2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题

第一篇：2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题

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20101123

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题

审评五部内分泌项目组

审评五部

2007年5月在“新英格兰医学杂志”发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注，成为了讨论和评价的焦点，备受瞩目。

2008年12月17日，FDA发布了《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》的指导原则。该指导原则建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。

通过对临床试验的回顾性荟萃分析、大规模长期前瞻性随机对照试验数据的评价，充分暴露了罗格列酮心血管安全性问题。2010年9月23日，欧盟药品管理局(EMA)建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。同日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，严格限制罗格列酮的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者。药品审评中心一直密切关注国外对糖尿病药物的心血管安全性问题的研究及评价。根据FDA发布的《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》指导原则，基于我国的医疗现状和我们目前的认识，经过药审中心会议讨论后认为，在中国若开展以心

血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验，风险控制最为关键，试验中需重点关注以下几个问题：

1、充分认识试验的风险：为获取足够的终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点）以进行有意义的风险评估，需纳入具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者；参加试验的受试者人数可多达上万人；患者需要长期服药；研究者需要长期随访患者；试验持续时间长达数年。糖尿病患者本身发生心血管疾病的风险较高，其临床归宿即为心血管事件。综合以上等因素可见，此类试验存在较高的风险。风险的一个重要方面，体现在对已有的心血管疾病是否给予了有效的治疗，治疗是否达标等。一旦患者在试验过程中，发生了严重的心血管事件，是否能得到及时有效的治疗。另，有的试验采用安慰剂作为对照药，需要申办方从伦理的角度考虑和权衡安慰剂组受试者的风险是否高于效益。

2、制定风险控制计划：需制定详尽的风险控制计划，确保参加试验的受试者风险降至最低，尤其是心血管疾病的风险。鉴于不同国家的医疗实践的差异，申报方应结合我国的医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病的治疗指南，制定规范具体的心血管疾病治疗方案、发生危险事件的抢救措施、明确的终止试验的指标等。加强对受试者的随访，缩短随访间隔，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时的登记、确认，并能提供及时的处理措施。

3、选择合适的临床试验单位：临床试验应在具有良好资质的临床试验基地进行，最好选有管理和控制大型临床研究经验的基地作为牵头单位，对试验的可行性和可操作性进行充分论证，制定详细系统的临床试验方案，并对参加试验的研究者进行统一培训。

4、签署知情同意书：为充分保障国内受试者的利益，减少医患纠纷，知情同意书中需明确告知受试者参加此项试验存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。知情同意书中应有关于保险和赔偿的具体条款及相应的实施措施等。

5、建立心血管终点委员会：申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，建 议成员应由内分泌和心血管方面的资深专家组成。该委员会将对所有发生的心血管事件进行裁定。

6、加强数据管理：长期大规模的临床试验，数据管理尤为重要。需建立完善的数据管理系统，确保对发生的事件进行及时有效的登记、记录和统计。

7、减少干扰因素对试验结果的影响：受试者为具有心血管事件的高危人群，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗，如服用其他的降糖药、降压药、降脂药等等，对多种疾病的干预治疗可能对试验药物的终点事件评价产生影响。研究者需要对患者进行长期随访，而患者一般均在家中服药治疗，一旦发生心血管事件，能否做到及时发现、及时的确认、记录和处理。申报方应充分考虑以上等因素，尽量避免各种干扰因素对试验结果的影响，以保证研究结果的可评价性。

第二篇：治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

一、引言

本指导原则仅针对如何证明一种新的治疗2型糖尿病的药物不会造成不可接受的心血管风险的增加提出建议。

本指导原则仅视为推荐性的建议。

二、背景

近期糖尿病的发病率在中国及世界范围内已经达到了流行的程度。与糖尿病相关的发病率和死亡率预计占医疗费用支出的相当大比例。尽管目前已有几种糖尿病治疗药物可应用，但仍然需要新的药物用于糖尿病的预防和治疗（例如：药物和治疗性生物制品的开发）。

糖尿病是一种以胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或者二者并存引起的高血糖症为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌不足或作用缺陷的重要表现。

大部分糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导的或特发性的）或者2型糖尿病（具有复杂的病理生理学，合并有渐进性的胰岛素抵抗和β细胞衰竭）。1型和2型糖尿病均有遗传基础。糖尿病还可能与妊娠激素环境、遗传缺陷、其他的内分泌疾病、感染和某些特定药物相关。

目前糖尿病患者的治疗目标出现了显著变化，从预防近期死亡到缓解症状，再到目前公认的目标，旨在使血糖水平正常化或接近正常以预防糖尿病的并发症。糖尿病控制与并发症的临床研究已经明确证明，对1型糖尿病患者进行严格的血糖控制可以显著减少慢性糖尿病并发症（例如：视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的发生和进展。在糖尿病干预与并发症的流行病学研究中（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study，EDIC study），通过对这些患者进行的长期随访证实了血糖控制对大血管结局产生有益的作用。

2型糖尿病患者中也有足够的证据支持长期良好的血糖控制可以降低微血管并发症的风险。这些研究中的血糖控制是通过糖化血红蛋白（HbA1c）的变化来判定的。该终点指标反映了糖尿病的直接临床表现（高血糖及其相关症状）的获益作用，降低HbA1c可以合理地预期降低微血管并发症的长期风险。因此，在批准糖尿病高血糖治疗药物时，可以将HbA1c作为主要疗效终点指标。然而，与糖尿病相关的心血管疾病风险的升高，是导致这些人群心血管疾病发病和死亡的首要病因。尽管这种过高的心血管风险在1型和2型糖尿病患者中均存在，但是1型糖尿病患者胰岛素的绝对缺乏使其必须将胰岛素治疗作为直接挽救生命的治疗，对其进行长期的心血管风险评价可能不切合实际。对于2型糖尿病而言，在胰岛素治疗前更广泛的控制高血糖的治疗手段使得有机会去评价这些治疗对心血管风险的影响，从而使在治疗2型糖尿病方面做出更为明智的决策。

三、建议

为了确定治疗2型糖尿病的新药的安全性，并确保该治疗将不会造成不可接受的心血管风险的增加，开发计划应当包括下列几点。

（一）对于处于计划阶段的新的临床研究

 申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，要预先确定用盲法对所有Ⅱ期和Ⅲ期试验的心血管事件进行裁定。这些事件应当包括心血管疾病死亡率、心肌梗死和卒中，还可包括因急性冠脉综合症而住院治疗、紧急血管再造术以及其他可能的终点指标。

 申办者应当确保Ⅱ期和Ⅲ期临床试验恰当地设计和实施，以便在这些研究完成时能够进行荟萃分析，对重要的研究设计特点、患者情况、研究水平的协变量给予合理的说明。为了获取足够的终点事件以进行有意义的风险评估，Ⅱ期和Ⅲ期的开发计划应当入选具有较高心血管事件风险的患者，如相对晚期疾病的患者、老年患者和具有一定程度肾脏损害的患者。由于此类患者可能接受降糖药物治疗，如果获得批准，该人群比年轻和健康人群更加适合进行药物安全性试验的其他方面的评价。

 申办者还应当提供一个研究方案对拟定的荟萃分析的统计学方法进行描述，包括拟评价的终点指标。此时，合理的荟萃分析应当包括所有的安慰剂对照试验、联合治疗试验（即在标准治疗基础上加用药物，进行药物与安慰剂的比较）以及阳性对照试验；应当保证研究水平上的随机化比较；但在荟萃分析时，若有可能，应纳入研究差异的重要指标或其他因素（例如：剂量、暴露持续时间、附加药物）。为了获得足够的事件，为了给慢性治疗提供长期心血管风险相关数据（例如：至少2年的数据），对照试验可能需要持续3到6个月以上。

 申办者应当针对Ⅱ期和Ⅲ期对照临床试验的重要心血管事件进行荟萃分析，若有可能，应当针对亚组（例如：年龄、性别、种族）之间的相似性和/或差异性进行探索。

（二）对于已经完成的研究，在提交新药或新生物制品上市申请之前

 申办者应对研究药物组中重要的心血管事件的发生率与对照组中同类型事件的发生率进行比较，以表明所估计的风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.8。可以通过几种方法实现该目的。可以使用上述针对Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的综合分析（荟萃分析）；或者，如果作为荟萃分析组成部分的所有研究数据的本身不能够表明所估计风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.8，则应当进行一项附加的单项、大规模的安全性研究（单独进行或加到其他的研究中），使在NDA/BLA提交前能够满足该上限的要求。无论采用何种方法，申办者都应当考虑到可能风险增加的幅度与风险增加的臵信区间及点估计值保持一致。例如：即使95%臵信区间的上限低于1.8，也不保证点估计值是否到1.5（所谓的有统计学意义的增加）。

 如果在上市前申请中，临床数据表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%臵信区间的上限介于1.3与1.8之间，并且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常需要进行一项上市后研究以最终表明所估计的风险比的双侧95%臵信区间的上限低于1.3。可以通过实施一项具有足够统计效能的单独临床研究或者将上市前安全性研究的结果与类似设计的上市后安全性研究的结果合并来实现上述目标。该临床研究将是一项必需的上市后安全性研究。

 如果上市前申请包含能够表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%臵信区间的上限低于1.3的临床数据，而且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常不需要进行上市后的心血管临床研究。

 本项荟萃分析的报告应当包括：充分的所有分析的细节；按研究、亚组和总体风险比绘制的荟萃分析结果的常规图表；所有能够用于对结果进行验证的分析数据集。

第三篇：开发区跟踪评价需关注的问题

开发区跟踪评价关注的问题

 总原则

 对照原规划及环评批复要求，分析落实执行情况；  对照新的环保要求、产业政策分析是否相符；

 对照原环境质量现状及预测结论，分析园区开发对环境的影响程度；  提出整改要求、今后发展建议。

 报告书编制过程应关注的问题

一、原规划要点介绍，提供原环评批复的规划图件，不是现状。

1、跟踪评价范围应与原环评批复的一致，超出的单独说明，含未开发。

2、明确产业定位及用地布局规划。图示规划范围、道路名称。

3、明确环保基础设施规划内容（包括规模及排水去向、服务范围等），图示污水处理厂、热电厂的位置及相关管网图，按环评批复的给出。

二、开发现状

1、给出用地现状平衡表、用地现状图，并与原规划比较，特别应分析居住用地、工业用地、绿地等实际开发利用情况，分析开发强度、布局（包括安置小区布局）是否合理等，是否存在卫生防护距离内居民未搬迁、工业居住混杂等情况。

2、对入区企业进行行业类别统计（包括个数和占地面积比例），并对照原规划的产业定位进行分析，分析现状产业结构合理性（如有的开发区化工比例过大）、与开发区产业定位相符性，对不符合产业定位的企业应说明环保审批时间。

3、应分析入区企业环评执行率、已建项目的环保验收率、污水接管率及集中供热率（包括小锅炉清单）等。对原规划环评中要求搬迁的，应说明实施情况。

三、环保基础设施建设现状

1、列表给出环保基础设施建设现状与原环评批复要求的比较表，包括个数、位置、规模、服务对象、污水排放去向、中水回用、生活污水的比例等、应图、文、表结合明确开发区现状污水管网、供热管网覆盖率。

2、分别对各污水处理厂、热电厂运行现状及污染监控措施、污染源达标等进行评价，分析存在的环境问题，提出整改措施。

四、入区企业现状调查

应加强入区企业污染治理措施运行状况及效率调查、污染源达标评价，不应是简单的“区域污染源调查”、计算等标污染负荷。

1、应列出未实施污水集中处理、集中供热的企业清单，分析其原因。

2、应对各企业的工艺废气处理及废水预处理设施进行实地调查，包括：是否存在“批建不符”？是否正常运行？处理效率如何？提供日常监测数据、验收数据。说明典型企业调查对象的代表性。

3、应按生态工业园评价指标体系，分析评价入区企业整体清洁生产水平（特别是中小企业），明确需逐步提高清洁生产水平或需淘汰的企业清单。说明选择的“典型企业”的代表性（如某开发区产业定位是机械、入区企业也是以集结为主，但没有分析机械行业的清洁生产水平；有的选择不符合产业定位的企业进行清洁生产水平评价），不能简单地引用原环评报告书的结论。

4、加强涉重企业的调查。应对排放铅污染物的企业单独进行调查分析，具体有哪些企业？是否符合最新的环保要求、准入条件、防护距离设置要求？污染控制措施是否到位？铅排放总量？应分析与177号文相符性。应逐一评述涉重企业的污控措施及清洁生产水平。

5、应关注危险废物产生量及处置去向调查。

6、调查统计现状实际排污总量，结合原环评批复的总量指标、现状开发强度及预期规模，提出总量控制要求，特别应关注铅等重金属排放总量控制。

五、产业政策、规划相符性方面

产业政策相符性与园区产业定位相符性是二个范畴，不应放在一起评述。应对照原环评批复以后新出台的，原环评已有的可不必再评述。

六、保护目标及环境质量现状调查、公众参与

1、保护目标应实地调查，关注重要生态功能保护、饮用水源地及规划的居住区等，不能简单引用原环评报告书，更应说明区、内外保护目标变化情况。

2、完善环境质量现状评价及变化趋势分析。现状监测点应图文一致，关注特征污染因子；历史监测情况可简化，但应给出明确的评价结论，合理分析存在的问

题，特别是已造成环境质量超标，应分析原因。分析环境质量现状与原环评的环境影响预测结论是否相符？并分析原因。

3、不是关注公众是否“支持”，更应重点调查公众对开发区建设过程环境影响的感受、意见及要求，说明受调查公众的代表性、覆盖性。

七、明确开发区存在的环境问题、制约因素，提出的可操作性的调整方案。

1、合理分析存在的环境问题（主观的）与制约因素（客观存在的）。

2、应提出有针对性的整改措施、建议。对现在开发程度低的开发区，应提出今后发展的指导性建议；对现在存在问题，应提出整改措施。

 要求：

（1）梳理分析开发区对原区域环评批复要求执行情况，列表给出入区中不符合产业定位的、环保手续不完备的、未实现污水集中处理、自建小锅炉的企业清单，以及区内新设置居民安置区、污水处理厂尾水排放去向等问题。

（2）提出相应的对策措施，包括：需整改的企业清单及具体对策措施、小锅炉清单及限期关停的时间进度；入区企业环评、验收执行率不高，应列出清单，提出补办环评、尽快验收的时间要求；对今后需建设的污水管网、供热管网应明确建设规划。

（3）关注开发区应设置的空间防护距离内居民搬迁问题。应调查开发区防护距离（化工区应设500米）以及入区企业卫生防护距离内居民分布现状，列出需搬迁的居民户数，落实搬迁计划。

（4）评价结论中建议列出开发区原规划及环评批复要求、实际建设状况、存在问题、整改措施等对照表。

第四篇：配合审计工作需提供的资料和审计关注的重点问题

配合审计工作需提供的资料

和审计关注的重点问题

四、物资设备管理

1、大宗材料是否按照规定经过采购招标，招标文件、投标报价、开标记录等原始记录是否完备签字盖单手续是否齐全，合同供应商是否在业主或上级部门提供的合格供方名单中，且与中标单位是否相符。

2、物资管理是否处于可控状态，点验、发料、盘点等单据签字是否齐全，账目是否清楚，物资日清月结、消耗报表是否能够反映真实情况。

3、是否进行了限额发料，材料采购数量是否控制在技术或计划部门提供的分项工程材料用量计划之内，需求计划是否按工程进度和工程变更进行了相应的调整，材料实际用量与设计用量相比较，节超情况，原因分析。

4、材料出厂合格证、材质单、榜单、监测报告和检验批次与实际进场数量相比是否满足相关规定要求。

5、审查租凭手续是否真实、合同是否完善。进行材料物资和设备租赁的单价统计，行程数据库，同一项目内各分部单价的比较分析，重点审查单价畸高畸低情况，是否存在损害企业利益行为。分析同一地区项目部间单价畸高畸低问题。分析同一子公司项目部间单价畸高畸低问题。

6、设备购置是否按上级的有关文件实行照（议）标并上报上级审批，是否存在不按中标通知结果实施而另行采购的违规行为。

7、审查财务部门和物资部门的账务是否一致，存在差异的分析原因。

8、审查供应施工队伍的物资材料单价是否和市场价存在较大差异，而容易引起倒卖问题。

9、提供周转材料、小型机具等统计表，审查管理是否到位、摊销是否合理及后期处置审批程序是否完善，变卖款是否全额入账.