分子生物学 讲稿 早老症与核纤层蛋白A,C★

第一篇：分子生物学 讲稿 早老症与核纤层蛋白A,C

分子生物学 讲稿 早老症与核纤层蛋白A、C 大家好，我今天要讲的是核纤层蛋白A与核纤层蛋白C在早老症治疗中的作用。

首先大家来看一组图片，正常人的衰老过程是十分规律的，从少年到青年，再到老年。但是早老症患者的衰老确是与众不同的。早老症患儿的衰老速度是正常人的8到10倍，年纪轻轻就有了老化的现象。这是因为什么呢？科学家们发现，早老症的发生是由基因突变引起的，编码核纤层蛋白的基因LMMA发生了突变。

首先，我们来了解一下核纤层。

核纤层普遍存在于真核细胞中，是内层核膜下的纤维蛋白片层，纵横排列成纤维网络状，它与核膜、染色质和核孔复合体有密切联系，向外与核膜内层蛋白质结合，向内与染色质的特定区段相结合。它在细胞分裂中对核被膜的消失和重建起重要作用。

核纤层有三种蛋白组成，即核纤层蛋白A、B、C，这三种核纤层蛋白都是以二聚体的形式存在的，以头头、尾尾相接的方式形成核纤层。核纤层蛋白A和C是由同一个转录单位编码的，通过不同的剪接方式形成不同的蛋白质，核纤层蛋白A和C的N端含有一摸一样的566的氨基酸碱基，但是C端A比C多了133个氨基酸残基。而核纤层蛋白B则是由另一个转录单位编码的。人类的编码核纤层蛋白的LMMA基因定位在1号染色体上，包括12个外显子，并含有两个多腺苷酸化信号，分别是核纤层蛋白C的ATTAAA和核纤层蛋白A的AATCAA。LMMA基因突变后会使结合到端粒上的核纤层蛋白含量增加，使端粒的定位发生变化，端粒与细胞的寿命有密切联系，故LMMA基因突变常影响细胞寿命。

说到这里，核纤层蛋白与早老症究竟有什么联系呢？

英国伦敦国王学院等机构研究人员在一期美国《循环》医学期刊上报道说，A型核纤层蛋白前体与人体衰老有关，而后，美国国家人类基因组研究所的比柯林斯博士领导的小组发现，人类1号染色体上编码的核纤层蛋白A的基因发生变异是导致早老症的最主要原因，在这个蛋白的基因编码中，一个正常的胞嘧啶C被改写成了胸腺嘧啶T，它的变异导致细胞核畸形，从而导致细胞在分裂和修复上的严重问题。变异的核纤层蛋白A没有正常的核纤层蛋白A的生理功能，它不能在细胞分裂时维持细胞的稳定，所以细胞分裂经常失败，而机体内细胞的大量凋亡在表观上表现出来的就是机体的迅速衰老。

90%的早老症患者都携带有LMMA在外显子11上的突变，这种突变激活了一个接头处的受体，最终产生了变异的核纤层蛋白A。它的点突变产生了一种被截断了50个氨基酸残基的A型核纤层蛋白。突变激活的那个在LMMA外显子11上的隐蔽位点，在HGPS患者携带有LMMA突变的细胞内明显比在正常人体内要活跃。

早老症患者体内的细胞核酸修复作用显著降低，也就是说DNA损坏以后修理工作跟不上。正常的细胞DNA也会受损，但由于修理及时，损害不会扩大，而早老症细胞的DNA一旦断裂了，就得不到修复，只能死亡。

两年前在广州的一届分子糖尿病研讨会上，我国翁建平教授提出核纤层蛋白C也可能引起早老症，核纤层蛋白C缺失和细胞DNA稳定性下降与视网膜母细胞瘤蛋白Rb的缺失有关。Rb缺失致使DNA稳定性下降的细胞进入合成活跃期，激活了p53基因，导致细胞发生过度凋亡、组织退行性变。

核纤层蛋白的病变并不仅仅引起早老症，它在心脏方面也有重要的作用。

核纤层蛋白A前体对心脏细胞有重要作用，它会使心脏细胞的损伤难以修复，从而导致心血管硬化和脂肪堆积，最终导致心脏病。这项研究为治疗心脏病找到了一个新途径，即是可以通过有效抗氧化剂（如β胡萝卜素、虾青素等），来减少这种蛋白质或抑制它发挥作用，延缓心脏细胞衰老。

对早老症的研究已经越来越吸引人们的眼球，既然细胞的进程可以如此大幅度的缩短，为什么不能大幅度的延长呢？也许某一天我们可以发现细胞延长寿命的方法，做到长生不老。

从上面我们可以知道，细胞的衰老是一个十分复杂的过程，尽管早老症发病率低，对患者来说却是灾难性的，虽然现在无法治疗，但随着分子生物学、细胞生物学等学科的交叉渗透，早老症迟早会有攻破的那一天。

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第二篇：儿童生长发育与矮小症诊治访谈讲稿

主持人：随着社会的进步，生活水平的不断提高，儿童生长发育问题越来越多，有很多孩子出现生长发育落后，身材矮小问题，但很多家庭不能及时发现并进行有效诊疗，很多家长在儿童生长发育方面存在认识误区。那么具体有哪些问题呢？今天我们请到了项城市中医儿科医生张学强，为大家讲解儿童发育问题的相关知识，带领大家走出儿童身材矮小的认识误区，指导大家及时、正确判断儿童发育问题，以便能够针对儿童发育问题早发现、早诊断、早治疗。

主持人：张医生您好，很高兴见到您，欢迎您的到来。今天有幸请您给大家解读一下近年来大家关注的儿童生长发育和身材矮小的问题?

医生：主持人您好，电视机前的观众朋友大家好，俗话说“大个儿门前站，不俊也好看”，说的就是高个子的天然优势。孩子的身高是每个家长都关注的问题，孩子是父母的天使，父母们都希望宝贝们长成大高个儿。但有些孩子总比同龄人矮半头，上学总坐第一排，做操总在最前面……这些都成为父母们无法言喻的痛。但是矮身材患儿的诊治现状并不乐观：主要存在以下几个方面：1.知晓率低，许多家长对矮小症缺乏足够的了解，不知道矮小是一种病，更不知道这种病可以治疗2.就诊率低，所有矮小人口中，4-15岁需要治疗的患儿约有700万，但每年的就诊患儿不到30万3.治疗率低真正接受治疗的患者不到3万，即治疗率不足1%；4.治疗不规范，起始晚，不足量或者过量、疗程短、轻检测等

主持人：张医生，您刚才介绍了儿童身材矮小症发病率挺高的，那么不同年龄段人的身高有标准吗？什么身高算是矮小症呢？

张医生：人的身高没有一个绝对的标准，但是有一个相对的范围。医学上用百分位法或标准差法来判定孩子是否属于矮小。通俗讲就是身高低于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3个百分位数，或低于2个标准差(-2sd)以下，医学上称之为矮小。

儿童的生长发育是有规律的，正常儿童不同时期生长速度不同，一般足月出生时身长50厘米左右，小于47厘米则提示有宫内生长迟缓；生后第一年增长25厘米，第2年增长10厘米，第3年至青春期开始生长速度为每年平均5-7厘米，青春期每年增长8-12厘米，持续2-3年。所以根据年龄段判断异常的话，一般3岁以前每年生长小于7厘米，3岁到青春期以前每年生长小于5厘米，青春期每年生长小于6厘米时，就认为生长速度减慢，应及时就诊，及早治疗。

主持人：张医生，都有哪些因素会影响孩子身高发育？

张医生：影响一个人身高的原因有很多，其中父母遗传因素占60%-70%。

当然除了遗传因素和疾病因素外，生活中营养、运动、睡眠、心理以及环境因素也是影响长高的重要原因，如父母身高均不理想但希望孩子能达到理想身高，那么必须注意这30%-40%的非遗传因素。

如果因内分泌异常等疾病所导致的身高落后，通过日常生活的干预是不太可能帮助身高达到正常值的，但是选择正规的医院接受专业的诊断和治疗，是有望达到遗传身高或突破遗传身高。

主持人：有很多家长认为孩子现在个子不高，以后会晚长，这种看法正确吗？

张医生：老观念认为孩子有早长和晚长之分，所谓“二十三窜一窜”，这种说法是不科学的。

所谓的 “晚长”医学上是指青春期发育延迟，指的是女孩于 14 周岁以后、男孩于 15 周岁以后尚无第二性征出现（如男性睾丸增大、女性乳房增大等），或女孩 18 周岁仍无月经初潮。这样的孩子青春期前身高正常或略偏矮，只是到了青春期其他同龄人身高陡增而自己青春期延迟，才会显得身材矮小，一般孩子父母也曾有晚长个的情况。如果孩子骨龄落后实际年龄2岁且生长激素水平正常，则可能为晚长或体质性青春期延迟，但如果骨龄与孩子年龄相匹配，则提示孩子不属于“晚长”。而且考虑到现在经济水平与一二十年前的巨大差距，父母的身高不一定代表了准确的遗传水平，如果孩子身高落后较大，是否晚长应由专业医生作出判断，切不可只是等待。关于晚长问题：

1.首先要区分一个程度问题。发育确实有早晚之分，如果与相应年龄的平均身高相差2、3厘米，晚长一点有可能追赶得上来；但如果相差5厘米以上甚至10厘米，晚长也不一定实现追赶性生长达到正常身高。

2.时代不同了，现在的孩子由于营养摄入充足等因素普遍发育的比较早，不能用上一、两代人的发育时间来判断现在的孩子。

3.判断是否是“晚长” 也要有相应依据，不能仅凭自己想像和经验。通过拍摄X光片详细评估骨龄，看看骨龄是落后还是提前，才能判断孩子生长发育情况，这是孩子是否“晚长”的核心依据。

主持人：张医生，您刚才谈到在检查儿童发育中要检查骨龄，那么什么是骨龄呢？

张医生：人的生长发育可用两个“年龄”来表示，即生活年龄（日历年龄）和生物年龄（骨龄）。骨龄是骨骼年龄的简称，借助于骨骼在X光摄像中的特定图像来确定，一般情况下和年龄相差在1年以内，但是在疾病的影响下可以严重落后或提前。骨龄能够较为准确的反映人体的生长发育状况和身高增长空间，骨龄一旦成熟身高也就失去了线性增长的机会，因此骨龄是临床诊疗矮身材必须要做的检查项目之一。

主持人：张医生，孩子一般几岁停止长高？孩子几岁开始治疗效果最好？

张医生：一般来说，女孩15岁、男孩16岁左右，骨骺就已经接近或达到闭合状态，身高也就失去了线性增长的空间。

对于矮小症儿童，干预时间尤为重要，孩子的年龄越小，骨骺的软骨层增生及分化越活跃，孩子生长的空间及潜力越大，对治疗的反应越敏感；另一方面，矮小儿童的治疗费用跟体重成正比，孩子的体重越重用药剂量就越大，治疗费用就越高，总的原则是宜早不宜迟，尽量在青春期前进行干预。3-12岁是治疗窗口期。

3.主持人：张医生，刚才您提到了生长激素，对于生长激素很多人都不太了解，生长激素是不是激素？跟一般的激素有什么区别？

张医生：很多家长会谈“激素”色变，一提到激素就想到身体发胖、骨质疏松、肝肾毒性等副作用，立即表示拒绝治疗、放弃治疗，因为他们觉得“生长激素是激素，小孩子不能用”。事实上，人体内激素有很多种类，人们通常所说的“激素”一般是指糖皮质激素和性激素。

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素。长期治疗时，会减慢生长，长期使用会有向心性肥胖的副作用。

性激素是由性腺及肾上腺皮质分泌的几种类固醇激素，睾丸主要分泌睾酮，卵巢主要分泌雌二醇及黄体酮，肾上腺皮质主要分泌脱氢异雄酮。如果剂量较大或持续时间较长地摄入含有性激素的食物或药物，就可能引起生殖器官和性征的提早发育。

生长激素虽然也叫“激素”，但无论从来源、化学结构，还是从生理、药理作用上来说，都与糖皮质激素和性激素完全不同，也不会产生糖皮质激素或性激素样的副作用。

生长激素（Human Growth Hormone，hGH）是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成。生长激素通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥其生理功能，促进骨骼生长，促进机体合成代谢和蛋白质合成，促进脂肪分解，抑制葡萄糖利用使血糖升高。青春发育期时，生长激素在性激素的协同作用下，更进一步引起身高快速增长。

主持人：矮小儿童使用生长激素前要在医院做哪些检查？

张医生：1、体格检查：包括当前身高体重、外观、第二性征发育情况、全身各系统检查。

2、实验室检查：包括血/尿/便常规、肝功能、乙肝两对半、肾功能、电解质、甲状腺功能、血脂、血糖、骨龄、垂体、生长激素激发试验。

3、此外，根据患者病情可做特殊检查，如IGF-1IGFBP3、IGF-1生成试验、皮质醇、ACTH、性激素、戈那瑞林激发试验、绒毛膜促性腺激素试验、染色体核型（女孩必做）、血气分析、骨密度、25-羟VD3、头颅/胸部/脊柱/骨盆/s四肢长骨X光摄片。

主持人：孩子个子矮，但不缺生长激素，可以用生长激素长高吗？

张医生：当然，并非只有生长激素缺乏才可以用生长激素治疗，比如医学上的特发性矮小(ISS)，它是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小。美国FDA先后批准了Turner 综合征、Prader-Willi 综合征(PWS)、慢性肾功能不全和小于胎龄儿(SGA)、ISS、SHOX基因缺乏、Noonan综合征等7种非生长激素缺乏的矮小相关适应症。

总之，经过正规检查，确定生长激素不缺乏，但孩子如果身材矮小，经医院检查明确诊断为特发性矮小、特纳综合征、性早熟等。根据《中华儿科杂志》矮身材诊治指南，也是可在有适应症的条件下使用生长激素治疗，使其身高达到正常的。

主持人：张医生，家长在生活中如何管理孩子的身高？

张医生：建议家长首先养成给孩子定期测量身高的好习惯，至少每3个月给孩子定点、定时量一次身高，了解孩子的生长速率；骨龄决定了孩子的生长空间和潜力，但骨龄和年龄有可能存在严重偏差，这种情况下只按照年龄来判断孩子的身高是偏离实际的，建议家长每年带孩子测一次骨龄。生活上，睡眠、饮食、运动和心理也是影响孩子身高的关键因素，建议学龄期的孩子不晚于22:00睡觉并睡足8-9小时以上；饮食方面注意营养均衡和蛋白质的充足摄入，少喝碳酸饮料，少吃西式快餐、油炸食品和反季节蔬果等；弹跳类运动能有效帮助孩子长高，可让孩子每天用1小时的时间进行跳绳、篮球、排球、羽毛球、跑步等体育运动；心理上要给孩子营造一个温馨、轻松的家庭环境，不要给孩子太大的学习压力，不要习惯在饭前和睡前批评孩子。

值得注意的是，家长千万不要因为孩子生长异常病急乱投医，或轻信广告，或盲目等待，这可能耽误了孩子的最佳干预时机，给孩子留下一生的遗憾。而应该第一时间带孩子到正规医院专科门诊就医，寻求专业医生的诊断。

主持人：再次感谢张医生，也希望广大的观众朋友多多关注孩子生长发育，早期发现孩子的异常，早期干预，如果发现您的孩子或者身边邻居、朋友的孩子有这样的情况，及时到医院就诊。那么我们这期节目就到这里了，下期节目再见。