FDA发布可以通过年报报告的批准后生产变更指南

第一篇：FDA发布可以通过年报报告的批准后生产变更指南

CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports

可以通过年报报告的批准后生产变更

源网址：http://www.xiexiebang.complianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM217043.pdf

日期：2014.3

类型：生效

摘要：本指南的目的旨在为NDA和ANDA申请者提供一些建议，关于哪些类型的变更可以通过年报来报告，需要注意的是，本指南中所提到的关于化学，生产和控制(CMC)的批准后变更是指已经明确了对产品质量本身几乎不会产生不良反应的变更，因此，可以通过年报报告。

内容简报：该指南的主要内容如下：

申请者需根据法规要求将产品批准后的变更告知FDA。根据21CFR314.70，对于NDA和ANDA，所有的CMC批准后的变更分为三类：大变更(major)，中等变更(moderate)和小变更（minor）。对于大变更，NDA和ANDA申请者必须向FDA递交补充申请（也称为PAS）并要求在得到批准后方能实施变更。若变更被认为是中等变更，申请者必须在产品分销前至少30天提交补充申请（CBE-30 supplement），在某些情况下可以在分销时递交补充申请（CBE-0 supplement）。如果某个变更认为是小变更，申请者可以自行执行此变更，但需要通过年报告知FDA。对于任何一种变更，申请都需要评估其对于产品质量的影响。

近年来NDA和ANDA递交的CMC生产补充申请越来越多。FDA在评估了很多批准后变更申请后认为许多报告的变更对产品本身的质量影响的风险很低，认为这些变更不需要以批准后变更（PAS）的方式递交。

基于风险评估的基础，FDA提供了一个清单（见附件A），其中列举了一些对于产品质量产生不良反应的风险较低的例子，对于此类变更不需要递交补充申请（PAS），可以执行后在下一年的年报中体现。

列在附件A中的变更是根据生产变更的种类来分类的。这些变更是对SUPAC指南或其他相关指南中提到的需在年报中报告的变更的修订或补充。因此在基于此前的指南来递交补充申请前有必要参考一下本指南附件A中提到建议。

我们希望NDA或者ANDA申请者在提交申请前能以书面的形式来评估变更对产品质量是否存在不良反应。若评估结果表明此变更对产品质量影响很小，那么变更可以在下一年的年报中体现。当然，NDA或者ANDA申请者也可以根据产品实际的情况来决定，附件A或B中列举的变更可能通过补充申请（PAS）的途径来报告更合适。在这种情况下，应该根据风险评估的结果和21CFR 314.70的要求来报告变更给当药政当局。因此，本指南的目的是对能在年报中报告的变更提出一些建议，而非强制此类变更必须按照21CFR 314.70以年报形式报告。

对于在本指南中没有提到的变更，或者其他多个同时执行的相关的变更，申请者可以参考其他CDER指南（见第四部分）或附件B来决定合适的报告种类（e.g.PAS, CBE-30, CBE-0或者年报）。

需要注意的是，对于活性成分的生产请参考Q7A。成品的CGMP法规中包含的一些与变更种类有关的特定要求都在本指南中有提到。无论是以哪种形式来报告的变更都必须要符合CGMP。CGMP法规包括建立并符合相应的书面文件，并且该文件需要经过质量控制部分的审核和批准，设备是合格可用的，方法需要经过验证，商业生产工艺是建立在科学基础上，确保生产工艺过程可控（根据变更的情况可能需要进行额外的工艺验证和稳定性研究。）。

对于以年报形式报告的变更,申请者需对CMC变更进行详细的阐述来表明此变更不需要以补充申请（PAS）的形式递交，阐述的内容包括：

 以清单的形式列举每个变更和相应的执行日期，以及

 评估产品质量影响的研究数据汇总表，如变更控制的交叉索引清单和变更验证方案，以及用于评估变更影响的SOP 还应包括：

 在变更中受到影响的一个或多个产品名（不同规格和产品）或者， 如果变更影响到多个产品，索引到任何之前已经批准的“grouped supplements”(指变更影响到多个产品，其中的某些产品已经递交过变更)

批记录，SOP和用于评估每种变更的研究数据以及检测都应该存档以便官方查看（如现场检查时）。申请者应该在年报中尽可能详细的描述每种变更，这样有利于官方判断变更的分类是否正确。如果递交的变更不适合在年报中报告，申请者将会被通知以正确的分类来递交或者补充额外信息。附件A 通过年报报告的对产品质量产生不良反应风险较小的CMC变更实例

1.组成和成分

除去或减少制剂产品生产中处方中的过量投料，该过量本来的目的是为了补偿生产过程中的损失。

固体速释制剂的包衣成分的改变，前提是该包衣材料的用量已经被其他相似的已获批产品使用过，并且该变更不会改变药物的释放或者质量标准（如检测项，分析方法或可接受标准），或者稳定性。

非活性成分供应商变更（如，从一个DMF holder更换成另一个DMF holder，或者换成新的合格的供应商），这种变更的前提是非活性物质的质量标准不发生改变。

2.生产地址

已经被批准的无菌制剂厂进行微小结构改造，前提是该变更不会影响产品生产区或无菌保障，也不会改变产品的质量或者质量标准。

在生产无菌产品时，在传统填充区增加屏障，以防止IPC人员干扰经过验证的合格的填充区。

3.生产工艺，批量和设备：

以下工艺发生改变：

在非无菌条件下增加过筛的步骤用以除掉团块。

变更速释口服固体制剂或液体制剂的混合时间（用于混合粉末或颗粒）

变更速释固体口服制剂的干燥时间

生产批量的改变，这个改变是由将几个单独亚批的中间物料混合后引起的。前提是所有混合后的批次都满足已批准的IPC标准，并且混合后的下一工序不会受到影响，生产过程可追溯。

无菌生产工艺中的设备发生改变（如新灌装线，新冻干机），当不改变已批准的工艺和IPC标准时，新设备的设计和操作原理必须与之前的设备一样。

增加相同的工艺线，以便于原料药和制剂生产工艺过程中可以平行操作，必须保证对IPC限度或产品质量标准无影响。

对于无菌产品，可以增加，减少或者改变再过滤的再加工的方案，以解决由于滤膜完整性测试失败而引起的生物负载的问题

可以减少开放性处理步骤的次数或者人工操作步骤来降低产品的风险，但不能改变其他工艺（如采用无菌连接设备来取代火焰保护程序）

对于无菌产品，在已经验证的参数范围内变更过滤工艺参数的范围（如流速，压力，时间或者体积，但不改变孔径），不需要对新范围再进行验证。

在生产无菌产品时，将某一合格的消毒室（环氧乙烷，高压灭菌器）变更为另一相同设计和操作原理的无菌室用于制备包装系统，工艺设备的“变更的零件”的灭菌和产品的终端灭菌，前提是新的操作室和装载配置是经过验证并在之前的验证参数内。变更验证参数不属于此情况。

4.质量标准

在辅料质量标准中增加新的检测项 变更原料药，制剂产品或药典辅料的质量标准，使其符合药典标准。前提是该变更不会放宽可接受标准或者删除某一检测项。

不适合在年报中体现的质量标准的变更包括已批准NDAs或ANDAs中含量，杂质，降解产物，成品有关物质或者生物活性检测方法的变更。此类变更需要递交补充申请（PAS）。

改变已批准的分析方法，前提是修改的方法维持原有的方法学原理并对原料药或制剂提供等价或更严格的保障。产品鉴别，规格，质量，纯度或效能等特性如其所要求不会发生改变，可接受标准不会改变（如改变HPLC方法中流速或者样品制备方法）

取代某一非专属性的鉴别方法，使其更具区分能力（新方法的可接受标准以范围的形式表示）。

增加中控检测

用其他更为合适的方法来取代混合均匀度或中间过程的均一性检测来保证混合的充分性。

修订片剂的硬度（如检测结果的可接受标准，或者改变不同的分析方法及相应的可接受标准），前提是对已获批的溶出分析方法，可接受标准或溶出曲线没有影响。

增加包装材料的检测以提高产品质量保障。

收窄已经获批的原料药，制剂产品，制剂处方组成或中控物质的可接受标准

5.容器/密闭系统

变更非无菌原料药（固体，半固体或液体）的包装系统，前提是新的包装系统在不会增加可萃取物质（半固体或液体）的风险，并能提供与之前的包装材料等价的保护特性。

使用或者改变合同加工商（CMO）来清洗，干燥或者硅化产品的塞子或者包装系统的某一部分，前提是申请者能证明CMO的工艺是经过验证的或者CMO工厂通过了申请者（或者其他申请者赞助的团体）的审计且符合CGMP的要求

对于固体口服制剂，改变某种一级包装材料，该成分已被其他CDER已批准的产品用过：

改变干燥剂的型号，该干燥剂已被其他获批的产品使用且更适合本产品。

减少装瓶的填充空间，如纤维材料（合适种类的棉花，人造纤维，聚酯等）可用于减少产品包装中的空隙空间。

对于透皮制剂，变更玻璃供应商但不改变玻璃的种类，涂层，也不改变包装的尺寸。

变更螺旋盖（套圈或翻盖/顶封），前提是颜色不改变，并用验证过的方法来证明其包装完整性。需要注意的是，如果翻盖或者顶封颜色发生了改变需要确保其与已经建立的颜色条形码系统相符，产品级别需要在年报中阐明。

改变或去掉公司商标或其他螺旋密封盖上的标记来符合药典要求

6.标签变更

修订产品标签来反应包衣组成中非活性成分的定性变化，如以上1.2中所述。应该在执行此变更时把的变更的最终的产品标签（SPL）提交给药政当局。以便于在eLIST中更新现行的产品信息，这有助于确保产品使用的安全性和有效性。

通过变更产品标签来修订CMC相关的变更信息在本指南中有讨论。如果变更包含产品标签的修订，6.1中提到内容都将适用。

7.其他变更

根据已批准的稳定性方案，基于注册批或者商业批的稳定系数据来延长原料药的复验期或制剂产品的有效期。

对于速释固体制剂，如果进行了溶出测试，可以从已批准的稳定性方案中去掉鉴别和硬度检测。

根据一个已经获批的“grouped supplement”变更来对其他的相似产品进行同样的变更。附件B：FDA SUPAC-IR,SUPAC-MR,SUPAC-SS和已经批准的NDA和ANDA变更指南中提到的需要在年报中报告的变更实例

1.组成和组分

为了符合药典的要求而做的任何变更，除了放宽可接受标准或者去掉某一检测项（见21CFR 314.70(c)(2)(iii)）

完全或部分去掉影响产品颜色，气味或者香味的成分而不改变产品的质量标准。需要注意的是去掉或改变颜色，气味或香味可能影响产品的外观或制剂的其他显著的感官特性（可见外观，味道，香味，气味或者香气）。这些变更可能会影响标签中“How the Drug Product is Supplied”的部分。在这种情况下，附件A中第6部分标签变更可适用。

变更非控释辅料在处方中的用量，以占总处方组成百分比（w/w）的形式表示，与最初的申请相比变化不超过以下范围：填充剂±5%，崩解剂（淀粉±3%，其他±1%），粘合剂±0.5%，润滑剂（硬脂酸钙或硬脂酸镁±0.25%，其他±1%），助流剂（滑石粉±1%，其他±0.1%），包衣粉±1%。

变更辅料的供应商，需要保证辅料的级别和质量标准不改变

在控释制剂中，任何一种控释材料占总控制材料比例的改变,以百分比（w/w）的形式来表现, 应该小于或等于5%。变更后，制剂总片重和质量标准应该保持不变。

2.生产地址

如果新的生产地址通过CGMP的检查，以下变更可以在年报中体现：

变更固体制剂二级包装，贴标签，油墨印字的地点或者原料药中间体而非最后一步中间体的生产和加工地点

在同一个工厂内变更生产地点（包括产品的终端灭菌），不管是单独生产还是合作生产的工厂，不包括放大变更，生产工艺及设备的变更，产品组成和组分的变更。SOP，具备生产工艺经验的操作人员，环境条件和控制，生产批记录都保持不变，只有行政信息和同一个工厂的生产地点发生改变。3.生产工艺

对于药品而言，可以变更具有相同设计和操作原理，容量，批量的设备（增加或减少），除天然蛋白质原料药和蛋白质制剂以外。

可以变更液体制剂中组分的添加顺序（除活性成分外）或者配制某单元操作中的溶液（如制粒液）时，改变其组分添加顺序

4.质量标准

4.1.对于原料药或者制剂成品，增加或者修订某一可替换的分析方法，前提是要保证该分析方法与已经获批的分析方法相比，具有等效的或者更优的鉴定，规格，质量，纯度，效能检测方法。或者删掉一个可替换的分析方法。

4.2 可以变更以下物质的检测方法，如原料药合成中用到的原材料，在最终原料药中间体之前引入的起始物料，最终中间体前的中控物料或原料药中间体（不包括最终中间体），其前提是该分析方法与之前获批的分析方法相比具有相同的或更优的检测能力。

第二篇：关于发布《医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告制度》的(精)

北京市药品监督管理局石景山分局关于

发布《医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告制度》的通知 各医疗器械生产企业: 为创建石景山区和谐药监环境,进一步规范医疗器械生产企业生产行为,全面掌握企业生产质量管理状况和安全生产动态,及时了解和掌握企业的变动情况,北京市药品监督管理局石景山分局特发布和制定《医疗器械生产企业基本情况变更和重大事项报告制度》,请各单位遵照执行。

附件: 1.《北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表》 2.《北京市石景山区医疗器械生产企业工业产值基本情况报表》 3.《北京市石景山区医疗器械生产企业不良行为记录》 医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项 报告制度

一、根据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械生产企业质量管理规范》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《北京市医疗器械生产企业日常监督管理实施细则》等文件有关规定和精神,特制订本制度。

二、本制度所要求报告内容主要分为以下五类:(一企业医疗器械生产资质证书方面,主要包括: 1.《医疗器械生产企业许可证》所限定内容的变化情况,如企业名称、法定代表人、企业负责人、生产地址、注册地址、生产范围等;

2.《医疗器械产品注册证》取得、变更及重新注册情况;3.产品医疗器械广告申请、发布情况。(二企业质量管理体系变化情况,主要包括: 1.组织机构发生重大变化和调整的情况;2.管理者代表、质量管理负责人、生产负责人、技术负责人、检验负责人变化和调整的情况;3.质量体系内审员和产品检验员变动情况;4.产品标准变更及重新修订情况;5.主要生产工艺、生产设备、检测仪器和设备变化情况;6.重要原材料及其供方变动情况;7.生产场地改建、扩建情况;8.产品说明书、标签、包装标识变化情况;9.产品设计及设计更改情况;10.通过ISO9000或ISO13485认证及变化情况。(三企业安全生产情况,主要包括: 1.生产运行状态及情况说明,如停产、恢复生产等;2.重大质量事故、投诉及处理情况;3.不良事件报告及处理情况。(四工业产值状况:

各相关医疗器械生产企业于本的2月15日,报送上一的工业产值状况——《北京市石景山区医疗器械生产企业工业产值基本情况报表》(见附件2。

(五法律法规规定的其他方面。

三、报告要求: 企业报告基本情况变更和重要事项时(工业产值状况除外,应每个季度的最后一个月的10日前,填报《北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表》(以下简称《重要事项报告表》,见附件1。《北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表》中的*号项内容属于即时报送内容,企业应即时上报。并根据报告内容不同按照以下要求执行:(一本制度要求企业按不同是产品分类报告相应的内容: 生产体外诊断试剂产品的企业报送附件1(3;生产无菌类产品、植入类产品的企业报送附件1（1、附件1(2;生产机电类产品的企业报送附件1（1、附件1(4;生产义齿类产品的企业报送附件1（1、附件1(5,其余生产II类以上产品的企业只报送附件一(1。生产I类产品的企业请报送附件1(6。

(二对于生产资质证书方面发生变化的,企业应按照《医疗器械生产监督管理办法》和《医疗器械注册管理办法》中所规定的时限要求办理变更手续。

(三对于发生重大质量事故的,企业应于2小时内通知分局,并及时将质量事故发生的原因、过程和处理情况等以书面形式报告分局。

(四对于不良事件报告及处理情况,企业应按照医疗器械不良事件的有关规定上报。

四、分局将根据企业报告情况确定监督检查所采取的措施,如检查形式、检查频次、检查内容、重点产品抽验企业等。

五、对在监督检查中发现的隐情不报、漏报、虚报或未按要求报告的,将被记入《北京市石景山区医疗器械生产企业不良行为记录》(见附件三,列为重点监管企业,加大检查的力度和频次。对于导致严重后果的,将按照有关法规严肃处理。

六、本制度将于2010年4月20日起正式实行。

附件1(1北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表

企业负责人签字:年月日(公章 10 附件1(2北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表

企业负责人签字:年月日(公章

附件1(3北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表

企业负责人签字:年月日(公章

附件1(4北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表

企业负责人签字:年月日

(公章

附件1(5北京市石景山区医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表

企业负责人签字:年月日(公章

附件 1（6）北京市石景山医疗器械生产企业基本情况变更和重要事项报告表 单位名称： 企业资质 生 产 许 可 注册地址：变动□ 证 生产场地：变动□ 生产范围：变动□ 产 品 注 册 无□ 个 证 有□ 个 新注册 个 变更注册 重新注册 产品 标准 名称： 变动□ 产 品 说 明 已审批 书 变动□ 合格证 变动□ 企业标识 变动□ 广告 已审批 变动□ 本季度生 产 产品名称 个 个 个 个 监督检查 其他 违法行为（立案）有□无□ 区县级检查□ 省市级检查□ 国家级检查□ 检查类型：日常监督□（可疑）医疗器械

不良事件 顾客反馈 反馈处理措施 规格型号 有□ 有□ 有□ 无□ 无□ 产 量（台、只）专项□ 无□ 质量体系考核 原（盖章）企业人员： 变动□ 现 产品抽验 生产过程 市抽□ 国抽□ 抽验品种规格： 批号： 抽验结果：合格□不合格□未出□ □已申请考核/实施细则检查 □考核/实施细则检查未通过 □考核/实施细则检查已通过 □已通过体系/产品认证 认证证书名称： 企业内审：有□ 于 年 月 程序文件 主要原材料 生产运行状态 变动□ 停产□ 变动为 正常□ 合格率 总产值（万元）日内审，变动 文件变动 项内容 主要不合格项 注：本表每季度最后一月的 10 日前报送。企业负责人签字： 年 月 日（公 章）26 附件 2： 企业名称(公章： 生产地址 生产范围 企业管理者代表是否参加过 GB19001+YY/T0287 内审员培训 年份 北京市石景山区医疗器械生产企业工业产值基本情况报表 许可证号： 企业登记注册 类型 从业人员数 认证标准 □ ISO9000 □GB19001+YY/T0287 填报日期： 联系电话 专业技术 人员数 认证机构 与上一利润总额的百分比 医疗器械产值工业总产值(万元 医疗器械产值利润总额(万元 序号 1 2 3 填表说明： 产品名称 管理类别 管理类代号 年产量（台/件）年销量（台/件）年销售值（万元）

1、本表所称“医疗器械产品”均系指企业自产医疗器械产品；

2、“企业登记注册类型”应按企业工商执照填写；

3、企业未得认证的，“认证标准”和“认证机构”两项不用填写；

4、企业产品较多的，可另加附页；

5、本表请于每年 2 月 15 日前上报。27 附件 3： 北京市石景山区医疗器械生产企业不良行为记录 企业不良行为确认环节： 生产许可证□ 产品抽验□ 生产运行状态□ 产品注册证□ 举报查处□ 质量事故□ 质量管理体系□ 违法广告□ 不良事件□ 其他□ 企业不良行为确认单位（部门）： 企业名称： 具体不良行为内容： 北京市药品监督管理局石景山分局 联系电话： 被检查企业意见： 负责人签字： 日期： 经办人： 接收人： 经办日期： 接收日期： 注：本表单为一式二联，第一联由记录单位（部门）存档，第二联交被检查单位。28 北京市药品监督管理局石景山分局 二○一○年四月十四日 29