第三方服务采购SOP、生物样本运输管理SOP、临床试验关闭中心SOP、临床试验文件管理SOP、临床试验资料的移交SOP、临床试验总结会议SOP、临床试验资料质量管理SOP、配合视察/稽查/核查的SOP、基于平台共识问题报告SOP。

5.5 人员的培训

申办者和CRO应对项目实施人员定期或不定期进行专业技能或项目相关的培训，并保存相关培训记录。

5.6 服务委托合同

5.6.1 申办者与CRO应按相关法规、规范和指导原则要求，签订临床试验服务委托合同，明确各方权利和义务，以确保项目的正常运行。

5.6.2 申办者和/或CRO与药物临床试验机构应按GCP要求，签订临床试验合同，明确各方权利和义务，以确保项目的正常运行。

6.CRO服务工作内容

CRO作为专业服务机构，应按照法律法规和相关指导原则的要求，采用严谨的工作流程，监督项目按良好的设计和规范的操作进行。

申办者自行开展BE临床试验的，可参考本共识下的CRO服务工作内容开展。CRO实施内容不应超过下述内容，但仅负责生物样本分析的CRO工作内容不在此列。具体服务内容和实施程序如下：

6.1 与申办者的合同签署

CRO与申办者签署双方或多方合作协议，约定合理合法的工作职责和工作内容。

CRO有义务提醒申办者为受试者购买保险以及采用独立数据监查委员会以保障受试者权益以及数据的可靠性。

6.2 与申办者之间的资料获取以及交接

CRO在与申办者完成合同签署后应指定对接人/项目负责人。

对接人/项目负责人应建立通讯录，收集所有试验相关的工作人员的联系方式，同时根据临床研究单位机构和伦理委员会所需要的文件清单，以书面方式告知申办者，获得资料应签署交接清单（含电子版）。

6.3 制定项目管理计划

项目管理计划由申办者研发团队起草或委托的CRO起草，需要申办者认可。

6.4 起草临床试验方案初稿

当根据合同约定，需CRO起草临床试验方案时，根据其公司内部的约定由项目经理/医学经理完成方案起草。

方案起草应使用CFDA规定的模板格式完成。6.5 筛选临床研究单位

CRO负责对研究单位进行调研并形成书面的评估报告，经申办者书面确认后方可与研究单位签署合作协议，推进项目实施；

研究单位筛选后所做的评估需要契合风险控制相关文件；

确定研究单位后，监查员、项目经理应提供简历、培训证书和身份证复印件给研究单位，作为过程文件存档。

6.6 与研究者沟通确认其他试验资料/文件

根据申办者SOP或研究单位的模板起草知情同意书样稿、CRF样表、各种原始文件记录/表格，并和研究者共同完成审核，要求设计确保各项资料与临床试验方案及法规、指导原则的一致性、合理性和可操作性，并使各项记录/表格可完整体现试验全过程。

6.7 召开方案讨论会

项目经理应视项目需要协助申办者召开方案讨论会，会议应由临床试验单位、生物样本分析单位、数据管理和统计分析单位、CRO以及申办者等各方共同参与。项目经理会后协助整理修改意见，撰写会议纪要并根据确认后的意见对方案做修正并提交申办者和试验参与的各方审核定稿。

6.8 协助递交伦理资料和其他物品

CRO根据研究单位伦理委员会的要求整理伦理资料，如有必要，在递交伦理之前，需首先经过申办者或研究团队认可的学术委员会的审核确认其科学性；

CRO协助申办者获取标准品和内标提供给生物分析测试单位进行方法学开发。6.9 制定监查计划

监查计划由项目经理起草，计划内容（频率和监查内容等）需要经过申办者和研究机构、研究者的确认。

6.10 伦理审批、BE备案和临床试验登记

应督促申办者按照CFDA“关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号文）”的要求在取得研究单位伦理同意批件后于“化学药BE试验备案信息平台”中进行备案并取得备案号，确认申办者完成备案后方可正式通知研究中心启动人体相关的试验，督促申办者在第一例受试者入组前于药品审评中心（CDE）“药物临床试验登记与信息公示平台”上提交试验登记；

应关注申办者营业执照中是否提示具有外资、港澳台资背景，提醒并支持申办者进行必要的遗传办备案。如需进行遗传办备案，则在完成该备案前，提醒申办者和研究单位不得启动人体相关的试验。

6.11 协助确定方法学验证和生物样本检测分析方案、数据管理计划和统计分析计划 应由生物样本分析单位负责起草生物分析方案，由数据管理单位负责起草数据管理计划，由统计单位负责起草统计分析计划，CRO项目经理应及时向各单位提出要求并收回资料，进行初步的审核，经沟通确定后交申办者确认。

6.12 试验用药物和物品的准备

由统计分析单位负责设计药物的抽样（编盲）方法，由申办者准备药物；CRO协调药物寄送时间，在寄送之前与申办者确定药物数量和包装方法、标签设计，提醒申办者寄送方式和过程管理文件收集；

试验用物品应根据与研究者的约定按时提供，保证数量和质量。6.13 与各研究单位签署协议 经申办者认可确定合作意向后，由CRO项目经理协调安排与数据管理及统计分析单位、生物样本分析单位及时签署协议，在获得伦理批件后与临床研究单位签署协议，协议应保障各方权益并对各方均有符合法规的约束，约定各研究单位以及CRO之间的职责和权利；

CRO应与研究单位协商确定合理的研究费用。6.14 试验资料和物品的准备

在伦理委员会审批同意后，印刷各项试验资料，准备GCP空白记录/表格等，递交给研究者并签署交接清单。

6.15 召开启动培训会

在取得伦理批件，试验用药物、相关资料和物资等已基本到位，确认申办者完成必要的备案后，首例受试者筛选、入组前，CRO需召开临床试验单位的启动培训会，试验相关人员包括但不限于研究者、申办者、CRO和CRC等代表，会后协助整理并跟进解决相关问题，撰写会议纪要并及时提交申办者。

6.16 进行监查、稽查工作

CRO项目经理应按相关SOP要求组织监查或协助申办者进行稽查工作。

监查符合监查计划，监查记录应真实、准确、完整；发现问题应及时提出纠正措施、向申办者汇报并跟进其完善结果。

按照法规及临床方案要求对试验用药物的接收、存储、发放、使用、回收、退回或销毁等进行监查。

具体监查要求见附件。

6.17 协助审核报告

跟进由生物样本分析单位负责撰写的方法学验证报告； 跟进由数据管理部门撰写的数据核查报告和数据管理报告； 跟进由统计单位负责撰写的统计分析报告； 协调研究者进行总结报告的撰写；

核实各报告中的数据与原始记录一致、完整；

有责任列明报告中的问题及修改建议，通过邮件形式或当面确认； 必要时可组织研究者会议进行沟通；

在征得各方同意并确保保密的情况下，CRO可安排第三方审核； CRO可组织内部审核，对全部资料进行质量控制。

6.18 关闭中心

在总结定稿后，CRO应根据标准操作规程完成末次监查以及中心关闭工作。

6.19 文件管理和保存

根据法律法规保存允许保存的文件，保存年限符合法规规定和与申办者之间的约定。

7.CRO行为规范和职责

7.1 行为规范 7.1.1 保密

制定保密制度并实施保密措施，确保内部人员和行业间能够保守项目的商业秘密与技术秘密，维护申办者的知识产权。

7.1.2 从业人员的职业操守

A、CRO之间应相互学习共同进步，严禁同行业间恶意诋毁中伤。监查员和项目经理应在离职时按照所在公司规定完成项目的全部交接。

B、在监查员和项目经理和流动中，CRO之间应该对拟入职人员的调研进行配合支持，并督促和支持离职人员尽快完成项目的交接。

C、监查员和项目经理离职前应尽可能结束现有项目的研究工作，否则，所在CRO应向平台上报，由平台告知各药物临床试验机构。

D、严禁行使不符合法规要求的行为以及唆使研究者或申办者进行不合规的行为。7.2 岗位职责

CRO应制定合理的岗位职责或岗位说明书，并在提供给研究单位的委托书中加以说明。CRO可以参考如下对各岗位职责的描述：

7.2.1 监查员职责范围

监查员在确定临床研究单位、主要研究者后，提供简历、培训证书、身份证复印件以及监查员委托书至临床研究单位进行过程文件存档。

监查员应负责如下工作内容：协助文献查找，整理沟通记录，进行研究单位调研，递交伦理资料，协助项目经理对相关记录表格进行校核确认，根据协议发起费用支付申请，必要物品

的请购，试验资料的准备和递交，试验监查，向项目经理汇报，与研究者密切沟通、汇报监查情况并跟进处理措施，收回研究资料；

7.2.2 项目经理职责范围

项目经理在确定研究单位后提供简历、培训证书、身份证复印件以及项目经理委托书至研究单位进行过程文件存档。

项目经理应负责如下工作内容：起草试验方案，初步确定研究单位，第三方服务采购的确定，签订研究协议，制定项目管理计划和监查计划，发起和组织方案讨论会，对试验中发生的问题及时做出反应并提供建议，协同监查，向申办者汇报，与研究单位保持密切的沟通，使各种沟通形成书面文件，审核各种方案和报告，发起质控申请，关闭中心。

7.2.3 质控员职责范围

质控员应负责如下工作内容：对项目经理提供的质控资料在其发起的申请约定的时间内完成，主要负责原始资料、过程文件以及申报资料的质量控制，包含资料完整性、规范性、逻辑性，核对内容应包含所提供的申报资料以及项目经理提供的出差报告、监查记录表等文件。质控员不实施监查职能，但允许根据项目需要酌情安排现场核对。

附件

BE试验监查要点

1.对临床工作进行监查内容包括：

1.1 研究者的职责分工及其对应的资质、其具体实施内容与分工的一致性； 1.2 是否有足够的证据佐证受试者真实参加临床试验；

1.3 受试者是否符合方案要求进行入选、给药、观察、生物样本采集以及随访； 1.4 药物的接收、保存、领用、使用、返还过程以及记录是否符合要求；

1.5 确认生物样本采集、交接、预处理、保存、转运的过程和记录完整、真实、及时、准确；

1.6 实施过程是否保障受试者的权益（如知情、安全监护等）； 1.7 全部记录含CRF是否完整、真实、及时、规范、准确的记录； 1.8 方案偏离和违背是否完整的汇报伦理委员会。2.对检测工作进行监查内容包括：

2.1 研究者职责分工及其对应的资质、其具体实施内容与分工的一致性； 2.2 实验记录的完整性和及时性；

2.3 生物样本专人管理，出入库记录完整，无逻辑性问题； 2.4 方法验证与相关指导原则以及检测分析方案核对完整性，稳定性考察条件可包含实际样本放置条件；

2.5 生物样本分析核对符合法规要求；

2.6 Audit trail确认全部数据均保存在电脑中，并且全部数据均体现在原始记录和报告中，未采纳数据均在原始记录和报告中注明原因；

2.7 准确度等评估计算过程符合要求。

3.对数据管理和统计分析工作的监查内容应包括：

3.1 研究者职责分工及其对应的资质、其具体实施内容与分工的一致性； 3.2 完整的、版本无误的，共同签署确认的数据管理计划和统计分析计划；

3.3 数据管理实施过程、统计分析过程符合方案要求以及《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》；

3.4 所有数据的产生和修改均有痕迹可循；

3.5 经过审核认可的数据管理报告和统计分析报告，内容《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》。