疫苗临床研究报告基本内容书写指南(食药监注函[2005]86号)

第一篇：疫苗临床研究报告基本内容书写指南(食药监注函[2005]86号)

【发布单位】国家食品药品监督管理局 【发布文号】食药监注函[2005]86号 【发布日期】2005-10-12 【生效日期】2005-10-12 【失效日期】 【所属类别】政策参考

【文件来源】国家食品药品监督管理局

疫苗临床研究报告基本内容书写指南

(食药监注函[2005]86号)

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

为加强对疫苗类生物制品临床研究的指导，进一步规范临床研究报告的格式，我司组织制定了《疫苗临床研究报告基本内容书写指南》（试行），现予下发，请转发辖区内各有关单位，遵照执行。

附件：疫苗临床研究报告基本内容书写指南

国家食品药品监督管理局

二○○五年十月十二日

附件：疫苗临床研究报告基本内容书写指南

一、I期临床试验

1．首篇（包括封面、目录、研究摘要略表等）

2．引言

3．试验目的 4．试验管理

5．试验总体设计及方案的描述

6．对试验设计的考虑

7．受试者选择（入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、排除标准、例数）

8．受试药物（名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）

9．给药途径（包括给药途径的确定依据）

10．剂量设置（初试剂量、最大试验剂量、剂量分组）及确定依据

11．试验过程/试验步骤 12．观察指标（症状与体征、实验室检查、特殊检查）观察表

13．数据质量保证

14．统计处理方案

15．试验进行中的修改

16．试验结果及分析（受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析）

17．结论

18．有关试验中特别情况的说明

19．主要参考文献目录

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期临床试验的报告格式

1．首篇

2．引言

3．试验目的 4．试验管理

5．试验设计及试验过程

1）试验总体设计及方案的描述

2）对试验设计及对照组选择的考虑

3）适应症范围及确定依据

4）受试者选择（诊断标准及确定依据、入选标准、排除标准、剔除标准、样本量及确定依据）

5）分组方法

6）试验药物（包括受试药、对照药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）

7）给药方案及确定依据（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排等）

8）试验步骤（包括访视计划）

9）观察指标与观察时间（包括主要和次要疗效指标、安全性指标）

10）疗效评定标准

11）数据质量保证

12）统计处理方案

13）试验进行中的修改和期中分析

6．试验结果

1）受试者分配、脱落及剔除情况描述

2）试验方案的偏离

3）受试者人口学、基线情况及可比性分析

4）依从性分析

5）合并用药结果及分析

6）疗效分析（主要疗效和次要结果及分析、疗效评定）和疗效小结

7）安全性分析（用药程度分析、全部不良事件的描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实验室检查、生命体征和体格检查结果分析）和安全性小结

7．试验的讨论和结论

8．有关试验中特别情况的说明 9．临床参加单位的各中心的小结

10．主要参考文献目录

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．伦理委员会批准件

2．向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本

3．临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历

4．临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件

5．病例报告表（CRF）样本

6．总随机表

7．试验用药物检验报告书及试制记录（包括安慰剂）

8．阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书

9．试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表

10．严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告

11．统计分析报告

12．多中心临床试验的各中心小结表

13．临床研究主要参考文献的复印件

四、样表

1．研究报告封面标题样本

研究名称：研究编号：

受试药物通用名：

药品注册申请人：（盖章）

研究开始日期：研究完成日期：

主要研究者：（签名）

研究负责单位：（盖章）

申请人的联系人：联系方式（电话、e－mail、通信地址）：

报告日期：

原始资料保存地点：

2．研究报告摘要样表

本内容来源于政府官方网站，如需引用，请以正式文件为准。

第二篇：4关于印发《疫苗临床研究报告基本内容书写指南》的通知 2005

关于印发《疫苗临床研究报告基本内容书写指南》的通知

食药监注函[2005]86号

5年

月

2日

发

布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

为加强对疫苗类生物制品临床研究的指导，进一步规范临床研究报告的格式，我司组织制定了《疫苗临床研究报告基本内容书写指南》（试行），现予下发，请转发辖区内各有关单位，遵照执行。

附件：疫苗临床研究报告基本内容书写指南

国家食品药品监督管理局药品注册司

二○○五年十月十二日

附件：

疫苗临床研究报告基本内容书写指南

一、I期临床试验

1．首篇（包括封面、目录、研究摘要略表等）

2．引言

3．试验目的4．试验管理

5．试验总体设计及方案的描述

6．对试验设计的考虑

7．受试者选择（入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、排除标准、例数）

8．受试药物（名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）

9．给药途径（包括给药途径的确定依据）

10．剂量设置（初试剂量、最大试验剂量、剂量分组）及确定依据

11．试验过程/试验步骤

12．观察指标（症状与体征、实验室检查、特殊检查）观察表

13．数据质量保证

14．统计处理方案

15．试验进行中的修改

16．试验结果及分析（受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析）

17．结论

18．有关试验中特别情况的说明

19．主要参考文献目录

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期临床试验的报告格式

1．首篇

2．引言

3．试验目的4．试验管理

5．试验设计及试验过程

1）试验总体设计及方案的描述

2）对试验设计及对照组选择的考虑

3）适应症范围及确定依据

4）受试者选择（诊断标准及确定依据、入选标准、排除标准、剔除标准、样本量及确定依据）

5）分组方法

6）试验药物（包括受试药、对照药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）

7）给药方案及确定依据（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排等）

8）试验步骤（包括访视计划）

9）观察指标与观察时间（包括主要和次要疗效指标、安全性指标）

10）疗效评定标准

11）数据质量保证

12）统计处理方案

13）试验进行中的修改和期中分析

6．试验结果

1）受试者分配、脱落及剔除情况描述

2）试验方案的偏离

3）受试者人口学、基线情况及可比性分析

4）依从性分析

5）合并用药结果及分析

6）疗效分析（主要疗效和次要结果及分析、疗效评定）和疗效小结

7）安全性分析（用药程度分析、全部不良事件的描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实验室检查、生命体征和体格检查结果分析）和安全性小结

7．试验的讨论和结论

8．有关试验中特别情况的说明

9．临床参加单位的各中心的小结

10．主要参考文献目录

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．伦理委员会批准件

2．向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本

3．临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历

4．临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件

5．病例报告表（CRF）样本

6．总随机表

7．试验用药物检验报告书及试制记录（包括安慰剂）

8．阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书

9．试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表

10．严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告

11．统计分析报告

12．多中心临床试验的各中心小结表

13．临床研究主要参考文献的复印件

四、样表

1．研究报告封面标题样本

研究名称：研究编号：

受试药物通用名：

药品注册申请人：（盖章）

研究开始日期：研究完成日期：

主要研究者：（签名）

研究负责单位：（盖章）

申请人的联系人：联系方式（电话、e－mail、通信地址）：报告日期：

原始资料保存地点：

2．研究报告摘要样表

临床试验略表

(Tabulated Clinical Trial Report)

第三篇：预防用疫苗临床前研究技术指导原则(国食药监注[2005]493号)

【发布单位】国家食品药品监督管理局 【发布文号】国食药监注[2005]493号 【发布日期】2005-10-14 【生效日期】2005-10-14 【失效日期】 【所属类别】政策参考

【文件来源】国家食品药品监督管理局

预防用疫苗临床前研究技术指导原则

(国食药监注[2005]493号)

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。

国家食品药品监督管理局

二○○五年十月十四日

预防用疫苗临床前研究技术指导原则

前 言

由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖制成的减毒、灭活的病原体，或再经纯化、裂解、亚单位（包括细菌类毒素）等方法处理制备的富含免疫原性，刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。

本指导原则适用于用病毒、细菌或其他病原微生物制备的预防用疫苗，其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，指导制定临床前研究的方案，和确定具体的研究内容。

一、基本原则

（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；

（二）对所预防的疾病的流行情况进行研究,包括疾病的危害程度 所涉及的人群及病原的型和亚型等；

（三）对研制该类制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析；

（四）应对该制品用于预防该疾病的利益风险比进行研究。根据该制品的预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。

二、用于疫苗研究用的菌毒种

研究疫苗所用的菌毒种必须证明为引起本病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，下述内容必须清楚。

（一）菌毒株名称及来源：

1．菌毒株名称

2．菌毒株来源

（1）分离菌毒株的宿主一般情况；

（2）发病地点、发病日期；临床确诊日期、实验室确诊日期；病人病程及病人转归。

3．菌毒株分离原样本： 咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便、尿液、尸解标本的组织名称；取样日期；取样时病人的病期。

4．鉴于人类的血液在同一时间内较少感染多种病毒或细菌，而咽试子、漱口液、痰液、尿液、粪便等样品难免污染其他外源因子，因此用病人血液分离的菌、毒株较适宜用于研究疫苗。

5．分离菌、毒株的其他自然样本名称、来源、数量、取样方法等。

（二）菌、毒株分离过程

1．用细胞分离病毒，所用细胞名称、代次、来源应清楚，应进行细胞无菌检测、支原体和外原因子等检测；病毒分离不宜使用肿瘤原性的细胞系。尽可能使用非肿瘤原性细胞，如人二倍体细胞或Vero细胞等。

2．用动物分离病毒，对所用动物名称、品系、级别、年龄、接种途径、饲养条件和制备毒种的动物脏器名称等须详细记载；如再适应到细胞，则还应参照上述对分离用细胞的要求。

3．确定分离菌株所用培养基名称、种类，以及分离培养的温度和条件。

（三）菌、毒株分离传代特性

应包括样品处理方法、首次盲传确证菌毒株阳性代次、菌毒株确证检定方法、每代培养天数、病毒滴度、滴定方法、动物是否发病或死亡等资料。

（四）菌毒种建立和保存

应包括原始菌毒种代次、滴度，添加的保护剂的名称和浓度、存储条件等资料；原代菌毒种是指已适应到可生产疫苗的细胞或培养基，可稳定传代、保留抗原性、并经过检定可用于疫苗生产的菌毒种。种子批的建立应符合现行版《中国药典》“生物制品制品检定用菌毒种管理规程”的要求，应对种子批进行菌毒种的传代和限定代次的研究，以证明主种子和工作种子批在规定代次内的生物学特性与原始菌毒种的一致性。

（五）菌毒种的检定 1．鉴别试验：可采用血清学、生物学、核酸序列分析等方法证明为该菌毒种。明确该病原体及其它相关生物分子的基因序列及结构，并与我国主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性进行分析以及明确其血清型、亚型和/或基因型，对该种基因型或血清型的流行情况进行分析，若存在不同的血清型或基因型，应对所选择的血清型或基因型与其它血清型或基因型交叉反应或交叉保护性进行分析和研究。

2．无菌检查：按照现行版《中国药典》的要求进行，应符合规定。

3．外源因子检查：按照现行版《中国药典》的相关要求进行，应符合规定，取样量应足够检测试验的需要。

4．扩增能力和感染性滴度：应能达到按生产工艺要求顺利生产合格疫苗的要求。应建立测定菌毒种扩增能力和感染性滴度的方法和标准，并提供这些扩增能力和感染性滴度与疫苗有效性之间的相关性数据。

5．免疫原性检查：菌毒种的免疫原性是衡量该疫苗是否有效的重要指标，应制定和建立测定菌毒种免疫原性的有效方法和标准，以评估该候选菌毒种能否进行疫苗生产。

6．减毒特性

（1）如研制减毒活疫苗应对原始菌毒株的生物学、血清型、基因型和免疫原性进行研究；减毒方法、减毒过程、减毒程度和减毒后的生物学、血清型、基因型和免疫原性，并进行减毒前后的特性对比，尤其要对减毒后的安全性和免疫原性作出确切的结论；

（2）应建立减毒特性指标的验证方法、动物模型和减毒后安全性的标准以及检测和警戒毒力回复的依据等；

（3）对制备注射剂的减毒活疫苗，除一般的外源因子检测外，还应验证无逆转录病毒的污染。该验证方法可采用PERT法；

（4）如已知该病毒具有嗜神经毒性，其验证要求可参考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines, WHO,31 January 2005》。

三、疫苗的生产工艺研究

（一）建立菌毒种库

应建立三级种子库。对种子库的遗传稳定性进行分析，明确该种子库可以传代的次数。生产用菌毒种、细胞和涉及生产的工艺技术应注意专利，应进行相关专利查询。

（二）生产用细胞和/或培养基

1．生产用细胞应符合现行版《中国药典》中“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”的要求，如用传代细胞系应建立三级细胞库；

2．生产用培养基尽可能避免使用动物来源和可能引起人体不良反应的原材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性原材料。

（三）疫苗原液生产工艺的研究

1．生产工艺的主要技术参数的确定

（1）病毒与细胞的接种比例、MOI的最佳参数、细胞培养和病毒培养的最佳温度、培养时间和收获时间。菌毒种的接种量，培养和发酵条件等技术参数的研究确定；

（2）灭活剂的选择和依据；

（3）灭活或裂解条件及灭活或脱毒效果的验证，灭活效果验证的依据、方法；灭活效果的验证，应采用尽可能敏感的细胞或培养基和方法进行；（4）原液的浓缩和/或活性抗原的提取纯化等工艺研究：纯化和提取工艺中各种条件进行优化，纯化和提取工艺对抗原活性成分是否影响，应建立稳定的纯化工艺，包括纯化时的回收率、抗原活性和纯度等的稳定性；并制定相应的质控指标和检测方法，按GMP要求在符合GMP要求的生产环境下生产；

（5）初步确定起始投料、原液、半成品和成品的产出比的理论数据。

2．疫苗对佐剂的要求

目前能用于疫苗的佐剂多为氢氧化铝，而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后，且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原能满足免疫的需要，则不加佐剂为宜。如果在终制品中使用佐剂，则对以下问题应进行研究，对于已经明确有佐剂效应或者已经商品化的佐剂，只需提供该类制剂的组分或化学组成，国内外使用该类制剂的情况，无需再进行毒理和安全性研究。若国内外均未使用过该类佐剂,则必须对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究并建立切实可行的评价方法。

（四）疫苗的配方研究

应对疫苗的配方进行研究，如疫苗中添加的稳定剂成分，缓冲液、佐剂、以及冻干疫苗的赋形剂成分等是否对疫苗造成影响。

四、药理、毒理和生物分布

疫苗不同于一般的化学药品，药理、毒理的实验要求具有特殊性，因此，该制品的药理学试验主要包括发生作用的原理、生物效价与剂量的关系、免疫程序和接种途径与效果的关系等；在毒理学方面主要考虑接种部位和全身的病理反应、以及机体对该疫苗的非期望的免疫应答反应和这种反应的持续时间。由于以上各方面是互相关联的，因此，应综合考虑药理、毒理和免疫原性或生物效价的因素。

应建立适当的试验及检测方法来评价疫苗的免疫原性或生物效价，如果有动物模型或可建立动物模型的，可以采用动物模型直接评价疫苗的生物效价，如：对一些有动物模型的感染性疾病，可以采用病原体的攻击实验来评价该疫苗的保护效果。而且要建立剂量与生物效价的关系，通过实验优化免疫程序和接种途径。若无法建立动物模型，应建立能验证该疫苗有效性的体外实验进行评价。

灭活疫苗的生物分布较难检测和评价。减毒活疫苗的生物分布应建立敏感的动物模型，可测定接种疫苗后的病毒血症（或菌血症）以及持续时间，排毒（菌）方式和途径，对是否呈现体内复制及感染的器官组织细胞应进行详细的研究。

五、质量控制及检定的要求

（一）生产过程中质量监控标准的建立及要求

在生产工艺的各个环节和步骤中的产品均应建立相应的监控标准，以便后续工艺的进行,保证产品的质量、工艺的稳定性。

（二）产品的质量检定与要求

1．外观检查：根据样品的特征建立外观的质量标准。

2．pH值检测：可根据一般生物制品的要求建立标准，一般为7.2±0.5。

3．纯度：主要用于评价纯化制品中含有有效成分的量和杂质的最低限量，制定相应标准，通常可测定有效抗原在疫苗中的绝对值或测定主要杂质的量推算有效抗原在疫苗中的相对值。

4．宿主细胞 DNA和蛋白残留量检测：采用传代细胞生产疫苗，应限制疫苗中的宿主细胞DNA和蛋白残留量，进行方法研究时应建立相应的标准品，并对检测试剂的敏感性和特异性进行验证。疫苗中残余宿主细胞DNA及蛋白残留量可参考现行版《中国药典》的相关要求。

5.无菌检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。

6．热原或细菌内毒素检查：可参照现行版《中国药典》的相关要求进行； 也可以用其它方法检测疫苗中的热原物质。

7．抗生素检测：预防用疫苗在生产过程中不得添加青霉素或其他β内酰氨类抗生素；如在生产过程中添加除上述以外的其他抗生素，应建立相应的检测方法并规定抗生素残留量的要求。

8．灭活效果的验证：由于制备疫苗的病原体一般均对人类致病，因此应建立有效的灭活方法对该制品中的病原体进行灭活，并应对灭活效果进行验证；在成品检定中应建立灭活剂残留量检测的方法和限度标准。

9．异常毒性检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。

10．稳定性试验：是指疫苗在常规保存温度下的稳定性试验。由于稳定性试验的结果直接与制品的效期有关，且试验观察时间较长，因此应在生产工艺确定后尽早留样进行，定期取样测定制品效力和其他相关的质量指标；对稳定性试验结果与加速稳定性试验数据进行分析对比，可为正式产品的有效期确定提供依据。

11．效力试验（生物效价）：由于用于预防的疫苗是通过机体的免疫应答反应发生作用的，因此应评价其体液免疫和细胞免疫的生物效价。在评价体液免疫效价时，应选择实验动物的品系，建立检测动物血清抗体的诊断试剂，并对该类试剂进行验证，可以计算小鼠ED50以及抗体产生的滴度，如有必要和可行，还应当建立评价抗体质量的方法，对抗体的性质进行评价，如亚型测定及抗原中和位点分析等；在评价细胞免疫效价时，应当建立检测评价细胞免疫的方法（如特异性CTL反应的方法或Elispot方法等），也可通过对细胞因子的定量检测评价其细胞免疫情况，如属于常规检定项目，该类方法应稳定、重复性好、可操作性强，并制定相应的质量标准。若有动物模型，可进行动物保护性实验。

12．佐剂的质量评价：如最终制品含有佐剂，则应建立佐剂含量以及与之结合率的检测方法，并制定相应质量标准。

13．疫苗标准品或参考品的研究：对于一种新疫苗而言，建立检测疫苗的效力、免疫原性或毒性用标准品或参考品对判断验室研究阶段与批量投产后的疫苗质量是否一致以及临床试验的评价是非常重要的。

六、临床研究用样品要求

（一）申请临床试验用的疫苗，按照国家GMP的要求,在符合现行中国药品GMP的生产条件下生产的。

（二）临床试验用疫苗样品应尽量使用与临床前研究相同批的疫苗,其批量一般不少于1000人份，并能满足临床试验对疫苗量的要求。

（三）进行临床试验的疫苗必须由中国药品生物制品检定所进行质量复核。

本内容来源于政府官方网站，如需引用，请以正式文件为准。

第四篇：关于印发药用辅料注册申报资料要求的函(食药监注函[2005]61号)

关于印发药用辅料注册申报资料要求的函

食药监注函[2005]61号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

根据《药品管理法》第十一条规定：生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。为此，国务院于2004年6月发布了《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令第412号），明确保留了“药用辅料注册”，并设定为行政许可项目。我局一直对药用辅料实施批准文号管理（新药用辅料和进口药用辅料由国家局审批，已有国家标准药用辅料由省局审批），但是药用辅料注册一直没有单独的规章，也没有专门明确的注册申报资料要求，目前我局正在组织制定《药用辅料注册管理办法》，为规范药用辅料注册申报，我司结合有关规定制定了《药用辅料注册申报资料要求》，现印发给你们，在《药用辅料注册管理办法》出台之前，请药用辅料注册申请人按此要求申报资料。执行中如发现问题，请及时与我司联系。

附件：药用辅料注册申报资料要求

国家食品药品监督管理局药品注册司

二○○五年六月二十一日

附件：

药用辅料注册申报资料要求

目 录

一、新的药用辅料注册申报资料要求

二、进口药用辅料注册申报资料要求

三、已有国家标准的药用辅料注册申报资料要求

四、已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶注册申报资料要求

五、药用辅料补充申请注册申报资料要求

1．药用辅料试行标准转正

2．新的药辅料技术转让

3．修改药用辅料国家标准

4．变更药用辅料处方

5．变更药用辅料生产工艺

6．变更药用辅料有效期

7．变更进口药用辅料的注册证登记项目：如生产企业名称、注册地址等

8．改变进口药用辅料的生产地址

9．新的药用辅料生产企业内部变更生产场地

10．新的药用辅料变更生产企业名称

11．已有国家标准的药用辅料生产企业变更生产企业名称

12．已有国家标准的药用辅料生产企业内部变更生产场地

六、药用辅料再注册申报资料要求

药用辅料注册申报资料要求

一、新的药用辅料注册申报资料要求

（一）综述资料

1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。

2、证明性文件：

（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；

（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产及在制剂中应用情况综述。

4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。

5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。

6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。

8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格 3 标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。

11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。

12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。

标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。

14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。

15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料

16、药理毒理研究资料综述。

17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献 资料。

22、致突变试验资料及文献资料。

23、生殖毒性试验资料及文献资料。

24、致癌试验资料及文献资料。

（四）临床研究资料

25、国内外相关的临床研究资料综述。

26、临床研究计划及研究方案。

27、临床研究者手册。

28、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

29、临床研究报告。

备注：新的药用辅料指在我国首次生产并应用的药用辅料。

二、进口药用辅料注册申报资料要求（全部申报资料应当使用中文并附原文，中文译文应当与原文内容一致）

（一）综述资料

1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。

2、证明性文件。

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药用辅料上市销售及该辅料生产企业符合药用辅料生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本，以及原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件、公证文书及其中文译本。

（2）由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

（3）境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

（4）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

（5）说明：

①生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药用辅料上市销售及该药用辅料生产企业符合药用辅料生产质量管理规范的证明文件应当符合世界卫生组织推荐的统一格式。其他格式的文件，必须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证。

②未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区获准上市销售的证明文件以及原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药用辅料生产企业符合药用辅料生产质量管理规范的证明文件有生产国家或者地区药用辅料管理机构出具。

③申报药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的，须提供制备胶囊的主要原材料——明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明，并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。

3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产、在制剂中应用情况综述。

4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。

5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。产品使用说明书，包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样

6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。

8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以 及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等

11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。

12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。

13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。

14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。

15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料

16、药理毒理研究资料综述。

17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、致突变试验资料及文献资料。

23、生殖毒性试验资料及文献资料。

24、致癌试验资料及文献资料。

（四）临床研究资料

25、国内外相关的临床研究资料综述。

26、临床研究计划及研究方案。

27、临床研究者手册。

28、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

29、临床研究报告。

三、已有国家标准的药用辅料注册申报资料要求

（一）综述资料

1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。

2、证明性文件：

（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；

（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产、在制剂中应用情况综述。

4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。

5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。

6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。

8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。

11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。

12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。

标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。

14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。

15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

四、已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶注册申报资料要求

（一）综述资料

1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。

2、证明性文件：

（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；

（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

（3）申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件。

（4）申请胶囊用明胶、药用明胶的，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。

3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产、在制剂中应用情况综述。

4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。

5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。

6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。

8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。

11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。

12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。

标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。

14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。

15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

五、药用辅料补充申请注册申报资料要求

（一）报国家食品药品监督管理局批准的事项：

1、药用辅料试行标准转正

（1）药用辅料批准证明文件及其附件的复印件，包括与申请事项有关的本 品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件；同时提供经审评通过的原新药用辅料申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

（2）证明性文件。包括申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件。

（3）标准及其修订说明（含与国外同品种标准对比表）。

（4）对原注册批件中审批意见的改进情况及说明。

（5）生产总批次及部分产品的全检数据（一般每年统计不少于连续批号10批结果）。

（6）标准试行期两年内产品稳定性情况及有效期的确定。

2、新药用辅料技术转让

（1）批准证明文件及其附件的复印件，同时提交《新药证书》原件。

（2）证明性文件：提供其机构合法登记证明文件、技术转让有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件。

（3）提供连续3个批号的样品检验报告书。

（4）根据需要决定是否要求临床研究资料。

3、修改药用辅料标准

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件；同时提供经审评通过的原新药用辅料申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

（2）证明性文件。

①申请人是境内生产企业的，应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

③境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

④对于进口药用辅料，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认。

（3）修订的说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

（4）修订的包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

（5）提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药用辅料标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。

4、变更药用辅料处方

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件；同时提供经审评通过的原新药用辅料申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

（2）证明性文件。

①申请人是境内生产企业的，应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

③境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

④对于进口药用辅料，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。

（3）修订的说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

（4）修订的包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

（5）药学研究资料。

5、改变药用辅料生产工艺

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件；同时提供经审评通过的原新药用辅料申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

（2）证明性文件。

①申请人是境内生产企业的，应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

③境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

④对于进口药用辅料，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。

（3）药学研究资料。

（4）药理毒理研究资料。

（5）临床试验资料（如有必要）。

6、变更药用辅料有效期

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件；同时提供经审评通过的原新药用辅料申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

（2）证明性文件。

①申请人是境内生产企业的，应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

③境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

④对于进口药用辅料，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。

（3）提供药用辅料稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。

（4）修订的说明书样稿。

（5）修订的包装标签样稿。

7、变更进口药用辅料的注册证登记项目，如生产企业名称、注册地址等。

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

（2）证明性文件。

①由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

②境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

③提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。

（3）修订的说明书样稿。

（4）修订的包装标签样稿。

8、改变进口药用辅料的产地

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

（2）证明性文件。

①由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

②境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

③提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本，并须经国家食品药品监督管理局认可。

（3）药学研究资料。

（4）修订的说明书样稿。

（5）修订的包装标签样稿。

9、新药用辅料生产企业内部变更生产场地

（1）批准证明文件及其附件的复印件。包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如注册批件（或注册证）、补充申请批件、标准颁布件、标准修订批件等；附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

（2）证明性文件。

①应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②提供省级食品药品监督管理局同意药用辅料生产企业的生产车间异地建设的证明文件。

（3）连续3个批号的样品检验报告书。

10、新药用辅料变更生产企业名称

（1）药用辅料批准证明文件及其附件的复印件。

（2）证明性文件。提供有关管理机构同意更名的文件，更名前后的营业执照。

（二）报省级食品药品监督管理局审批的事项：

11、已有国家标准药用辅料生产企业变更生产企业名称

（1）药用辅料批准证明文件及其附件的复印件。

（2）证明性文件。提供有关管理机构同意更名的文件，更名前后的营业执照。

12、已有国家标准药用辅料生产企业内部变更生产场地

（1）药用辅料批准证明文件及其附件的复印件。

（2）证明性文件。

①应提供合法登记证明文件、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

②提供省级食品药品监督管理局同意药用辅料生产企业的生产车间异地建设的证明文件。

（3）连续3个批号的样品检验报告书。

六、药用辅料再注册申报资料要求

（一）境内生产药用辅料

1、证明性文件：

（1）批准证明文件及食品药品监督管理部门批准变更的文件；

（2）《药品生产许可证》复印件；

（3）营业执照复印件。

2、五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明。

3、五年内药用辅料制剂使用情况及不良反应情况总结。

4、批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供完成工作后的总结报告，并附相应资料。

5、提供药用辅料处方、生产工艺、质量标准。凡处方、生产工艺、质量标准与上次注册内容有改变的，应当注明具体改变内容，并提供批准证明文件。

6、药用辅料最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样。

（二）进口药用辅料

1、证明性文件：

（1）《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》复印件及国家食品药品监督管理局批准有关补充申请批件的复印件；

（2）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许辅料上市销售及该辅料生产企业符合辅料生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本，以及原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件、公证文书及其中文译本；

（3）由境外辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

（4）境外辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件；

2、五年内在中国进口、销售情况的总结报告，对于不合格情况应当作出说明。

3、五年内药用辅料制剂使用情况及不良反应情况总结。

4、批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供完成工作后的总结报告，并附相应资料。

5、提供药用辅料处方、生产工艺、质量标准。凡处方、生产工艺、质量标准与上次注册内容有改变的，应当注明具体改变内容，并提供批准证明文件。

6、药用辅料最小销售单元的上市包装、标签和说明书样稿。

第五篇：食药监注函[2007]153号 附件：药品注册现场核查和生产现场检查管理规定(征求意见稿)

附件：

药品注册现场核查和生产现场检查管理规定

（征求意见稿）

第一章 总

则

第一条 为规范药品研制秩序，加强药品注册现场核查和生产现场检查，以及药品注册现场抽样工作，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》（以下简称《办法》），制定本规定。

第二条 药品注册现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的临床前药物研制情况、临床试验情况、申报生产药学研究情况以及原始记录的真实性、准确性和完整性进行实地确证，作出其是否与申报资料相符合的评价过程。

药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行现场检查，作出其是否与核定的生产工艺相符合的评价过程。

本规定所指的药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。

第三条 药品注册现场核查和生产现场检查分为常规和有因。有因 核查检查主要指对药品审评中发现的或举报的问题等进行的现场核查和生产现场检查。

第四条 国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查和生产现场检查的组织协调和监督管理。负责重大案件的有因核查和检查；组织对进口药品注册申请研制和生产情况进行现场检查。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内所受理申请临床前研究、临床试验、申报生产时药学研究情况的现场核查；负责中药和天然药物、化学药品已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请及仿制药注册申请的生产现场检查；负责对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查；负责本行政区域内的有因核查和检查；负责国家局委托的现场核查和生产现场检查。

研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责新药、生物制品批准上市前生产过程的有因检查；负责国家局委托的生产现场检查。

国家食品药品监督管理局药品审评中心负责组织对审评中发现的问题进行核查。

第二章

药品注册现场核查 第五条 药品注册现场核查分为临床前研究、临床试验和申报生产药学研究的现场核查。

临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。

临床试验现场核查除对临床试验情况进行现场核查外，还可根据需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。

申报生产药学研究现场核查主要对样品试制、稳定性试验等研究情况进行现场核查。

第六条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织临床前研究现场核查，按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》（附件1）实施现场核查，受理申请后30日内完成临床前现场核查、将《药品注册现场核查结果通知书》（附件2）连同《办法》规定的其他资料一并报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。

申请注册的药品属于生物制品的，核查人员应现场抽取3个生产批号的检验用样品，填写《药品注册检验通知书》（附件3），并将样品、《药品注册检验通知书》及相关资料送交药品检验所。

第七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织临床试验现场核查，受理申请后30日内按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》实施现场核查、将《药品注册现场核查结果通知书》连同《办法》规定的其他资料一并报送国家食 品药品监督管理局药品审评中心。

第八条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理生产申请之日起5日内组织申报生产药学研究现场核查，按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》实施现场核查，受理申请后30日内完成现场核查、将《药品注册现场核查结果通知书》连同《办法》规定的其他资料一并报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。

除生物制品外的其他药品，核查人员应现场抽取3批样品，填写《药品注册检验通知书》，将样品、《药品注册检验通知书》及相关资料送交药品检验所。

第九条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门实施药品注册现场核查前应向申请人发出《药品注册现场核查通知书》（附件4），告知检查时间、检查内容等。

第三章

药品注册生产现场检查

第一节 仿制药生产现场检查

第十条 申请人在申报仿制药生产注册时，应当填写《药品注册生产现场检查申请表》（附件5）并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

第十一条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后应当 根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》实施现场检查，完成生产现场检查后将《药品注册生产现场检查结果通知书》（附件6）连同药品现场核查报告和《办法》规定的其他资料一并报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。

生产检查人员应现场抽取连续生产的3批样品，填写《药品注册检验通知书》，并将样品和《药品注册检验通知书》及相关资料送交药品检验所。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门实施生产现场检查前应向申请人发出《药品注册生产现场检查通知书》（附件7），告知检查时间、检查内容等。

第二节 已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查

第十二条 国家食品药品监督管理局药品审评中心，对于已上市药品改变剂型、改变给药途径的注册申请，经审评符合规定的，向申请人发出《申请药品注册生产现场检查通知书》（附件8），通知申请人申请生产现场检查，同时向受理该注册申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门发送《药品生产现场检查告知书》（附件9）、核定的生产工艺和质量标准等。

第十三条 申请人应当自收到《申请药品注册生产现场检查通知书》之日起6个月内向受理申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》及相关资料。

第十四条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到《药品注册生产现场检查申请表》后，应当根据核定的生产工艺和质量标准在30日内组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查，按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》实施现场检查,完成生产现场检查后10日内将《药品注册生产现场检查结果通知书》送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。

生产检查人员应现场抽取1批样品，填写《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册检验通知书》以及核定的质量标准送交进行该药品标准复核的药品检验所。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门实施现场检查前应向申请人发出《药品注册生产现场检查通知书》，告知检查时间、检查内容等。

第三节 新药和生物制品生产现场检查

第十五条 国家食品药品监督管理局药品审评中心对于新药、生物制品的注册申请，经审评符合规定的，向申请人发出《申请药品注册生产现场检查通知书》，通知申请人申请生产现场检查，同时向国家食品 药品监督管理局药品认证管理中心、发送《药品生产现场检查告知书》、核定的生产工艺和质量标准等。

第十六条 申请人应当自收到《申请药品注册生产现场检查通知书》之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》。

第十七条 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到《药品注册生产现场检查申请表》等资料后，应当根据核定的生产工艺和质量标准在30日内组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查，按照《药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则》实施现场检查,完成生产现场检查后10日内将《药品注册生产现场检查结果通知书》送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。

生产检查人员应现场抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），填写《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册检验通知书》、核定的质量标准送交进行该药品标准复核的药品检验所。

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心实施现场检查前应向申请人发出《药品注册生产现场检查通知书》，同时抄送受理申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

第四章 组织实施

第十八条 药品注册现场核查和生产现场检查由药品监督管理部门 按规定组织人员实施。

第十九条 药品注册现场核查和生产现场检查实行组长负责制，核查检查组一般由3～5人组成。根据所受理申请的情况，可以组织相关专家参与。

凡国家局组织的核查和检查，申请人所在行政区域的药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员协助核查检查。

第二十条 药品注册现场核查和生产现场检查开始时应由核查检查组宣布核查检查范围、日程安排、纪律和注意事项。

第二十一条 被核查检查机构应配合核查检查组工作，保证所提供的资料真实，并指派相关人员协助核查检查组工作。

第二十二条 核查检查组应按照核查检查方案和要点实施核查检查。对核查检查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。

第二十三条 核查检查结束时，核查检查组组长组织评定汇总，填写《药品注册现场核查情况表》（附件10）或《药品注册生产现场检查情况表》（附件11），记录核查检查中发现的问题。评定汇总期间，被核查检查机构人员应回避。

第二十四条 核查检查情况应由核查检查组全体成员签名，并附相关资料。

第二十五条 核查检查组应向被核查检查机构宣读核查检查情况，被核查检查机构可安排有关人员参加，并可就核检查中发现的问题及评定意见提出不同意见、作出解释和说明，核查检查组应进一步核实相关 情况。

第二十六条 被核查检查机构对核查检查情况无异议的，其负责人应在《药品注册现场核查情况表》或《药品注册生产现场检查情况表》上签名并加盖公章，双方各执一份。如对核查检查情况有异议、不能达成共识的，核查检查组应做好记录，记录经核查检查组全体成员和被核查检查机构负责人签字，并加盖被核查检查机构公章，双方各执一份。

第二十七条 核查检查组完成现场核查检查后，除举证资料外应将被核查检查提供的所有资料退还。

第二十八条 被核查检查机构对现场核查检查人员、程序、核查检查情况等存有异议时，可向核查检查组提出，也可在10日内直接向派出核查检查组的机构或国家食品药品监督管理局申诉。

第二十九条 现场核查检查时间一般为2～5天，根据具体情况可适当调整。

第三十条 现场核查检查结束后，核查检查组应填写《药品注册现场核查报告表》（附件12）或《药品注册生产现场检查报告表》（附件13），并连同现场核查检查所有资料报送派出核查检查组的机构。

第三十一条 派出核查检查组的机构对核查检查组提交的资料进行审核，形成审核意见，填写《药品注册现场核查结果通知书》或《药品注册生产现场检查结果通知书》，并送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。

第三十二条 国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审 评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。

第五章

药品抽样要求

第三十三条 药品注册现场抽样应参照药品抽样相关规定进行，操作应当规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。第三十四条 药品注册检验抽样应当在申请人存放申请注册药品的场所进行。

第三十五条 抽样时应检查样品的贮藏环境是否符合要求；应确定抽样批号，检查该批样品的内包装是否完整，标签上应注明药品名称、规格、批号、生产单位名称等信息，相关信息应与申报资料对应一致。

第三十六条 抽样时应核实该批药品的总量，按随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品（原料药用适宜的工具抽取），抽取样品的数量一般应为样品全检用量的3倍量，按每1倍检验量单独签封，用“药品注册现场抽样封签”（附件14）将所抽样品签封。“药品注册现场抽样封签”由抽样人员和被抽样机构有关人员签字，并加盖药品监督管理部门药品注册现场抽样专用章。

对于贵重药品，抽取样品的数量一般应为样品全检用量的2倍量。第三十七条 抽样人员应当在现场按要求填写《药品注册抽样记录单》（附件15）。经被抽样机构核对后，由负责人签名并加盖公章，双方各执一份。

第六章

现场核查和生产现场检查人员管理

第三十八条 从事现场核查及药品注册检验抽样的人员，应当具备相应的专业知识，并经过药品管理法律、法规、规章和药品注册现场核查、药品抽样相关知识的培训。

第三十九条 药品现场核查和生产现场检查人员应具备以下条件：

（一）熟悉、掌握并正确执行国家相关法律、法规；具备相关的专业知识、（二）正确理解和掌握现场核查和生产现场检查工作要点和判定标准，准确运用于注册核查和生产现场检查。

第四十条 现场核查检查人员要遵守以下纪律：

（一）认真履行职责，实事求是，工作规范，确保现场核查检查的公正性和真实性。

（二）核查检查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。

（三）廉洁公正，不得接受被核查检查机构的馈赠、宴请，不得参与被核查检查机构组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。

（四）对核查检查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。

第七章 附则

第四十一条第四十二条

本办法由国家食品药品监督管理局负责解释。本办法自 年 月 日起施行。