第一篇：《美国ACOG发布剖宫产后阴道分娩指南》
《美国ACOG发布剖宫产后阴道分娩指南》 临床考虑和建议
哪些人适合阴道试产？
占优势的证据表明，曾行低位子宫横切剖宫产并且无阴道分娩禁忌证者大多适合阴道试产。下列选择标准有助于确定适合行ＶＢＡＣ者：
● 曾行１次低位横切剖宫产；
● 临床显示骨盆横径足够大；
● 无其他子宫瘢痕或子宫破裂既往史；
● 在整个自然分娩期间，医师可随时到场监护分娩和进行急诊剖宫产；
● 能立即麻醉，急诊剖宫产手术人员可随时到场。
根据多项回顾性研究的结果，有下列其他产科特殊情况的妇女也可以行阴道试产。
曾行１次以上剖宫产者
过去一直认为，曾行２次低位横切剖宫产者适合行阴道试产。但是，有关此问题的少数几项研究报告，子宫破裂的危险为１％～３．７％。只有一项研究对其他混淆因素进行了控制，曾行２次剖宫产者与只有１次剖宫产史者相比，前者在阴道分娩期间发生子宫破裂的危险是后者的５倍。在１次剖宫产后又有过１次阴道分娩的妇女，阴道试产期间发生子宫破裂的危险只有四分之一。因此，在曾行２次剖宫产的妇女中，只有曾行１次阴道分娩者才考虑行阴道试产。
巨胎者
虽然巨胎（无论孕龄多少，出生体重超过４ ｋｇ或４．５ ｋｇ）与成功ＶＢＡＣ概率下降相关，但６０％～９０％试产巨婴的妇女获得成功。子宫破裂的发生率似乎只在无阴道分娩史者才出现升高。
妊娠超过４０周者
等待自然分娩超过妊娠４０周者的ＶＢＡＣ成功概率下降，但子宫破裂的危险没有升高。一项对１２００多例妊娠４０周后行阴道试产者的研究显示，只有引产与子宫破裂危险升高相关。
曾行子宫低位纵切者
曾行低位子宫纵切者行ＶＢＡＣ的成功率与曾行低位子宫横切者相同。另外，母亲和围产期并发症没有增加。子宫瘢痕类型不明者
２项在大型三级医院进行的病例系列研究报告，子宫瘢痕类型不明者的ＶＢＡＣ成功率和子宫破裂发生率与其他曾行低位子宫横切者的同时期研究报告的发生率相同。曾行１次剖宫产而瘢痕类型不明者，行催产时有瘢痕破裂的病例，不催产时无瘢痕破裂的病例。
双胎妊娠者
双胎妊娠妇女与单胎妊娠妇女行ＶＢＡＣ时，ＶＢＡＣ成功率和子宫破裂发生率没有显著差异。
阴道试产成功率是多少？
曾有１次剖宫产者行阴道试产时，阴道分娩的成功率是６０％～８０％。尚无一种完全可靠的方法来预测哪些病人可能试产成功。至少１次阴道分娩者的试产成功率是未曾阴道分娩者的９～２８倍。在最近成功进行ＶＢＡＣ者中，ＶＢＡＣ失败的可能性下降３０％～９０％。对ＶＢＡＣ成功率有不良影响的因素有：催产和引产、母亲肥胖、孕龄超过４０周、出生体重超过４ ｋｇ和２次分娩间隔少于１９个月。
与ＶＢＡＣ相关的危险和益处有哪些？
无论是择期再次剖宫产还是ＶＢＡＣ都有危险。总体上，成功ＶＢＡＣ与剖宫产相比，前者与下列情况相关：母亲住院时间较短、失血较少和输血较少、感染较少和血栓栓塞事件较少。但是，阴道试产失败与母亲严重并发症相关，如子宫破裂、子宫切除、手术损伤、母亲感染和输血需要增加。如果阴道试产失败，则新生儿并发症率也升高，表现为脐动脉血气ｐＨ水平低于７、５分钟Ａｐｇａｒ评分小于７和感染的发生率升高。但是，多次剖宫产对母亲也有危险，包括胎盘前置和胎盘植入的危险升高。根据这些危险因素，一项决策模型分析发现，如果成功几率≥５０％，而希望在剖宫产后再次妊娠可能达１０％～２０％以上者，则可以考虑行阴道试产。
ＶＢＡＣ时的母亲死亡率极低。虽然围产期死亡率（＜１％）很低，但阴道试产时的死亡率高于择期再次剖宫术。子宫破裂与胎儿死亡及新生儿神经系统损伤相关。曾行剖宫产者于阴道试产期间发生的子宫破裂是一种可危及生命的并发症。子宫破裂的危险主要取决于以前切口的类型和部位。曾行常规切口和Ｔ形切口手术者的子宫破裂发生率为４％～９％。
子宫破裂的危险还受产科史的影响。阴道分娩史可显著降低子宫破裂危险。两次分娩间隔时间越长，子宫破裂危险越低。最近一次分娩时间距今相隔小于２４个月的妇女行ＶＢＡＣ时发生子宫破裂的危险比相隔２４个月以上者高２～３倍。在直接剖宫产的子宫切开术中采用单层缝合者与采用双层缝合者相比，前者在以后阴道试产时发生子宫破裂的危险比后者高４倍。
曾行剖宫产在阴道试产时是否接受引产或催产？
自然分娩比引产或催产更可能获得ＶＢＡＣ成功。已有大量证据表明，用前列腺素制剂进行扩颈可以增加子宫破裂概率。在大多数曾行剖宫产的病人中，不鼓励使用前列腺素进行引产。
ＶＢＡＣ的禁忌证有哪些﹖
子宫破裂危险高的病人不建议试产。不能行阴道试产的情况有：
● 曾行常规或Ｔ形切口或广泛经子宫底手术；
● 曾有子宫破裂史；
● 妨碍阴道分娩的内科或产科并发症；
● 由于不具备外科医师、麻醉师、足够数量工作人员或设施而不能施行急诊剖宫产；
● 已有２次子宫瘢痕形成并且未曾行阴道分娩。
另外，一些因素在单纯存在时可以不考虑行直接剖宫产，但同时存在时，要考虑选择再次剖宫产而不是ＶＢＡＣ。
行ＶＢＡＣ者如何处理？
镇痛
ＶＢＡＣ并不是硬膜外麻醉的禁忌证，充分缓解疼痛可以鼓励更多妊娠妇女选择阴道试产。接受和不接受硬膜外麻醉者的ＶＢＡＣ成功率相似，采用其他缓解疼痛方法者也如此。硬膜外麻醉极少掩盖子宫破裂的症状和体征。
产中处理
一旦开始自然分娩，必须对试行ＶＢＡＣ者进行评估。大多数专家都建议连续电子监测。必须有熟悉ＶＢＡＣ潜在并发症的医务人员在场观察胎儿心率模式是否不好，自然分娩进程是否不完全。
有子宫破裂史者以后妊娠时如何处理？
如果破裂部位限于子宫下部，则自然分娩中再次子宫破裂或裂开的发生率为６％。如果瘢痕累及子宫上部，则再次破裂的发生率为３２％。因此，有过子宫破裂史者必须在发生自然分娩前再次行剖宫产。
建议与总结
下列建议基于一致良好的学术证据（Ａ级??
● 大多数曾行１次低位横切剖宫产者都适合ＶＢＡＣ，应该进行有关ＶＢＡＣ的咨询，并行阴道试产。
● 在ＶＢＡＣ时可采用硬膜外麻醉。
下列建议基于有限的不一致的学术证据（Ｂ级??
● 纵行切口位于子宫下部并且不延及子宫底的妇女适合行ＶＢＡＣ。
● 对于曾行剖宫产的大多数妇女，不鼓励使用前列腺素促进子宫颈成熟或引产。
下列建议主要基于共识意见和专家观点（Ｃ级）：
● 由于子宫破裂可能是灾难性的，因此只有那些具备应急措施，医师能立即进行紧急救治的医院才试行ＶＢＡＣ。
● 病人和医师只有在进行过全面咨询，权衡每例病人接受ＶＢＡＣ的益处和危险后，才能最终做出试行ＶＢＡＣ或接受再次剖宫产的决定。讨论结果必须记录在案。
● 曾行常规子宫切口或广泛经宫底手术的病人禁忌行ＶＢＡＣ。
第二篇：剖宫产术后再次妊娠阴道分娩管理的专家共识
剖宫产术后再次妊娠阴道分娩管理的专家共识（2016）
原创 2016-08-29 妇产科空间 妇产科空间
选自：中华妇产科杂志2016 年8月第51卷第8期第561-564页
作者：中华医学会妇产科学分会产科学组
近年来，有剖宫产史再次妊娠的妇女人数逐年增加。剖宫产术后再次妊娠时存在瘢痕子宫妊娠、凶险性前置胎盘、子宫破裂等风险。关于剖宫产术后再次妊娠的分娩方式有选择性再次剖宫产（elective repeat cesarean section，ERCS）和剖宫产术后再次妊娠阴道试产（trial of labor after cesarean section，TOLAC）两种。TOLAC的成功率各国报道不一，从60%～80%不等[1-4]；且子宫破裂的风险高于ERCS，但整体风险率不足1%[5-6]，一旦发生子宫破裂，孕妇输血率、子宫切除率和围产儿发病率、死亡率明显增加。因此，对剖宫产术后再次妊娠但有TOLAC意愿的孕妇必须在产前充分评估、具备阴道分娩适应证、规范的产时管理、具备相应的应急预案的前提下实施TOLAC。为规范TOLAC的适应证、产时管理及应急预案，中华医学会妇产科学分会产科学组根据近年来国内外的研究经验以及美国、加拿大、英国、法国等国家的相关指南[1-5]，结合我国目前的现状，制定了“剖宫产术后再次妊娠阴道分娩（vaginal birth after cesarean，VBAC）管理的专家共识”。由于很多方面尚缺乏有效的、高质量的循证医学证据，尤其是缺乏我国的循证数据，需要在将来的临床实践中不断完善本共识。
一、TOLAC的适应证
1.孕妇及家属有阴道分娩意愿，是TOLAC的必要条件[1-3,7]。2.医疗机构有抢救VBAC并发症的条件及相应的应急预案。3.既往有1次子宫下段横切口剖宫产史，且前次剖宫产手术顺利，切口无延裂，如期恢复，无晚期产后出血、产后感染等；除剖宫产切口外子宫无其他手术瘢痕[1-3]。4.胎儿为头位。
5.不存在前次剖宫产指征，也未出现新的剖宫产指征。6.2次分娩间隔≥18个月[5,8]。
7.B超检查子宫前壁下段肌层连续[9-11]。8.估计胎儿体质量不足4 000 g[12]。
二、TOLAC的禁忌证
1.医疗单位不具备施行紧急剖宫产的条件。2.已有2次及以上子宫手术史。
3.前次剖宫产术为古典式剖宫产术、子宫下段纵切口或T形切口[1,10,13]。
4.存在前次剖宫产指征。
5.既往有子宫破裂史[14-15]；或有穿透宫腔的子宫肌瘤剔除术史[16-17]。
6.前次剖宫产有子宫切口并发症。7.超声检查胎盘附着于子宫瘢痕处[18]。8.估计胎儿体质量为4 000 g或以上。
9.不适宜阴道分娩的内外科合并症或产科并发症。
三、提高VABC成功率的因素
1.有阴道分娩史，包括前次剖宫产术前或后的阴道分娩史。2.妊娠不足39周的自然临产。
3.子宫颈管消失75%～90%、宫口扩张。4.本次分娩距前次剖宫产>18个月。5.孕妇体质指数（BMI）<30 kg/m2。6.孕妇年龄<35岁。
四、剖宫产术后再次妊娠的产前宣教
1.孕妇及家属应了解VBAC的利弊，及发生胎儿窘迫、子宫破裂等的紧急处理措施，利于做出分娩方式的选择。
2.适宜的孕期营养及运动，合理控制孕期体质量，降低巨大儿发生率。
五、分娩前的评估
TOLAC前应充分评估，可提高TOLAC的成功概率并减少并发症的发生。建议在孕36～37周由高年资产科医师为孕妇确定分娩方式、计划的分娩日期、是否引产等。
1.严格掌握并充分分析TOLAC的适应证及禁忌证。2.评估孕妇骨盆情况、胎产式、胎方位、胎儿估计体质量等，是否存在头盆不称及生殖道畸形等。
3.建议妊娠满36周开始超声评估子宫切口处肌层的连续性[19-21]。
4.建立本医院的剖宫产术后再次妊娠孕妇分娩方式的评估表及规范的VBAC知情同意书。
六、分娩期的监护及管理
为TOLAC孕妇提供严密的母儿监护、严格的产程管理、迅速的应急处理及新生儿复苏，以保障母儿安全。
（一）自然临产者
1.备血、留置导尿，开放静脉通路，做好紧急剖宫产的术前准备。
2.建议行持续电子胎儿监护，观察胎心率变化，判断胎儿宫内状态。
3.注意产妇主诉，监测生命体征变化、子宫下段是否存在压痛、血尿等情况。
4.产程进展缓慢，需要缩宫素静脉点滴加强宫缩时，尽量使用小剂量。
5.当产程停滞或胎头下降停滞时，可放宽剖宫产指征。6.第二产程时间不宜过长，应适当缩短第二产程，必要时可行阴道手术助产，助产前需排除先兆子宫破裂。
7.发现胎心异常、先兆子宫破裂或子宫破裂等征象时应实施紧急剖宫产，尽快娩出胎儿，手术中请新生儿科医师到场协助抢救新生儿。
（二）TOLAC的引产
TOLAC孕妇的引产指征同非剖宫产术后再次妊娠孕妇，但引产方式的选择及引产过程的监测与围产期预后密切相关。关于引产的安全性，目前尚缺少循证医学证据。因此，需要由高年资医师通过评估母儿状态、引产条件及方式，并与孕妇及家属沟通后再决定引产。1.引产前的准备：
（1）评估母儿状态、胎儿体质量、骨盆情况、胎头下降、子宫颈条件、子宫下段等情况来判断是否具备TOLAC的适应证。
4（2）引产前需充分向孕妇及家属交待母儿情况、引产条件、引产方式、子宫破裂的风险、子宫破裂对母儿的危害、医院的监护及应急处理措施，并签署知情同意书。
（3）备血、留置导尿，开放静脉通路，做好紧急剖宫产的手术准备。
2.引产方法的选择：
（1）有引产指征的孕妇可考虑使用水囊引产或小剂量缩宫素引产。缩宫素引产要特别注意缩宫素的剂量、宫缩强度、产程进展、胎头下降及母儿状态。
（2）不建议使用前列腺素类药物（如米索前列醇）促子宫颈成熟，可增加子宫破裂的风险[22-23]。
3.引产过程中的注意事项：（1）应由专人监护和观察。
（2）建议持续电子胎儿监护，及时发现胎心率异常。（3）有条件者应对孕妇持续心电监护，观察孕妇的生命体征；注意孕妇的主诉及一般状况。
（4）密切注意产程进展、胎头下降情况；尽量缩短第二产程。如引产≥8 h仍未临产应再次评估是否适合阴道分娩，并再次与家属交待病情，必要时中转剖宫产。
（5）发现胎心异常、先兆子宫破裂或子宫破裂等征象应实施紧急剖宫产，尽快娩出胎儿，并做好新生儿复苏的准备。
（三）分娩镇痛
建议对于计划TOLAC的孕妇应早期采用椎管内麻醉，以减轻孕妇疼痛，或满足手术产的麻醉需求[24]。分娩镇痛应由麻醉科医师制定相应的用药方案，尽量通过最小的剂量达到最佳的镇痛效果。使用分娩镇痛可增加产妇阴道分娩的信心，且不会增加TOLAC产妇并发症的发生率，通常不会掩盖子宫破裂的症状和体征，但可增加第二产程延长和手术助产的风险[25]。
七、并发症及处理VBAC的主要并发症为先兆子宫破裂和子宫破裂，是导致母儿不良预后的主要原因。改善母儿结局的关键是尽早发现子宫破裂，及时处理。因此，尽早发现及识别子宫破裂征象十分重要。
（一）子宫破裂的征象[1,26-28] 1.胎心监护异常，特别是出现胎儿心动过缓、变异减速或晚期减速等。
2.严重的腹痛，尤其在宫缩间歇期持续存在的腹痛。3.子宫瘢痕部位的压痛和反跳痛。4.孕妇心动过速、低血压、昏厥或休克。5.产程中胎先露位置升高。6.先前存在的有效宫缩突然停止。7.血尿。
8.产前或产后阴道异常出血。
9.腹部轮廓改变，在以往的位置不能探及胎心。
胎心监护异常是子宫破裂最常见的临床表现，发生率为66%～75%，但超过一半的孕妇会出现两个以上的症状，最多见为胎心 6 监护异常和腹痛，子宫破裂的诊断通常在紧急剖宫产或产后剖腹探查时做出。
（二）处理
疑诊先兆子宫破裂或子宫破裂时，争取在最短时间内剖宫产终止妊娠，同时，严密监测产妇的生命体征、出血等情况，维持生命体征稳定，纠正出血的相关并发症，必要时输血治疗，并积极预防感染。
（三）应急预案
TOLAC应在有母儿急救措施和剖宫产条件成熟的医院开展。制定TOLAC紧急事件的应急预案与急救绿色通道。在TOLAC过程中，应由有经验的医师对分娩过程进行监护。当发现先兆子宫破裂或子宫破裂征象时，应迅速启动院内急救绿色通道及急救预案。
八、产后管理
产后管理是保障VBAC成功的重要环节，不可忽视。
1.生命体征：VBAC后应持续监测产妇生命体征2 h，若发生产妇烦躁、心率增快、血压下降等情况，应除外子宫破裂的可能。2.子宫收缩及阴道流血情况：密切观察宫缩及出血情况，直至产后2 h。若出现子宫轮廓不清、阴道流血较多、明显下腹部压痛等，应警惕子宫破裂，必要时进行阴道检查或盆腔超声检查。3.血红蛋白及红细胞压积：产后监测血红蛋白、红细胞压积变化情况，判断有无活动性出血。
第三篇：选校指南丨U.S.News2018年美国最佳高中排名发布!
选校指南丨U.S.News2018年美国最佳高中排名发布！
随着留学年纪越来越低龄化的发展趋势，美国高中的质量渐渐变成家长们关注的焦点，远播君也经常收到来自同学及家长关于美国高中的咨询。
☆ 美国高中
不同于国内的3年制高中，美国的高中有4年。在美国，中学的学制和大学很相似，这就是为什么美国的本地学生对大学的这套学制适应的很快，因为他们已经在这套学制下生活了四年。
学分制度：学分修满后才允许毕业。学生期末考试成绩往往由考试、作业、小测试、老师评价四部分组成，有时也包括课堂练习和出勤等因素，各部分占总成绩的比重由任课老师决定。
选课制度：学校往往开设两三百门课程，学生根据自己的喜好、特长、学习水平，选择不同种类、不同难度的课程，这与中国的全国统一教材、大纲教育制度不同，是考虑到了不同学生的兴趣爱好和个人特点，因材施教。
U.S.News官网发布了2018年美国最佳高中排名。这份排名数据建立在美国50个州以及哥伦比亚特区21000多所公立高中。并根据这些学校在评估、毕业率、以及升学率等方面的表现评出了金牌、银牌以及铜牌的资质，非常具有参考价值。
为了制作这份最佳高中排名，U.S.News与北卡罗来纳州的国际非营利性社会科学研究公司RTI International合作，以升学率、学术成果、学校硬件设施、学生身心健康状况为指标，对全国的高中进行了测评。
下面我们就跟着远播留学美国留学部总监一起来看一下这份权威的榜单吧~
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U.S.News美国最佳高中排名
TOP30
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第四篇：FDA发布可以通过年报报告的批准后生产变更指南
CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports
可以通过年报报告的批准后生产变更
源网址：http://www.xiexiebang.complianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM217043.pdf
日期：2014.3
类型：生效
摘要：本指南的目的旨在为NDA和ANDA申请者提供一些建议，关于哪些类型的变更可以通过年报来报告，需要注意的是，本指南中所提到的关于化学，生产和控制(CMC)的批准后变更是指已经明确了对产品质量本身几乎不会产生不良反应的变更，因此，可以通过年报报告。
内容简报：该指南的主要内容如下：
申请者需根据法规要求将产品批准后的变更告知FDA。根据21CFR314.70，对于NDA和ANDA，所有的CMC批准后的变更分为三类：大变更(major)，中等变更(moderate)和小变更（minor）。对于大变更，NDA和ANDA申请者必须向FDA递交补充申请（也称为PAS）并要求在得到批准后方能实施变更。若变更被认为是中等变更，申请者必须在产品分销前至少30天提交补充申请（CBE-30 supplement），在某些情况下可以在分销时递交补充申请（CBE-0 supplement）。如果某个变更认为是小变更，申请者可以自行执行此变更，但需要通过年报告知FDA。对于任何一种变更，申请都需要评估其对于产品质量的影响。
近年来NDA和ANDA递交的CMC生产补充申请越来越多。FDA在评估了很多批准后变更申请后认为许多报告的变更对产品本身的质量影响的风险很低，认为这些变更不需要以批准后变更（PAS）的方式递交。
基于风险评估的基础，FDA提供了一个清单（见附件A），其中列举了一些对于产品质量产生不良反应的风险较低的例子，对于此类变更不需要递交补充申请（PAS），可以执行后在下一年的年报中体现。
列在附件A中的变更是根据生产变更的种类来分类的。这些变更是对SUPAC指南或其他相关指南中提到的需在年报中报告的变更的修订或补充。因此在基于此前的指南来递交补充申请前有必要参考一下本指南附件A中提到建议。
我们希望NDA或者ANDA申请者在提交申请前能以书面的形式来评估变更对产品质量是否存在不良反应。若评估结果表明此变更对产品质量影响很小，那么变更可以在下一年的年报中体现。当然，NDA或者ANDA申请者也可以根据产品实际的情况来决定，附件A或B中列举的变更可能通过补充申请（PAS）的途径来报告更合适。在这种情况下，应该根据风险评估的结果和21CFR 314.70的要求来报告变更给当药政当局。因此，本指南的目的是对能在年报中报告的变更提出一些建议，而非强制此类变更必须按照21CFR 314.70以年报形式报告。
对于在本指南中没有提到的变更，或者其他多个同时执行的相关的变更，申请者可以参考其他CDER指南（见第四部分）或附件B来决定合适的报告种类（e.g.PAS, CBE-30, CBE-0或者年报）。
需要注意的是，对于活性成分的生产请参考Q7A。成品的CGMP法规中包含的一些与变更种类有关的特定要求都在本指南中有提到。无论是以哪种形式来报告的变更都必须要符合CGMP。CGMP法规包括建立并符合相应的书面文件，并且该文件需要经过质量控制部分的审核和批准，设备是合格可用的，方法需要经过验证，商业生产工艺是建立在科学基础上，确保生产工艺过程可控（根据变更的情况可能需要进行额外的工艺验证和稳定性研究。）。
对于以年报形式报告的变更,申请者需对CMC变更进行详细的阐述来表明此变更不需要以补充申请（PAS）的形式递交，阐述的内容包括：
以清单的形式列举每个变更和相应的执行日期，以及
评估产品质量影响的研究数据汇总表，如变更控制的交叉索引清单和变更验证方案，以及用于评估变更影响的SOP 还应包括：
在变更中受到影响的一个或多个产品名（不同规格和产品）或者， 如果变更影响到多个产品，索引到任何之前已经批准的“grouped supplements”(指变更影响到多个产品，其中的某些产品已经递交过变更)
批记录，SOP和用于评估每种变更的研究数据以及检测都应该存档以便官方查看（如现场检查时）。申请者应该在年报中尽可能详细的描述每种变更，这样有利于官方判断变更的分类是否正确。如果递交的变更不适合在年报中报告，申请者将会被通知以正确的分类来递交或者补充额外信息。附件A 通过年报报告的对产品质量产生不良反应风险较小的CMC变更实例
1.组成和成分
除去或减少制剂产品生产中处方中的过量投料，该过量本来的目的是为了补偿生产过程中的损失。
固体速释制剂的包衣成分的改变，前提是该包衣材料的用量已经被其他相似的已获批产品使用过，并且该变更不会改变药物的释放或者质量标准（如检测项，分析方法或可接受标准），或者稳定性。
非活性成分供应商变更（如，从一个DMF holder更换成另一个DMF holder，或者换成新的合格的供应商），这种变更的前提是非活性物质的质量标准不发生改变。
2.生产地址
已经被批准的无菌制剂厂进行微小结构改造，前提是该变更不会影响产品生产区或无菌保障，也不会改变产品的质量或者质量标准。
在生产无菌产品时，在传统填充区增加屏障，以防止IPC人员干扰经过验证的合格的填充区。
3.生产工艺，批量和设备：
以下工艺发生改变：
在非无菌条件下增加过筛的步骤用以除掉团块。
变更速释口服固体制剂或液体制剂的混合时间（用于混合粉末或颗粒）
变更速释固体口服制剂的干燥时间
生产批量的改变，这个改变是由将几个单独亚批的中间物料混合后引起的。前提是所有混合后的批次都满足已批准的IPC标准，并且混合后的下一工序不会受到影响，生产过程可追溯。
无菌生产工艺中的设备发生改变（如新灌装线，新冻干机），当不改变已批准的工艺和IPC标准时，新设备的设计和操作原理必须与之前的设备一样。
增加相同的工艺线，以便于原料药和制剂生产工艺过程中可以平行操作，必须保证对IPC限度或产品质量标准无影响。
对于无菌产品，可以增加，减少或者改变再过滤的再加工的方案，以解决由于滤膜完整性测试失败而引起的生物负载的问题
可以减少开放性处理步骤的次数或者人工操作步骤来降低产品的风险，但不能改变其他工艺（如采用无菌连接设备来取代火焰保护程序）
对于无菌产品，在已经验证的参数范围内变更过滤工艺参数的范围（如流速，压力，时间或者体积，但不改变孔径），不需要对新范围再进行验证。
在生产无菌产品时，将某一合格的消毒室（环氧乙烷，高压灭菌器）变更为另一相同设计和操作原理的无菌室用于制备包装系统，工艺设备的“变更的零件”的灭菌和产品的终端灭菌，前提是新的操作室和装载配置是经过验证并在之前的验证参数内。变更验证参数不属于此情况。
4.质量标准
在辅料质量标准中增加新的检测项 变更原料药，制剂产品或药典辅料的质量标准，使其符合药典标准。前提是该变更不会放宽可接受标准或者删除某一检测项。
不适合在年报中体现的质量标准的变更包括已批准NDAs或ANDAs中含量，杂质，降解产物，成品有关物质或者生物活性检测方法的变更。此类变更需要递交补充申请（PAS）。
改变已批准的分析方法，前提是修改的方法维持原有的方法学原理并对原料药或制剂提供等价或更严格的保障。产品鉴别，规格，质量，纯度或效能等特性如其所要求不会发生改变，可接受标准不会改变（如改变HPLC方法中流速或者样品制备方法）
取代某一非专属性的鉴别方法，使其更具区分能力（新方法的可接受标准以范围的形式表示）。
增加中控检测
用其他更为合适的方法来取代混合均匀度或中间过程的均一性检测来保证混合的充分性。
修订片剂的硬度（如检测结果的可接受标准，或者改变不同的分析方法及相应的可接受标准），前提是对已获批的溶出分析方法，可接受标准或溶出曲线没有影响。
增加包装材料的检测以提高产品质量保障。
收窄已经获批的原料药，制剂产品，制剂处方组成或中控物质的可接受标准
5.容器/密闭系统
变更非无菌原料药（固体，半固体或液体）的包装系统，前提是新的包装系统在不会增加可萃取物质（半固体或液体）的风险，并能提供与之前的包装材料等价的保护特性。
使用或者改变合同加工商（CMO）来清洗，干燥或者硅化产品的塞子或者包装系统的某一部分，前提是申请者能证明CMO的工艺是经过验证的或者CMO工厂通过了申请者（或者其他申请者赞助的团体）的审计且符合CGMP的要求
对于固体口服制剂，改变某种一级包装材料，该成分已被其他CDER已批准的产品用过：
改变干燥剂的型号，该干燥剂已被其他获批的产品使用且更适合本产品。
减少装瓶的填充空间，如纤维材料（合适种类的棉花，人造纤维，聚酯等）可用于减少产品包装中的空隙空间。
对于透皮制剂，变更玻璃供应商但不改变玻璃的种类，涂层，也不改变包装的尺寸。
变更螺旋盖（套圈或翻盖/顶封），前提是颜色不改变，并用验证过的方法来证明其包装完整性。需要注意的是，如果翻盖或者顶封颜色发生了改变需要确保其与已经建立的颜色条形码系统相符，产品级别需要在年报中阐明。
改变或去掉公司商标或其他螺旋密封盖上的标记来符合药典要求
6.标签变更
修订产品标签来反应包衣组成中非活性成分的定性变化，如以上1.2中所述。应该在执行此变更时把的变更的最终的产品标签（SPL）提交给药政当局。以便于在eLIST中更新现行的产品信息，这有助于确保产品使用的安全性和有效性。
通过变更产品标签来修订CMC相关的变更信息在本指南中有讨论。如果变更包含产品标签的修订，6.1中提到内容都将适用。
7.其他变更
根据已批准的稳定性方案，基于注册批或者商业批的稳定系数据来延长原料药的复验期或制剂产品的有效期。
对于速释固体制剂，如果进行了溶出测试，可以从已批准的稳定性方案中去掉鉴别和硬度检测。
根据一个已经获批的“grouped supplement”变更来对其他的相似产品进行同样的变更。附件B：FDA SUPAC-IR,SUPAC-MR,SUPAC-SS和已经批准的NDA和ANDA变更指南中提到的需要在年报中报告的变更实例
1.组成和组分
为了符合药典的要求而做的任何变更，除了放宽可接受标准或者去掉某一检测项（见21CFR 314.70(c)(2)(iii)）
完全或部分去掉影响产品颜色，气味或者香味的成分而不改变产品的质量标准。需要注意的是去掉或改变颜色，气味或香味可能影响产品的外观或制剂的其他显著的感官特性（可见外观，味道，香味，气味或者香气）。这些变更可能会影响标签中“How the Drug Product is Supplied”的部分。在这种情况下，附件A中第6部分标签变更可适用。
变更非控释辅料在处方中的用量，以占总处方组成百分比（w/w）的形式表示，与最初的申请相比变化不超过以下范围：填充剂±5%，崩解剂（淀粉±3%，其他±1%），粘合剂±0.5%，润滑剂（硬脂酸钙或硬脂酸镁±0.25%，其他±1%），助流剂（滑石粉±1%，其他±0.1%），包衣粉±1%。
变更辅料的供应商，需要保证辅料的级别和质量标准不改变
在控释制剂中，任何一种控释材料占总控制材料比例的改变,以百分比（w/w）的形式来表现, 应该小于或等于5%。变更后，制剂总片重和质量标准应该保持不变。
2.生产地址
如果新的生产地址通过CGMP的检查，以下变更可以在年报中体现：
变更固体制剂二级包装，贴标签，油墨印字的地点或者原料药中间体而非最后一步中间体的生产和加工地点
在同一个工厂内变更生产地点（包括产品的终端灭菌），不管是单独生产还是合作生产的工厂，不包括放大变更，生产工艺及设备的变更，产品组成和组分的变更。SOP，具备生产工艺经验的操作人员，环境条件和控制，生产批记录都保持不变，只有行政信息和同一个工厂的生产地点发生改变。3.生产工艺
对于药品而言，可以变更具有相同设计和操作原理，容量，批量的设备（增加或减少），除天然蛋白质原料药和蛋白质制剂以外。
可以变更液体制剂中组分的添加顺序（除活性成分外）或者配制某单元操作中的溶液（如制粒液）时，改变其组分添加顺序
4.质量标准
4.1.对于原料药或者制剂成品，增加或者修订某一可替换的分析方法，前提是要保证该分析方法与已经获批的分析方法相比，具有等效的或者更优的鉴定，规格，质量，纯度，效能检测方法。或者删掉一个可替换的分析方法。
4.2 可以变更以下物质的检测方法，如原料药合成中用到的原材料，在最终原料药中间体之前引入的起始物料，最终中间体前的中控物料或原料药中间体（不包括最终中间体），其前提是该分析方法与之前获批的分析方法相比具有相同的或更优的检测能力。
第五篇：创伤外科学会发布创伤病人营养支持的实践治疗指南美国东部创伤 ...
创伤外科学会发布创伤病人营养支持的实践治疗指南
美国东部创伤外科学会发布创伤病人营养支持的实践治疗指南
在严重受伤病人的治疗中，营养支持虽然经常被忽视，但仍然是一个不可缺少的部分。在过去２０～３０年中，对与饥饿、应激和脓毒症相关的代谢改变的了解已经不断深入，与此同时，对创伤病人使用营养支持的时间、构成和途径的重要性进行了大量评价。虽然现有一些证据支持当前的营养支持方式，但创伤外科医师不能因此推论，成功应用于实验动物甚至是非创伤性危重病人的干预措施也可在创伤性危重病人中取得相同效果。
以美国卡罗来纳医学中心外科Ｊａｃｏｂｓ为首的东部创伤外科学会（ＥＡＳＴ）实践指南委员会，在检索了从１９７３年至２００１年有关创伤和烧伤病人营养支持的文献后，在２００１年制定了本指南。该指南的全文发表在２００４年９月出版的Ｊ Ｔｒａｕｍａ（２００４，５７∶６６０）上。
本指南依次阐述了创伤病人营养支持的下列特殊问题：
Ａ．营养支持途径（全胃肠外营养或全胃肠内营养）；
Ｂ．营养支持时间（早期或晚期）；
Ｃ．营养支持部位（胃或空肠）；
Ｄ．主要营养素配方（多少热量？蛋白质、碳水化合物和脂肪的比例是多少？）；
Ｅ．营养支持的监测（采用什么检查方法？监测频率是多少？）；
Ｆ．营养支持类型（标准营养支持或强化营养支持）。
指南建议根据参考文献的质量分为３类：
Ⅰ类：前瞻性、随机分组临床研究；
Ⅱ类：前瞻性、非比较性临床研究或根据可靠数据进行的回顾性分析；
Ⅲ类：回顾性病例分析或数据库评价。
指南委员会广泛、全面和真实地评价了相关文献。但由于大量数据不完整或相互矛盾，Ⅰ类证据数量很少，因此很多指南不能做出强有力的Ⅰ级或Ⅱ级建议。临床医师在给受伤病人提供营养支持时，在很大程度上还需要依赖自己的临床经验和最佳判断。
为了集成指南的主要建议，使之成为一套有关创伤病人营养支持的分步处理方法，指南委员会总结了一个营养支持治疗的流程图（图１）。该流程图并未纳入所有建议，也不能区分建议的级别水平（Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级），但的确提供了一个安全、合理和得到文献支持的营养支持方法。
一、营养支持途径
建议 Ａ．Ⅰ级
腹部钝器伤或穿透伤的病人，如果可行，必须经肠道给予营养支持，因为该营养支持方式的脓毒症并发症发生率低于肠道外营养支持者。
Ｂ．Ⅱ级
严重头部受伤的病人必须首选早期肠道内营养支持，因为该营养支持方式的转归与肠道外营养支持者相似，而与其相关的费用和并发症发生率低于肠道外营养支持者。如果早期肠道内营养支持不可行或不能被耐受，则必须实行肠道外营养支持。
Ｃ．Ⅲ级
１．在严重受伤的病人中，如果在第７天不能成功进行肠道内营养支持，则必须开始行肠道外营养（ＴＰＮ）。
２．在受伤后第７天不能耐受其肠道内营养支持目标比率５０％以上的病人，必须给予实行ＴＰＮ，但在病人能耐受５０％以上肠道内营养支持时，则必须停止ＴＰＮ。
小结
虽然证据不够丰富，但学术数据支持，腹部钝器伤和穿透伤的病人在采用肠道内营养支持时，脓毒症性并发症的发生率将低于胃肠外营养支持时。外科医师必须了解这些严重受伤病人采用肠道内营养支持的益处。治疗头部创伤病人的外科医师必须权衡采用不同营养支持途径的益处与危险，因为严重头部损伤的病人无论是采用肠道内营养支持还是肠道外营养支持，其转归都相似。根据营养不良和饥饿研究确定的结果，严重损伤病人的高代谢状态要求病人在创伤后第７天达到热量和蛋白质的摄入目标。此时尚不能耐受肠道内营养支持目标比率５０％以上的病人必须实行ＴＰＮ。
二、早期或延期使用
肠道内营养支持
建议
Ａ．Ⅰ级
在严重钝器伤／穿透伤的创伤病人中，在住院后２４小时内开始肠道内营养支持与住院后７２小时内开始肠道内营养支持相比，前者的病人转归并不优于后者。
Ｂ．Ⅱ级
１．在烧伤病人中，在住院后要尽可能早地开始胃内营养支持，因为延期肠道内营养支持（＞１８小时）可使胃轻瘫发生率升高和需要静脉内营养。
２．在受伤后４８小时内不能耐受胃内营养支持的严重头部创伤病人必须改为幽门后营养支持，如果可行并对病人安全，则最好为Ｔｒｅｉｔｚ韧带后营养支持。
Ｃ．Ⅲ级
１．不完全复苏的病人不能实行直接小肠内营养支持，因为病人具有胃肠道不耐受和可能发生肠道坏死的危险。
２．在因腹部钝器伤和穿透伤而接受剖腹术的严重受伤病人中，应该建立直接小肠通道（通过鼻空肠饲管、胃空肠饲管或喂养用空肠造口术），并在休克复苏后尽可能早地开始肠道喂养。
小结
对于发生了躯体和腹部严重钝器伤和穿透伤以及严重头部受伤而接受胃肠道营养支持的病人，直接小肠通道是获得成功营养支持的必要条件。大多数头部损伤病人由于胃轻瘫的关系，其胃内营养支持可能最早要在伤后大约３天或４天获得成功。这部分有小肠通道的病人能耐受小肠内营养支持。对于有腹部穿透伤和钝器伤及建立了小肠通道的病人，大多数病人在完成复苏并取得血流动力学稳定后可以实行肠道内营养支持。腹部创伤指数（ＡＴＩ）评分较高的病人，特别是ＡＴＩ＞４０分者，达到肠道内营养支持目标比率的增加速度要减慢一些。另外，胃肠道损伤部位低于通道所在部位者可能要减慢管饲的增加速度，但不是直接小肠内营养支持的禁忌证。严重烧伤病人在复苏期间要尽可能早地实行胃内营养支持，以预防或尽量减轻胃轻瘫，如果推迟胃内营养支持时间，特别是如果推迟到１８小时以后，则胃轻瘫的发生率可能升高。所有病人在受伤后不久，最好在获得血流动力学稳定和完成复苏后，实行全胃肠外营养。
三、肠道营养支持的部位：
胃还是空肠
建议
Ａ．Ⅰ级
没有建议。
Ｂ．Ⅱ级
对于病情危重的受伤病人，肠道内营养支持不因缺乏幽门后通道而被推迟。由于早期胃内营养支持是一种可行的方法，其临床转归与经十二指肠营养支持的病人相同，并且胃通道可以比十二指肠通道更迅速和容易建立，因此胃内营养支持似乎是值得最初首先尝试的营养支持方式。
Ｃ．Ⅲ级
由于胃潴留或胃食管反流而发生误吸危险高的病人必须接受进入空肠的肠道内营养支持。
小结
严重受伤的病人显然需要营养支持，尤其是那些在受伤后数天内不能恢复经口摄入营养的病人。
肠道内营养支持比肠道外营养支持更符合生理状态并且更便宜。目前尚不清楚是胃内营养支持还是空肠内营养支持更为可取，但必须对所有病人都保持谨慎，以确保营养支持都能被耐受，并避免发生误吸。中度至重度脑外伤的病人显示有胃排空延迟和下食道括约肌功能障碍。这些异常可能限制了损伤后最初２周对病人进行热量和蛋白质的营养补充。鼻空肠营养支持与胃内营养支持相比，前者可以较早成功实现营养目标，后者因大量胃内残留而受限。
四、创伤病人能量和
代谢底物需要的评估
建议
Ａ．Ⅰ级
没有建议。
Ｂ．Ⅱ级
１．中度至重度受伤
的病人必须接受根据Ｈａｒｒｉｓ－Ｂｅｎｅｄｉｃｔ方程计算为每天每公斤体重２５～３０ ｋｃａｌ或１２０％～１４０％预计基础能量消耗（ＢＥＥ）的总热量。
２．在严重头部受伤
的病人中，非药理性瘫痪者必须接受大约为每天每公斤体重３０
体重２５ ｋｃａｌ（大约ＭＲＥＥ的１００％）的总热量。
３．在脊髓损伤后的最初２周内，四肢瘫痪者必须接受每天每公斤体重２０～２２ ｋｃａｌ总热量的营养支持（根据Ｈａｒｒｉｓ－Ｂｅｎｅｄｉｃｔ方程计算的结果，为预计ＢＥＥ的５５％～９０％），截瘫者必须接受每天每公斤体重２２～２４ ｋｃａｌ总热量的营养支持（根据Ｈａｒｒｉｓ－Ｂｅｎｅｄｉｃｔ方程计算的结果，为预计ＢＥＥ 的８０％～９０％）。
４．烧伤面积超过全身体表面积（ＴＢＳＡ）５０％的病人，不能接受肠道内营养支持之外的ＴＰＮ补充来达到根据Ｃｕｒｒｅｒｉ公式计算的热量需要，因为这种情况与死亡率较高和Ｔ细胞功能畸变相关。
５．每周１次或２次采用热量计进行能量消耗测定，可能有助于避免严重烧伤病人的营养支持过度或不足。
６．需要对烧伤创面进行频繁清创的烧伤病人必须在术中持续实行肠道营养支持，因为这种营养支持方式很安全，并可以更成功地达到有关热量和蛋白质的目标。
７．大多数受伤病人需要大约每天每公斤体重１．２５ ｇ的蛋白质，而严重烧伤病人需要每天每公斤体重２ ｇ的蛋白质。
８．对于烧伤病人，碳水化合物的摄入量不能超过每公斤体重５ ｍｇ／ｍｉｎ（大约为每天每公斤体重２５ ｋｃａｌ），非烧伤性创伤病人可能需要更少。超过这个范围可能使病人容易发生与过度营养支持相关的代谢性并发症。
９．必须认真监测静脉滴注脂质或脂肪的摄入量，并将其维持在总热量的３０％以下。烧伤病人或创伤病人在受伤急性期零摄入脂肪或尽量减少摄入脂肪，可以最大程度降低对感染的易感性，并缩短住院时间。
Ｃ．Ⅲ级
烧伤面积小于ＴＢＳＡ２０％～３０％的病人需要补充的热卡量不超过非烧伤病人需要的热卡量。
小结
有许多公式可以计算每例病人的能量需要。其中许多公式可以准确计算，但许多公式并不能准确计算，并可能导致营养支持过度及随之发生并发症。最好记住，这些公式只最适合计算病人最初的能量需要，病人的能量需要在整个病程中以及康复过程中都不断变化。连续评估营养支持是否合适对避免营养支持过度或不足至关重要。
五、创伤病人的营养支持监测
这部分内容阐述的是下列几个问题：
１．哪些营养监测检查最能反映创伤病人的营养支持是否合适？
２．创伤病人应该多长时间进行一次营养监测？
３．是否有证据支持，根据营养监测的结果对营养支持进行调整能改善病人的转归？
建议
Ａ．Ⅰ级
无建议。
Ｂ．Ⅱ级
１．在头部受伤的病人中，以及有多发伤的创伤病人中，血清前白蛋白是营养支持是否足够的最可靠血清学指标。尚无充分研究证据可资提出测定该营养指标的频率。
２．白蛋白水平与营养状态的相关性很差，不能被用来确定营养支持是否充分。
Ｃ．Ⅲ级
连续测定急性期反应物（如Ｃ反应蛋白、纤维蛋白原、α１糖蛋白）以及成分蛋白（例如前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白）的血清学水平，可能提高后者作为营养监测工具的价值。
总结
可以进行营养支持疗效的连续监测，虽然尚无证据表明这种做法可以改善临床转归。氮平衡测定，如果正确进行的话，可能是当前能获得的评估营养支持是否充分的最佳手段，并且是所有其他监测方法都要与之进行比较的标准手段。但是，标本收集和数学计算的难度可能引起显著高估氮平衡，对烧伤病人尤其如此。在创伤和烧伤病人中，血清前白蛋白水平的连续测定似乎与氮平衡测定的相关性非常好，虽然目前尚无证据可资建议多长时间进行一次监测（表１）。
六、标准营养支持或
强化营养支持
建议
Ａ．Ⅰ级
无建议。
Ｂ．Ⅱ级
无建议。
Ｃ．Ⅲ级
在严重受伤（ＩＳＳ＞２０，ＡＴＩ＞２５）的创伤病人中，采用经过“足够”剂量精氨酸和谷氨酰胺强化的肠道营养配方似乎可缩短住院时间和减少脓毒症并发症。获得这种效果所需要的精氨酸和谷氨酰胺的精确剂量和治疗持续时间尚未确定。目前尚不清楚进一步补充ω－３脂肪酸、核苷和微量元素是否能获得额外益处。
小结
当前存在的有关严重受伤病人中增强肠道内配方的医学文献，都存在病人定义不一致、例数少、接受无可比性的营养配方和使用时间不相同的问题。临床转归指标也都没有确切定义。在没有完成方法学改进的更大规模研究之前，只能做出一个有关严重受伤病人（ＩＳＳ＞２０，ＡＴＩ＞２５）使用经过增加精氨酸和／或谷氨酰胺增强的肠道营养配方的相对较弱建议。根据当前的文献，尚不能提出有关严重烧伤病人使用强化肠道内营养配方的建议。
表１ ６种血清蛋白对营养监测合适性的比较
半衰期 体池大小 水平升高因素 水平下降因素
白蛋白 ２０天 大 脱水、胰岛素、感染、充血性心力衰竭、水肿、肝硬化、合成代谢性类固醇 肾功能衰竭、烧伤、水中毒
前白蛋白 ２天 小 肾功能衰竭（轻微影响）肝硬化、肝炎、炎症、应激
转铁蛋白 ８～１０天 中 铁缺乏、慢性失血、妊娠、肾功能衰竭、肝硬化、癌症、雌激素、肝炎 氨基糖甙类，四环素
视黄醇结合蛋白 １２～２４小时 非常小 肾功能衰竭 肝硬化、应激、维生素Ａ和
锌缺乏、甲状腺功能亢进症
生长调节素Ｃ ２～４小时 微小 生长激素，再次喂饲 蛋白质缺乏
纤维连接蛋白 １５小时 小 — 休克、烧伤、感染
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