抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则

第一篇：抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则

附件9：

一、概述

本指导原则是对申请人向国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）递交化学药物生物制品注册申请为目的的抗肿瘤药物临床试验数据收集提供建议。所、收集的数据应充分满足药物安全性及有效性评价的需要，并且不需要包含该目的以外的其他数据。

由于临床试验的复杂性以及在不同情况下临床数据的差异，所以，一个指导原则很难针对每一个试验的数据收集作出具体的规定。本文提供了数据收集和资料提交的一般性原则。建议申请人从这些原则出发，建立明确的数据收集计划。对数据收集的详细说明是为了避免收集非必要的信息，从而使这些资源直接服务于重要的试验终点，并确保收集和报告的数据能充分支持该研究。

二、背景

在确定需递交什么样的数据时，应考虑到药物的整体研究计划及该研究在提供安全性和有效性数据方面所发挥的作用。递交的数据可以是多种多样的，但取决于诸多因素，如：

 注册申请的类型（新上市申请相对于已有明确不良反应的某种药物的有效性的补充申请，在资料要求方面会有所不同）

  所申请的药物新用途与该药物已获批准的用途是否相似研究人群（接受手术后辅助治疗的患者、接受一线治疗的患者、还是难治性疾病的患者）

 从其他途径获得的有关药物安全性信息的补充数据，例如来自其他一组相似患者的试验数据

三、数据收集建议

（一）人口统计学数据

人口统计学数据应包括入组研究样本的出生日期、种族以及性别。应分配不同的编号给每个入组研究的患者，并应记录随机化的日期。

（二）病史

对于每个新的研究人群，应在指定数量的患者中收集可能会影响主要器官功能的疾病(如肾衰、肝功能不全、心脏疾病)的基线信息。这些数据能够帮助确定患者的部分不良反应是否是由某些疾病所导致的。对于某些药物，还需额外收集影响特定器官系统的病史数据，并在方案中予以描述。

（三）肿瘤的诊断及分期

对每一个临床研究而言，患者的肿瘤诊断和分期的确证数据非常重要。其他细节可能因具体方案的研究目的和计划分析内容的不同而有所差异。应收集主要疗效指标的重要预后数据。研究方案应规定所收集的基线资料，这些基线资料应足以反映研究人群的临床特征，以评价随机化是否成功保证了重要预后参数组间平衡，并为可能要进行的校正分析提供参考依据。

（四）肿瘤治疗史

既往治疗史的数据可以预测治疗效果，因此收集这些数据非常重要。对于转移性疾病，了解既往进行过何种化学治疗是很有益的，但是一般没有必要收集诸如给药剂量、治疗缓解等更详细的资料。应记录下所有试验中全部患者的肿瘤治疗史，并形成正式的文件，从而为患者符合入组条件提供书面依据。例如，对于二线治疗的适应症，应记录一线治疗的细节。应详细记录涉及到安全性因素的肿瘤治疗史数据（如蒽环类抗生素的治疗史对被怀疑具有心脏毒性的药物是非常重要的）。当目标适应症是难治性疾病时，方案中应明确规定难治性疾病的定义，并充分收集治疗史，证明患者在入组研究时疾病处于难治的状态。根据方案对难治性的定义，所收集的数据应包括药品名称、给药剂量、治疗开始及结束日期、药物最佳疗效、进展日期和/或停药原因。

（五）实验室检查

方案中应详细描述对药物进行全面评估所需要的实验室检查。所有的新申请应对该研究所有患者中的一个亚组进行全面的实验室评估。对于这个强化监控的亚组患者，要同时收集所有的计划中和计划外的实验室数据。这种完整的实验室数据的收集可以只在研发项目的一个临床试验中进行，或是在一项大型试验中，仅对其中一个亚组的患者进行。

1.基线的检查

新药上市的首次申请应包含特定数目患者的一整套常规基线实验室检查的详细数据。这些基线数据对于解释以后的异常值是非常重要的。这些基线研究应包括电解质、肌酐、血红蛋白、粒细胞计数、血小板计数、肝酶、碱性磷酸酶、胆红素以及尿分析。方案中还应列出针对待评价药物而特别设计的基线实验室检查和其他检查[例如心电图（EKG）]。

2.随访期间的检查

同样，对每个药物申请中规定数目的患者进行常规的随访期检查，这种检查应包括：血红蛋白、粒细胞计数、血小板计数、肌酐、肝酶、碱性磷酸酶以及胆红素。如果申请药物在以往的申请或其他研究中已经进行了充分的毒性研究，则在方案中可以只列出申请人认为属于用药安全管理的实验室检查数据。此外，在方案设计期间，考虑到药物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人群，申请人应考虑随访期间的其他实验检查。

3.与严重毒性相关的检查

应按最新版的美国国立癌症研究所的通用毒性判定标准(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)规定，收集与4－5级血液学毒性和3－5级非血液学毒性相关的所有计划中和计划外的实验室检查异常数据，并将收集到的信息录入数据库，用于所有的注册需要。还应记录这些异常是否已恢复以及恢复的日期。

4.其他

如果设定了其他的检查内容，如肿瘤标志物，应进行相关数据收集。

（六）体检

除在基线时记录下体重和体力状况外，大多数试验前体检中的明显异常情况应在试验前的病史中反映出来，所以并不需要常规收集这些数据。与不良反应有关的体检异常应与毒性数据一并记录。

（七）有效性数据及肿瘤测量

方案应明确规定为全面评估有效性而进行的基线与随访数据的收集计划。除了研究者对疗效的评估外，所有收集到的有关疗效评估的原始数据都应在病例报告表（CRF）中记录。（通常，不需要递交实际的肿瘤影像学资料，这些资料应一直保留在申请人处以备SFDA稽查）这些数据是进行有效性评估的基础。当肿瘤缓解或进展是重要的注册终点时，申请人应严格按要求递交肿瘤测量数据。另一方面，当主要终点是生存期，并且申请人期望通过两个试验证明生存优势时，肿瘤缓解数据就不一定是疗效评价的关键因素，同时，肿瘤测量及缓解评估也就不那么重要。当评估缓解和进展时，这些终点的标准应在方案中详细说明，并按照方案中规定的时间间隔认真收集数据。对于肿瘤测量数据，以下为重要的考虑因素：

 进展。

 CRF应记录基线观察期或至少在治疗前确定的目标病灶。方案与相应CRF应说明哪些肿瘤评估将用于评价缓解及回顾性确定的病灶通常认为是不可靠的。

 应为每个肿瘤病灶分配一个供识别的独立字母或者号码。这样才能明确区分身体同一解剖部位的多个肿瘤，并且使肿瘤在基线时的测定数据与在随访期中的测定数据相匹配。

 应该有一套能确保在随访期间严格按照时间顺序收集完整数据的管理机制。CRF应确保所有的目标病灶在每次随访时得到评估。尤其是对观察到缓解或进展的目标病灶，应确保其在下一个随访时间得到复查。为记录肿瘤缓解，一种方式是在CRF中增加一份评价表，收集以下3个时间点的数据：基线检查、首次证实肿瘤缓解的检查以及确证这种缓解的检查。

（八）抗肿瘤药物给药剂量

应收集每项重要研究中所有患者抗肿瘤药物给药剂量的详细数据，并充分描述每个治疗组的药物剂量强度特征。此外，证明试验用药的推荐剂量是否可耐受，以及对照组的治疗剂量是否足够也是非常重要的。应记录降低剂量及原因。这些数据可以收集在事先假定供选择的降低剂量原因记录表中，并留出“其他原因”空格，同时留出空白以备注释用。

（九）毒性反应

应收集所有NCI-CTC规定的4－5级血液学毒性与3－5级非血液学毒性方面的数据。新治疗方案的上市申请，还需从一项或更多项研究中，或这些研究的亚组患者中收集足够的1－2级非血液毒性与1－3级血液毒性的病例数据。在大样本的研究中，可能从研究的一部分样本中收集到详细数据（如实验室与1－2级毒性数据）就足够了。如果一项研究有足够的患者参与试验并且包括了相关人口学特征的人群，该研究可能只需要从主要试验中的一项试验或一项大型试验中的一个亚组患者样本中收集完整数据。对于一个已上市的药品，如果是在相似人群中新增适应症的补充申请，那么，额外收集1－2级非血液学毒性和1－3级血液学毒性的数据并不重要，甚至可能无需收集。应收集所有与药物使用有关的严重不良事件、导致停药或降低剂量的不良事件数据。

除非在先前的申请中已对此方案的毒性进行了详细的描述，否则应记录毒性反应的持续时间。根据以往研究对毒性的评价程度，可能仅需要收集指定毒性反应的持续时间和/或大型研究中某一亚组患者的毒性反应持续时间。

除非在先前的申请中已经对这种治疗的毒性进行了全面的描述，否则对已记录的毒性应一直随访到毒性反应消失。随访应记录是否已对毒性进行了再评价和/或毒性已经消失。同样，除非在先前的申请中已经对治疗的毒性进行了全面的描述，否则，记录所采取的主要措施并加以分类（如，治疗延迟、减量、住院）。在某些情况下（如，对于那些预计只能表现出很小临床获益的药物），某些已知毒性反应发生率的量化对于进行风险/利益评估可能是重要的。在这种情况下，应当预先建立对指定毒性反应数据收集计划，包括1－2级毒性反应的数据。在方案中应明确界定这些毒性，并分别记录在CRF中。

（十）伴随用药

为提高伴随用药的数据质量，在设计方案时应针对特定的伴随用药提出特定的问题而没有必要记录下每个使用的药品。比如，对于患者经常使用的抗组胺药、催眠药以及镇痛药，仅当这些常用药品可能影响试验药物的毒性反应或存在药物相互作用时才予以记录。只收集特定种类的药品信息并记录是否使用了特定种类的药品（忽略每种药品的名字和剂量）可能就足够了。应收集可能会对有效性评价结果产生影响的特定药品的数据（如，在脑瘤治疗申请中使用地塞米松，或当减轻疼痛是一个重要终点时使用了镇静剂）。如果出于特殊的安全性或有效性考虑，一些特定的伴随用药信息对于某一试验方案具有非常重要的意义时，则应在方案中对这种特定的药品（或药品种类）加以界定。而且，应对CRF进行相应设计来收集这些特定药品或药品种类的相关数据，这将会有助于计划中的预设分析。

（十一）进一步的抗肿瘤治疗

当以生存期作为研究的主要终点指标时，还应该记录研究治疗后所给予的抗肿瘤治疗。尤其是当在一项随机研究中，存在研究结束后的后续交叉治疗时，后续治疗的记录就更为重要。

总之，数据收集应取决于药物开发的阶段、探索的适应症以及临床试验的设计。参考这些因素可以减少不必要的数据收集，使申请人在临床试验中入组更多患者，并提高所收集数据的质量。鉴于抗肿瘤药物研发过程的复杂性，申请人应对药物开发计划做出评估，参考本指导原则进行数据收集。

第二篇：抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

摘要 : 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管(TA)抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示 ,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功 ,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

关键词 : 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告 :全世界现有肿瘤患者约 7600 万 ,每年新增 700 万 ,因癌症死亡的达 600 万 ,占总死亡人数的 ,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率为 821.58 %。近几年来 , , ,尤其是在对白血病、恶 ,尤其是在致命性最强的实,、免疫学 ,以及对肿瘤基因水平的认识和在生 ,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到 : 必须从肿瘤发生发展的机制入手 ,才能提高疗效 ,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。

1细胞毒性药物.1烷化剂

这类药有一个或多个活跃的烷化基 ,胞受到抑制破坏。,氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等有 N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。丸精原细胞癌、原发性肝卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到 41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是因:对实体瘤的疗效差 ,不良反应严重且易产生耐药性。此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。.2抗代谢药

(传统的抗代谢药有抗叶酸药甲氨喋呤)、抗嘌呤类(6-巯基嘌呤)、抗嘧啶

(类阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶)等。目前其在治疗儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌及消化系统癌、乳腺癌等方面仍属于一线抗肿瘤药物。近来新开发的有胸苷酸合成酶抑制剂 , 如雷替曲塞,可同时抑制胸苷酸合成酶及二氢叶酸还原酶 ,其治疗晚期结肠癌的疗效优于氟尿嘧啶及与甲酰四氢叶酸钙的联合疗法 ,且耐受性良好;与阿糖胞苷类似的脱氧胞苷衍生物 ,如吉西他滨 ,其活性代谢产物可阻止 DNA合成所必需的蛋白质 , 与目前常用的顺铂、丝裂霉素异环磷酰胺等相当 ,而且骨髓毒性较轻 ,且易于逆转 ,极少有剂量依赖性。目前在国外为治疗晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期或转移性胰腺癌的一线药物;叶酸拮抗 1

剂 ,如依达曲沙、三甲曲沙等。.3有丝分裂抑制剂

有丝分裂抑制剂多为抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙碱、长春新碱、长春碱、鬼臼

(紫杉醇、乙叉甙等。近年来取得重大进步的代表药物有长春瑞滨和紫杉类药物

泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗效果有了突破性的进展 ,总有效率提高了 20 %～40 %。.4抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素多由微生物筛选而得到 ,与脱氧核苷酸结合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化疗作用。常用的抗肿瘤抗生素有放线菌 D、光辉霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博来霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗肿瘤药齐诺他丁酯，主要用于治疗肝癌。临床结果表明 , 该药具有选择性强、长效和强力的抗肿瘤效果 ,对心、肺、脑及正常的肝肾组织无毒副作用。另外通过剂型改变也是提高传统药的疗效、减少毒副作用的一条很好的途径。如多柔比星脂质体的制备 ,不仅在肿瘤部位浓度提高了 4～10 倍 ,而且作用更强 ,耐受性更好。

2络铂类化合物

目前临床上应用较多的是非无机铂化合物如顺铂和卡铂 ,其进入机体后 ,在细胞 DNA 的 d(GP E生链内或链间的交叉链接。其络合物与 DNA中反,抑制 DNA的分裂。目前新型铂类化合物有旋奈达铂部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食丸癌、卵巢癌和子宫颈癌 , 疗效优于顺铂 , 但其血液学毒性高 ,而肾毒性和胃肠道反应较低。奥沙利铂亦为第二代络铂类化合物 ,单独使用或者与氟脲嘧啶及叶酸联用作为结肠和直肠癌的二线药物具有极好的耐药性 ,且无骨髓抑制和肾毒性。

3激素类

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此应用某些激素或其它拮抗药来改变激素平衡状态 ,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长。目前临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素类、芳香化酶

(LHR H)类似物。抑制剂和促黄体生成激素释放激素.1抗雌激素类药

目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺,并取得了满意的癌的治疗 , 目前已有300 多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗

疗效。新雌激素类药有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬对于绝经后、初治、雌二醇相对结合力强的乳腺癌患者有效率达到 50 %～60 %。对他莫昔芬耐药者仍有 21 %～33 %的有效率。疗效优于他莫昔芬 ,在许多国家已成为乳腺癌治疗的一线药物。.2孕激素

孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通过负反馈作用 ,抑制黄体生成素、,最终减少雌激素的分泌;另外可通过阻止雌二促卵泡刺激素、促皮质素的分泌

醇在细胞核内的积蓄等发挥抗乳腺癌作用。孕激素对他莫昔芬治疗无效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一选择。.3芳香化酶抑制剂

绝经后的妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素 ,芳香化酶抑制剂可阻断这一环节 ,降低体内雌激素水平。近来芳香化酶抑制剂已发展到第三代如阿那曲唑、来曲唑等。研究表明 ,对芳香化酶有高度的选择性 ,阿那曲唑体外实验显示其抑制活性是阿昔洛韦的100倍、福美坦的6倍。国外报道单用福美坦治疗绝经后复发转移性乳腺癌 240例 ,有效率仅为 26 %。拓扑异构酶 I 抑制剂

真核细胞 DNA的拓扑结构由两类关键酶即拓扑异构酶 Ⅰ)和 TO PO I I 调节 , 这两类酶在 DNA 染色体分离、浓缩中发挥重要作用。因此 ,的生长。TO PO抑制剂主要为喜树碱类化合物 ,化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美国上市的托泊替康即为两个疗效较好且抗瘤谱较广的TOPO抑制剂 , 除对多种癌有效外 ,尤其对已产生多种耐药性或虽经强化治疗仍然无效的恶性瘤有明显效果。而且临床证明托泊替康对复发性卵巢癌的疗效优于紫杉醇。临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等疗效较好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点 ,因此目前开发喜树碱类药物的新剂型来提高生物利用度已成为一个研究热点。

5微管蛋白活性抑制剂

其作用机制是与肿瘤细胞微管结合 ,抑制微管聚合 ,使纺锤体无法合成 ,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期;或是促进微管聚合 , 抑制微管而抑制细胞分裂。因此微管蛋白活性抑制剂是从肿瘤细胞环节上起阻断作用的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物即是近年来发现的为此作用机理的药物。

6肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂

大量研究已经证实 ,原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的 ,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气 ,而且通过肿瘤血管不断,因此通过抑制血管生成 ,阻断肿瘤的生长和转地向新的组织和器官输送癌细胞

移 ,已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤靶点。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分

I I I 期临床试验,大致可分为四类别进入 Ⅰ至

1）抑制基底膜降解的产物

2）直接抑制内皮细胞的药物 , TN P470

α 3）抑制血管生长因子活化的药物 IFN,如 EMD I21974/ avb3小分子4）抑制特异性细胞整合素/ 生存信号的药物

拮抗剂。近年来 ,我国对 TA抑制剂的研究也取得了一定进展 ,相信它一

定会在实体瘤的治疗方面产生剧变。

肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成 ,有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物 ,这类药物称为TA抑制剂 ,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA 抑制剂治疗具有许多优势 :

1）肿瘤发生时 ,血管形成已被启动 ,故有良好的特异性

2）血管内皮细胞暴露于血流中 ,药物能直接发挥作用 ,故用药剂量小、疗效

高、不良反应小

3）内皮细胞基因表达相对稳定 ,不易产生耐药性。目前已有 20余种TA抑制

剂分别进入 I 至 I I I 期临床试验。

7抗癌中草药

合成药物在治疗中易出现明显的副作用 ,天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求 , 也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点。实验研究表明 ,许多中药能减少染色体畸变、SCE(姊妹染色单体交换)和微核的发生率 , 有抗突变作用 , 可用于肿瘤的预防和治疗。如 :人参、绞股蓝可使 C TX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降;茶叶对丝裂霉素、平阳素等 6种治疗肿瘤药物的诱变毒性均有抑制作用;六味地黄丸对 N-亚硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯诱癌具有抑制作用。其它如黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突变作用。还有一些中药是通过细胞毒作用 ,即损伤肿瘤细胞的 DNA 而发挥效力的。药理实验证实 ,莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的破坏作用 ,冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、等均具有良好的损伤 DNA而有抗白血病的作用。另外有抑制肿瘤细胞增殖 ,诱导其分化的中药有如 : 淫羊藿甙对 HL 60细胞有诱导分化用 ,其机制可能与升高细胞内 cAM P/ c GM P 比值有关;丹参酮对人宫颈癌细胞株 M E180具有较好的诱导分化作用 ,与维甲酸作用相仿;大蒜素对两类增殖周期相差较大的肿瘤细胞株-人白血病细胞株 K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通过 S期的细胞阻留于G2M 期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分 S86109等均有此作用。

8基因疗法

随着分子肿瘤学的发展 ,使肿瘤本质正在阐明 ,同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用 ,针对肿瘤进行基因治疗 ,为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。一项I期临床试验表明 , 局部注射携带 P53 的(如腺病毒 , 可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。当与肿瘤发生相关的基因

DNA修复基因、转移抑制基因)发生点突变、扩增、易位变异后 ,原癌基因活化成(癌基因 ,抑癌基因则失活甚至转变为癌基因如突变型 P53基因)。治疗策略包括

肿瘤抑制基因治疗、肿瘤免疫基因治疗、肿瘤自杀基因治疗等。基因治疗主要是通过基因替换或基因过渡,前者导入的基因可以整合到细胞染色体上 ,因此导入的基因能够稳定地长期表达 ,而后者一般没有这一过程 ,基因表达效应的时期短暂。目前研究的最深入最广泛的是 P53基因治疗。

10小结

几十年来 ,人类一直在抗肿瘤药物领域不停地探索着 ,但肿瘤发生机制的差异性、复杂性 ,使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来 ,随着科学技术的迅猛发展 ,尤其是伴随对肿瘤发生机制的研究 ,人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索 ,如血管生成抑制剂 , 端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段 ,但它们毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

参考文献

1汤志强戴媛媛抗肿瘤药物临床研究进展[J] 专家评说2005.3（2）

2傅卫国杨东煜抗肿瘤药物的研究进展[J] 南京军医院学报 2000.22（3）3李荣华张增叶崔海靖抗肿瘤药物的研究进展与临床应用评价[J]

中国医院用药评价与分析 2004.4（1）

第三篇：化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则

化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则

一、概述

临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。

本指导原则的目的是向药品注册申请人（简称申请人）或/临床研究者提供合理思路，以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述；对试验实施过程应条理分明地描述；应该包括必要的基础数据和分析方法，以便于能够重现对数据和结果的分析。

本指导原则包括了以下的临床研究：I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求，请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述，也适用于其它以注册为目的的临床研究。

本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架，列出了报告中应涵盖的基本点，不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性，对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。

二、临床试验报告的结构与内容

（一）首篇

首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验报告均应包含该部分内容。

首篇中各标题下的内容均应分页单列。首篇内容不必标注“首篇”的字样。

1、封面标题

包括受试药物通用名、研究类型、研究编号、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、药品注册申请人（盖章）、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

2、目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3、研究摘要（附样表）

对所完成的研究的摘要介绍，应以重要的数据体现结果，而不能仅以文字和P值来叙述。如需要，应附有完成的各期临床试验一览表。

4、伦理学相关资料

须申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人体医学研究的伦理准则，须申明本临床试验方案及其修订申请均经伦理委员会（IEC或IRB）审核批准，须提供伦理委员会批准件，须提供向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本。

5、试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各中心主要参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰写人。

6、缩略语

临床试验报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式

1、基本内容

本部分内容为各类临床试验报告的格式中所包含的主要项目的原则性说明。1.1 引言

介绍受试药物研发的背景、依据及合理性，所针对的目标适应症人群，目前治疗方法及治疗效果等；说明本研究实施的合法依据及申请人和临床研究单位间的合作情况。1.2 试验目的

本临床试验所要达到的目的。1.3 试验管理

对试验的管理结构和实施GCP的情况进行描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研究组织（C.R.O.）及配送管理等。

实施GCP的情况指试验参加人员的培训、监查/稽查情况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。1.4 试验设计

1.4.1 试验总体设计及方案的描述

试验的总体设计（如平行设计、交叉设计等）和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式，试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。包括下列方面：治疗方法（药物、剂量和具体用法）、受试研究对象及样本量、设盲方法和程度（非盲、单盲、双盲等）、对照类型、研究设计（平行、交叉）、分组方法（随机、分层等）、试验各阶段的顺序和持续时间（包括随机化前和治疗后、撤药期和单盲、双盲治疗期，应指明患者随机分组的时间，尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况）、数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案、期中分析情况。1.4.2 试验设计及对照组选择的考虑

应阐明所设对照的确定依据及合理性。

对试验设计中涉及的药物的清洗期、给药间隔时间的合理性的考虑应进行说明。如果未采用随机化分组，则应详细解释和说明用以有效克服系统选择性偏倚的其他技术措施。

如果研究中不设对照组，应说明原因。1.4.3 研究对象的选择

确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。

根据研究目的确定入选标准，说明适应症范围及确定依据，选择公认的诊断标准，注意疾病的严重程度和病程、病史特征、体格检查的评分值、各项实验室检验的结果、既往治疗情况、可能影响预后的因素、年龄、性别、体重、种族等。必要时进行合理的论证。

从安全性和试验管理便利性考虑的排除标准应进行说明，并注意排除标准对整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响。

事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。1.4.4 试验过程

详细描述试验用药在临床试验中的应用过程及其相关事宜。

列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号（如采用多个批号，对各受试者采用的药物批号应登记）、效期及保存条件，对特殊情况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用量（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排）应详细描述。

详细描述随机化分组的方法和操作，说明随机号码的生成方法，应在附件中提供随机表（多中心的研究应按各中心分别列出）。

描述盲法的具体操作方式（如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信件，双模拟技术等）、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续、无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚。

描述除试验药品外的其他药品的使用、禁用、记录情况及其规定和步骤，并评价其对受试药物的结果观察的影响，阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应。描述保证受试者良好依从性的措施（如药品计数、日记卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、医学事件监测等）。1.4.5 有效性和安全性指标

包括具体的有效性和安全性指标、实验室检查项目、测定时间安排、检测方法、负责人员、流程图、注意事项、各种指标的定义及其检测结果（如心电图、脑电图、影像学检查、实验室检查等）。说明不良事件数据的获得方法，实验室检查发现的不良事件的判断标准及其处理等。

如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标，应当对其准确性、可靠性和相关性进行说明。

判断疗效的主要终点指标应清晰阐述，并提供相应的确定依据（如出版物、研究指导原则等）。如使用替代指标，应提供相应依据。

测定药物浓度时，详细说明生物样本的采样时间和服药时间之间的相隔时间，服药及采取标本时，饮食、合并用药、吸烟、饮酒和喝咖啡等的可能影响。

样本处理和测量方法应进行方法学确证，特殊情况应加以说明。

化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则

一、概述

临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。

二、临床试验报告的结构与内容

（一）首篇

首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验报告均应包含该部分内容。

首篇中各标题下的内容均应分页单列。首篇内容不必标注“首篇”的字样。

1、封面标题

2、目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3、研究摘要（附样表）

对所完成的研究的摘要介绍，应以重要的数据体现结果，而不能仅以文字和P值来叙述。如需要，应附有完成的各期临床试验一览表。

4、伦理学相关资料

5、试验研究人员

6、缩略语

临床试验报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式

1、基本内容

本部分内容为各类临床试验报告的格式中所包含的主要项目的原则性说明。1.1 引言

本临床试验所要达到的目的。1.3 试验管理

对试验的管理结构和实施GCP的情况进行描述。

1.4.1 试验总体设计及方案的描述

应阐明所设对照的确定依据及合理性。

如果研究中不设对照组，应说明原因。1.4.3 研究对象的选择

确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。

从安全性和试验管理便利性考虑的排除标准应进行说明，并注意排除标准对整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响。

事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。1.4.4 试验过程

详细描述试验用药在临床试验中的应用过程及其相关事宜。列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号（如采用多个批号，对各受试者采用的药物批号应登记）、效期及保存条件，对特殊情况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用量（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排）应详细描述。

详细描述随机化分组的方法和操作，说明随机号码的生成方法，应在附件中提供随机表（多中心的研究应按各中心分别列出）。

如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标，应当对其准确性、可靠性和相关性进行说明。

判断疗效的主要终点指标应清晰阐述，并提供相应的确定依据（如出版物、研究指导原则等）。如使用替代指标，应提供相应依据。

样本处理和测量方法应进行方法学确证，特殊情况应加以说明。1.5.3.3 与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查

对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。

根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。1.5.3.4 安全性小结

对受试药的总体安全性进行小结，重点关注导致给药剂量调整的或需给予其他治疗的或导致停药的或导致死亡的不良事件。阐述所发生的不良事件对受试药临床广泛应用时的可能意义。1.5.4 讨论和结论

对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，也不要引出新的结果。结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。1.5.5 统计分析报告

统计分析报告列于附件中，统计分析报告的内容包括以下几部分：

1）对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。包括：临床试验的目的和研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定、以及在资料整理过程中对缺失值和离群值的处理等内容。

2）对统计模型进行准确而完整地描述。包括选用的统计分析软件（注明统计软件全名及版本）、统计描述的内容、对检验水准的规定，以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法的选择及其理由。如果统计分析过程中进行了数据变换，应同时提供数据变换的理由和依据。3）各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果。

4）疗效/效应的分析包括各组病例的各类观察指标（主要指标、次要指标等）的统计描述和假设检验结果。应给出每个观察时间点的统计描述结果。列出假设检验中的检验统计量、P值。例如，两个样本的t检验的结果中应包括每个样本的例数、均值和标准差、最小和最大值、两样本比较的t值和P值；用方差分析进行主要指标有效性分析时，应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响，进行协方差分析；对于交叉设计资料的分析，应包括治疗顺序资料、治疗顺序中的患者数、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落情况，以及用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。

5）各组病例安全性评价，主要以统计描述为主，包括用药/暴露情况（用药持续时间、剂量、药物浓度）、不良事件发生率及不良事件的具体描述；实验室检测结果在试验前后的变化情况；发生异常改变及其与试验用药品的关系。

6）多中心研究时，内容应包括各中心受试者的入选情况，试验方案的偏离、人口学等基线数据的描述性分析，主要疗效指标和次要疗效指标的统计描述，发生的不良事件的情况及处理和描述性分析。

以上结果应尽可能采用统计表、统计图表示。统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述。所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。1.5.6 多中心临床试验中各中心的小结

多中心研究的各中心应提供小结表（见附件的样表）。各中心小结表一般由该中心的主要研究者填写，须有该单位的盖章及填写人的签名。内容应包括该中心受试者的入选情况、试验过程管理情况、发生的严重和重要不良事件的情况及处理等，各中心主要研究者对所参加的临床试验的真实性的承诺等。1.6 参考文献

以温哥华格式(Vancouver style)列出研究报告的有关参考文献，其主要文献的复印件列于附件中。

2、I期临床试验

2.1 耐受性试验的报告格式 1)首篇 2)引言 3)试验目的 4)试验管理

5)试验总体设计及方案的描述 6)对试验设计的考虑

7)受试者选择（入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、排除标准、例数）8)受试药物（名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）9)给药途径（包括给药途径的确定依据）

10)剂量设置（初试剂量、最大试验剂量、剂量分组）及确定依据 11)试验过程/试验步骤

12)观察指标（症状与体征、实验室检查、特殊检查）观察表 13)数据质量保证 14)统计处理方案 15)试验进行中的修改

16)试验结果及分析（受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析）17)结论

18)有关试验中特别情况的说明 19)主要参考文献目录

20)附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）

2.2 临床药代动力学试验的报告格式 1)首篇 2)引言 3)试验目的 4)试验管理

5)试验总体设计及方案的描述 6)对试验设计的考虑

7)受试者选择（入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、实验室检查、排除标准、例数）8）受试药物（名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）9）给药途径及确定依据 10）剂量设置及确定依据

11）生物样本采集（样本名称、采集时间、处置方法）及试验过程 12）生物样本的药物测定

分析方法的详细描述及选择依据（仪器设备、分析条件、所用对照品如被测药物、代谢物、内标物的纯度）及确证（最低定量限、特异性、精密度、准确度、提取回收率、标准曲线等）

样本稳定性考察及测定方法的质量控制

数据质量保证 13）统计处理方案 14）试验进行中的修改

15）研究结果数据（20％受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、药代动力学参数、药—时曲线）

16）发生的不良事件的观察及分析（包括实验室检查结果）17）结果分析与评价（应包括不良反应观察）18）结论

19）有关试验中特别情况的说明 20）主要参考文献

21）附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）

3、II/III期临床试验的报告格式 1）首篇 2）引言 3）试验目的 4）试验管理

5）试验设计及试验过程

试验总体设计及方案的描述

对试验设计及对照组选择的考虑

适应症范围及确定依据

受试者选择（诊断标准及确定依据、入选标准、排除标准、剔除标准、样本量及确定依据）

分组方法

试验药物（包括受试药、对照药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）

给药方案及确定依据（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排等）

试验步骤（包括访视计划）

观察指标与观察时间（包括主要和次要疗效指标、安全性指标）

疗效评定标准

数据质量保证

统计处理方案

试验进行中的修改和期中分析 6）试验结果

受试者分配、脱落及剔除情况描述

试验方案的偏离

受试者人口学、基线情况及可比性分析

依从性分析

合并用药结果及分析

疗效分析（主要疗效和次要结果及分析、疗效评定）和疗效小结

安全性分析（用药程度分析、全部不良事件的描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实验室检查、生命体征和体格检查结果分析）和安全性小结 7）试验的讨论和结论 8）有关试验中特别情况的说明 9）临床参加单位的各中心的小结 10）主要参考文献目录

11）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）

4、生物利用度/生物等效性试验的报告格式 1)首篇 2)引言 3)试验目的 4)试验管理

5)试验总体设计及方案的描述 6)对试验设计及参比药选择的考虑

7)受试者选择（入选标准、年龄、性别、体重、体格检查、实验室检查、排除标准、例数）8)试验药物（包括受试药和参比药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）9)给药途径及确定依据 10)剂量及确定依据

11)生物样本采集（样本名称、采集时间、处置方法）及试验过程 12)生物样本的药物测定

测定方法（仪器、试剂）及确证（最低定量限、特异性、精密度、准确度、回收率、标准曲线等）样本稳定性考察

测定方法的质量控制 13)数据质量保证

14)试验进行中的修改和分析 15)研究结果数据

20％受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图

血药浓度— 时间曲线（个体与平均）

实测数据、数据处理、统计方法和结果

药代动力学参数 16)生物等效性评价

17)发生的不良事件的观察及分析（包括实验室检查结果）18)有关试验中特别情况的说明 19)主要参考文献

21）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14）

（三）附件

1、伦理委员会批准件

2、向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本

3、临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历

4、临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件

5、病例报告表（CRF）样本

6、总随机表

7、试验用药物检验报告书及试制记录（包括安慰剂）

8、阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书

9、试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 10、20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件、受试者个体的药—时曲线

11、严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告

12、统计分析报告

13、多中心临床试验的各中心小结表

14、临床研究主要参考文献的复印件

（四）样表

1、研究报告封面标题样本研究名称：研究编号：受试药物通用名：

药品注册申请人：（盖章）研究开始日期 : 研究完成日期: 主要研究者：（签名）研究负责单位：（盖章）

申请人的联系人: 联系方式(电话、e－mail、通信地址)：报告日期：原始资料保存地点：

2、研究报告摘要样表药品注册申请人研究药物名称研究名称：研究人员：

该研究的发表论文（参考文献）目录：研究时间：开始时间结束时间研究目的：研究方法：

受试者数（计划的和分析的）：入选及剔除标准：

受试药物的规格、批号、用法用量：对照药物的规格、批号、用法用量：评价标准

疗效指标（主要和次要的）: 安全性指标：判断标准：统计方法：结果和结论有效性结果：安全性结果：结论: 报告日期：

3、多中心临床试验的各中心小结样表多中心临床试验的各中心小结表临床试验题目临床试验批件号批准日期药品注册申请人

临床试验机构及专业名称本中心试验负责人姓名职务/职称参加试验人员（可提供附表）

提供姓名、职称、所在科室、研究中分工等信息伦理委员会名称伦理委员会批准日期第一个受试者入组日期最后一个受试者结束随访日期

试验计划入组受试者数筛选人数

入组（随机化）人数完成试验人数未完成试验人数受试者入选情况一览表（可提供附表）

需提供所有签署知情同意书的受试者编号（或姓名缩写）、知情同意日期、筛选失败原因、入组日期、药物编号、未完成试验者的中止原因与日期。主要数据的来源情况

说明与临床疗效、安全性相关的主要指标的设定依据。说明采集数据的仪器、检测方法、实验室和正常值范围。试验期间盲态保持情况试验盲态：□双盲 □单盲 □非盲

如果是双盲试验，有无紧急揭盲？□无 □有如有，提供紧急揭盲受试者详细情况严重和重要不良事件发生情况严重不良事件：□无 □有重要不良事件：□无 □有

如有，提供发生严重和重要不良事件受试者情况及与试验药物的关系判断。临床试验监查情况

委派临床试验监查员单位：□申请人 □CRO 监查次数：监查质量评价：主要研究者的评论

本中心主要研究者对本项临床试验的质量控制和试验情况作出评论，并对试验结果的真实性作出声明。本中心主要研究者签名：日期：本中心临床试验机构管理部门审核意见盖章：日期：

备注：临床试验题目应明确临床试验的分期和项目。

三、名词解释

意向性治疗原则（Intention To Treat Principle）：以想要治疗病人（即计划好的治疗进程）为基础进行评价的处理策略，而不是基于实际给予的治疗。这一原则认为，治疗方案的效果最好是基于治疗病人的意向而不是实际给予病人的处理来判断。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。

全分析集（Full Analysis Set）:尽可能按意向性治疗原则的理想的病例集，由所有随机化的受试者中排除了最少和不合理的病例而得到。

符合方案集（Per Protocol Set）：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑，如接受治疗，主要指标可以测定以及没有对试验方案大的违反等。

安全性分析集：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

替代指标（Surrogate variable）: 是指在直接测定临床效果不可能或不实际时，用于间接反映临床效果的观察指标。

重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。

严重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。

四、参考文献

1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.欧盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式审查要点（2003年）

五、著者

《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》课题研究组

第四篇：上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

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正文内容

20071130

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

上市前药物临床安全性评价与风险评估

（五）--临床试验安全性数据的总结与评

价

杨焕

审评五部杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。

一、安全性数据的总结和分析

一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。

所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。

1.用药/暴露的程度临床试验中受试者的用药/暴露时间建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病(疾病不止一种)、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。

临床试验中受试者的用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示（剂量-时间），如在一个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下有一定暴露时间(至少1个月)的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适，根据mg/kg或mg/m2为单位计算。同时暴露于不同剂量下的患者可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。

临床安全性分析中，鼓励尽可能提供同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。2.不良事件的描述和分析

描述所发生的不良事件最简单用粗率(crude rate)表达，粗率是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良事件发生情况的最通用的度量方法,也是产品说明书中最常用的一种指标。

临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及人体的器官系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。

注意提供重度症状和体征的处理(TESS)数据表格，表中应包括每一例不良事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。

分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度(建议使用WHO，NCI毒性分级标准，如轻、中、重度)及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单独罗列进行总结和分析，需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件，内容还应包括可相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。

3.与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查

对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个观察指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出实验室数据的正常值范围。根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。

二、安全性数据的分析和评价

在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的、以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。

为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。

构成安全性评价的资料则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

1.统计方法和分析

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。

在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。2.相关性分析和评价

临床试验的具体实施应严格按照GCP 要求进行,不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表（CRF）上,且须将所有不良事件列表进行相关性分析并对安全性数据进行评价:(1)检查用药情况(剂量、用药持续时间、患者数量等)以判断安全性程度;

(2)需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析,以判断影响不良反应/不良事件的因素;

(3)鉴别严重不良事件或其它不良事件是否与用药有关。

国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系,分析关联性。WHO 采用6 级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应采用5级评价标准:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定;上市后不良反应相关性评价标准与WHO一致,采用6级标准:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

三、临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题

针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性问题，参考近年美国FDA和欧盟EMEA指南中对于新药上市前申报（NDAs）的要求，目前建议，澄清下列严重不良反应问题已作为所有新药申请的重要部分内容：

1.药物相关的心脏QTc间期延长；

2.药物相关的肝毒性； 3.药物相关的肾毒性；

4.药物相关的骨髓毒性；

5.药物-药物相互作用；

6.药物代谢的多态性问题。

根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特性。虽然FDA认为在所有的新药申请中要解决这些方面的问题是非常重要的，但妥善解决所有这些问题也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的研究，但对于心脏QT/QTc间期这些问题，一般建议均需进行专门的临床前和临床研究,详见ICHE14中的国际技术要求（非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生物制品有关，进行生物制品申报（biologics license applications，BLAs）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、其他重组蛋白等生物制品，以及基于细胞、基因和组织的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所列出问题取决于所研发生物制品的特性。

1.生物制品潜在的重要问题包括对免疫原性评价，中和抗体形成的发生率和后果，与结合抗体形成有关的发生潜在不良事件/不良反应的可能性。

2.对于基于基因治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳定性，这些都属于重要的安全性问题。

3.对于基于细胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长有关的不良事件/不良反应进行评价，像细胞生存和死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间后才会出现。

对以上NDAs和BLAs特有的安全问题进行评价时，建议申请人通过合理的注册管理程序与药品管理机构的相关的审评人员一起讨论。

综上，每个临床试验的安全性评价应包括对所有不良事件的汇总和分析，对所有信息包括临床实验室参数异常进行列表、分析、讨论和评价。重点关注1)导致给药剂量调整;2)需给予其他治疗;3)导致停药;4)导致死亡的严重不良事件；应明确风险性较高的患者或治疗组。对数量较少的特殊人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等应特别的关注。阐述所发生的不良事件对受试药物临床广泛应用时的可能意义。最后结合药物有效性的结果，讨论并权衡受试药物的获益和风险。阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需关注的安全性问题，以及今后进一步研究的意义。

总之，一个药物能否成为安全有效的药品, 最终需要通过风险/获益的综合评价来确定。

参考文献：

1.国家食品药物监督管理局（SFDA）:《药品注册管理办法》及附件二、三,2007.10.1 2.国家食品药物监督管理局（SFDA）,《药物临床试验管理规范》，2003年9月

3.ICH（E1/E2/E3/E6/E8/E9/E14）,药品注册的国际技术要求-临床部分：2007年5月

4.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Premarketing Risk Assessment(Premarketing Guidance),2005.3 5.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans(RiskMAP Guidance),2005.3 6.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance),2005.3 7.ICH（E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting，1994 8..ICH E2E ：Prospective Planning of Pharmacovigilance，2004 9..EMEA/CHMP/96268/2005，GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，(2005年11月14日发布，11月20日生效).10.Shayne C.Gad，Drug Safety Evalutaion.John Wiley and Sons，Inc.2002 11.郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床试验最低例数规定的安全性评价.中国临床药理学与治疗学.2003；8：354-355.12.杨进波.概率论与药物临床试验的安全性评价.药品技术审评论坛暨第三届药品技术审评研讨会征文文集.2006，4：368-371.13.李少丽，颜敏，吴晔.药品临床安全性评价与药品临床试验管理规范的相关要求.药物流行病学杂志.2003：1：1－6 14.曾繁典，药物流行病学与药物警戒，药物流行病学杂志，2004；6：285－287 15.陈冠容，重视药物警戒，医药导报，2005年；10：961－962 16.彭健，国际上创新药进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向，CDE电子刊物，2007.11 17．SFDA（CDE）:《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，2005年发布

18．SFDA（CDE）:《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》，2005年发布

第五篇：《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》(征求意见稿)(共10页)课件

成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理总局药品审评中心1

1.概述

目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。

本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。鼓励申请人在儿科人群药物开发的早期阶段与监管部门就数据外推进行沟通。

应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他

抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则

第一篇：抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则

第二篇：抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

第三篇：化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则

第四篇：上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

第五篇：《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》(征求意见稿)(共10页)课件

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