治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

第一篇：治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

一、引言

本指导原则仅针对如何证明一种新的治疗2型糖尿病的药物不会造成不可接受的心血管风险的增加提出建议。

本指导原则仅视为推荐性的建议。

二、背景

近期糖尿病的发病率在中国及世界范围内已经达到了流行的程度。与糖尿病相关的发病率和死亡率预计占医疗费用支出的相当大比例。尽管目前已有几种糖尿病治疗药物可应用，但仍然需要新的药物用于糖尿病的预防和治疗（例如：药物和治疗性生物制品的开发）。

糖尿病是一种以胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或者二者并存引起的高血糖症为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌不足或作用缺陷的重要表现。

大部分糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导的或特发性的）或者2型糖尿病（具有复杂的病理生理学，合并有渐进性的胰岛素抵抗和β细胞衰竭）。1型和2型糖尿病均有遗传基础。糖尿病还可能与妊娠激素环境、遗传缺陷、其他的内分泌疾病、感染和某些特定药物相关。

目前糖尿病患者的治疗目标出现了显著变化，从预防近期死亡到缓解症状，再到目前公认的目标，旨在使血糖水平正常化或接近正常以预防糖尿病的并发症。糖尿病控制与并发症的临床研究已经明确证明，对1型糖尿病患者进行严格的血糖控制可以显著减少慢性糖尿病并发症（例如：视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的发生和进展。在糖尿病干预与并发症的流行病学研究中（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study，EDIC study），通过对这些患者进行的长期随访证实了血糖控制对大血管结局产生有益的作用。

2型糖尿病患者中也有足够的证据支持长期良好的血糖控制可以降低微血管并发症的风险。这些研究中的血糖控制是通过糖化血红蛋白（HbA1c）的变化来判定的。该终点指标反映了糖尿病的直接临床表现（高血糖及其相关症状）的获益作用，降低HbA1c可以合理地预期降低微血管并发症的长期风险。因此，在批准糖尿病高血糖治疗药物时，可以将HbA1c作为主要疗效终点指标。然而，与糖尿病相关的心血管疾病风险的升高，是导致这些人群心血管疾病发病和死亡的首要病因。尽管这种过高的心血管风险在1型和2型糖尿病患者中均存在，但是1型糖尿病患者胰岛素的绝对缺乏使其必须将胰岛素治疗作为直接挽救生命的治疗，对其进行长期的心血管风险评价可能不切合实际。对于2型糖尿病而言，在胰岛素治疗前更广泛的控制高血糖的治疗手段使得有机会去评价这些治疗对心血管风险的影响，从而使在治疗2型糖尿病方面做出更为明智的决策。

三、建议

为了确定治疗2型糖尿病的新药的安全性，并确保该治疗将不会造成不可接受的心血管风险的增加，开发计划应当包括下列几点。

（一）对于处于计划阶段的新的临床研究

 申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，要预先确定用盲法对所有Ⅱ期和Ⅲ期试验的心血管事件进行裁定。这些事件应当包括心血管疾病死亡率、心肌梗死和卒中，还可包括因急性冠脉综合症而住院治疗、紧急血管再造术以及其他可能的终点指标。

 申办者应当确保Ⅱ期和Ⅲ期临床试验恰当地设计和实施，以便在这些研究完成时能够进行荟萃分析，对重要的研究设计特点、患者情况、研究水平的协变量给予合理的说明。为了获取足够的终点事件以进行有意义的风险评估，Ⅱ期和Ⅲ期的开发计划应当入选具有较高心血管事件风险的患者，如相对晚期疾病的患者、老年患者和具有一定程度肾脏损害的患者。由于此类患者可能接受降糖药物治疗，如果获得批准，该人群比年轻和健康人群更加适合进行药物安全性试验的其他方面的评价。

 申办者还应当提供一个研究方案对拟定的荟萃分析的统计学方法进行描述，包括拟评价的终点指标。此时，合理的荟萃分析应当包括所有的安慰剂对照试验、联合治疗试验（即在标准治疗基础上加用药物，进行药物与安慰剂的比较）以及阳性对照试验；应当保证研究水平上的随机化比较；但在荟萃分析时，若有可能，应纳入研究差异的重要指标或其他因素（例如：剂量、暴露持续时间、附加药物）。为了获得足够的事件，为了给慢性治疗提供长期心血管风险相关数据（例如：至少2年的数据），对照试验可能需要持续3到6个月以上。

 申办者应当针对Ⅱ期和Ⅲ期对照临床试验的重要心血管事件进行荟萃分析，若有可能，应当针对亚组（例如：年龄、性别、种族）之间的相似性和/或差异性进行探索。

（二）对于已经完成的研究，在提交新药或新生物制品上市申请之前

 申办者应对研究药物组中重要的心血管事件的发生率与对照组中同类型事件的发生率进行比较，以表明所估计的风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.8。可以通过几种方法实现该目的。可以使用上述针对Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的综合分析（荟萃分析）；或者，如果作为荟萃分析组成部分的所有研究数据的本身不能够表明所估计风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.8，则应当进行一项附加的单项、大规模的安全性研究（单独进行或加到其他的研究中），使在NDA/BLA提交前能够满足该上限的要求。无论采用何种方法，申办者都应当考虑到可能风险增加的幅度与风险增加的臵信区间及点估计值保持一致。例如：即使95%臵信区间的上限低于1.8，也不保证点估计值是否到1.5（所谓的有统计学意义的增加）。

 如果在上市前申请中，临床数据表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%臵信区间的上限介于1.3与1.8之间，并且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常需要进行一项上市后研究以最终表明所估计的风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.3。可以通过实施一项具有足够统计效能的单独临床研究或者将上市前安全性研究的结果与类似设计的上市后安全性研究的结果合并来实现上述目标。该临床研究将是一项必需的上市后安全性研究。

 如果上市前申请包含能够表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%臵信区间的上限低于1.3的临床数据，而且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常不需要进行上市后的心血管临床研究。

 本项荟萃分析的报告应当包括：充分的所有分析的细节；按研究、亚组和总体风险比绘制的荟萃分析结果的常规图表；所有能够用于对结果进行验证的分析数据集。

第二篇：2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题

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20101123

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题

审评五部内分泌项目组

审评五部

2007年5月在“新英格兰医学杂志”发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注，成为了讨论和评价的焦点，备受瞩目。

2008年12月17日，FDA发布了《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》的指导原则。该指导原则建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。

通过对临床试验的回顾性荟萃分析、大规模长期前瞻性随机对照试验数据的评价，充分暴露了罗格列酮心血管安全性问题。2010年9月23日，欧盟药品管理局(EMA)建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。同日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，严格限制罗格列酮的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者。药品审评中心一直密切关注国外对糖尿病药物的心血管安全性问题的研究及评价。根据FDA发布的《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》指导原则，基于我国的医疗现状和我们目前的认识，经过药审中心会议讨论后认为，在中国若开展以心

血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验，风险控制最为关键，试验中需重点关注以下几个问题：

1、充分认识试验的风险：为获取足够的终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点）以进行有意义的风险评估，需纳入具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者；参加试验的受试者人数可多达上万人；患者需要长期服药；研究者需要长期随访患者；试验持续时间长达数年。糖尿病患者本身发生心血管疾病的风险较高，其临床归宿即为心血管事件。综合以上等因素可见，此类试验存在较高的风险。风险的一个重要方面，体现在对已有的心血管疾病是否给予了有效的治疗，治疗是否达标等。一旦患者在试验过程中，发生了严重的心血管事件，是否能得到及时有效的治疗。另，有的试验采用安慰剂作为对照药，需要申办方从伦理的角度考虑和权衡安慰剂组受试者的风险是否高于效益。

2、制定风险控制计划：需制定详尽的风险控制计划，确保参加试验的受试者风险降至最低，尤其是心血管疾病的风险。鉴于不同国家的医疗实践的差异，申报方应结合我国的医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病的治疗指南，制定规范具体的心血管疾病治疗方案、发生危险事件的抢救措施、明确的终止试验的指标等。加强对受试者的随访，缩短随访间隔，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时的登记、确认，并能提供及时的处理措施。

3、选择合适的临床试验单位：临床试验应在具有良好资质的临床试验基地进行，最好选有管理和控制大型临床研究经验的基地作为牵头单位，对试验的可行性和可操作性进行充分论证，制定详细系统的临床试验方案，并对参加试验的研究者进行统一培训。

4、签署知情同意书：为充分保障国内受试者的利益，减少医患纠纷，知情同意书中需明确告知受试者参加此项试验存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。知情同意书中应有关于保险和赔偿的具体条款及相应的实施措施等。

5、建立心血管终点委员会：申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，建 议成员应由内分泌和心血管方面的资深专家组成。该委员会将对所有发生的心血管事件进行裁定。

6、加强数据管理：长期大规模的临床试验，数据管理尤为重要。需建立完善的数据管理系统，确保对发生的事件进行及时有效的登记、记录和统计。

7、减少干扰因素对试验结果的影响：受试者为具有心血管事件的高危人群，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗，如服用其他的降糖药、降压药、降脂药等等，对多种疾病的干预治疗可能对试验药物的终点事件评价产生影响。研究者需要对患者进行长期随访，而患者一般均在家中服药治疗，一旦发生心血管事件，能否做到及时发现、及时的确认、记录和处理。申报方应充分考虑以上等因素，尽量避免各种干扰因素对试验结果的影响，以保证研究结果的可评价性。

第三篇：CounterpointReflections-短期报告：2型糖尿病可逆性的治疗人群反应

Short Report: Treatment Population response to information on reversibility of

Type 2 diabetes 短期报告：2型糖尿病可逆性的治疗人群反应

S.Steven, E.L.Lim and R.Taylor S.史提芬，E.L.Lim和R.泰勒

Magnetic Resonance Centre, Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK 磁共振中心，纽卡斯尔大学医学院，蜂窝，泰恩河畔纽卡斯尔，英国 Accepted 10 January 2013 接受10一月2013

1.Abstract摘要

1.1.Aims目的

Following publication of the Counterpoint Study(on the reversibility of Type 2 diabetes using a very low energy diet), the extent of public interest prompted the authors to make available, on a website, general information about reversing diabetes.Shortly thereafter, individuals began to feed back their personal experiences of attempting to reverse their diabetes.We have collated this information on the effects of energy restriction in motivated individuals with Type 2 diabetes that has been achieved outside a research setting.以下的对位研究出版（对2型糖尿病患者采用极低能量饮食的可逆性），公共利益的程度上促使作者提供，网站上，关于糖尿病的一般信息。此后不久，个人开始反馈他们的个人

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经历，试图扭转他们的糖尿病。我们已经整理了对动机的2型糖尿病患者已经实现外研究制定能源约束的影响这一信息。

1.2.Methods方法

Emails, letters and telephone communications received between July 2011 and September 2012 were evaluated(n = 77: 66 men, 11 women).Median diabetes duration was 5.5 years(3 months–28 years).Reversal of diabetes was defined as achieving fasting capillary blood glucose < 6.1 mmol/l and/or, if available, HbA1c less than 43 mmol/mol(6.1%)off treatment.收到的电子邮件，信件和电话之间的通信在七月2011和九月2012进行了评价（77名：66名男子，11名妇女）。中位糖尿病病程5.5年（3个月，28年）。逆转糖尿病被定义为实现空腹毛细血管血糖＜6.1 mmol/L和/或，如果可用，糖化血红蛋白小于43毫摩尔/摩尔（6.1%）治疗。

1.3.Results结果

Self-reported weight fell from 96.7 17.5 kg at baseline to 81.9 14.8 kg after weight loss(P < 0.001).Selfreported fasting blood glucose levels fell from 8.3 mmol/l(5.9–33.0)to 5.5 mmol/l(4.0–10.0)after the weight loss period(P < 0.001).Diabetes reversal was considered to have occurred in 61% of the population.Reversal of diabetes was observed in 80, 63 and 53% of those with > 20, 10–20 and < 10 kg weight loss, respectively.There was a significant correlation between degree of weight loss and reported fasting glucose levels(Rs –0.38, P = 0.006).Reversal rates according to diabetes duration were: short(< 4 years)= 73%, medium(4–8 years)= 56% and long(> 8 years)= 43%.自报体重从17.5公斤下降到81.9 96.7公斤，体重减轻14.8公斤（0.001）。问卷访空腹血糖水平从8.3 mmol/L下降（5.9–33）5.5毫摩尔/升（4–10）减肥期后（P＜0.001）。糖尿病逆转被认为是发生在61%的人口。观察20、63、53%、10、80和的糖尿病逆转情况，分别为20和10。有一个显着的相关性程度的减肥和空腹血糖水平（卢比）-0.38，磷= 0.006）。根据糖尿病病程逆转率：短（4年）= 73%，中（4104）。

Self-reported weight fell from 96.7 17.5 kg at aseline and was 81.9 14.8 kg after weight loss(P < 0.001).Selfreported fasting blood glucose levels fell from 8.3 mmol/l(5.9–33.0)to 5.5 mmol/l(4.0–10.0)after the weight-loss period(P < 0.001).Pre-and post-diet HbA1c was available in 20 subjects and fell from 58 mmol/mol(40–115)[7.5%(5.8–12.7)] to 45 mmol/mol(26–57)[6.3%(4.5–7.4)](P < 0.001).Diabetes reversal was considered to have occurred in 61% of the 同方股份有限公司

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population.In the non-reversal group, improvements sufficient to allow discontinuation of anti-diabetic medications occurred in five individuals.自我报告的体重从96.7公斤到17.5从81.9下跌，14.8公斤减肥后（P＜0.001）。问卷访空腹血糖水平从8.3 mmol/L下降（5.9–33）5.5毫摩尔/升（4–10）减肥期后（P＜0.001）。前和后的饮食20者HbA1c可从58毫摩尔/摩尔下降（40–115）[ 7.5%（5.8–12.7）] 45毫摩尔/摩尔（26–57）[ 6.3%（4.5–7.4）]（P＜0.001）。糖尿病逆转被认为是发生在61%的人口。在非逆转组中，有足够的改善，使五个人的抗糖尿病药物的停止发生。

Reversal of diabetes was observed in 80% of those with > 20 kg weight loss, 63% of those with weight loss 10–20 kg and in 53% of those with < 10 kg weight loss.The mean weight loss in individuals who reported diabetes reversal was 16.0 6.9 kg, and was 12.8 4.9 kg in those who did not achieve reversal of diabetes.There was a significant correlation between degree of weight loss(%)and reported fasting glucose levels(Rs –0.38, P = 0.006)(see Fig.1).Of those achieving loss of > 20% of body weight, only three people did not achieve reversal of diabetes.The reversal rates in the short, medium and long duration groups were 73, 56 and 43%, respectively, and in those losing > 15 kg in weight the reversal rates were 82, 64 and 75%, respectively.在80%的减肥者中有20的体重下降，63%的体重下降10，20公斤，53%的体重下降，其中10的人体重下降。在个人谁报告糖尿病逆转的平均体重损失为6.9，16公斤，并在那些没有达到逆转糖尿病4.9 12.8公斤。有一个显着的相关性之间的重量损失（%）和空腹血糖水平（卢比-0.38，磷= 0.006）（见图1）。其中20%的减肥者达到减肥，只有三人没有达到逆转糖尿病。短、中、长时间组的逆转率分别为73、56和43%，而在减肥中的逆转率分别为82、和64，分别为15和75%。

Longer-term data from eight of these individuals are available, indicating a sustained benefit on blood glucose levels following cessation of tight energy restriction.These individuals, all male, undertook an 8-week period of energy restriction, with four individuals using a meal replacement product.Sustained reversal of diabetes was confirmed by HbA1c in six individuals and by oral glucose tolerance test in two individuals.Details on glycaemic control and weight change for these individuals are shown in Table 1.同方股份有限公司

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从这些人中的八个较长的长期数据是可用的，表明持续的利益，对血糖水平停止严格的能量限制。这些人，全部为男性，进行了能量限制8周，用代餐产品四个人。糖尿病持续逆转证实了HbA1c在六个人和两个人口服葡萄糖耐量试验。这些人在控制血糖及体重变化情况如表1所示。

FIGURE 1 Self-reported fasting blood glucose levels at the end of the diet period in relation to the degree of achieved weight loss.The solid line at 6.1 mmol/l represents the diagnostic cut-off for diabetes reversal.图1自我报告的空腹血糖水平在结束时的饮食与体重减轻的程度有关。在6.1毫摩尔/升的固体线代表诊断截断糖尿病逆转。

5.Discussion The data suggest that very significant improvements in blood glucose levels can be made by energy restriction undertaken by motivated individuals in their usual environment.This is possible with minimal or no support from a healthcare practitioner.It is still widely believed that long-duration Type 2 diabetes results in an inevitable and irreversible decline in insulin secretion, 同方股份有限公司

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with the inevitable requirement for insulin therapy after an average of 10 years [4].Six individuals with long-duration disease(9–28 years)reported reversal of diabetes.讨论的数据表明，在血液中的葡萄糖水平的非常显着的改善，可以通过在其通常的环境中的动机的个人进行的能量限制。这是可能的，最小的或不支持的医疗保健医生。它仍然被广泛认为，持续时间长2型糖尿病的结果是不可避免的和不可逆的胰岛素分泌下降，胰岛素治疗的必然要求，平均10年后[ 4 ]。六个人的长期病程（9年）报告逆转糖尿病。

This is in keeping with observations following bariatric surgery, that some individuals will achieve normalization of blood glucose levels, even although remission rates decrease when disease duration is more than 10 years [5].Although the use of very low energy diets tends to be followed by weight regain, some people are able to avoid this [6,7] and our data confirm this.Modification of dietary fat content may have a beneficial effect following intentional weight loss [8].Further work is needed to define the optimum method for maintaining normal glucose toleranceafter the return to normal eating.这是符合减肥手术后的观察，一些人将实现血糖水平正常，即使当病程超过10年[ 5 ]降低缓解率。虽然极低能量饮食的使用往往是由体重恢复，有些人能够避免这个[ 6,7 ]和我们的数据证实了这个。膳食脂肪含量的修改可能有一个有益的影响以下故意减肥[ 8 ]。进一步的工作是需要定义为维持正常血糖toleranceafter恢复正常饮食的最佳方法。

The study population represents a group of individuals motivated to regain their health, and this is an important point.The crucial factor which differentiates this dietary intervention from previous attempts is the clearly identified goal of becoming free of Type 2 diabetes.The distinction between the treatment of a potentially curable disease and that of a chronic progressive condition was made eloquently by one individual, who contrasted the often reported battle to ‘beat’ a life-threatening disease such as cancer with the learned helplessness induced by advice that diabetes was inevitably progressive.研究人群代表了一组个人的动机，以恢复他们的健康，这是一个重要的观点。的关键因素，区分这一饮食干预，从以前的尝试是明确确定的目标，成为自由的2型糖尿病。区别可同方股份有限公司

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能治愈的疾病的治疗之间，慢性进展性条件是充分的一个人，他对比了经常报道的战斗，打败一个危及生命的疾病，如与习得性无助的建议，糖尿病是不可避免的进步引起的癌症。

The responses clearly show that this minority of health-motivated people strongly resent being told that there is nothing that can be done to escape from Type 2 diabetes and that they must take medication.The overwhelming impression gained by doctors from their routine clinical practice is that people with Type 2 diabetes rarely succeed in losing weight, and the critical point that there is a subgroup who are strongly motivated by desire to regain health has not been widely recognized.Some doctors do know that occasionally people do reverse their diabetes, but this is not acknowledged by clinical guidelines [9].The pathophysiological basis for this has previously been described [10].反应清楚地表明，这少数的健康动机的人强烈不满被告知，没有任何可以做，以摆脱2型糖尿病，他们必须采取药物。医生从他们的日常临床实践中得到的压倒性的印象是，2型糖尿病患者很少能成功地减肥，而关键的一点是，有一个亚组谁是强烈动机的愿望，恢复健康并没有得到广泛认可。有些医生确实知道，偶尔的人会改变他们的糖尿病，但这是不承认的临床指南[ 9 ]。以前被描述的病理生理基础[ 10 ]。

Table 1 Sustained benefit on weight and blood glucose levels following a period of energy restriction in eight individuals 表1: 持续的获益于体重和血糖水平, 在八个个体的能量限制期后

Observations in uncontrolled free-living populations make this study unique and reflect the prospects for what can be achieved beyond the research environment.However, the limitations 同方股份有限公司

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inherent to this study design must be acknowledged.Firstly, there will have been self-referral bias, with the observations demonstrating proof of principle rather than any estimate of likely reversal rates.The precision of the diagnosis of Type 2 diabetes is uncertain.The inclusion of individuals with maturity-onset diabetes of youth or slow-onset Type 1 diabetes would result in an underestimation of rates of diabetes reversal using a very low energy diet.在不受控制的自由生活的人群的观察，使这项研究独特的反映所能取得的成就超越环境的研究前景。然而，固有的局限性，本研究设计必须承认。首先，将有自我转介偏见，与观察证明的原则，而不是任何可能的逆转率的估计。2型糖尿病诊断的准确性是不确定的。与青年或缓慢起病的1型糖尿病发病的成年型糖尿病患者纳入会导致低估率糖尿病逆转用极低能量饮食。

The significant degree of heterogeneity in the intervention must also be acknowledged, including the degree of energy restriction(particularly in those who did not use a meal replacement product)and the length of diet period undertaken.Finally, diabetes reversal was mostly based on self-reported, unverified measurements of glycaemic control in the form of capillary blood glucose results, fasting plasma glucose results, HbA1c or oral glucose tolerance tests.在干预的显着程度的异质性，也必须承认，包括限制的能量限制（特别是在那些没有使用的膳食替代产品）和饮食期间的长度进行。最后，糖尿病逆转主要是基于自我报告，在毛细管血糖结果形成血糖控制未经证实的测量结果，空腹血糖，糖化血红蛋白或口服葡萄糖耐量试验。

These data demonstrate that intentional weight loss achieved at home by health-motivated individuals can reverse Type 2 diabetes.Diabetes reversal should be a goal in the management of Type 2 diabetes in these individuals.The durability of the effect on glucose metabolism requires further study.Long-term avoidance of weight gain must be the top priority after reversal of diabetes, and the dietary regimen best able to achieve this must now be established.这些数据表明，故意减肥，实现在家中的健康动机的个人可以逆转2型糖尿病。糖尿病的逆转应该是一个目标，在这些人的2型糖尿病的管理。对糖代谢的影响的耐久性需要进一同方股份有限公司

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步研究。长期避免体重增加必须是糖尿病逆转后的重中之重，而现在必须建立的饮食方案最好能达到这个。

Funding sources 资金来源 None.无。

Competing interests 竞争利益 None declared.没有声明。

6.References 1 Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC,Taylor R.Reversal of type 2 diabetes is associated with decrease inpancreas and liver fat.Diabetologia 2011;54: 2506–2514.2 Taylor R.Reversing Type 2 Diabetes.2011.Available at http://www.xiexiebang.commendationon reporting results for blood glucose.ClinChimActa 2001;307: 205–209.4 UK Prospective Diabetes Study.Intensive blood glucose controlwith sulphonylureas or insulin compared with conventional treatmentand risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33).Lancet 1999;352: 837–853.5 Hall TC, Pellen MGC, Sedman PC, Jain PK.Preoperativefactors predicting remission of Type 2 diabetes mellitus after Rouxen-Y gastric bypass surgery for obesity.ObesSurg 2010;20:1245–1250.6 Paisey RB, Frost J, Harvey P, Paisey A, Bower L, Paisey RM et al.Five-year results of a prospective very low calorie diet or conventionalweight loss programme in type 2 diabetes.J Hum Nutr Diet2002;15: 121–127.同方股份有限公司

此处替换为文档标题 Ross HM, Laws R, Reckless J, Lean M, Counterweight Project T.Evaluation of the Counterweight Programme for obesity managementin primary care: a starting point for continuous improvement.Br J Gen Pract 2008;58: 548–554.8 Low CC, Grossman EB, Gumbiner B.Potentiation of effects ofweight loss by monounsaturated fatty acids in obese NIDDMpatients.Diabetes 1996;45: 569–575.9 National Institute for Health and Clinical Excellence.NationalCollaborating Centre for Chronic Conditions: Type 2 Diabetes:National Clinical Guideline for Management in Primary andSecondary Care.NICE-CG66(update).London: Royal College ofPhysicians, 2008.10 Taylor R.Pathogenesis of Type 2 diabetes: tracing the reverse routefrom cure to cause.Diabetologia 2008;51: 1781–1789.同方股份有限公司

第四篇：微创小切口零切迹颈前路椎间融合器治疗单节段脊髓型颈椎病的疗效评价

微创小切口零切迹颈前路椎间融合器治疗单节段脊髓型颈椎病的疗效评价

廖壮文 黄彦 范子文 黄文铎

广州医学院第二附属医院，骨外科，510260 摘要 目的：探讨新型零切迹颈前路椎间融合器（Zero profile anterior cervical interbody fusion cage,ACIFC)单独应用于单节段脊髓型颈椎病（Cervical Spondylotic Myelopathy，CSM）微创小切口治疗的手术特点和近期临床疗效。方法：对收治的43例中老年单节段CSM患者采用颈椎前路横行小切口，椎间盘髓核摘除、减压、ACIFC单独植入植骨融合内固定术，分析手术特点，对比手术前后、近期末次随访的临床疗效(VAS和JOA评分)及影像学融合节段椎间隙高度、CobbS角变化，判断椎间稳定变化及椎间融合率。结果：手术时间55±10min；术中失血35±10ml。住院时间5.2±1.2天，术后吞咽困难发生率2.3%。术后随访18.5±4.5(13-26)月，43例患者术前VAS评分6.5±1.5分，JOA评分9.2±1.7分，末次随访VAS评分1.2±0.8分，JOA评分15.6±1.8分，JOA评分术后改善率：优23例,良15例,可4例，差0例,优良率90.7%。术后1周和末次随访与术前相比融合节段椎间隙高度和CobbS角度明显改善(P<0.01)，术后1周与末次随访比较无明显间隙高度和角度丢失(P>0.05)，随访过程中未发现融合器及内固定螺钉松动、移位，末次随访颈椎过屈过伸位X线片判断椎间稳定性率100%，X-ray可判断椎间融合率65.1%（28/43）。结论：ACIFC单独应用于单节段CSM微创小切口治疗的手术创伤小，操作简单，并发症低，住院时间短，达到微创化手术效果，可有效改善和维持颈椎的病变节段生理曲度和间隙高度，有良好的力学稳定性能，临床近期疗效满意。中远期疗效需进一步随访评估。

关键词：脊髓型颈椎病；椎间融合；零切迹颈前路椎间融合器

Effect of Stand-alone Zero profile anterior cervical interbody fusion cage in treating of the single segmental cervical spondylotic myelopathy with anterior mini-incision∥Yan Huang, Ziwen Fan, Wenduo Huang.Department of Orthopedics，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou,510260，China.Abstract: Objective: To observe the clinical effect of Stand-alone Zero profile anterior cervical interbody fusion cage(ACIFC)in treating of the single segmental cervical spondylotic myelopathy(CSM)with anterior mini-incision and analyze its operative characteristics.Methods: 43 patients with single segmental CSM were treated by anterior decompression, implantation of ACIFC with anterior mini inc ision.Clinical outcome according to VSA and JOA scoring system，lordosis angle of cervical spine and intervertebral space angle and height on radiographs were recorded pre-and post-operatively.Result: All patients were followed up for an average of 18.5±4.5 months(12 to 26 months)and achieved 65.1%（28/43）bone fusion within the follow-up period.The average VAS score decreased from 6.5±1.5 preoperatively to 1.2±0.8 at the final follow-up and the average JOA score increased from 9.2±1.7 preoperatively to 15.6±1.8 at the final follow-up.The good to excellent rate was 90.7%.The intervertebral height and Cobbs angle in the immediate postoperative and the last follow-up were significantly increased compared to preoperation(P<0.01), but no significantly changes between them(P>0.05).Conclusion: Stand-alone ACIFC in treating of the single segmental CSM is a good technique which can effectively maintain the physiological vertebral lordosis and intervertebral height, provide long time stability and achieve satisfactory clinical results with less injury.Key words: cervical spondylotic myelopathy，spinal fusion，Zero profile anterior cervical interbody fusion cage

随着脊柱外科的发展，脊柱微创椎间融合术已成为目前研究的热点。对于单节段CSM患者的治疗，传统的手术多采用颈椎前路椎间盘切除减压，椎体间植骨块或融合器植骨植入结合颈椎前路锁定钢板(cervical spine locking plate,CSLP)内固定，这种手术方法已被普遍接受，但由于前路钢板的使用带来的负面影响及脊柱手术微创化发展的要求越来越高，许多学者开始研制各种即可达到与使用CSLP一样有相同的力学性能，又能实现手术微创化治疗的椎间融合器，ACIFC就是近年来出现的可单独应用于颈椎前路椎间融合并兼有支撑和固定节段椎体的一体式椎间融合器，其体外生物学测试分析具有良好的力学稳定性能。目前

[1]国内外也开始了临床研究。本研究采用ACIFC单独应用于收治的43例单节段CSM的微创手术治疗，通过临床观察和随访分析，该术式具有手术创伤小，操作简便，手术时间短，术中术后出血量少，住院时间短，符合脊柱微创化治疗要求，且临床近期随访疗效满意，现报道如下。

1.材料与方法 1.1 一般资料

2010年1月至2011年2月，作者对收治的43例中老年单节段CSM患者采用颈椎前路横行小切口，椎间盘髓核摘除、减压、ACIFC单独植入植骨融合术，其中男24例，女19例；年龄58.5±11(45-72)岁，所有患者均经历至少半年以上的保守治疗，病程2.8±1.2(0.9-4.5)年。病变节段：C3/4 4例，C4/5 12例，C5/6 19例,C6/7 8例。退行性病变43例，外伤后发病10例。合并节段不稳15例。X线及MRI检查考虑均为单节段CSM，脊髓压迫主要有前方压迫引起，排除后纵韧带、黄韧带钙化或以后方压迫为主的病例，术前VAS评分6.5±1.5分，JOA评分9.2±1.7分。X-RAY分析术前病变节段椎间隙高度6..43±2.75mm，Cobbs角为1.8±1.3°。1.2 ACIFC特点及配套使用工具：

ACIFC（瑞士Synthes公司）由椎间融合器、钛合金板装置及自攻螺钉三部分组成，椎间融合器部分为PEEK材料，前后成楔形，表面呈锯齿样，中空部分为植骨区，融合器规格分为13.5mm*5mm、13.5mm*6mm、13.5mm*7mm、13.5mm*8mm、13.5mm*9mm、13.5mm*10mm；融合器前方为钛合金板装置，带有4个锁定螺钉孔，螺钉孔有固定的锁定角度，可使螺钉锁定后与其头/尾侧成角40°±5°，内/外侧成角2.5°。锁定螺钉为自攻螺钉，长度有12mm、14mm、16mm三种。（见图1）配套使用工具有专用系统把持器，螺钉套筒，及转角丝锥。2008年2月，该系统被美国食品和药物管理局批准临床使用治疗颈椎退行性病变。1.3 手术方法及术后处理

手术均由作者主刀完成。患者取仰卧位，颈后垫小沙袋，保持颈部轻度后伸，如为颈3/4节段可适当增加后仰角度。双上肢向下牵引固定避免下颈椎间隙X线透视遮挡。气管插管全麻，术前C臂X线透视定位病变节段后，取颈前横切口，长度约2.5-3.0cm。椎体前缘暴露后，C臂X线透视定位，Caspar撑开器撑开椎间隙，用咬骨钳咬除椎体前方骨缀，以颈长肌为界用尖刀切除病变间隙前部纤维环，髓核钳及刮匙去除髓核组织，再用角度刮匙刮除或用枪状咬骨钳咬除椎体后方上下增生骨赘，骨赘备用。然后用专用Zero-p试模，选择合适松紧度的融合器，将取下的自体骨赘植入ACIFC中后（如骨赘质量差或量少可用取骨器在髂骨微创小切口取少量自体骨），用专用把持器夹持融合器打入椎间隙。C臂机透视监控其后缘低于椎体前缘2mm，融合器不超过椎体后缘，位置准确后，松开Caspar撑开器，然后将四枚锁定螺钉拧入椎体，上下各两枚，再次行C臂X线透视螺钉角度及深度合适，冲洗伤口，留置胶片引流条，缝合伤口，术毕。术后常规预防伤口感染1天，激素、甘露醇应用3-5天，术后1-2天带硬颈围辅助固定颈部下床活动，4-7天左右出院，颈围护颈4周。1.4 临床疗效评估和影像学评价

疗效评估采用视觉模拟评分(visual analogous seale，VAS）和日本矫形外科协会(JOA)功能评分标准。JOA评分方法计算术后改善率，其公式为：术后改善率=[(术后评分-术前评分)/(15-术前评分)]×100%。优：JOA评分术后改善率>75%；良：JOA评分术后改善率50%-74%；可：JOA评分术后改善率25%-49%；差：JOA评分术后改善率<25%。影像学评价：所有患者均于术前、术后、随访过程中拍摄颈椎正侧位片及过屈过伸侧位片检查。椎间稳定性及椎间融合判断标准，颈椎过屈过伸侧位片上，内固定无松脱，融合间隙上下椎体无相对位移，棘突间无角度变化，认为椎间隙稳定。如此时植骨区和椎体终板间无透亮带及有连续的骨小梁、骨桥形成，则判断椎间融合。融合节段Cobb角测量:为融合节段上位椎体的上终板作一直线，同样在下位椎体下终板作一直线，对两条直线各作一垂直线，两条直线的交角即为Cobb角。融合椎间隙高度的测量：在侧位片上测量上位椎体的下终板的中点到下位椎体上终板的中点间的距离。

1.5 统计学处理

采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理，计量资料以x±s表示，组间比较采用配对t检验，P<0.05为差异有显著性。

2.结果

手术时间：55±10min；手术失血：35±10m。住院时间5.2±1.2天，取髂骨例数35例。术后并发症：咽喉部疼痛2例，术后1周内缓解；吞咽困难1例，术后2周缓解，无大出血、切口感染、声音嘶哑等并发症，髂骨区无疼痛、麻木、感染等并发症。43例患者术后随访18.5±4.5(13~26)月。手术前后VAS及JOA评分对比见表1。JOA评分术后改善率:优23例,良16例,可4例，差0例,优良率90.7%。手术前后融合节段椎间隙高度及Cobbs角变化分别见表2。随访过程中未发现融合器及内固定螺钉松动，末次随访颈椎过屈过伸位X线片判断椎间稳定性率100%，X-ray可判断椎间融合率65.1%（28/43）。典型病例见图2-4。

表1.术前后疗效评分对比（x±s）

n 手术前 术后一周 末次随访 VAS评分(分)43 6.5±1.5 1.8.±1.0 1.2±0.8 JOA评分(分)43 9.2±1.7 12.5±2.1 15.6±1.8* 术后1周、末次随访与手术前相比P<0.01

表2.手术前后融合节段椎间隙高度及Cobb角变化（n=43，x±s）

时间 椎间隙高度(mm)Cobb角(°)手术前 6..43±2.75 1.8±1.3 术后1周 9.50±1.68 8.5±1.5 末次随访 9.22.±1.97* 8.2±1.8 术后1周、末次随访与手术前相比P<0.01，末次随访与术后1周比较：p>0.05

图1.新型零切迹颈前路椎间融合器

Zero profile anterior cervical interbody fusion cage(ACIFC)

图2.53岁女性，术前颈椎正侧位示颈5/6椎间盘变性

间隙高度3mm，Cobbs 1°

图3.女性患者，53岁，术前颈椎MRI：颈5/6椎间盘突出

相应节段前方压迫，脊髓变性

a b1

b2 c

d1 d2 图4.a、b为手术后3天颈椎正侧位；间隙高度9mm，Cobbs 8.5°c为术后3月颈椎侧位片,与术后对比ACIFC位置良好，无松脱。d为术后15月颈椎侧位片：显示椎间骨性融合，内固定位置良好，无移位，间隙高度8.9mm，Cobbs 8.7° 讨论

颈椎退行变引起脊髓的外在压迫、血液供应减少所产生的脊髓功能障碍被称为脊髓型颈椎病（CSM），占颈椎病患者比例约为5%-10%。单节段的CSM常由于颈椎间盘突出、间盘后上下椎体边缘骨质增生导致脊髓前角运动神经元细胞及提供60-75%血供的脊髓前动脉（anterior spinal artery，ASA）明显受压，出现不同程度的神经损伤症状。一般对于非手术治疗3月以上无效的患者需考虑手术治疗，部分患者虽无明显的临床症状，但脊髓存在明显压迫，临床诊断为“高危颈椎”也常需要积极的手术治疗。单节段CSM的手术目的主要是解除脊髓前方的压迫，理想的手术应达到微创化治疗，并能直接、彻底的颈椎前方减压，重建丢失的颈椎椎间高度和生理曲度，持续维持手术节段的稳定性。

目前对于单节段CSM的手术方式主要有前路减压植骨融合（ACDF）和人工颈椎间盘置换术，由于人工颈椎间盘置换术的手术适应症严格，临床使用观察时间不长，且其潜在的并发

[3]症如假体松动、下沉、椎旁骨化、晚期融合、磨损等一系列问题仍有待于长期的随访和临床观察。传统的单纯颈椎前路减压、自体髂骨块植入椎间融合术虽然手术达到微创化，但其存在植骨块滑脱、椎间塌陷、骨不连、假关节形成等一系列问题使目前许多学者已很少采用此术式。而单纯使用金属cage植骨融合取代自体髂骨块的手术方式如使用BAK、TFC、CBK融合器虽能提高抗屈稳定性，但对脊柱的后伸及旋转稳定性差，术后发生融合器下沉、松动移位的可能性大，可导致椎间高度及颈椎曲度丢失，因此仍不能成为主流的手术方式。采用辅助CSLP内固定融合节段上下椎体以提高整体的稳定性能是目前临床上最常用的方法。研

[2]究表明，其可以增加颈椎术后融合率和降低内固定松脱等失败率，但是对于单节段CSM使用CSLP也存在许多不可避免的缺点，手术切口及创伤较传统手术大，手术时间长，文献统计术后早期有2％-67％的患者存在吞咽困难，慢性吞咽困难的发生率约高达3％-21％，[5]部分患者还可能因钢板型号选择及放置不佳导致螺丝松脱移位而引起了周围软组织损伤。因此有椎间融合作用又有CSLP作用的颈椎前路椎间融合内固定系统成为近年研究的热点，[6]国内外文献也相应报道了自锁式颈椎椎间融合器，其自锁固定片直接经融合器固定在下位椎体中，手术操作简单，近期效果及力学稳定满意，但中远期效果仍需进一步随访观察。ACIFC

[7]是一种全新理念的锁定式颈椎前路椎间融合器的，其生物力学测试表明：单独使用ACIFC即可达到普通融合器和钢板相结合应用相似的力学稳定性。

本研究采用ACIFC单独植入治疗中老年单节段CSM患者43例，从手术特点分析，本组均采用横行小切口便可达到完成手术操作需要，但手术节段定位需在术前C臂X光机透视下完成，以免因定位误差增加手术切口长度及暴露范围。手术过程中只需要显露病变椎间隙的上下椎体一半，满足Caspar撑开器置入即可，减少了手术分离、牵拉损伤和术中、术后出血的发生率。统计分析手术时间短，术中出血量少，符合脊柱微创化手术发展方向。手术减压过程是直视下进行，与传统的植骨块或Cage置入ACDF操作一样，但要求尽量刮除椎间隙内特别是侧方的髓核组织以保证ACIFC植入时有足够的宽度。另外椎体前后边缘骨赘要彻底清除，一方面可利用这些骨赘作为椎间植骨使用，另一方面可松解间隙后缘的紧张度，保证椎间隙高度尽可能恢复。由于术中过多去除终板与术后植入物的沉陷导致的颈椎后凸畸形、植入物的松脱、假关节形成等一系列并发症有关，术中必须尽可能保证椎间隙周围受力终板的完整，并尽量增加ACIFC与终板的接触面积。术中选择适当型号的ACIFC及螺钉长度是本手术的关键步骤，ACIFC置入后应使其前部不超过椎体前缘切线，后部距离椎体后缘3-5mm之间，这样即提高脊柱中柱支撑力度，又可增加ACIFC的与终板的接触面积。同时通过C臂X光机透视选择足够长度的螺钉可增加抗后伸稳定性。ACIFC的中空区为植骨区，要保证植入融合率，术中必须仔细刮除上下终板的中央部分，即要充分刮除软骨终板，又要保护好骨性终板，并尽可能使其长度、宽度与ACIFC中央孔长度、宽度接近，保证中央植骨块或植骨粒与终板皮质骨有更多的接触，有利于骨组织长入，作者认为，由于植骨区需要的骨量小，且自体骨植骨是植骨的“金标准”，因此从髂骨取少量的自体骨植骨可以提高植骨融合率，且其不需要取三面皮质骨，只需要取用环锯取少量髂骨内层骨质，手术创伤小。将取出的骨块一体式植入ACIFC的植骨区内，使骨块突出面略高于ACIFC上下缘，能增加植骨接触面积及紧密程度，也可减少使用骨粒松脱掉入椎管前方的可能性。

本组患者术后吞咽困难发生率为2.3%。无取髂骨区并发症，术后平均随访1.5年，无伤口并发症出现，说明本术式手术创伤小，术后并发症低，是区别于使用CSLP的主要优点之一，术后住院时间短，手术创伤恢复快，达到单节段CSM前路手术微创要求。通过VAS及JOA评分分析手术疗效确切，手术后融合节段椎间隙高度和Cobbs角明显恢复，与文献报

[3,8]道的采用CSLP辅助固定的临床疗效一致。X线随访分析未发现ACIFC移位及内固定螺钉松动，末次随访无明显的椎间隙高度及Cobbs角变化，说明新型ACIFC单独应用于单节段CSM前路椎间融合术，其近期能有效维持椎间稳定性，临床效果满意。但末次随访X线可判断椎间融合率仅有65.1%（28/43）。这可能与植骨区部分采用骨赘植骨、植骨质量低及量少或随访时间不够长有关，因此建议手术中尽量采用自体骨植骨以提高术后早期融合率。

因此新型ACIFC单独应用于单节段CSM前路椎间融合术，手术创伤小、操作简单，术后可明显减少采用CSLP辅助固定引起的慢性吞咽不适等并发症，住院时间短，达到微创手术的要求，并可有效改善和维持颈椎的病变节段生理曲度和间隙高度，有着良好的力学稳定性能，且临床疗效满意，值得推广应用，但其中远期疗效需进一步随访评估。

[3][4]参考文献: [1] M.Scholz, K.J.Schnake, A.Pingel, et al.A New Zero-profile Implant for Stand-alone Anterior Cervical Interbody Fusion.Clin Orthop Relat Res 2011,469: 666-673.[2] Song KJ, Taghavi CE, Lee KB, et al.The efficacy ofplate construct augm entation versus cage alone in anterior cervical fusion.Spine(Phila Pa 1976).2009,34:2886–2892.[3] Tortolani PJ,Cunningham BW,Vigna F,et al.McAfee PC.A comparison of retraction pressure during anterior cervical plate surgery and cervical disc replacement: a cadaveric study.J Spinal Disord Tech.2006,19:312–317.[4] Yue WM, Brodner W, Highland TR.Persistent swallowing and voice problems after anterior cervical discectomy and fusion with allograft and plating: a 5-to 11-year follow-up study.Eur Spine J.2005,14:677–682.[5] Cagli S,Isik HS,Zileli M.Cervical screw missing secondary to delayed esophageal fistula: case report.Turk Neurosurg.2009,19:437–4340.[6] 李振宙, 吴 叶, 吴闻文.等.自锁式椎间融合器在一期后前路联合手术治疗脊髓型颈椎病中的应用(2 年随访)[J].中国矫形外科杂志, 2012,20(5):385-388.[7] Scholz M, Reyes PM, Schleicher P, et al.Crawford NR.A new stand-alone cervical anterior interbody fusion device: biomechanical comparison with established anterior cervical fixation devices.Spine(Phila Pa 1976).2009,34:156–160.[8] 赵胜豪,郭卫春,陈家禄,等.人工颈椎间盘置换与颈前路减压融合术治疗脊髓型颈椎病的疗效比较[J].中国矫形外科杂志, 2010,18(20):1682-1685.通讯作者：黄彦，男，1964-，主任医师，广州医学院第二附属医院骨科，研究方向：脊柱脊髓、骨与关节损伤。邮编：510260 手机：***，EMAIL：huangyan229@tom.com