国内生产药品制剂改变原料药产地的申报资料要求

第一篇：国内生产药品制剂改变原料药产地的申报资料要求

1、国内生产药品制剂改变原料药产地的，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注

册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。

2、（1）药品批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

（2）证明性文件：申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

3、药学研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

4、变更或增加制剂的原料药产地，变更前后原料药的关键理化性质（如晶型等）应保持一致。变更原料药产地后，制剂质量不得发生变化，药物溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质，稳定性不得较原制剂降低。如变更原料药产地后制剂质量标准发生变化，应同时按修改药品注册标准申报补充申请。补充申请申报资料要求见附件3。

5、申报注册事项34，应当对1个批号药品进行药品注册检验。

第二篇：变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求

变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求

变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：

1、新旧产地原料药的质量标准

2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。

3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比））

4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。

5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。

举例：增加生产制剂的原料药产地

一、企业首次提交的资料有：

1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药）

2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。3、6批制剂的检验报告。

二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有：

1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）

2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果）

3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。）注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。

所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。

第三篇：改变国内生产药品的有效期申报资料指引

改变国内生产药品的有效期申报资料指引

发布日期：2015-5-19

1、目的

本指引的制订旨在指导申请人规范对变更药品有效期药学研究资料的撰写，引导申请人关注药品研究的科学性和系统性，提高申报质量。

2、范围

适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第22项：改变国内生产药品的有效期。

3、依据

3.1 《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第四十五号)3.2 《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号）3.3 《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）3.4 《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号）

3.5 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）

3.6 《化学药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2005]106号）3.7 《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）

3.8 《中华人民共和国药典》附录

3.9 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）

3.10《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)3.11国家其他有关规定

4、申报资料的相关要求

4.1药品批准证明文件及其附件的复印件

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件等。上述批件的附件，应注意提供药品质量标准、说明书备案件等。4.2证明性文件

《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

4.3 具体变更情况及说明变更原因。4.4药学研究资料

4.4.1连续3个批号的样品检验报告书

提供连续3个批号样品的按执行质量标准（现行版本）检验的自检报告书。4.4.2稳定性研究试验资料 4.4.2.1明确试验用样品信息

试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。

试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如非采用连续三批上市规模的样品，应提供充分理由证明其合理性。

4.4.2.2稳定性研究的试验方法

（1）提供稳定性研究方案，说明稳定性考察条件（列明温度、湿度范围，采用倒置等特殊条件的应注明）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。

长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±10%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验。对于直接接触药品包材为半透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010 年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置。考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。

（2）说明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。

（3）说明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。

4.4.2.3说明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。

4.4.2.4提供稳定性试验结果

以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值）及与0月检测结果的百分比等信息。

4.4.2.5提供稳定性研究实验图谱

（1）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认。

（2）IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，可根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。

4.4.2.6 稳定性研究结果评价

对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况怎样，是否有变化异常的数据，原因是什么，对稳定性评价有何影响，对考察项目出现明显变化趋势的，按照《中国药典》二部附录要求按95％的可信限进行统计分析，统计分析所得药品有效期是否支持所申请的药品有效期。

4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明

请按照省局办事指南《A206-004 药品补充申请（报省级食品药品监督管理部门备案事项）》备注三，申请人可凭本次变更批件与前一次备案稿合并使用，自行对说明书包装标签变更，省局不再受理相关说明书标签的变更备案申请。因此，本项资料不必提供。

4.6提交的药品注册纸质申报资料的体例设置，按照《申报资料体例与整理规范》要求整理。

第四篇：改变国内生产药品的有效期技术审评资料技术要求-湖北食品药品

改变国内生产药品的有效期技术审评资料

技术要求

1.目的

进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更药品有效期补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。2.适用范围

适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第22项：改变国内生产药品的有效期。3.依据

《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015年第3号）

《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）

《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)4.申报资料的项目及相关要求

4.1药品批准证明文件及其附件的复印件

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准（除执行标准为《中国药典》标准以外，其他均应提供）、说明书备案件等。4.2 证明性文件

《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。4.3 具体变更情况及说明变更原因

应说明变更前后药品有效期，具体描述变更情况及变更原因，延长药品有效期不得超过长期稳定性试验已完成的时间，药品有效期最长不得超过五年。4.4药学研究资料

4.4.1连续3个批号的样品检验报告书

需提供连续3个批号样品的按现行质量标准检验的检验报告书。4.4.2稳定性研究试验资料 4.4.2.1样品信息

应提供完整的试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。

试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。

4.4.2.2稳定性研究的试验方法

（1）应提供稳定性研究方案，方案应包括稳定性考察条件（注明温度、湿度范围，或其他特殊条件）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。

（2）长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±5%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验。

对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010 年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。

（3）考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置，长期试验时间点一般应为0、3、6、9、12、18、24、36个月等。

（4）考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。

制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。

（5）所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。

（6）应当注明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。

（7）应当注明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。

（8）应当注明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。

4.4.2.3提供稳定性试验结果

以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值，不能以符合规定描述）及与0月检测结果进行比较的变化率等信息。同时，应当与变更前稳定性试验数据进行比较。

4.4.2.4提供稳定性研究实验图谱

需目视检查的项目（如薄层色谱、显微鉴别等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。

IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。

4.4.2.5稳定性研究结果评价

对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况及趋势，是否有变化异常的数据及引起变化的原因，如果稳定性数据表明试验样品的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验样品有降解趋势，且批次间有一定的变异，则应通过统计分析的方法确定其有效期，即将平均曲线的95%单侧/双侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验），即P值＞0.25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25），则不能合并分析，有效期应依据其中最短批次的时间确定。4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明

应提供修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明。

第五篇：药品GMP认证申请资料申报要求

新疆维吾尔自治区药品GMP认证申请资料申报要求

为了更好的完成药品GMP认证技术审评工作，明确技术审评要求，保证2011年新版《药品生产质量管理规范》的顺利实施。认证中心根据新条款的要求，重新审视并完善了现有药品GMP认证技术审核要求，形成了《药品GMP认证申请资料申报要求》，现面向全区药品生产企业发布。

1.企业的总体情况（对应申报资料目录的1、2、3、4、5、6）1.1 企业信息

◆企业名称、注册地址； ◆企业生产地址、邮政编码；

◆联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）。1.2 企业的药品生产情况

◆简述企业获得食品药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；

◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；

◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；

◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。1.3 本次药品GMP认证申请的范围

◆列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；

◆最近一次食品药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况

◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。2.企业的质量管理体系（对应申报资料目录的6、7）2.1 企业质量管理体系的描述

◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；

◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。2.2 成品放行程序

◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况

◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；

◆简述委托生产的情况；（如有）◆简述委托检验的情况。（如有）2.4 企业的质量风险管理措施 ◆简述企业的质量风险管理方针；

◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。2.5 产品质量回顾分析

◆企业进行产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。3.人员（对应申报资料目录的7、8）

3.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；

3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；

3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。4.厂房、设施和设备（对应申报资料目录的10、11）4.1 厂房

◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；

◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；

◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况； ◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。4.1.1 空调净化系统的简要描述

◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。4.1.2 水系统的简要描述

◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。4.1.3 其他公用设施的简要描述

◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。4.2 设备

4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。4.2.2 清洗和消毒

◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统

◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。

5.文件（对应申报资料目录的15）◆描述企业的文件系统；

◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。6.生产（对应申报资料目录的9、12、13）6.1 生产的产品情况

◆所生产的产品情况综述（简述）；

◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。6.2 工艺验证 ◆简要描述工艺验证的原则及总体情况； ◆简述返工、重新加工的原则。6.3 物料管理和仓储

◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；

◆不合格物料和产品的处理。

7.质量控制（对应申报资料目录的14、13）

◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。8 发运、投诉和召回 8.1 发运

◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制； ◆确保产品可追踪性的方法。8.2 投诉和召回

◆简要描述处理投诉和召回的程序。9 自检

◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。