第一篇：流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料技术指导原则征求意见稿
指导原则编号
流式细胞仪配套用检测试剂 注册申报资料技术指导原则
（征求意见稿）
二O一一年八月
目录
一、前言………………………………………………………………
二、范围………………………………………………………………
三、注册申报资料要求
（一）综述资料…………………………………………………
（二）产品说明书………………………………………………
（三）拟定产品标准及编制说明………………………………
（四）注册检测…………………………………………………
（五）主要原材料研究资料……………………………………
（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料…………………
（七）分析性能评估资料………………………………………
（八）参考值（范围）确定资料………………………………
（九）稳定性研究资料 …………………………………………
（十）临床试验研究资料…………………………………………
四、名词解释……………………………………………………………
五、参考文献……………………………………………………………
一、前言
本指导原则旨为注册申请人准备及撰写流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料提供指导，同时也为技术审评部门对注册申报资料进行技术审评提供参考。
本指导原则是对流式细胞仪配套用检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、范围
本指导原则中“流式细胞仪配套用检测试剂”是指标记有特定发光物质（如荧光素、量子点等）、针对各类血细胞或组织细胞分化抗原的单克隆抗体试剂以及相关的质控品和校准品，这些抗体与血细胞或组织细胞的各类抗原分子特异性结合，与适用的流式细胞仪配套使用，对人血液、骨髓 液或其它体液组织标本中的被标记细胞或分子进行分类和计数。由于多方面差异，本文内容将不包括预期用途为利用流式细胞术进行特异性目的细胞分选的检测试剂。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。
三、注册申报要求
（一）综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）和《体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求》（国食药监械[2007]609号）的相关要求。
流式细胞分析是一种在功能水平上对单细胞或其他生物粒子进行定量分析的检测手段，可以在短时内高速分析上万个细胞，并能同时从一个细胞测得多个参数。流式细胞分析主要靠流式细胞仪和各种特定发光物质标记的单克隆抗体试剂组合检测来实现。流式细胞仪是集电子技术、计算机技术、激光技术、流体理论等技术原理于一体进行流式细胞分析的仪器，其工作原理为：将待测细胞或微粒进行特异性染色标记后制成细胞悬液标本，在一定气体压力下将待测样品压入流动室，用不含细胞或微粒的缓冲液（鞘液）在高压下从鞘液喷出，包绕着细胞或微粒高速流动形成圆形流束（鞘流），依次通过流式细胞仪的检测区域。被荧光染色的细胞在激光束的照射下产生散射光和激发荧光。前向散射光（forward scatter,FSC）和侧向散射光（side scatter,SSC）检测器把散射光信号转换成电信号，荧光则被聚光器收集，不同颜色荧光被双色反光镜转向不同的光电倍增管（PMT）检测器，把荧光信号转换成电信号。散射光信号和荧光信号经过放大后，再经过数据化处理输入电脑并储存，根据散射光和荧光信号对细胞或微利进行分类或计数。其中，FSC反映了细胞体积的大小，SSC则反应细胞部分结构的信息；荧光信号强度代表了所测细胞膜表面抗原的强度或其细胞内、核内物质的浓度。临床流式细胞分析是将流式细胞分析技术与方法应用于临床医学，与临床疾病的诊断、分型、治疗、预后及预防等相结合的综合应用学科。其应用范围广泛，包括细胞生物学、血液免疫学、肿瘤学、感染性疾病、造血干细胞移植、器官移植等多个方面。临床流式细胞分析要求实验人员对整个分析系统、各种相关实验技术和方法有深入理解和掌握，并能对检测结果给予合理的医学解释。
（二）产品说明书
说明书承载了产品预期用途、实验操作方法、检测结果解释以及相关注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，也是体外诊断试剂注册申报的重要文件之一。流式细 胞仪检测专业性较强，对产品说明书的编制进行必要的指导显得更为重要。该类产品说明书除对单克隆抗体试剂做必要的介绍外，还应对样本采集、样本处理及保存、仪器校准、检测质量控制、结果分析等相关步骤做详细描述，以保证分析结果的准确性和可重复性。
产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性及完整性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合相关法规要求及流式细胞分析的特性，下面对流式细胞仪配套用检测试剂说明书的重点内容作详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。
1.【产品名称】
单色试剂通用名称建议采取以下命名方式：被检标志物名称+检测试剂盒（流式细胞仪法-荧光素）。多色试剂可以结合靶抗原、目标细胞或组织、荧光素及临床预期用途等信息综合判断。
2.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：（1）适用的样本类型：如全血、骨髓液、组织细胞等，并明确对所需抗凝剂的要求。
（2）待测靶抗原的特征简介，如分子结构、分子量、产生和代谢主要途径、表达细胞等。
（3）与被检标志物相关的临床背景介绍、正常表达情况、异常表达的主要疾病、与其他抗原的共表达情况以及可能的医学解释等。
（4）强调：实验操作人员应接受过流式细胞仪检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备合理的生物安全防备设施及防护程序。
3.【主要组成成份】
（1）主要是对特定荧光素标记的单克隆抗体特征的描述，应包括抗体特异性（CD标志），杂交瘤细胞，免疫球蛋白特征（Ig链），纯化方式，荧光激发及发射波长，偶联的荧光素，抗体浓度以及其他非抗体成分组成及浓度。
（2）如包括多种不同荧光素标记的单克隆抗体，则应对不同的抗体分别列表详述上述特征。
（3）建议将实验需要但本试剂盒未提供的主要成分进行列举：如与之配套使用的红细胞溶解试剂，稀释剂，细胞/血球计数仪等。
4.【储存条件及有效期】
试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等。以及当试剂表面变化或变质时情况的描述及相关警示。5.【样本要求】
样本采集和处理的目标是获得均匀的单细胞悬液，同时必须尽量保证细胞的活力和完整性，防止目标细胞的损失。样本操作不宜过度，避免对细胞结构和抗原性造成破坏。故对于流式细胞分析而言，样本处理对实验结果至关重要，应尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。
在产品说明书中应重点对以下内容予以明确：（1）所需的样本量、采样方法（对抗凝剂或抗凝管的要求）及样本采集的注意事项，尽量引述相关标准操作规程。
（2）样本处理：溶血洗涤（或非洗涤）、细胞分离和提纯描述、离心和固定等方法；样本保存、转运的条件和方法。
（3）染色前稳定性：即采样后在合理的保存条件下，多长时间内必须进行抗体标记（染色）；如果不同抗凝剂样本的稳定时间有差异，则应分别进行阐述。
（4）染色后稳定性：即样本在完成抗体标记后至上机分析前可以稳定保存的条件及期限。最好结合染色前稳定性的要求对上机分析前的稳定性进行综合评价。
（5）避免使用的样本类型，如有微生物污染、乳糜、凝集或细胞活力不达标准等，在一般情况下应避免使用上述样本，除非样本有不可替代性，则应说明处理该种样本的方法，并应在结果报告时明示。（6）达到最佳染色效果所要求的目标细胞计数。①尽量采用公认的国际或国内标准操作方法进行细胞计数，保证计数准确性；②详述计数与预期不符时应采取的处理方法（浓缩或稀释等）；③提醒实验操作人员细胞计数的注意事项。
（7）样本活力要求及评估方法：为避免非活性细胞的非特异性结合，应评估细胞活性并设定有活力细胞的百分比下限，并推荐相关的有活力细胞评估方法。
（8）优化为最佳染色效果所需注意的重要信息；其他有关样本采集、处理及保存的注意事项。
6.【适用机型】所有适用的仪器型号，如对配套用软件有要求也应做特别说明，并提供与仪器或软件有关的重要信息以指导用户操作。
7.【检验方法】对于流式细胞分析而言，实验操作步骤对实验结果的影响至关重要，因此，应详细说明达到最佳染色效果的实验操作各个步骤，包括：
（1）试剂使用条件：温度/湿度条件、试剂用量、染色时间、是否需无菌操作等。
（2）简述试验开始前流式细胞仪的设臵方法，校准及质控程序。
（3）详细阐述试验操作步骤、注意事项。如对照的设定方式及类别（同型阴性对照、阳性对照、正常人血细胞对 照等），设门方法举例及代表性数据图示；靶细胞分类计数的方法及步骤、计算公式以及相关注意事项。
（4）校准：适用校准品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，校准品的使用方法、推荐的校准周期及相关注意事项。
（5）质量控制：适用质控品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等；建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。如质控不合格应提供相关的解决方案。
8.【参考值（参考范围）】
应注明待测标记细胞或分子在常用样本类型的正常参考值（范围），简单介绍设定该参考值（范围）所选健康人群的特征，如有必要，需对不同年龄段人群、不同性别或具有明确地理差异人群的参考值分别进行详述。
建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值（范围）”。
9.【检验结果的解释】
由于流式细胞仪分析技术的专业性较强，检测过程中的影响因素较多且同一分析目标在不同人群的表达复杂多样，因此，流式细胞检测的数据分析、结果解释和出具临床报告 经常具有较大的挑战性，结果解释不当可能对病人的诊治造成很大影响。建议负责数据解释和出具报告的实验人员需经过正规的技术培训且有一定的临床经验，二者结合有助于对实验数据做出合理的医学解释。
产品说明书中的本部分内容应对上述情况进行必要的建议，还应对设门方法、数据分析、异常值处理、临床相关提示等内容做出合理解释。
10.【检验方法局限性】
（1）本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
（2）使用该试剂的其他限制，如样本、保存方法、保存时间，特殊患者可能出现的不正确结果，仪器设臵不当的影响等。
（3）是否与经其他试剂或仪器获得的同类数据具直接可比性。
11.【产品性能指标】 详述以下性能指标：
（1）精密度：简要说明精密度评价的方法，建议以列表的方式列出批内/批间、日内/日间、运行内/运行间精密度等信息，以标准差（SD）和变异系数（CV）的形式表示精密度研究结果。
（2）线性：包括细胞计数浓度范围和待测目标物阳性 细胞百分比浓度范围两类，申请人应至少对其中一个进行合理验证并在此列出，简要注明实验方法、所用仪器及软件等信息。
（3）对比试验研究：简要介绍参比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果、图示。
（4）分析特异性：有关交叉反应和干扰因素的验证信息。如：对溶血、高脂、黄疸等内源性干扰因子的浓度限值要求（如有必要），样本中可能存在某些内生物质与待测抗原有相似化学结构或抗原表位，如自身抗体、蛋白、激素或近期服用的某些药物（如生物制剂），这些物质可能与试剂中的单克隆抗体发生交叉反应而影响检测结果，如未进行相关研究也应提供相关警示说明。
12.【注意事项】应至少包括以下内容：
（1）生物安全性警告：接触到的临床样本、质控/校准品、实验废弃物等材料应当作为潜在传染物进行处理，并且采用符合法规的预防措施对其处理。
（2）有关仪器设臵的警示，如：流式细胞仪未经正确校准、荧光渗漏未行合理补偿以及检测区域（设门）未精确定位，则可能产生错误的检测结果。
（3）有关试剂准备的注意事项：如冷藏避光保存、切勿冷冻、使用前恢复室温等
（4）针对某些白细胞浓度过高或过低的情况，在样本 处理时需采用的特殊处理方式，如血样稀释或细胞浓缩等操作。
（5）试剂特殊成分或操作使用试剂危害性的警告及注意事项：如叠氮化钠、甲醛等；使用不当的处理方式
（6）保证试验结果准确的其他操作注意事项。
（三）拟定产品标准及编制说明
拟定产品标准应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》的相关规定。另外，对于国产第三类体外诊断试剂，应参考《中国生物制品规程》（2000年版），将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。
该类产品注册检测的技术要求主要包括：准确度、线性、精密度、染色稳定性等相关指标，具体要求的设臵应参考相关的国家/行业标准（如有）执行，企业标准要求不得低于国家/行业标准要求。
（四）注册检测
对于首次注册产品，申请人拟定申报产品的产品标准后，应当在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续3个生产批次样品的注册检测。
对于已经有国家参考品的流式细胞检测项目，在注册检 测时应采用相应的国家参考品进行,对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。
（五）主要原材料研究资料
应提供主要原材料如单克隆抗体、标记荧光素的选择、来源、制备过程、质量标准和质检报告等研究资料。若主要原材料为企业自行生产，则应详述原材料（主要是单克隆抗体）的制备及生产过程、杂交瘤细胞的选择、技术指标、质量控制、国际相关权威机构（如国际人类白细胞分化抗原协作组织，HLDA）的认证情况（如有）等；如主要原材料来自外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的有关单克隆抗体后杂交瘤细胞的性能分析或检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。对荧光染色方法、染料选择依据，多色标记中荧光的交叉重叠验证等研究。
（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1、生产工艺的研究资料主要包含：
（1）主要生产工艺介绍，可以图表方式（工艺流程图）表示。
（2）生产工艺中关键步骤的质量控制要求及质控方法。（3）生产工艺的确定资料，如：生产工艺的选择依据，生产工艺的优化过程及方法等。
2、反应体系的研究资料主要包含：（1）反应原理介绍。
（2）产品说明书中描述的最佳反应条件各步骤的确定方法，包括需要的样本体积、样本的处理、保存时间，反应时间、温度的确定、抗体的用量（重要）、是否需反向加样、溶血/洗涤操作、去除干扰等。
（3）如产品说明书中使用了其他前处理试剂或流式细胞仪、仪器设定方法、或分析软件等达到最佳反应条件，则应将使用这些试剂或仪器的研究内容包含至该项资料中。
（4）应说明配合该产品所使用的分析方法并进行验证，如不同平台方法、不同软件分析、操作注意事项等。
（5）不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（6）质量控制：同型阴性对照、正常成人样本对照、商业化阳性质控品、荧光信号与散射光结合对各细胞群的确认等。
（七）分析性能评估资料
企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每一项性能的评价，都应包括研究目的、实验设计、可接受标准、实验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点（实验室）、适用仪器、所用软件、临床样本来源等。对用于多色流式细胞分析的试剂（如 CD3/CD4/CD8淋巴细胞亚群检测试剂），其待测每个指标（如CD3、CD4和CD8三个指标）的所有分析性能均应分别进行相关的验证。分析性能评价的实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。
1.准确度
对测量准确度的评价主要包括：与国家标准品（和/或国际标准品）的偏差分析和方法学比对两种方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。
（1）国家（国际）标准品的检测及偏倚情况 如果研究项目有相应国家（国际）标准品，则使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。
（2）方法学比对
采用国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。
在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量 标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本采集及处理的差异、浓度分布范围及不同浓度范围的可接受标准及合理的统计学分析等要素。
2.精密度：
精密度是指在规定的检测条件下，相互独立的测试结果间的一致程度，本类试剂的精密度评价主要考虑细胞计数结果和荧光强度两方面。建议采用多个水平的质控品用于细胞计数精密度的评价，各个浓度均应在试剂盒的线性范围内且有一定的临床意义（医学决定水平），通常包括该检测指标的正常范围、异常低值和高值样本。对于质控品或校准品的精密度评价，应包括其所有质控或校准项目，如荧光信号及散射光要求等。
在进行精密度评价时，除申报试剂本身的影响外，还应对操作者、适用机型、不同软件及实验地点等要素进行相关的验证。企业应制定合理的精密度评价方案，例如：在每个适用机型上进行至少20天的连续检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整运行，每天内两次运行间的时间间隔不少于3小时，从而对批内/批间、日间、运行内/运行间、不同操作者间的精密度以及各变量综合的总精密度进行评价。除精密度质控品外，建议选择适量临床采集的新鲜病人样本（包括所有适用样本类型）作为无靶值质控品进行精密度评价，以更好地模仿临床检测环境。3.线性范围：
本类产品线性主要包括稀释细胞浓度范围和标记抗体阳性细胞的百分率范围两种线性范围。企业可根据实际需要及以往的研究习惯自行选择其中一种对线性的要求进行验证。企业应对每个测量参数建立合理的线性范围，在建立一个参数的线性范围时，应该尽量将预期测定范围加宽，在合理范围内选择7-11个浓度水平，每个水平2-4份复制液，取每个浓度水平重复测量的均值用于线性回归分析，依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出最宽的线性范围，拟合回归直线的判定系数（R）应大于0.95。
建立稀释细胞浓度线性范围时，所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，建议采用混合血浆或自体血浆进行稀释，同时应考虑多倍稀释可能造成的基质效应。对于标记抗体阳性细胞百分率的线性范围，建议企业选择经确认的阳性细胞株和阴性细胞株按照恒定的细胞总数将两种细胞进行不同比率的混合，阳性细胞数与阴性细胞数比例可以从0%到100%不等，从而确认合理的有关阳性细胞百分率的线性范围。
4．特异性：
（1）采用多种方法对申报抗体与靶抗原结合的特异性验证研究，如采用竞争性抑制法、抗体与抗原纯品的结合研究、免疫印迹技术或胞膜抗原的基因转染技术等方法对抗原
2抗体结合的特异性进行相关的验证；有关靶抗原的细胞或组织分布特异性的研究，如抗体与不同细胞系的反应谱等。
（2）交叉反应性：验证所申报单克隆抗体除与目标抗原的结合外，是否与样本中可能存在其它内生或外源物质发生交叉反应，如与待测抗原有相似化学结构或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些药物等。
（3）干扰：本处所指的干扰是指经过生产商指定的样本处理方法后，检测时是否还存在其他影响结果干扰因素或干扰物质。如有，生产商应进行说明并验证，使用医学相关水平的干扰物浓度进行验证，另外，亦建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(“最差条件”)条件下进行评价。
（八）参考值（范围）确定资料
应详细描述用于参考值（范围）确定健康人群的地域、年龄、性别等特征，并对统计分析方法进行详细解释。可以参考国内或国际有关参考值（范围）制定的指南文件推荐的方法进行。不同种族、年龄或性别人群如有明显差异应分别进行相关的统计分析并设臵不同的参考值（范围）。
（九）稳定性研究资料
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性（有效期）、高温加速破坏稳定性、运输稳定性以及开瓶稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方 案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
样本稳定性主要考虑染色前和染色后稳定性，前者是指样本采集后至染色（标记）前的稳定性，后者是指染色（标记）后到上机分析前的稳定性。样本染色前、染色后稳定性需结合试剂的稳定性研究综合进行考虑。可以在合理的温度范围内选择多个时间点（应至少包括范围的上限和下限温度），每间隔一定的时间段对采集样本或标记后样本进行全性能的分析验证，从而确认样本染色前和染色后的合理保存条件和有效期。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
（十）临床试验研究 1.样本例数
考虑到流式细胞仪配套用检测试剂种类繁多、临床用途广泛但主要原料、生产工艺及检测原理等非常相似的特点，该类试剂临床试验研究的总样本数为不少于500例。
2.临床研究单位的选择
流式细胞仪配套用检测试剂的临床研究应在三家以上（含三家）省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位，尽量使各单位的临床样本有一定地域代表性；临床研究单位须具有流式细胞仪专业的技术人员及相应的仪器设备，确保该项研究的实施。实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。流式细胞仪检测的专业性较强，实验操作人员须接受过流式细胞仪技术的专业培训，并经过考核合格后上岗，具备实验室检测和临床病情相结合的流式细胞仪相关的检测经验，3.研究方法
（1）境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究： 选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明考核试剂与已上市产品等效或优于已上市产品。
（2）境内尚无同类试剂批准上市的产品临床研究： 可以选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用考核试剂与之进行对比试验研究，证明本 品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应结合每个患者的临床病情对申报试剂的检测结果进行综合判断，如有必要，需对研究对象进行相关的跟踪监测研究，以综合判断申报试剂的检测结果，验证其与临床病情的一致性。
4.试验方案
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设臵应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。
5.临床病例选择
绝大多数采用流式细胞仪方法检测的血细胞或组织细胞抗原对于疾病诊断的灵敏度和特异性较低，与器官/组织定位、疾病良恶性区分以及与病情的进展程度虽有一定关联但多无明确的量值-病情相关关系，而且，多数情况下，该类试剂在用于病变的诊疗时需要多个标记物组合检测才能体现其临床意义。因此，在进行临床研究时，除有针对性选择目的性较强的病例外，还应选择部分其他相关的抗原表达 类似或需鉴别诊断的病例。
临床研究试验中应包括对部分来自正常健康人群的样本作为正常对照。验证试剂的正常参考值（范围），比较正常组和疾病组结果，以便对申报产品的临床性能做出全面分析。建议对健康人群例数的选择以不超过50例为宜。对于新试剂或临床意义有待明确的试剂，可适当增加正常样本数。不管是健康人群或不同病种的患者，每一组受试者的最小入选人数均须满足统计学分析的基本要求。
6.结果差异样本的验证
在数据收集过程中，对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本，应采用临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂或其他标准方法进行验证试验，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。
7.统计方法：对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、ROC曲线分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对实验试剂和对照试剂的两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R）、回归方程斜率及y轴截距等指标。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价实验试剂与对照试剂是否等效的标准。
8.临床试验结果报告
根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，2临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
（1）临床试验总体设计及方案描述
①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍；
②病例纳入/排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准；
③样本类型，样本的收集、处理及保存等； ④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。（2）具体的临床试验情况
①考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；
②对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比；
③质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估；
④具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。
（3）统计学分析 ①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。
②相关性和一致性分析
用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R是判定系数，同时应给出b的95%（或99%）臵信区间，定量值结果应无明显统计学差异。
另外考虑到某些检测指标在不同的样本浓度区间、不同年龄段人群或不同疾病来源的样本可能有较明显的差异，因此，如有必要，建议以上述相关要素为依据分组并对各组数据分别进行统计分析，以更好的验证两种试剂的相关性。
（4）讨论和结论
对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。
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四、名词解释
1.准确度（accuracy）：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。
2.精密度（precision）：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。
3.线性（linearity）：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。
4.分析特异性（analytical Specificity）：测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度（潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物）。
五、参考文献：
1.《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械[2007]229号）
2.《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》（国食药监械[2007]240号）
3.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国食药监械[2007]240号）
4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using
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Approved Guideline-Second Edition(September 2002).5.NCCLS
EP5-A2:Evaluation
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Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach;Approved Guideline.7.H20-A2:Reference Leukocyt(WBC)Differential Count(Proportional)and Evaluation of Instrumental Methods;Approved Standard—Second Edition.8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry;Approved Guideline—Second Edition.9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic
Hematolymphoid
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Approved Guideline—Second Edition.10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting(Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes);Approved Guideline—Second Edition.11.H52-A: Fetal Red Cell Detection;Approved Guideline.12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays;A pproved Guideline.13.王建中：《临床流式细胞分析》，上海科学技术文献出版社
14.杜立颖，冯任青：《流式细胞术》，北京大学出版社 15.冯仁丰，《临床检验质量管理技术基础》（第二版），上海科学技术文献出版社
16.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社
第二篇：流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料 技术审评指导原则
一、前言
本指导原则旨为注册申请人准备及撰写流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料提供指导，同时也为技术审评部门对注册申报资料进行技术审评提供参考。
本指导原则是对流式细胞仪配套用检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、范围
本指导原则中“流式细胞仪配套用检测试剂”是指标记有特定发光物质（如荧光素、量子点等）、针对各类血细胞或组织细胞分化抗原的单克隆抗体试剂以及相关 的质控品和校准品，这些抗体与血细胞或组织细胞的各类抗原分子特异性结合，与适用的流式细胞仪配套使用，对人血液、骨髓液或其它体液组织标本中的被标记细 胞或分子进行分类和计数。由于多方面差异，本文内容将不包括预期用途为利用流式细胞术进行特异性目的细胞分选的检测试剂。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。
三、注册申报要求
（一）综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办 法（试行）》（以下简称《办法》）和《体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求》（国食药监械[2007]609号）的相关要求。
流式细胞分析是一种在功能水平上对单细胞或其他生物粒子进行定量分析的检测手段，可以在短时内高速分析上万个细胞，并能同时从一个细胞测得多个参数。流 式细胞分析主要靠流式细胞仪和各种特定发光物质标记的单克隆抗体试剂组合检测来实现。流式细胞仪是集电子技术、计算机技术、激光技术、流体理论等技术原理 于一体进行流式细胞分析的仪器，其工作原理为：将待测细胞或微粒进行特异性染色标记后制成细胞悬液标本，在一定气体压力下将待测样品压入流动室，用不含细 胞或微粒的缓冲液（鞘液）在高压下从鞘液喷出，包绕着细胞或微粒高速流动形成圆形流束（鞘流），依次通过流式细胞仪的检测区域。被荧光染色的细胞在激光束 的照射下产生散射光和激发荧光。前向散射光（forward scatter,FSC）和侧向散射光（side scatter,SSC）检测器把散射光信号转换成电信号，荧光则被聚光器收集，不同颜色荧光被双色反光镜转向不同的光电倍增管（PMT）检测器，把荧光 信号转换成电信号。散射光信号和荧光信号经过放大后，再经过数据化处理输入电脑并储存，根据散射光和荧光信号对细胞或微利进行分类或计数。其中，FSC反 映了细胞体积的大小，SSC则反应细胞部分结构的信息；荧光信号强度代表了所测细胞膜表面抗原的强度或其细胞内、核内物质的浓度。临床流式细胞分析是将流 式细胞分析技术与方法应用于临床医学，与临床疾病的诊断、分型、治疗、预后及预防等相结合的综合应用学科。其应用范围广泛，包括细胞生物学、血液免疫学、肿瘤学、感染性疾病、造血干细胞移植、器官移植等多个方面。临床流式细胞分析要求实验人员对整个分析系统、各种相关实验技术和方法有深入理解和掌握，并能 对检测结果给予合理的医学解释。
（二）产品说明书
说明书承载了产品预期用途、实验操作方法、检测结果解释以及相关注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学 解释的重要依据，也是体外诊断试剂注册申报的重要文件之一。流式细胞仪检测专业性较强，对产品说明书的编制进行必要的指导显得更为重要。该类产品说明书除 对单克隆抗体试剂做必要的介绍外，还应对样本采集、样本处理及保存、仪器校准、检测质量控制、结果分析等相关步骤做详细描述，以保证分析结果的准确性和可 重复性。
产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性及完整 性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以 规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合相关法规要求及流式细胞分析的特性，下面对流式细胞仪配套用检测试剂说明书的重点内容作详细说 明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。
1.【产品名称】
单色试剂通用名称建议采取以下命名方式：被检标志物名称+检测试剂盒（流式细胞仪法-荧光素）。多色试剂可以结合靶抗原、目标细胞或组织、荧光素及临床预期用途等信息综合判断。
2.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：
（1）适用的样本类型：如全血、骨髓液、组织细胞等，并明确对所需抗凝剂的要求。
（2）待测靶抗原的特征简介，如分子结构、分子量、产生和代谢主要途径、表达细胞等。
（3）与被检标志物相关的临床背景介绍、正常表达情况、异常表达的主要疾病、与其他抗原的共表达情况以及可能的医学解释等。
（4）强调：实验操作人员应接受过流式细胞仪检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备合理的生物安全防备设施及防护程序。
3.【主要组成成份】
（1）主要是对特定荧光素标记的单克隆抗体特征的描述，应包括抗体特异性（CD标志），杂交瘤细胞，免疫球蛋白特征（Ig链），纯化方式，荧光激发及发射波长，偶联的荧光素，抗体浓度以及其他非抗体成分组成及浓度。
（2）如包括多种不同荧光素标记的单克隆抗体，则应对不同的抗体分别列表详述上述特征。
（3）建议将实验需要但本试剂盒未提供的主要成分进行列举：如与之配套使用的红细胞溶解试剂，稀释剂，细胞/血球计数仪等。
4.【储存条件及有效期】
试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等。以及当试剂表面变化或变质时情况的描述及相关警示。
5.【样本要求】
样本采集和处理的目标是获得均匀的单细胞悬液，同时必须尽量保证细胞的活力和完整性，防止目标细胞的损失。样本操作不宜过度，避免对细胞结构和抗原性造成破坏。故对于流式细胞分析而言，样本处理对实验结果至关重要，应尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。
在产品说明书中应重点对以下内容予以明确：
（1）所需的样本量、采样方法（对抗凝剂或抗凝管的要求）及样本采集的注意事项，尽量引述相关标准操作规程。
（2）样本处理：溶血洗涤（或非洗涤）、细胞分离和提纯描述、离心和固定等方法；样本保存、转运的条件和方法。
（3）染色前稳定性：即采样后在合理的保存条件下，多长时间内必须进行抗体标记（染色）；如果不同抗凝剂样本的稳定时间有差异，则应分别进行阐述。
（4）染色后稳定性：即样本在完成抗体标记后至上机分析前可以稳定保存的条件及期限。最好结合染色前稳定性的要求对上机分析前的稳定性进行综合评价。
（5）避免使用的样本类型，如有微生物污染、乳糜、凝集或细胞活力不达标准等，在一般情况下应避免使用上述样本，除非样本有不可替代性，则应说明处理该种样本的方法，并应在结果报告时明示。
（6）达到最佳染色效果所要求的目标细胞计数。①尽量采用公认的国际或国内标准操作方法进行细胞计数，保证计数准确性；②详述计数与预期不符时应采取的处理方法（浓缩或稀释等）；③提醒实验操作人员细胞计数的注意事项。
（7）样本活力要求及评估方法：为避免非活性细胞的非特异性结合，应评估细胞活性并设定有活力细胞的百分比下限，并推荐相关的有活力细胞评估方法。
（8）优化为最佳染色效果所需注意的重要信息；其他有关样本采集、处理及保存的注意事项。
6.【适用机型】所有适用的仪器型号，如对配套用软件有要求也应做特别说明，并提供与仪器或软件有关的重要信息以指导用户操作。
7.【检验方法】对于流式细胞分析而言，实验操作步骤对实验结果的影响至关重要，因此，应详细说明达到最佳染色效果的实验操作各个步骤，包括：
（1）试剂使用条件：温度/湿度条件、试剂用量、染色时间、是否需无菌操作等。
（2）简述试验开始前流式细胞仪的设置方法，校准及质控程序。
（3）详细阐述试验操作步骤、注意事项。如对照的设定方式及类别（同型阴性对照、阳性对照、正常人血细胞对照等），设门方法举例及代表性数据图示；靶细胞分类计数的方法及步骤、计算公式以及相关注意事项。
（4）校准：适用校准品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，校准品的使用方法、推荐的校准周期及相关注意事项。
（5）质量控制：适用质控品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等；建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。如质控不合格应提供相关的解决方案。
8.【参考值（参考范围）】
应注明待测标记细胞或分子在常用样本类型的正常参考值（范围），简单介绍设定该参考值（范围）所选健康人群的特征，如有必要，需对不同年龄段人群、不同性别或具有明确地理差异人群的参考值分别进行详述。
建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值（范围）”。
9.【检验结果的解释】
由于流式细胞仪分析技术的专业性较强，检测过程中的影响因素较多且同一分析目标在不同人群的表达复杂多样，因此，流式细胞检测的数据分析、结果解释和出 具临床报告经常具有较大的挑战性，结果解释不当可能对病人的诊治造成很大影响。建议负责数据解释和出具报告的实验人员需经过正规的技术培训且有一定的临床 经验，二者结合有助于对实验数据做出合理的医学解释。
产品说明书中的本部分内容应对上述情况进行必要的建议，还应对设门方法、数据分析、异常值处理、临床相关提示等内容做出合理解释。
10.【检验方法局限性】
（1）本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
（2）使用该试剂的其他限制，如样本、保存方法、保存时间，特殊患者可能出现的不正确结果，仪器设置不当的影响等。
（3）是否与经其他试剂或仪器获得的同类数据具直接可比性。
11.【产品性能指标】 详述以下性能指标：
（1）精密度：简要说明精密度评价的方法，建议以列表的方式列出批内/批间、日内/日间、运行内/运行间精密度等信息，以标准差（SD）和变异系数（CV）的形式表示精密度研究结果。
（2）线性：包括细胞计数浓度范围和待测目标物阳性细胞百分比浓度范围两类，申请人应至少对其中一个进行合理验证并在此列出，简要注明实验方法、所用仪器及软件等信息。
（3）对比试验研究：简要介绍参比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果、图示。
（4）分析特异性：有关交叉反应和干扰因素的验证信息。如：对溶血、高脂、黄疸等内源性干扰因子的浓度限值要求（如有必要），样本中可能存在某些内生物 质与待测抗原有相似化学结构或抗原表位，如自身抗体、蛋白、激素或近期服用的某些药物（如生物制剂），这些物质可能与试剂中的单克隆抗体发生交叉反应而影 响检测结果，如未进行相关研究也应提供相关警示说明。
12.【注意事项】应至少包括以下内容：
（1）生物安全性警告：接触到的临床样本、质控/校准品、实验废弃物等材料应当作为潜在传染物进行处理，并且采用符合法规的预防措施对其处理。
（2）有关仪器设置的警示，如：流式细胞仪未经正确校准、荧光渗漏未行合理补偿以及检测区域（设门）未精确定位，则可能产生错误的检测结果。
（3）有关试剂准备的注意事项：如冷藏避光保存、切勿冷冻、使用前恢复室温等
（4）针对某些白细胞浓度过高或过低的情况，在样本处理时需采用的特殊处理方式，如血样稀释或细胞浓缩等操作。
（5）试剂特殊成分或操作使用试剂危害性的警告及注意事项：如叠氮化钠、甲醛等；使用不当的处理方式
（6）保证试验结果准确的其他操作注意事项。
（三）拟定产品标准及编制说明
拟定产品标准应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》的相关规定。另外，对于国产第三类体外诊断试剂，应参考《中国生物制品规程》（2000年版），将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。
该类产品注册检测的技术要求主要包括：准确度、线性、精密度、染色稳定性等相关指标，具体要求的设置应参考相关的国家/行业标准（如有）执行，企业标准要求不得低于国家/行业标准要求。
（四）注册检测
对于首次注册产品，申请人拟定申报产品的产品标准后，应当在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续3个生产批次样品的注册检测。
对于已经有国家参考品的流式细胞检测项目，在注册检测时应采用相应的国家参考品进行,对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。
（五）主要原材料研究资料
应提供主要原材料如单克隆抗体、标记荧光素的选择、来源、制备过程、质量标准和质检报告等研究资料。若主要原材料为企业自行生产，则应详述原材料（主要 是单克隆抗体）的制备及生产过程、杂交瘤细胞的选择、技术指标、质量控制、国际相关权威机构（如国际人类白细胞分化抗原协作组织，HLDA）的认证情况（如有）等；如主要原材料来自外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的有关单克隆抗体后杂交瘤细胞的性能分析或检验证书，详 述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。对荧光染色方法、染料选择依据，多色标记中荧光的交叉重叠验证等研究。
（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1、生产工艺的研究资料主要包含：
（1）主要生产工艺介绍，可以图表方式（工艺流程图）表示。
（2）生产工艺中关键步骤的质量控制要求及质控方法。
（3）生产工艺的确定资料，如：生产工艺的选择依据，生产工艺的优化过程及方法等。
2、反应体系的研究资料主要包含：
（1）反应原理介绍。
（2）产品说明书中描述的最佳反应条件各步骤的确定方法，包括需要的样本体积、样本的处理、保存时间，反应时间、温度的确定、抗体的用量（重要）、是否需反向加样、溶血/洗涤操作、去除干扰等。
（3）如产品说明书中使用了其他前处理试剂或流式细胞仪、仪器设定方法、或分析软件等达到最佳反应条件，则应将使用这些试剂或仪器的研究内容包含至该项资料中。
（4）应说明配合该产品所使用的分析方法并进行验证，如不同平台方法、不同软件分析、操作注意事项等。
（5）不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。
（6）质量控制：同型阴性对照、正常成人样本对照、商业化阳性质控品、荧光信号与散射光结合对各细胞群的确认等。
（七）分析性能评估资料
企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每一项性能的评价，都应包括研究目的、实验设计、可接受标准、实验数据、统计 方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点（实验室）、适用仪器、所用软件、临床样本来源等。对用于多色流式细 胞分析的试剂（如CD3/CD4/CD8淋巴细胞亚群检测试剂），其待测每个指标（如CD3、CD4和CD8三个指标）的所有分析性能均应分别进行相关的 验证。分析性能评价的实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。
1.准确度
对测量准确度的评价主要包括：与国家标准品（和/或国际标准品）的偏差分析和方法学比对两种方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。
（1）国家（国际）标准品的检测及偏倚情况
如果研究项目有相应国家（国际）标准品，则使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。
（2）方法学比对
采用国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏 倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结 果。
在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本采集及处理的差异、浓度分布范围及不同浓度范围的可接受标准及合理的统计学分析等要素。
2.精密度：
精密度是指在规定的检测条件下，相互独立的测试结果间的一致程度，本类试剂的精密度评价主要考虑细胞计数结果和荧光强度两方面。建议采用多个水平的质控 品用于细胞计数精密度的评价，各个浓度均应在试剂盒的线性范围内且有一定的临床意义（医学决定水平），通常包括该检测指标的正常范围、异常低值和高值样 本。对于质控品或校准品的精密度评价，应包括其所有质控或校准项目，如荧光信号及散射光要求等。
在进行精密度评价时，除申报试剂本身的影响外，还应对操作者、适用机型、不同软件及实验地点等要素进行相关的验证。企业应制定合理的精密度评价方案，例 如：在每个适用机型上进行至少20天的连续检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整运行，每天内两次运行间的时间间隔不少于3小时，从而对批内/批间、日间、运行内/运行间、不同操作者间的精密度以及各变量综合的总精密度进行评价。除精密度质控品外，建议选择适量临床采集的新鲜病人样本（包括所有适用样 本类型）作为无靶值质控品进行精密度评价，以更好地模仿临床检测环境。
3.线性范围：
本类产品线性主要包括稀释细胞浓度范围和标记抗体阳性细胞的百分率范围两种线性范围。企业可根据实际需要及以往的研究习惯自行选择其中一种对线性的要求 进行验证。企业应对每个测量参数建立合理的线性范围，在建立一个参数的线性范围时，应该尽量将预期测定范围加宽，在合理范围内选择7-11个浓度水平，每 个水平2-4份复制液，取每个浓度水平重复测量的均值用于线性回归分析，依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出最宽的线性范围，拟合回归直线的判定系数（R2）应大于0.95。
建立稀释细胞浓度线性范围时，所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，建议采用混合血浆或自体血浆进行稀释，同时应考虑多倍稀释可能造成的基 质效应。对于标记抗体阳性细胞百分率的线性范围，建议企业选择经确认的阳性细胞株和阴性细胞株按照恒定的细胞总数将两种细胞进行不同比率的混合，阳性细胞 数与阴性细胞数比例可以从0%到100%不等，从而确认合理的有关阳性细胞百分率的线性范围。
4．特异性：
（1）采用多种方法对申报抗体与靶抗原结合的特异性验证研究，如采用竞争性抑制法、抗体与抗原纯品的结合研究、免疫印迹技术或胞膜抗原的基因转染技术等 方法对抗原抗体结合的特异性进行相关的验证；有关靶抗原的细胞或组织分布特异性的研究，如抗体与不同细胞系的反应谱等。
（2）交叉反应性：验证所申报单克隆抗体除与目标抗原的结合外，是否与样本中可能存在其它内生或外源物质发生交叉反应，如与待测抗原有相似化学结构或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些药物等。
（3）干扰：本处所指的干扰是指经过生产商指定的样本处理方法后，检测时是否还存在其他影响结果干扰因素或干扰物质。如有，生产商应进行说明并验证，使 用医学相关水平的干扰物浓度进行验证，另外，亦建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(“最差条件”)条件下进行评价。
（八）参考值（范围）确定资料
应详细描述用于参考值（范围）确定健康人群的地域、年龄、性别等特征，并对统计分析方法进行详细解释。可以参考国内或国际有关参考值（范围）制定的指南文件推荐的方法进行。不同种族、年龄或性别人群如有明显差异应分别进行相关的统计分析并设置不同的参考值（范围）。
（九）稳定性研究资料
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性（有效期）、高温加速破坏稳定性、运输稳定性以及 开瓶稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
样本稳定性主要考虑染色前和染色后稳定性，前者是指样本采集后至染色（标记）前的稳定性，后者是指染色（标记）后到上机分析前的稳定性。样本染色前、染 色后稳定性需结合试剂的稳定性研究综合进行考虑。可以在合理的温度范围内选择多个时间点（应至少包括范围的上限和下限温度），每间隔一定的时间段对采集样 本或标记后样本进行全性能的分析验证，从而确认样本染色前和染色后的合理保存条件和有效期。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
（十）临床试验研究
1.样本例数
考虑到流式细胞仪配套用检测试剂种类繁多、临床用途广泛但主要原料、生产工艺及检测原理等非常相似的特点，该类试剂临床试验研究的总样本数为不少于500例。
2.临床研究单位的选择
流式细胞仪配套用检测试剂的临床研究应在三家以上（含三家）省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开 展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位，尽量使各单位的临床样本有一定地域代表性；临床研究单位须具有流式细胞仪专业的技术人员及相应的仪器设备，确保该项研究的实施。实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试 剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。流式细胞仪检测的专业性较强，实验操作人员须接受过流式细胞 仪技术的专业培训，并经过考核合格后上岗，具备实验室检测和临床病情相结合的流式细胞仪相关的检测经验，3.研究方法
（1）境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究：
选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明考核试剂与已上市产品等效或优于已上市产品。
（2）境内尚无同类试剂批准上市的产品临床研究：
可以选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用考核试剂与之进行对比试验研究，证明本品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应 结合每个患者的临床病情对申报试剂的检测结果进行综合判断，如有必要，需对研究对象进行相关的跟踪监测研究，以综合判断申报试剂的检测结果，验证其与临床 病情的一致性。
4.试验方案
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确 说明原因。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。
5.临床病例选择
绝大多数采用流式细胞仪方法检测的血细胞或组织细胞抗原对于疾病诊断的灵敏度和特异性较低，与器官/组织定位、疾病良恶性区分以及与病情的进展程度虽有 一定关联但多无明确的量值-病情相关关系，而且，多数情况下，该类试剂在用于病变的诊疗时需要多个标记物组合检测才能体现其临床意义。因此，在进行临床研 究时，除有针对性选择目的性较强的病例外，还应选择部分其他相关的抗原表达类似或需鉴别诊断的病例。
临床研究试验中应包括对部分来自正常健康人群的样本作为正常对照。验证试剂的正常参考值（范围），比较正常组和疾病组结果，以便对申报产品的临床性能做 出全面分析。建议对健康人群例数的选择以不超过50例为宜。对于新试剂或临床意义有待明确的试剂，可适当增加正常样本数。不管是健康人群或不同病种的患 者，每一组受试者的最小入选人数均须满足统计学分析的基本要求。
6.结果差异样本的验证
在数据收集过程中，对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本，应采用临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂或其他标准方法进行验证试验，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。
7.统计方法：对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、ROC曲线分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对实验试剂和 对照试剂的两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归方程斜率及y轴截距等指标。在临床研究方案中应明确统 计检验假设，即评价实验试剂与对照试剂是否等效的标准。
8.临床试验结果报告
根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
（1）临床试验总体设计及方案描述
①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍；
②病例纳入/排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准；
③样本类型，样本的收集、处理及保存等；
④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。
（2）具体的临床试验情况
①考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；
②对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比；
③质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估；
④具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。
（3）统计学分析
①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。
②相关性和一致性分析
用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。
另外考虑到某些检测指标在不同的样本浓度区间、不同年龄段人群或不同疾病来源的样本可能有较明显的差异，因此，如有必要，建议以上述相关要素为依据分组并对各组数据分别进行统计分析，以更好的验证两种试剂的相关性。
（4）讨论和结论
对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。
四、名词解释
1.准确度（accuracy）：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。
2.精密度（precision）：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。
3.线性（linearity）：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。
4.分析特异性（analytical Specificity）：测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估 的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度（潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物）。
五、参考文献：
1.《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械[2007]229号）
2.《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》（国食药监械[2007]240号）
3.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国食药监械[2007]240号）
4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples;Approved Guideline-Second Edition(September 2002).5.NCCLS EP5-A2:E, valuation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach;Approved Guideline.7.H20-A2:Reference Leukocyt(WBC)Differential Count(Proportional)and Evaluation of Instrumental Methods;Approved Standard—Second Edition.8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry;Approved Guideline—Second Edition.9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells: Approved Guideline—Second Edition.10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting(Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes);Approved Guideline—Second Edition.11.H52-A: Fetal Red Cell Detection;Approved Guideline.12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays;A pproved Guideline.13.王建中：《临床流式细胞分析》，上海科学技术文献出版社
14.杜立颖，冯任青：《流式细胞术》，北京大学出版社
15.冯仁丰，《临床检验质量管理技术基础》（第二版），上海科学技术文献出版社
16.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社
第三篇：化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）
附件1-1
化学药品注册分类及申报资料要求
(征求意见稿)
一、化学药品注册分类
化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为如下5个类别：
1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。
2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。
2.4含有已知活性成份的新适应症的药品。
3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。
4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。
5类：境外上市的药品申请在境内上市。
5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。
5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
参比制剂是指经国家药品监督管理部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。
二、相关注册管理要求
（一）化学药品1类为创新药，应含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值，不包括改良型新药中2.1类的药品。含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品1类申报。
（二）化学药品2类为改良型新药，在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势。已知活性成份指境内或境外已上市药品的活性成份。该类药品同时符合多个情形要求的，须在申报时一并予以说明。
（三）化学药品3类为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。
有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致。
（四）化学药品4类为境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。
（五）化学药品5类为境外上市的药品申请在中国境内上市。其中化学药品5.1类为原研药品和改良型药品，改良型药品在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势；化学药品5.2类为仿制药，仿制药应与参比制剂质量和疗效一致。境内外同步研发的境外生产仿制药，应按照化学药品5.2类申报，如申报临床试验，不要求提供允许药品上市销售证明文件。
（六）境内生产的药品增加境外已批准境内未批准的适应症应按照化学药品3类申报。已在境内上市的境外原研药品增加境外已批准境内未批准的适应症按照化学药品5.1类申报。
（七）药品上市申请审评审批期间，药品注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在境内外获准上市而发生变化。
三、申报资料要求
（一）申请人提出药物临床试验、药品上市注册及化学原料药申请，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。
（二）申请人在完成临床试验提出药品上市注册申请时，应在CTD基础上以光盘形式提交临床试验数据库。数据库格式以及相关文件等具体要求见临床试验数据递交相关指导原则。
（三）国家药监局药审中心将根据药品审评工作需要，结合ICH技术指导原则修订情况，及时更新CTD文件并在中心网站发布。
第四篇：关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告
关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告
国食药监械[2007]609号
2008年02月21日
《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械〔2007〕229号）已于2007年6月1日起施行。为指导体外诊断试剂的注册申报工作，国家食品药品监督管理局组织制定了《体外诊断试剂注册申报资料形式要求》、《境内体外诊断试剂注册申报资料基本要求》及《境外体外诊断试剂注册申报资料基本要求》，现予公告，请遵照执行。
国家食品药品监督管理局
二○○七年九月三十日
体外诊断试剂注册申报资料形式要求
一、注册申报资料应当装订成册。
二、首页为申报资料项目目录。申报资料应当按照“基本要求”规定的顺序排列。各项资料间应当由带标签的隔页纸分隔，并标明资料项目编号。
三、申报资料一式一份（产品标准和产品说明书一式二份）。首次申报资料另交副本一份。
四、由申请人、代理人编写的文件按A4规格纸张打印，内容完整、清晰、不得涂改。政府及其他机构出具的文件按原件尺寸提供，凡装订成册的不得自行拆分。
五、申报资料的复印件应当清晰，并与原件一致。
六、各项申报资料（申请表、上市批件、产品标准、检测报告、说明书）中的申请内容应当具有一致性。若有商品名称、英文名称，应当标注。
七、申报资料应当使用中文，根据外文资料翻译的应当同时提供原文。
八、申报资料受理后，当《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》第六十三条规定的情形发生时，申请人应当及时提交补充申请，其他情况不得自行补充资料。
九、产品名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》中的命名原则。
十、以下注册申报资料还需同时提交电子文档：
（一）申请表；
（二）综述资料的摘要，其中：产品预期用途（500字以内）、产品描述（200字以内）、有关生物安全性的说明（100字以内）、产品主要研究结果的总结和评价（200字以内）及其他（200字以内）；
（三）拟订产品标准及编制说明；
（四）产品说明书。
以上电子文档除申请表外，其余均应为WORD文档，并且可编辑、修改。
境内体外诊断试剂注册申报资料基本要求
一、首次注册申报资料基本要求
（一）境内医疗器械注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．罕见病、特殊病种及其他情况，要求减免临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，说明减免临床试验的理由，提供相关的文献资料。
（二）证明性文件
1．生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件：
（1）所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内；
（2）在有效期内。
2．有关提交资料真实性的声明,应当包括：
（1）所提交资料的清单，同时须做出“主要生产工艺及反应体系的研究资料”与质量管理体系考核时所提交资料一致的承诺；
（2）申请人承担法律责任的承诺。
（三）综述资料
1．产品预期用途：
（1）产品预期用途；
（2）与预期用途相关的临床适应症背景情况；
（3）相关的临床或实验室诊断方法等。
2．产品描述：
（1）产品所采用的技术原理；
（2）主要原材料来源及制备方法；
（3）主要生产工艺过程；
（4）质控品、标准品（校准品）的制备方法及溯源情况。
3．有关生物安全性方面的说明：
（1）人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）予以说明，并提供相关的证明文件；
（2）牛、羊源性的材料应当根据《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）的规定予以说明；
（3）其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的；
（4）对于以上情况采取的病毒灭活等保证安全的具体试验方法的说明及相关证明文件。
4．产品主要研究结果的总结和评价：
（1）主要研究结果的总结；
（2）对该产品的评价。
5．其他：
（1）同类产品在国内外批准上市情况；
（2）相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；
（3）申请注册产品与国内外同类产品的异同；
（4）对于新的诊断试剂产品，需提供被测物与预期适应症之间关系的文献资料。
（四）产品说明书
1．说明书格式应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求；
2．产品说明书一式两份，并提供两份说明书文本一致的声明。
（五）拟定产品标准及编制说明
1．拟定的产品标准及编制说明一式两份，并提供两份标准文本完全一致的声明；
2．拟定产品标准文本符合GB/T1．1的要求；
3．采用国家标准、行业标准作为产品适用标准的，申请人还需提交：
（1）所申请产品符合国家标准、行业标准的声明；
（2）承担产品上市后质量责任的声明；
（3）有关产品包装规格划分的说明。
（六）注册检测报告
1．由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件；
2．所检测产品的包装规格应在本次注册申请的范围内；
3．检测类型应为注册检测；
4．第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。
（七）主要原材料的研究资料
1．主要原材料的选择、制备及质量标准（包括抗原、抗体及主要原料）的研究资料；
2．质控品、校准品（标准品）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；
3．标准品的溯源性文件（具体的溯源过程）。
（八）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1．主要生产工艺描述（固相载体、显色系统、指示系统等）及确定依据；
2．反应体系的组成；
3．被测样本的要求；
4．试剂用量；
5．体系的反应条件；
6．体系的有效性确定方法（校准、质控方法）；
7．提供各种验证资料。
（九）分析性能评估资料
1．分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等的确定方法及依据；
2．如申报注册产品包括不同的包装规格，则需要提供每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结；
3．如注册产品适用不同机型，则需要提供在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结；
4．分析性能评估应采用多批产品进行；
5．如系按《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。
（十）参考值（参考范围）确定
1．确定参考值（参考范围）所采用的样本来源；
2．参考值（参考范围）确定的方法；
3．参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；
4．如系按《办法》第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。
（十一）稳定性研究资料
1．稳定性研究方法的确定依据；
2．稳定性研究的具体方法、过程；
3．必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；
4．必要时提供加速破坏试验研究资料。
（十二）临床试验资料
1．第三类产品：申请人应当在不少于3家（含3家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
2．第二类产品：申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
3．对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。
4．临床试验协议：分别由临床试验机构及申请人签章。
5．临床试验方案：由各承担临床试验的主要负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章。
如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。
6．各临床试验机构的临床试验报告，报告封面应包括：
（1）进行临床试验产品的产品名称；
（2）临床试验开始日期和完成日期；
（3）各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章；
（4）产品注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
7．对所有临床试验结果的总结报告：
（1）由临床试验机构的牵头单位或申请人完成；
（2）封面内容与各临床试验机构的临床试验报告的封面内容相同。
8．临床试验的详细资料，包括所有临床试验结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
9．临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。
10．对于校准品、质控品、参比液等，不需提供临床试验资料。
11．本部分所称临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中负责临床试验主管部门公章。
（十三）生产及自检记录
提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。
（十四）包装、标签样稿
（十五）质量管理体系考核报告
1．申请第二、三类体外诊断试剂首次注册，需提交：
（1）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书;
（2）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告;
（3）体外诊断试剂研制情况核查报告表。
2．申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，需提交：
（1）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书；
（2）原体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告（可交复印件，但需书面指出原件所在注册申报资料的受理号）；
（3）体外诊断试剂研制情况核查报告表。
3．以下第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心出具质量管理体系考核报告：
（1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
（2）与血型、组织配型相关的试剂；
（3）与变态反应（过敏原）相关的试剂。
其他第三类和第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。
二、重新注册申报资料基本要求
（一）境内体外诊断试剂重新注册申请表
按照填表说明的要求填写表内各项。
（二）证明性文件
1．原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件。
2．生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件：
（1）所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内；
（2）在有效期内。
3．申请人出具的有关提交资料真实性的声明：
（1）所提交资料的清单；
（2）申请人承担法律责任的承诺。
（三）有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告，由申请人出具并签章。
（四）重新注册产品与原注册产品有无变化的声明，由申请人出具并签章。
（五）注册证有效期内完成的质量管理体系考核报告：
1．体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书。
2．体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告。
3．以下第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心出具质量管理体系考核报告：
（1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
（2）与血型、组织配型相关的试剂；
（3）与变态反应（过敏原）相关的试剂。
其他第三类和第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。
（六）凡属2007年6月1日前已取得医疗器械注册证书的体外诊断试剂产品，重新注册时还应提交产品说明书和注册产品标准等相关技术资料。
三、变更申请申报资料基本要求
（一）申报资料的一般要求
1．体外诊断试剂变更申请表。
2．证明性文件：
（1）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（2）生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件；
（3）有关提交资料真实性的声明。
3．申请人关于变更的情况说明。
（二）申报资料的具体要求
1．生产企业名称、注册地址的文字性变更:
（1）申报资料“一般要求”中的所有资料，其中证明文件的第2项应为变更后的；
（2）变更前、后的产品标准（生产企业名称文字性变更适用）；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
2．生产过程中所用抗原、抗体等主要材料的变更，如生产过程中主要材料的供应商发生改变,除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更抗原、抗体等主要材料的研究资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
3．检测条件及参考值（或参考范围）等的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更后的检测条件及参考值（或参考范围）确定的详细试验资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
4．产品储存条件和/或有效期的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）产品稳定性研究的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
5．修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）分析性能评估资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书。
6．生产地址（生产场所的实质性变更）的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料；
（2）对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告；
（3）变更后的产品说明书及包装、标签。
7．对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品说明书和/或产品标准；
（2）产品说明书和/或注册产品标准的更改情况说明中应当含有更改情况对比表。
8．增加或变更包装规格的，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
9．增加新的适用机型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
10．增加临床适应症的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）针对增加的临床适应症所进行的分析性能评估的试验资料；
（4）针对增加的临床适应症所进行的临床试验资料。
11．增加临床测定用样本类型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。
12．其他可能影响产品有效性的变更申报资料要求：
除“一般要求”所述资料外，根据变更情况提供有关变更的试验资料。
注：
1．上述申报资料如无特殊说明的，应当由申请人签章。“签章”是指：生产企业盖章，或者其法定代表人、负责人签名加企业盖章。所盖章必须是生产企业公章，不得使用注册专用章。
2．注册申报资料中，如部分试验资料是由境外研究机构提供，则必须附有境外研究机构出具的有关资料项目、页码等情况的说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件。但第九、十一、十二、十三项资料必须是采用境内生产企业生产的产品所进行试验的资料。
3．对于重新注册申请时合并提出变更申请事项的，应予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料。
4．变更申请时，变更前的产品标准、产品说明书提交一份，变更后的产品标准、产品说明书提交二份（如涉及），同时需提交电子文档，电子文档的格式应当是WORD文档，并且可编辑、修改。
境外体外诊断试剂注册申报资料基本要求
一、首次注册申报资料基本要求
（一）境外医疗器械注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．申请人项目用英文进行填写；
3．罕见病、特殊病种及其他情况，要求减免临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并说明减免临床试验的理由，提供相关的文献资料。
（二）证明性文件
1．境外生产企业资格证明：
（1）可以合法生产医疗器械的资格证明文件，如该证明文件中有产品类别描述，其类别应覆盖申报产品；
（2）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（3）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（4）在有效期内。
2．境外政府主管部门批准该产品在原产国（地区）上市销售的证明文件是指申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件，并应当满足以下要求：
（1）上市销售证明文件如是复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证（应为完整的公证件）。
（2）对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品需提供：
a．该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件；
b．在原产国合法上市销售的证明文件。
（3）原产国（地区）注册管理机构批准变更的证明文件（如有）。
（4）在有效期内（如有）。
（5）证明文件中的产品名称、包装规格（如有）应与申报的产品相符。
（6）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致。
（7）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
3．境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件：
（1）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（2）在有效期内（如有）；
（3）质量管理体系证明文件须包含申报产品；
（4）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（5）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
4．指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定代理人的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）代理人承诺书。
5．指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定注册代理机构的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）注册代理机构承诺书。
6．有关提交资料真实性的声明：
（1）声明中应列出所有申报资料的清单；
（2）原文声明由申请人出具；
（3）中文声明由代理人出具；
（4）声明中应明确承担法律责任的承诺。
（三）综述资料
1．产品的预期用途：
（1）产品的预期用途；
（2）与预期用途相关的临床适应症的背景情况；
（3）相关的临床或实验室诊断方法。
2．产品描述：
（1）产品所采用的技术原理；
（2）主要原材料的来源及制备方法；
（3）主要生产工艺过程；
（4）质控品、标准品（校准品）的制备方法及溯源情况说明。
3．有关生物安全性方面的说明：
（1）人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）予以说明，并提供相关的证明文件；
（2）牛、羊源性的材料应当根据《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）的规定予以说明；
（3）其他动物源及微生物来源的材料，应提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的；
（4）对于以上情况采取的病毒灭活等保证安全的具体试验方法的说明及相关证明文件。
4．有关产品主要研究结果的总结和评价：
（1）主要研究结果的总结；
（2）对该产品的评价。
5．其他：
（1）包括同类产品在国内外批准上市的情况；
（2）相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；
（3）申请注册产品与国内外同类产品的异同等；
（4）对于新诊断试剂产品，需提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。
（四）产品说明书
1．产品的原文说明书及完整翻译件；
2．在中国境内使用的产品说明书格式应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求；
3．如在产品原包装内无原文说明书的，应由申请人出具说明文件，并由代理人按《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，编写在中国境内使用的产品说明书；
4．在中国境内使用的产品说明书一式两份，并提供两份说明书文本一致性的声明。
（五）拟订产品标准及编制说明
1．拟定的产品标准及编制说明应当包括英文版和中文版，中文版一式两份，并提供两份标准文本完全一致的声明；
2．拟定产品标准文本的中文版应当符合GB/T1．1的要求；
3．拟订产品标准的英文版应当由申请人签章，中文版由申请人或其代理人签章；
4．采用国家标准、行业标准作为产品适用标准的，申请人还需提交：
（1）所申请产品符合国家标准、行业标准的声明；
（2）承担产品上市后质量责任的声明；
（3）有关产品包装规格划分的说明。
（六）注册检测报告
1．由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件；
2．所检产品的包装规格应当在本次注册申请的范围内；
3．检测类型应当为进口注册检测；
4．第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。
（七）主要原材料的研究资料
1．主要原材料的选择、制备及质量标准（包括抗原、抗体及主要原料）的研究资料；
2．质控品、校准品（标准品）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；
3．标准品的溯源性文件（具体的溯源过程）。
（八）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1．主要生产工艺描述（固相载体、显色系统、指示系统等）及确定依据；
2．反应体系的组成；
3．被测样本的要求；
4．试剂用量；
5．体系的反应条件；
6．体系的有效性确定方法（校准、质控方法）；
7．提供各种验证资料。
（九）分析性能评估资料
1．分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等的确定方法及依据；
2．如申报注册产品包括不同的包装规格，则需要提供每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结；
3．如注册产品适用不同机型，则需要提供在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结；
4．分析性能评估应采用多批产品进行。
（十）参考值（参考范围）确定资料
1．确定参考值（参考范围）所采用的样本来源；
2．参考值（参考范围）确定的方法；
3．参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结。
（十一）稳定性研究资料
1．稳定性研究方法的确定依据；
2．稳定性研究的具体方法、过程；
3．必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；
4．必要时提供加速破坏试验研究资料。
（十二）临床试验资料
1．境外临床试验资料。
2．境内临床试验资料，具体要求：
（1）第三类产品：申请人应当在不少于3家（含3家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
（2）第二类产品：申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
（3）对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。
（4）临床试验协议：分别由临床试验机构及申请人或代理人签章。
（5）临床试验方案：由各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人或代理人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章；
如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。
（6）各临床试验机构的临床试验报告，报告封面应当包括：
a．进行临床试验产品的产品名称；
b．临床试验开始日期和完成日期；
c．各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人或代理人盖章；
d．产品注册申请人和/或代理人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
（7）对所有临床试验结果的总结报告：
a．由临床试验机构的牵头单位或申请人（代理人）完成；
b．封面内容与各临床试验机构的临床试验报告的封面内容相同。
（8）临床试验的详细资料，包括所有临床试验结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
（9）临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的出厂检测报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。
（10）对于校准品、质控品、参比液等，不需提供临床试验资料。
（11）本部分所称临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中的临床试验主管部门公章。
（十三）生产及自检记录
提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。
（十四）包装、标签样稿
（十五）质量管理体系考核报告（如有）
由国家食品药品监督管理局出具的境外生产企业的质量管理体系考核报告。
二、重新注册申报资料基本要求
（一）境外体外诊断试剂重新注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．申请人项目用英文填写；
（二）证明性文件
1．境外生产企业资格证明：
（1）可以合法生产医疗器械的资格证明文件，如该证明文件中有产品类别描述，其类别应覆盖申报产品；
（2）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致；
（3）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（4）在有效期内（如有）。
2．境外政府主管部门批准该产品在原产国（地区）上市销售的证明文件是指申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件,并应当满足以下要求：
（1）上市销售证明文件如是复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证（应为完整的公证件）。
（2）对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品需提供：
a．该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件；
b．在原产国（地区）合法上市销售的证明文件。
（3）原产国（地区）注册管理机构批准变更的证明文件（如有）。
（4）在有效期内（如有）。
（5）证明文件中的产品名称、包装规格（如有）应与申报的产品相符。
（6）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致。
（7）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
3．境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件：
（1）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（2）在有效期内（如有）；
（3）质量管理体系证明文件须包含申报产品；
（4）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（5）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
4．指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定代理人的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）代理人承诺书。
5．指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定注册代理机构的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）注册代理机构承诺书。
6．有关提交资料真实性的声明：
（1）声明中应列出所有申报资料的清单；
（2）原文声明由申请人出具；
（3）中文声明由代理人出具；
（4）声明中应明确承担法律责任的承诺。
（三）有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告：
1．境外部分由申请人出具；
2．境内部分由代理人出具。
（四）重新注册产品与原注册产品有无变化的声明。
应由申请人出具相关声明。
（五）质量管理体系考核报告
由国家食品药品监督管理局出具的注册有效期内完成的境外质量管理体系考核报告（如有）。
（六）凡属2007年6月1日前已取得医疗器械注册证书的体外诊断试剂产品，重新注册时还应提交产品说明书和注册产品标准等相关技术资料。
三、变更申请申报资料基本要求
（一）申报资料的一般要求
1．体外诊断试剂变更申请表。
2．证明性文件：
（1）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（2）境外生产企业资格证明；
（3）申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件；
（4）境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件；
（5）指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（6）指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（7）原产国或者地区政府主管部门批准变更的证明文件；
对于申请变更事项属于无须获生产国或者地区政府主管部门批准的，需要提供该变更事项属于无须获政府主管部门批准的变更事项的证明文件，如为复印件须经申请人所在地的公证机关公证，应为完整的公证件。
（8）所提交资料真实性的自我保证声明。
3．申请人关于变更的情况说明。
（二）申报资料的具体要求
1．生产企业名称、注册地址的文字性变更：
（1）“一般要求”中所有资料，其中证明文件的2、4、5、6、7项应为变更后的,证明文件第3项如有变更后的,应当提交；
（2）变更前、后的产品标准（生产企业名称文字性变更适用）；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
2．注册代理机构和/或代理人的变更：
（1）体外诊断试剂变更申请表；
（2）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（3）指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（4）指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（5）所提交材料真实性的自我保证声明。
3．生产过程中所用抗原、抗体等主要材料的变更，如生产过程中主要材料的供应商发生改变,除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更抗原、抗体等主要材料的研究资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品使用说明书。
4．检测条件及参考值（或参考范围）等的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更后的检测条件及参考值（或参考范围）确定的详细试验资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
5．产品储存条件和/或有效期的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）产品稳定性研究的试验资料：
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
6．修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书。
7．生产地址（生产场所的实质性变更）的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）“一般要求”中证明文件的2、3项资料应提交变更后的；
（2）对第三类和第二类产品应当提供由国家食品药品监督管理局出具的对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告（如有）；
（3）对于第三类、第二类产品，还需提交采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料；
（4）变更后的产品说明书及包装、标签样稿。
8．对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品说明书和/或产品标准；
（2）产品说明书和/或产品标准的更改情况说明中应当含有更改情况对比表。
9．增加或变更包装规格的，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
10．增加新的适用机型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
11．增加临床适应症的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）针对增加的临床适应症所进行的分析性能评估的试验资料；
（4）针对增加的临床适应症所进行的临床试验资料。
12．增加临床测定用样本类型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。
13．其他可能影响产品有效性的变更：
除“一般要求”所述资料外，根据变更情况提供有关变更的试验资料。
注：
1．以上资料如无特别说明，原文资料均应为原件，并由申请人签章，中文本由代理人签章。原文资料“签章”是指：申请人的法定代表人、负责人签名，或者签名加组织机构盖章，并且应当提交由申请人所在地公证机构出具的公证件；中文资料“签章”是指：代理人的组织机构盖章，或者其法定代表人、负责人签名加组织机构盖章。
2．首次注册申报资料项目中的三、七、八、九、十、十一、十三项资料为申请人在境外完成的资料。
3．对于重新注册申请时合并提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应的申报资料。
4．变更申请时，除有特殊说明的项目之外，其余项目的资料要求与首次注册申报资料的要求相同（含签章）。
5．变更申请时，变更前的产品标准、产品说明书提交一份，变更后的产品标准、产品说明书提交二份（如涉及），同时需提交电子文档，电子文档的格式应当为WORD文档，并且可编辑、修改。
关于转发国家食品药品监督管理局《关于印发体外诊断试剂经营企业(批发)验收标准和开办申请程序的通知》的通知
2007年07月27日
各省辖市食品药品监督管理局：
现将国家局《关于印发体外诊断试剂经营企业(批发)验收标准和开办申请程序的通知》(国食药监市〔2007〕299号)转发给你们，结合我省实际提出以下要求，请一并贯彻执行。
一、凡申请经营体外诊断试剂的，申请程序和验收标准依照本通知执行。
二、企业同时申请药品类(国家法定用于血源复筛、采用放射性标记的体外诊断试剂)和医疗器械类体外诊断试剂并提交《药品经营许可证申请表》和《医疗器械经营企业许可证申请表》，经现场验收合格后对符合《体外诊断试剂经营企业(批发)
验收标准》和《体外诊断试剂经营企业(批发)开办申请程序》的，可同时发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》。
三、企业申请经营的体外诊断试剂只属医疗器械范畴的，只需提交医疗器械经营许可申请；若企业申请经营的体外诊断试剂只属药品范畴的，只需提交药品经营许可申请。
四、各省辖市食品药品监督管理局要主动开展对已获得体外诊断试剂经营许可资格企业的日常监督管理工作，积极探索有效的监督检查方法；结合全省开展的整顿和规范药品市场秩序专项行动，加大对体外诊断试剂经营企业的监督管理力度，确保公众用药用械的安全有效。
二○○七年七月五日
关于印发体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准和开办申请程序的通知 国食药监
市[2007]299号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为加强体外诊断试剂专营企业的监督管理，规范体外诊断试剂经营行为，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《医疗器械监督管理条例》和《药品经营许可证管理办法》、《医疗器械经营许可证管理办法》，国家局制定了《体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准》和《体外诊断试剂经营企业（批发）开办申请程序》。现印发给你们，请认真贯彻执行。
各省（区、市）药品监督管理部门对符合《体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准》和《体外诊断试剂经营企业（批发）开办申请程序》的经营企业，可同时发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》，许可证核准的经营范围仅限于体外诊断试剂。
上述体外诊断试剂专营企业如需增加经营范围，必须按照有关药品经营、医疗器械经营的规定，重新申领《药品经营许可证》或者《医疗器械经营企业许可证》。体外诊断试剂经营企业必须按照《药品经营质量管理规范》从事经营活动。
附件：1．体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准
2．体外诊断试剂经营企业（批发）开办申请程序
3．体外诊断试剂经营企业（批发）申请审查表
国家食品药品监督管
理局
二○○七年五月二十
三日
附件1：
体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准
第一章 机构与人员
第一条 诊断试剂经营企业的法定代表人或企业负责人、质量管理人员无《医疗器械监督管理条例》第40条、《药品管理法》第76条、83条规定的情形。
负责人应具有大专以上学历，熟悉国家有关诊断试剂管理的法律、法规、规章和所经营诊断试剂的知识。
第二条 应有与经营规模相适应的质量管理人员，质量管理人员应行使质量管理职能，对诊断试剂质量具有裁决权。
第三条 质量管理人员2人。1人为执业药师；1人为主管检验师，或具有检验学相关专业大学以上学历并从事检验相关工作3年以上工作经历。质量管理人员应在职在岗，不得兼职。
第四条 验收、售后服务人员应具有检验学中专以上学历；企业保管、销售等工作人员，应具有高中或中专以上文化程度。
第五条 质量管理、验收、保管、销售等工作岗位的人员，应接受上岗培训，考试合格，方可上岗。
第二章 制度与管理
第六条 应根据药品、医疗器械管理的法律法规和相关文件制定符合企业实际的质量管理文件，包括质量管理制度、职责、工作程序。
（一）质量管理制度应包括：质量管理文件的管理；内部评审的规定；质量否决的规定；诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务的管理；诊断试剂有效期的管理；不合格诊断试剂的管理；退货诊断试剂的管理；设施设备的管理；人员培训的管理；人员健康状况的管理；计算机信息化管理。
（二）质量管理职责应包括：质量管理、购进、验收、储存、销售、运输、售后服务、信息技术等岗位的职责。
（三）工作程序应包括：质量管理文件管理的程序；诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务等程序；诊断试剂销后退回的程序；不合格诊断试剂的确认及处理程序。
第七条 应建立购进、验收、销售、出库、运输等内容的质量管理记录。
第三章 设施与设备
第八条 应有明亮整洁的办公、营业场所，其面积应与经营规模相适应，但不得少于100平方米。
第九条 应设置符合诊断试剂储存要求的仓库，其面积应与经营规模相适应，但不得少于60平方米，且库区环境整洁，无污染源；诊断试剂储存作业区应与经营、办公等其他区域有效隔离；库房内墙、顶和地面应光洁、平整，门窗结构严密。
第十条 住宅用房不得用做仓库。
第十一条 应设置储存诊断试剂的冷库，其容积应与经营规模相适应，但不得小于20立方米。冷库应配有自动监测、调控、显示、记录温度状况和自动报警的设备，备用发电机组或安装双路电路，备用制冷机组。
第十二条 储存诊断试剂的仓库应有以下设施和设备：
（一）诊断试剂与地面之间有效隔离的设备；
（二）通风及避免阳光直射的设备；
（三）有效调控、检测温湿度的设备；
（四）符合储存作业要求的照明设备；
（五）不合格诊断试剂、退货诊断试剂专用存放区域或设施设备；
（六）包装物料的储存场所和设备；
（七）诊断试剂的质量状态应实行色标管理，待确定诊断试剂为黄色，合格诊断试剂为绿色，不合格诊断试剂为红色。
第十三条 应有与经营规模和经营品种相适应，符合药品储存温度等特性要求的运输设施设备。
第十四条 应有计算机管理信息系统，能满足诊断试剂经营管理全过程及质量控制的有关要求，并有可以实现接受当地药品监督管理部门监管的条件。
第十五条 应对所用设施和设备的检查、保养、校准、维修、清洁建立档案。
第四章 验收结果评定
第十六条 现场验收时，应逐项进行全面检查、验收，并逐项做出肯定或否定的评定。
第十七条 对验收合格或者验收不合格的，依据《药品经营许可证管理办法》第八条第（五）款和《医疗器械监督管理条例》第二十四条的有关规定执行。
第十八条 经营特殊管理诊断试剂应符合国家有关规定。
第十九条 本标准自2007年6月1日起施行。
附件2：
体外诊断试剂经营企业（批发）开办申请程序
开办体外诊断试剂经营企业（批发）按照以下程序办理《药品经营许可证》、《医疗器械经营企业许可证》：
（一）申办人向拟办企业所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出筹建申请，并提交以下材料：
1．拟办企业法定代表人、企业负责人、质量负责人学历证明原件、复印件及个人简历；
2．执业药师资格证书原件、复印件；
3．主管检验师证书原件、复印件；
4．拟经营产品的范围；
5．拟设营业场所、设备、仓储设施及周边卫生环境等情况。
（二）药品监督管理部门对申办人提出的申请，应当根据下列情况分别做出处理：
1．申请事项不属于本部门职权范围的，应当即时做出不予受理的决定，发给《不予受理通知书》，并告知申办人向有关（食品）药品监督管理部门申请；
2．申请材料存在可以当场更正错误的，应当允许申办人当场更正；
3．申请材料不齐或者不符合法定形式的，应当当场或者在5个工作日内发给申办人《补正材料通知书》，一次性告知需要补正的全部内容。逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；
4．申请事项属于本部门职权范围，材料齐全、符合法定形式，或者申办人按要求提交全部补正材料的，发给申办人《受理通知书》。《受理通知书》中注明的日期为受理日期。
（三）药品监督管理部门自受理申请之日起30个工作日内，依据《药品经营许可证管理办法》第4条和《医疗器械经营企业许可证管理办法》第6条规定对申报材料进行审查，做出是否同意筹建的决定，并书面通知申办人。不同意筹建的，应当说明理由，并告知申办人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。
（四）申办人完成筹建后，向受理申请的药品监督管理部门提出验收申请，并提交以下材料：
1．《药品经营许可证》申请表；
2．《医疗器械经营企业许可证》申请表；
3．工商行政管理部门出具的拟办企业预先核准证明文件；
4．拟办企业组织机构情况；
5．拟办企业注册地址、仓库地址的地理位置图、平面图（注明面积、功能布局）、房屋产权证明（或者租赁协议）复印件；
6．依法经过资格认定的专业技术人员资格证书及聘书；
7．拟办企业质量管理文件及仓储设施、设备目录；
8．拟办企业经营范围。
（五）受理申请的药品监督管理部门在收到验收申请之日起30个工作日内，依据《开办体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准》组织验收，做出是否发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》的决定。符合条件的，同时发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》；不符合条件的，应当书面通知申办人并说明理由，同时告知申办人享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。
（六）申办人在取得《药品经营许可证》后，应根据《药品管理法实施条例》第十三条规定，在规定时间内向发证部门申请《药品经营质量管理规范》认证。发证部门应根据《药品管理法实施条例》第十三条规定组织对其进行认证，认证合格的，发给《药品经营质量管理规范》认证证书;认证不合格的，按有关认证管理规定处理。
第五篇：070930关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告
070930关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告
国食药监械[2007]609号
《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械〔2007〕229号）已于2007年6月1日起施行。为指导体外诊断试剂的注册申报工作，国家食品药品监督管理局组织制定了《体外诊断试剂注册申报资料形式要求》、《境内体外诊断试剂注册申报资料基本要求》及《境外体外诊断试剂注册申报资料基本要求》，现予公告，请遵照执行。
国家食品药品监督管理局
二○○七年九月三十日
体外诊断试剂注册申报资料形式要求
一、注册申报资料应当装订成册。
二、首页为申报资料项目目录。申报资料应当按照“基本要求”规定的顺序排列。各项资料间应当由带标签的隔页纸分隔，并标明资料项目编号。
三、申报资料一式一份（产品标准和产品说明书一式二份）。首次申报资料另交副本一份。
四、由申请人、代理人编写的文件按A4规格纸张打印，内容完整、清晰、不得涂改。政府及其他机构出具的文件按原件尺寸提供，凡装订成册的不得自行拆分。
五、申报资料的复印件应当清晰，并与原件一致。
六、各项申报资料（申请表、上市批件、产品标准、检测报告、说明书）中的申请内容应当具有一致性。若有商品名称、英文名称，应当标注。
七、申报资料应当使用中文，根据外文资料翻译的应当同时提供原文。
八、申报资料受理后，当《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》第六十三条规定的情形发生时，申请人应当及时提交补充申请，其他情况不得自行补充资料。
九、产品名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》中的命名原则。
十、以下注册申报资料还需同时提交电子文档：
（一）申请表；
（二）综述资料的摘要，其中：产品预期用途（500字以内）、产品描述（200字以内）、有关生物安全性的说明（100字以内）、产品主要研究结果的总结和评价（200字以内）及其他（200字以内）；
（三）拟订产品标准及编制说明；
（四）产品说明书。
以上电子文档除申请表外，其余均应为WORD文档，并且可编辑、修改。
境内体外诊断试剂注册申报资料基本要求
一、首次注册申报资料基本要求
（一）境内医疗器械注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．罕见病、特殊病种及其他情况，要求减免临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，说明减免临床试验的理由，提供相关的文献资料。
（二）证明性文件
1．生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件：
（1）所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内；（2）在有效期内。
2．有关提交资料真实性的声明,应当包括：
（1）所提交资料的清单，同时须做出“主要生产工艺及反应体系的研究资料”与质量管理体系考核时所提交资料一致的承诺；
（2）申请人承担法律责任的承诺。
（三）综述资料
1．产品预期用途：
（1）产品预期用途；
（2）与预期用途相关的临床适应症背景情况；
（3）相关的临床或实验室诊断方法等。
2．产品描述：
（1）产品所采用的技术原理；
（2）主要原材料来源及制备方法；
（3）主要生产工艺过程；
（4）质控品、标准品（校准品）的制备方法及溯源情况。
3．有关生物安全性方面的说明：
（1）人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）予以说明，并提供相关的证明文件；
（2）牛、羊源性的材料应当根据《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）的规定予以说明；
（3）其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的；
（4）对于以上情况采取的病毒灭活等保证安全的具体试验方法的说明及相关证明文件。
4．产品主要研究结果的总结和评价：
（1）主要研究结果的总结；（2）对该产品的评价。5．其他：
（1）同类产品在国内外批准上市情况；
（2）相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；
（3）申请注册产品与国内外同类产品的异同；
（4）对于新的诊断试剂产品，需提供被测物与预期适应症之间关系的文献资料。
（四）产品说明书
1．说明书格式应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求；
2．产品说明书一式两份，并提供两份说明书文本一致的声明。
（五）拟定产品标准及编制说明
1．拟定的产品标准及编制说明一式两份，并提供两份标准文本完全一致的声明；
2．拟定产品标准文本符合GB/T1．1的要求；
3．采用国家标准、行业标准作为产品适用标准的，申请人还需提交：
（1）所申请产品符合国家标准、行业标准的声明；
（2）承担产品上市后质量责任的声明；
（3）有关产品包装规格划分的说明。
（六）注册检测报告
1．由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件；
2．所检测产品的包装规格应在本次注册申请的范围内；
3．检测类型应为注册检测；
4．第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。
（七）主要原材料的研究资料
1．主要原材料的选择、制备及质量标准（包括抗原、抗体及主要原料）的研究资料；
2．质控品、校准品（标准品）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；
3．标准品的溯源性文件（具体的溯源过程）。
（八）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1．主要生产工艺描述（固相载体、显色系统、指示系统等）及确定依据；
2．反应体系的组成；
3．被测样本的要求；
4．试剂用量；
5．体系的反应条件；
6．体系的有效性确定方法（校准、质控方法）；
7．提供各种验证资料。
（九）分析性能评估资料
1．分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等的确定方法及依据；
2．如申报注册产品包括不同的包装规格，则需要提供每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结；
3．如注册产品适用不同机型，则需要提供在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结；
4．分析性能评估应采用多批产品进行；
5．如系按《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。
（十）参考值（参考范围）确定
1．确定参考值（参考范围）所采用的样本来源；
2．参考值（参考范围）确定的方法；
3．参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；
4．如系按《办法》第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。
（十一）稳定性研究资料
1．稳定性研究方法的确定依据；
2．稳定性研究的具体方法、过程；
3．必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；
4．必要时提供加速破坏试验研究资料。
（十二）临床试验资料
1．第三类产品：申请人应当在不少于3家（含3家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
2．第二类产品：申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
3．对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。
4．临床试验协议：分别由临床试验机构及申请人签章。
5．临床试验方案：由各承担临床试验的主要负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章。
如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。
6．各临床试验机构的临床试验报告，报告封面应包括：
（1）进行临床试验产品的产品名称；
（2）临床试验开始日期和完成日期；
（3）各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章；
（4）产品注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。7．对所有临床试验结果的总结报告：
（1）由临床试验机构的牵头单位或申请人完成；
（2）封面内容与各临床试验机构的临床试验报告的封面内容相同。
8．临床试验的详细资料，包括所有临床试验结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
9．临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。
10．对于校准品、质控品、参比液等，不需提供临床试验资料。
11．本部分所称临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中负责临床试验主管部门公章。
（十三）生产及自检记录
提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。
（十四）包装、标签样稿
（十五）质量管理体系考核报告
1．申请第二、三类体外诊断试剂首次注册，需提交：
（1）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书;
（2）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告;
（3）体外诊断试剂研制情况核查报告表。
2．申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，需提交：
（1）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书；
（2）原体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告（可交复印件，但需书面指出原件所在注册申报资料的受理号）；
（3）体外诊断试剂研制情况核查报告表。
3．以下第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心出具质量管理体系考核报告：
（1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
（2）与血型、组织配型相关的试剂；
（3）与变态反应（过敏原）相关的试剂。
其他第三类和第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。
二、重新注册申报资料基本要求
（一）境内体外诊断试剂重新注册申请表
按照填表说明的要求填写表内各项。
（二）证明性文件
1．原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件。
2．生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件：
（1）所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内；
（2）在有效期内。
3．申请人出具的有关提交资料真实性的声明：
（1）所提交资料的清单；
（2）申请人承担法律责任的承诺。
（三）有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告，由申请人出具并签章。
（四）重新注册产品与原注册产品有无变化的声明，由申请人出具并签章。
（五）注册证有效期内完成的质量管理体系考核报告：
1．体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书。
2．体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告。
3．以下第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心出具质量管理体系考核报告：
（1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
（2）与血型、组织配型相关的试剂；
（3）与变态反应（过敏原）相关的试剂。
其他第三类和第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。
（六）凡属2007年6月1日前已取得医疗器械注册证书的体外诊断试剂产品，重新注册时还应提交产品说明书和注册产品标准等相关技术资料。
三、变更申请申报资料基本要求
（一）申报资料的一般要求
1．体外诊断试剂变更申请表。
2．证明性文件：
（1）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（2）生产企业许可证副本及营业执照副本的复印件；
（3）有关提交资料真实性的声明。
3．申请人关于变更的情况说明。
（二）申报资料的具体要求
1．生产企业名称、注册地址的文字性变更:
（1）申报资料“一般要求”中的所有资料，其中证明文件的第2项应为变更后的；
（2）变更前、后的产品标准（生产企业名称文字性变更适用）；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
2．生产过程中所用抗原、抗体等主要材料的变更，如生产过程中主要材料的供应商发生改变,除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更抗原、抗体等主要材料的研究资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
3．检测条件及参考值（或参考范围）等的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：（1）变更后的检测条件及参考值（或参考范围）确定的详细试验资料；（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
4．产品储存条件和/或有效期的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）产品稳定性研究的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
5．修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）分析性能评估资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书。
6．生产地址（生产场所的实质性变更）的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料；
（2）对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告；
（3）变更后的产品说明书及包装、标签。
7．对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品说明书和/或产品标准；
（2）产品说明书和/或注册产品标准的更改情况说明中应当含有更改情况对比表。8．增加或变更包装规格的，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：（1）采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料；（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
9．增加新的适用机型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：（1）采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
10．增加临床适应症的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）针对增加的临床适应症所进行的分析性能评估的试验资料；
（4）针对增加的临床适应症所进行的临床试验资料。
11．增加临床测定用样本类型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。
12．其他可能影响产品有效性的变更申报资料要求：
除“一般要求”所述资料外，根据变更情况提供有关变更的试验资料。
注：
1．上述申报资料如无特殊说明的，应当由申请人签章。“签章”是指：生产企业盖章，或者其法定代表人、负责人签名加企业盖章。所盖章必须是生产企业公章，不得使用注册专用章。
2．注册申报资料中，如部分试验资料是由境外研究机构提供，则必须附有境外研究机构出具的有关资料项目、页码等情况的说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件。但第九、十一、十二、十三项资料必须是采用境内生产企业生产的产品所进行试验的资料。
3．对于重新注册申请时合并提出变更申请事项的，应予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料。
4．变更申请时，变更前的产品标准、产品说明书提交一份，变更后的产品标准、产品说明书提交二份（如涉及），同时需提交电子文档，电子文档的格式应当是WORD文档，并且可编辑、修改。
境外体外诊断试剂注册申报资料基本要求
一、首次注册申报资料基本要求
（一）境外医疗器械注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．申请人项目用英文进行填写；
3．罕见病、特殊病种及其他情况，要求减免临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并说明减免临床试验的理由，提供相关的文献资料。
（二）证明性文件
1．境外生产企业资格证明：
（1）可以合法生产医疗器械的资格证明文件，如该证明文件中有产品类别描述，其类别应覆盖申报产品；
（2）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（3）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（4）在有效期内。
2．境外政府主管部门批准该产品在原产国（地区）上市销售的证明文件是指申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件，并应当满足以下要求：
（1）上市销售证明文件如是复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证（应为完整的公证件）。
（2）对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品需提供：
a．该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件；
b．在原产国合法上市销售的证明文件。
（3）原产国（地区）注册管理机构批准变更的证明文件（如有）。（4）在有效期内（如有）。
（5）证明文件中的产品名称、包装规格（如有）应与申报的产品相符。（6）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致。
（7）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
3．境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件：
（1）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（2）在有效期内（如有）；
（3）质量管理体系证明文件须包含申报产品；
（4）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（5）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
4．指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定代理人的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）代理人承诺书。
5．指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定注册代理机构的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）注册代理机构承诺书。
6．有关提交资料真实性的声明：
（1）声明中应列出所有申报资料的清单；
（2）原文声明由申请人出具；
（3）中文声明由代理人出具；
（4）声明中应明确承担法律责任的承诺。
（三）综述资料
1．产品的预期用途：
（1）产品的预期用途；
（2）与预期用途相关的临床适应症的背景情况；
（3）相关的临床或实验室诊断方法。
2．产品描述：
（1）产品所采用的技术原理；
（2）主要原材料的来源及制备方法；
（3）主要生产工艺过程；
（4）质控品、标准品（校准品）的制备方法及溯源情况说明。
3．有关生物安全性方面的说明：
（1）人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）予以说明，并提供相关的证明文件；
（2）牛、羊源性的材料应当根据《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）的规定予以说明；
（3）其他动物源及微生物来源的材料，应提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的；
（4）对于以上情况采取的病毒灭活等保证安全的具体试验方法的说明及相关证明文件。
4．有关产品主要研究结果的总结和评价：
（1）主要研究结果的总结；（2）对该产品的评价。5．其他：
（1）包括同类产品在国内外批准上市的情况；
（3）申请注册产品与国内外同类产品的异同等；
（4）对于新诊断试剂产品，需提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。
（四）产品说明书
1．产品的原文说明书及完整翻译件；
（2）相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；
2．在中国境内使用的产品说明书格式应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求；
3．如在产品原包装内无原文说明书的，应由申请人出具说明文件，并由代理人按《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，编写在中国境内使用的产品说明书；
4．在中国境内使用的产品说明书一式两份，并提供两份说明书文本一致性的声明。
（五）拟订产品标准及编制说明
1．拟定的产品标准及编制说明应当包括英文版和中文版，中文版一式两份，并提供两份标准文本完全一致的声明；
2．拟定产品标准文本的中文版应当符合GB/T1．1的要求；
3．拟订产品标准的英文版应当由申请人签章，中文版由申请人或其代理人签章；
4．采用国家标准、行业标准作为产品适用标准的，申请人还需提交：
（1）所申请产品符合国家标准、行业标准的声明；
（2）承担产品上市后质量责任的声明；
（3）有关产品包装规格划分的说明。
（六）注册检测报告
1．由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件；
2．所检产品的包装规格应当在本次注册申请的范围内；
3．检测类型应当为进口注册检测；
4．第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。
（七）主要原材料的研究资料
1．主要原材料的选择、制备及质量标准（包括抗原、抗体及主要原料）的研究资料；
2．质控品、校准品（标准品）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；
3．标准品的溯源性文件（具体的溯源过程）。
（八）主要生产工艺及反应体系的研究资料
1．主要生产工艺描述（固相载体、显色系统、指示系统等）及确定依据； 2．反应体系的组成；
3．被测样本的要求；
4．试剂用量；
5．体系的反应条件；
6．体系的有效性确定方法（校准、质控方法）；
7．提供各种验证资料。
（九）分析性能评估资料
1．分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等的确定方法及依据；
2．如申报注册产品包括不同的包装规格，则需要提供每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结；
3．如注册产品适用不同机型，则需要提供在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结；
4．分析性能评估应采用多批产品进行。
（十）参考值（参考范围）确定资料
1．确定参考值（参考范围）所采用的样本来源；
2．参考值（参考范围）确定的方法；
3．参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结。
（十一）稳定性研究资料
1．稳定性研究方法的确定依据； 2．稳定性研究的具体方法、过程；
3．必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研4．必要时提供加速破坏试验研究资料。
（十二）临床试验资料 1．境外临床试验资料。
2．境内临床试验资料，具体要求： 究资料；
（1）第三类产品：申请人应当在不少于3家（含3家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
（2）第二类产品：申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。
（3）对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。
（4）临床试验协议：分别由临床试验机构及申请人或代理人签章。
（5）临床试验方案：由各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人或代理人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章；
如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。
（6）各临床试验机构的临床试验报告，报告封面应当包括：
a．进行临床试验产品的产品名称；
b．临床试验开始日期和完成日期；
c．各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人或代理人盖章；
d．产品注册申请人和/或代理人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
（7）对所有临床试验结果的总结报告：
a．由临床试验机构的牵头单位或申请人（代理人）完成；
b．封面内容与各临床试验机构的临床试验报告的封面内容相同。
（8）临床试验的详细资料，包括所有临床试验结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
（9）临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的出厂检测报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。
（10）对于校准品、质控品、参比液等，不需提供临床试验资料。
（11）本部分所称临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中的临床试验主管部门公章。
（十三）生产及自检记录
提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。
（十四）包装、标签样稿
（十五）质量管理体系考核报告（如有）
由国家食品药品监督管理局出具的境外生产企业的质量管理体系考核报告。
二、重新注册申报资料基本要求
（一）境外体外诊断试剂重新注册申请表
1．按照填表说明的要求填写表内各项；
2．申请人项目用英文填写；
（二）证明性文件
1．境外生产企业资格证明：
（1）可以合法生产医疗器械的资格证明文件，如该证明文件中有产品类别描述，其类别应覆盖申报产品；
（2）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致；
（3）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（4）在有效期内（如有）。
2．境外政府主管部门批准该产品在原产国（地区）上市销售的证明文件是指申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件,并应当满足以下要求：
（1）上市销售证明文件如是复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证（应为完整的公证件）。
（2）对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品需提供： a．该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件； b．在原产国（地区）合法上市销售的证明文件。
（3）原产国（地区）注册管理机构批准变更的证明文件（如有）。
（4）在有效期内（如有）。
（5）证明文件中的产品名称、包装规格（如有）应与申报的产品相符。
（6）生产企业名称应与注册申请表中申请人名称一致。
（7）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
3．境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件：
（1）复印件须经原出证机关签章或者经当地公证机构公证；
（2）在有效期内（如有）；
（3）质量管理体系证明文件须包含申报产品；
（4）生产企业名称应当与注册申请表中申请人名称一致；
（5）当生产企业名称与注册申请表中申请人名称不一致时，如公司合并、收购等情况，申请人须提供相应的证明性文件。
4．指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定代理人的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）代理人承诺书。
5．指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）：
（1）指定注册代理机构的委托书；
（2）申请人驻中国境内办事机构的登记证明或境内代理人的营业执照副本（复印件）；
（3）注册代理机构承诺书。
6．有关提交资料真实性的声明：
（1）声明中应列出所有申报资料的清单；（2）原文声明由申请人出具；（3）中文声明由代理人出具；
（4）声明中应明确承担法律责任的承诺。
（三）有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告：
1．境外部分由申请人出具；
2．境内部分由代理人出具。
（四）重新注册产品与原注册产品有无变化的声明。
应由申请人出具相关声明。
（五）质量管理体系考核报告
由国家食品药品监督管理局出具的注册有效期内完成的境外质量管理体系考核报告（如有）。
（六）凡属2007年6月1日前已取得医疗器械注册证书的体外诊断试剂产品，重新注册时还应提交产品说明书和注册产品标准等相关技术资料。
三、变更申请申报资料基本要求
（一）申报资料的一般要求
1．体外诊断试剂变更申请表。
2．证明性文件：
（1）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（2）境外生产企业资格证明；
（3）申请人所在国（地区）政府主管部门批准该产品在本国（地区）上市销售的证明文件；
（4）境外生产企业符合生产国家或地区《生产质量管理规范》或者通过其他质量管理体系认证的证明文件；
（5）指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（6）指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（7）原产国或者地区政府主管部门批准变更的证明文件；
对于申请变更事项属于无须获生产国或者地区政府主管部门批准的，需要提供该变更事项属于无须获政府主管部门批准的变更事项的证明文件，如为复印件须经申请人所在地的公证机关公证，应为完整的公证件。
（8）所提交资料真实性的自我保证声明。
3．申请人关于变更的情况说明。
（二）申报资料的具体要求
1．生产企业名称、注册地址的文字性变更：
（1）“一般要求”中所有资料，其中证明文件的2、4、5、6、7项应为变更后的,证明文件第3项如有变更后的,应当提交；
（2）变更前、后的产品标准（生产企业名称文字性变更适用）；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
2．注册代理机构和/或代理人的变更：
（1）体外诊断试剂变更申请表；
（2）原《医疗器械注册证》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件；
（3）指定代理人的委托书、承诺书、代理人的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（4）指定注册代理机构的委托书、承诺书、注册代理机构的营业执照副本或机构登记证明（复印件）；
（5）所提交材料真实性的自我保证声明。
3．生产过程中所用抗原、抗体等主要材料的变更，如生产过程中主要材料的供应商发生改变,除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更抗原、抗体等主要材料的研究资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品使用说明书。
4．检测条件及参考值（或参考范围）等的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：（1）变更后的检测条件及参考值（或参考范围）确定的详细试验资料；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床试验资料；
（4）变更前、后的产品标准；
（5）变更前、后的产品说明书。
5．产品储存条件和/或有效期的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）产品稳定性研究的试验资料：
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
6．修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书。
7．生产地址（生产场所的实质性变更）的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）“一般要求”中证明文件的2、3项资料应提交变更后的；
（2）对第三类和第二类产品应当提供由国家食品药品监督管理局出具的对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告（如有）；
（3）对于第三类、第二类产品，还需提交采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料；
（4）变更后的产品说明书及包装、标签样稿。
8．对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品说明书和/或产品标准；
（2）产品说明书和/或产品标准的更改情况说明中应当含有更改情况对比表。9．增加或变更包装规格的，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：（1）采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿。
10．增加新的适用机型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料；
（2）变更前、后的产品标准；
（3）变更前、后的产品说明书；
（4）变更前、后的包装、标签样稿（如涉及）。
11．增加临床适应症的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）针对增加的临床适应症所进行的分析性能评估的试验资料；
（4）针对增加的临床适应症所进行的临床试验资料。
12．增加临床测定用样本类型的变更，除“一般要求”所述资料外，还必须提供：
（1）变更前、后的产品标准；
（2）变更前、后的产品说明书；
（3）采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。
13．其他可能影响产品有效性的变更：
除“一般要求”所述资料外，根据变更情况提供有关变更的试验资料。
注：
1．以上资料如无特别说明，原文资料均应为原件，并由申请人签章，中文本由代理人签章。原文资料“签章”是指：申请人的法定代表人、负责人签名，或者签名加组织机构盖章，并且应当提交由申请人所在地公证机构出具的公证件；中文资料“签章”是指：代理人的组织机构盖章，或者其法定代表人、负责人签名加组织机构盖章。
2．首次注册申报资料项目中的三、七、八、九、十、十一、十三项资料为申请人在境外完成的资料。
3．对于重新注册申请时合并提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应的申报资料。
4．变更申请时，除有特殊说明的项目之外，其余项目的资料要求与首次注册申报资料的要求相同（含签章）。
5．变更申请时，变更前的产品标准、产品说明书提交一份，变更后的产品标准、产品说明书提交二份（如涉及），同时需提交电子文档，电子文档的格式应当为WORD文档，并且可编辑、修改。
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