第一篇：仿制口服固体制剂完成生物等效性试验申报生产CTD格式资料撰写整理的考虑
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20121220
化药药物评价>>综合评价
仿制口服固体制剂完成生物等效性试验申报生产CTD格式资料撰写整理的考虑
张玉琥 高杨 田洁 张星一
化药药学二部
2010年9月国家食药监局发布了关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号），鼓励按CTD格式撰写和提交申报资料。2011年4月起，药审中心也陆续发布了多项关于CTD格式申报资料技术审评的相关要求。本文对仿制口服固体制剂完成生物等效性试验（BE试验）申报生产时如何按CTD格式撰写整理申报资料进行讨论，供药品注册申请人参考。
一、仿制口服固体制剂申报生产资料的基本情况及存在的主要问题 长期以来，我国一直对仿制口服固体制剂实行一报两批制度，即先由注册申请人提出临床试验（BE试验）申请，并提交临床前药学研究资料，经技术审评通过后由国家食药监局发给临床研究批件，注册申请人凭批件委托临床试验机构进行BE试验，完成BE试验后将试验报告直接报送药审中心，经技术审评通过后由国家局颁发生产批件。
注册申请人在完成BE试验申报生产时，报送的技术资料往往仅包括BE试验相关资料，即《药品注册管理办法》附件二规定的28-32号资料或者BE试验资料，以及临床批件明确要求需补充研究的相关药学资料。很少有企业在报生产时同时报送完整的药学研究资料。
我们知道，口服固体制剂的药学研究及BE试验都是整个研发工作的组成部分，二者并不能完全割裂。制剂处方工艺的合理可行性需要在充分的药学研究工作基础上通过BE试验进一步验证。另外，在BE试验获得等效性结论后，还需要对大生产规模下生产工艺的可行性进行进一步的验证，质量标准亦可能需要进一步修订完善，并获得进一步的稳定性考察数据。若申报生产时仅报送BE试验相关资料，就难以支持对产品的安全有效性、质量可控性做出充分恰当的评价，进而影响注册审评的效率。
二、按CTD格式撰写整理申报资料的基本考虑
如上所述，仿制口服固体制剂在申报生产时仅提供BE试验相关资料难以充分支持其技术评价，应当提交完整的药学及BE研究资料。按CTD格式撰写整理申报资料，建议采取以下方式：
1、按CTD格式撰写整理全部药学研究资料。
注册申请人应当按照CTD格式的相关要求，完整规范地撰写整理全部药学研究资料。与其他申报生产的资料相比，仿制口服固体制剂申报生产时，CTD格式申报资料除应当符合国食药监注[2010]387号文的基本要求外，特别需要关注以下几点：
（1）申报资料中应当包括对临床批件中遗留问题的相关补充研究资料。
（2）在产品开发资料中，提供从小试到中试、再到大生产处方工艺研究的详细资料，详细说明研究过程、研究工作中处方工艺的变更情况并提供相关的支持性验证资料，并明确临床期间制剂处方工艺的变更情况并提供支持变更的研究资料。
（3）在产品生产资料中，提供BE试验用样品的处方工艺及生产情况的详细资料。BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试车间生产，申报资料中应提供BE试验用样品的批生产记录、批分析报告和主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数，详细说明BE试验用样品的生产设备、工艺及批量与拟定的生产线的异同，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。
（4）制剂质量控制方面，临床期间应当根据与原研制剂的质量对比研究结果、当前的审评技术要求，并参考国内外药典收载的最新版标准对制剂质量标准进一步研究完善。制剂质量控制资料中，除按CTD格式要求提供研究资料外，应当对临床期间质量标准的变更情况及进一步的研究工作进行说明，提供相关的研究验证资料。
（5）稳定性方面，应提供完整的试验研究资料，包括临床期间进行的后续的长期留样稳定性考察资料，并提供上市后的稳定性研究承诺及研究方案。若处方工艺有变更，应重新进行变更后产品的加速试验及长期留样稳定性考察。
2、提供规范完善的BE试验资料。
申报生产时应当提供规范完善的BE试验资料。国内关于BE试验的技术指导原则颁布较早，指导原则中关于试验样品管理、餐后生物等效性试验等备注
方面的要求不够明确，关于Cmax等效的判定标准方面与国际标准尚有差距。因此，为提高仿制药质量，达到与原研产品质量等同的目标，建议注册申请人及试验机构可在我国已颁布的指导原则基础上，参考FDA、EMA关于BE试验的技术指导原则以及CDE网站近年来发表的相关电子刊物，规范设计、实施BE试验，并规范整理试验申报资料。
3、缓释制剂等特殊制剂临床期间修改完善处方工艺的情况。
缓释制剂等特殊制剂，由于其剂型特点，即使临床前与原研产品进行了充分的药学对比研究，处方工艺也可能需要临床期间结合体内试验结果进一步修改完善。也就是说，按照原申报临床的处方工艺制备的制剂，BE试验结果可能未得到期望的缓释特性及生物利用度，需要结合体内试验结果提供的信息，对处方工艺进行修改完善，然后重新进行体内试验，甚至可能需要经过多次处方工艺的调整及修改处方工艺后产品的体内试验，才能得到与原研制剂生物等效的产品。这种情况下，注册申请人应当在产品开发资料中对每次处方工艺的修改完善情况、处方工艺修改的依据及相应的体内试验结果、最终确定的处方工艺及放大生产验证等情况进行充分阐述，BE试验资料部分亦应当提供进行的每次体内试验（包括预试验）的资料，以支持对品种安全有效性（与原研产品的生物等效性）、质量可控性的充分评价，提高注册审评的效率。
第二篇：分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理
注册分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理
【摘要】本文主要针对化学药品注册分类6品种完成生物等效性试验申报生产时,对需要提交的申报资料和整理资料的注意事项进行了初步的讨论并提出了建议。
化学药品注册分类6仍然占据了目前注册申请的较大比例，因此，提高注册申请效率，缩短申请周期，成为一个共同关注的问题。在审评中发现，目前许多申请人在完成生物等效性试验后，对于申请生产所需要提供的资料不是很明确，出现了一些本可以避免的问题。本文着重就此方面内容进行阐述。
化学药品注册分类6完成生物等效性试验，按照现行的《药品注册管理办法》（局令第17号）附件二的要求，申报生产时需要的基本资料有以下几个方面：
（一）综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品的质量标准。
12、样品的检验报告书。
13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述。
（四）临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床试验报告。
在以上的普遍性要求基础上，还应该注意以下几点：
1、建议将临床研究批件的复印件归在证明文件之中，或作为临床试验报告的附件予以提供，这样可以帮助评价者了解该品种申报临床时的一些相关信息，如批件中的遗留问题、原受理号等。
2、需要注意在临床批件中的遗留问题。通常来讲，这些问题是申报临床时没有完全得到解决的问题，需要在临床期间进一步研究完善，因此，申请人应对这些问题慎重对待，通过认真研究在申报生产时提供研究结果，而不应忽视这些遗留问题。当然，如果申请人对于批件中的遗留问题存在疑问，可与相应审评人员进一步进行沟通，避免出现补充资料与所提问题不一致的情况。
3、对于前述的7－15号药学资料，并非均有必要提供，需要注意以下几点：1）首先需要说明申报临床研究的处方与工艺与申请生产有无变化。若申报生产时处方工艺发生变更，建议参考补充申请的有关要求进行药学方面的研究。2）质量标准是否发生变化。3）由于申报临床时进行的稳定性试验时间通常偏短，有时难以根据实验数据确定有效期，所以我们建议在申报生产时提供更长时间的稳定性试验数据，通过较多的数据积累，合理确定产品的有效期。4）关于省所检验报告：如申请人在申报临床时已进行了三批样品的省所检验，则建议在申报生产时提供省所检验报告的复印件，以协助审评；如申请人在申报临床时仅进行了一批样品的省所检验，则应在申报生产时另行提供三批样品的省所检验报告。
4、生物等效性试验报告应包含的内容以及格式建议参考SFDA发布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》等整理。同时，提请研究者注意，生物等效性试验也不能够忽视对于受试者不良反应的观察。一些申请人和临床试验单位虽然进行了生物等效性试验，但是，由于对于如何整理资料没有较好地掌握，仅提供一份试验的综述性总结资料，不能够全面反映试验内容，导致了要求补充资料的结果，延长注册周期。
5、拟订的说明书应提供起草说明，并且要提供相应依据以及试验中参比制剂的现行说明书。
6、建议在申报资料中增加申报资料目录单，以方便申请人和审评人员对于资料的核对。
通过一段时间的审评，经过总结归纳，我们对完成人体生物等效性试验申报生产的化学药品注册分类6品种的资料准备方面提出以上的建议，目的是提高审评质量和效率，更好地为注册申请人服务，为公众健康服务。当然这些建议仅是我们个人的看法，肯定有不完善的地方，希望注册申请人与我们进行交流沟通，提出更多、更好的意见和建议。
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