黄仲奎-体内铁含量MRI定量研究年会投稿

第一篇：黄仲奎-体内铁含量MRI定量研究年会投稿

体内铁含量MRI定量诊断研究

广西医科大学第一附属医院 黄仲奎 李春燕 龙莉玲

广西南宁市双拥路6号（530021）临床上由于常染色体隐性遗传性疾病，使肠道铁的吸收过多，或由于某些疾病引起铁的利用障碍以及由于长期反复输血而导致体内铁质沉着，即所谓血色病（hemochromatosis）。体内铁超负荷后，过量的铁最早沉积在肝脏、脾脏和骨髓。这当中肝脏表现最为明显，约占70％铁量沉积在肝脏，因此，肝脏铁的定性和定量诊断对对血色素沉积症的诊断非常重要。一直以来，进行肝穿获得肝组织测量单位体积肝组织所含铁量为肝脏铁含铁血黄素沉积的“金标准”。但作为创伤性检查的肝穿活检，并不适用于全部患者的检查和治疗后反复活检进行的疗效观察。有时由于铁剂沉积不均匀或穿刺获得的肝组织较少时，则影响测量的结果。在MRI检查中，如肝、脾和骨髓这些器官组织，由于铁的沉积，无论是在T1WI还是在T2WI，均表现信号强度的降低。这些MRI表现，为体内铁沉积的定性诊断提供了客观的影像学依据。但是，作为体内铁沉积的MRI定量诊断，如血色病体内铁沉积的程度MRI评价、或者对于患者去铁治疗的疗效MRI评价到目前还有一定的困难。近年来，国内外学者有关铁剂体外水模实验、动物实验以及临床实验的MRI相关性研究，取得较大的进展。本文结合作者初步研究结果，对相关研究成果加以介绍，以促进该领域科研发展和临床应用。

一、铁在体内的代谢与铁沉积的器官损害

正常人贮铁总量约1g左右。人体内铁的来源主要是通过巨噬细胞对衰老的和不正常的红细胞的吞噬获得，仅少部分是通过肠道吸收获得[57]。所以机体的铁代谢是相对封闭的，主要是循环利用。当机体出现贫血等的情况下，刺激机体出现骨髓造血旺盛，红细胞生成活跃，导致肝脏抑菌肽减少，使肠粘膜对铁的吸收增加，可超过正常的10～15倍。另一方面，由于贫血，则往往需要进行输血治疗，反复的输血，体内过多的红细胞被吞噬细胞吞噬后形成大量的铁沉积在体内。体内过多的铁沉积，产生细胞毒性，引起细胞死亡，器官功能障碍。

大量的铁沉积在体内，大约70％的铁沉积在肝脏，所以测肝铁含量可以作为体内铁沉积诊断的一个主要检查手段。其它部分则分布在脾、胰、心、肾及皮肤等的网状内皮系统内以及关节软骨和骨膜、骨骼肌、骨髓和肠粘膜等处。细胞外与铁蛋白结合的铁通过细胞的内吞作用进入细胞内的不稳定性铁库（labile iron pool，LIP），此种形式的铁有很高的毒性。细胞内暂时无需使用的铁以由载脂蛋白组成的铁蛋白的形式储存，这种铁蛋白是没有细胞毒性的。当这种铁蛋白的容量超过了不稳定铁库的容量，铁蛋白就会变性，形成含铁血黄素，以这种形式存在的铁有更高的毒性。LIP中的铁，有二价铁，也有三价铁，二价铁与氢和脂质过氧化物反应，可产生剧毒的羟基自由基和脂质过氧化物，损害细胞膜、蛋白质和核酸，最后导致细胞死亡，器官功能障碍。肝脏长期慢性的含铁血黄素沉积，引起肝细胞变性、坏死及纤维化形成，发生肝硬化和门脉高压症，少数还可继发肝癌。

二、体内铁沉积的MRI检查技术

1、体内铁沉积的MRI常规检查技术

肝脏是体内铁沉积出现最早和最严重的最主要器官，临床上，体内铁沉积的MRI检查主要也是围绕肝脏的铁沉积检查来进行。由于铁的顺磁效应，使铁超负荷的组织细胞局部产生不均匀磁场，周围水分子质子被这不均匀磁场弥散失去相位一致性，造成信号缺失。常规的MRI的检查序列，即自旋回波序列是肝脏铁沉积最基本的检查序列。有时也进行梯度回波序列扫描。在自旋回波序列上，铁物质的增多，产生组织的T1和T2驰豫时间缩短，一般T2的缩短是T1的15倍。因此，在T1和T2加权成像，铁超负荷的肝脏组织的信号强度明显减低，出现所谓“黑肝”征象，尤其在梯度回波和自旋回波T2加权图像上，肝脏的信号强度甚至可接近背景噪声。由于肌肉一般不出现铁沉积，在观察受累器官的信号改变时，通常以肌肉信号参照。正常情况下，肝脏信号总是高于肌肉信号，因此，当肝脏信号低于肌肉信号时，则可认为不正常的肝脏信号降低。

2、体内铁沉积的MRI定量检查技术

体内铁沉积的MRI定量诊断方面，常用的方法有两种。一种是测量并计算肝脏/肌肉信号强度比值，一种是多回波扫描后测T2值。后一种方法需要特殊的软件才能够完成。

2．1 肝脏/肌肉信号强度比测量

技术应用原理

铁是顺磁性物质，可以使组织的信号轻度减低。早在80年代，体外试验就已经证明肝脏铁存储量与T2驰豫率有很好的相关性。后来人们应用肝脏/肌肉信号强度比值来代表肝脏的铁含量，其原理在于骨骼肌、脂肪等组织不会有铁沉积，信号强度相对稳定，而肝脏信号强度的改变主要是由铁含量不同而引起的。其中最常用的为肝脏/右侧竖脊肌信号强度比值，因为竖脊肌与肝脏可在同一层面，而且变异较少。测量方法 MRI扫描后，在肝组织内画感兴趣区，避开大的血管及胆管，测信号强度；同时在同一层面画右侧竖脊肌或者皮下脂肪组织的感兴趣区，测信号强度，即可得出肝脏/肌肉信号强度比值或者肝脏/脂肪信号强度比值。

2．2 驰豫时间的T2、T2*测量

技术应用原理 组织成分不同，其驰豫时间（relaxation time，T）的T2或T2*也不同。肝组织中的铁含量可以严重影响其T2或T2*。假设，不同的贫血患者肝组织仅是铁含量的不同，但其它成分相同，则T2或T2* 的改变就代表了肝脏铁含量的改变。由于T2和T2*与LIC呈对数关系，测得T2和T2*后，采用与LIC呈直线正相关的1/T2和1/T2*也就是驰豫率（relaxation ratie，R）R2和R2*来代表肝脏含铁量，R2或R2*越高，肝脏含铁量越多。

T2和T2*的测量方法

采用的方式是进行双回波扫描。假设T2随着回波时间的增加，呈直线下降，选择合适的TR、TE，即可计算出T2值。大多数学者采用另外一种方式即多回波扫描技术：用同一重复时间、不同的回波时间多次扫描同一层面，得到不同的图像，测信号强度后，可以通过公式S=S0e−TE/T2*（S为信号强度，TE为回波时间，S0 为常数）计算组织的T2或T2*值。部分MRI设备可自带软件，多回波扫描后自动形成一幅可直接测量T2值的图像。

三、体外铁剂的MRI定量测量研究

为了证明MRI对铁剂的定量测量的可行性，有作者通过体外实验方法，研究不同铁浓度的MRI信号强度比几T2值的变化。首先制作包含可注入不同铁量的容器、动物肌肉标本和蒸馏水袋的实验模型。对含铁模型每进行一次MRI扫描后，向塑料含铁水模内注入1ml含铁量为150mg/ml的右旋糖酐铁并充分摇匀，动物肌肉标本及密封水袋保持不变，共注射200ml。采用GRE扫描序列测定含铁水模/肌肉的信号强度比值，采用8回波扫描及4回波扫描分别测定含铁水模T2值，进一步计算其自然对数值。结果显示水模中加入的铁剂为右旋糖酐铁，铁浓度较低时，在GRE扫描呈明显高信号，只有铁浓度达到一定浓度之后，才能表现为低信号，所以，用水模测信号强度比受影响较大，精确度稍差，尤其在水模铁浓度较低时，主要表现为水的信号。但是MRI对人体组织信号强度的测量时，不存在这种影响因素。水袋的T2值始终为2047.00ms。8回波扫描能够在铁浓度小于2mg/ml时，即在T2值大于8ms时，能够精确测量铁浓度；4回波扫描在铁浓度小于3mg/ml时，即在T2值大于6ms时，能够精确测量铁浓度。当铁浓度进一步增加时，多回波扫描重建图像出现伪影，无法准确测量水模T2值。统计学显示含铁水模/肌肉信号强度比的自然对数与含铁水模铁浓度之间呈直线负相关（r＝－0.999，P＝0.000）。当含铁水模铁浓度小于等于1.74mg/ml时，即在T2值大于9.3ms时，8回波扫描测得的含铁水模R2值与含铁水模铁浓度显著直线正相关（r＝0.996，P＝0.000）。当含铁水模铁浓度小于等于2.64mg/ml时，即在T2值大于6.6ms时，4回波扫描测得的含铁水模R2值与含铁水模铁浓度显著直线正相关（r＝0.991，P＝0.000）。提示MRI可对铁浓度进行定量测量；不同的铁浓度可以采用不同的梯度回波进行扫描来对铁浓度的测量。

四、体内铁沉积动物模型

MRI的定量研究

肝脏铁超负荷动物模型MRI定量研究：成年雄性新西兰白兔20只作为实验组，体重2.0kg～2.9kg。同种白兔1只作为正常对照组。所有兔子称体重，用于计算每次注射右旋糖酐铁的剂量。实验组兔按15mg/kg剂量深部肌肉注射含铁量为150mg/ml的右旋糖酐铁，每周注射一次，左右两侧后腿轮流注射，共注射15周。注射右旋糖酐铁前，对所有兔子进行MRI检查，定量分析正常兔的肝脏/肌肉信号强度比及肝脏T2值。每次注射右旋糖酐铁一周后复查MRI检查并于第二天随机处死两只兔子取肝脏，测肝体积后取部分肝脏及脾脏等脏器进行铁沉积病理诊断及分期，剩余肝组织烘干测LIC。对照组兔第一次进行MRI检查后即处死，取肝组织进行病理检查及LIC测定。所有兔子处死前再次称体重，经耳缘静脉抽取2ml静脉血送检验科查血清铁。MRI检查序列：GRE扫描测肝脏/肌肉信号强度比，8回波及4回波扫描测肝脏T2值。结果，肝脏铁超负荷动物模型MRI定量测量，LIC与注射铁剂总量呈显著性直线正相关（r = 0.824，P=0.000）。肝脏含铁总量与注射铁剂总量呈显著性直线正相关（r = 0.943，P=0.000），21只兔子在注射铁剂前MRI测量的肝脏/肌肉信号强度比值的平均值1.43±0.13，T2值（8回波扫描测得）的平均值为55.35±6.23。GRE序列所测定的肝脏/肌肉的信号强度比值的自然对数与LIC呈显著性直线负相关（r＝－0.917，P＝0.000）。8回波扫描测得肝脏R2值与LIC呈显著性直线正相关（r＝0.789，P＝0.000）。4回波扫描所测得肝脏R2值与LIC呈显著性直线正相关（r＝0.958，P＝0.000）。

病理诊断及分级：正常兔子属于0级，LIC在1.2～5.3mg/g之间的8只兔子属于Ⅰ级，而LIC在6.9～22.2mg/g的12只兔子属于Ⅲ级，实验中未发现Ⅱ级肝脏铁沉积。

五、人体肝铁含量的MRI定量研究

正常的肝铁浓度含量（liver iron concentration, LIC）大约<36μmol/g（干重）。当LIC达到36～150μmol/g（干重）则为轻度肝脏铁沉积；达到150～300μmol/g（干重）为中度的肝脏铁沉积；而重度的肝脏铁沉积，LIC >300μmol/g，干重）。SE序列即使是长TE的序列也不能检测轻度的铁沉积（36～150μmol/g），除非应用高场强。GRE序列可以检测轻度的铁沉积，虽然对场强的不均一性敏感，但是与LIC有很好的相关性。Gandon的研究表明肝脏/组织信号强度比与肝LIC的相关性比T2驰豫时间好，对于轻度铁沉积(LIC <150μmol/g)，长TE的GRE序列（TR=120ms，TE＝21ms，flipangle＝20°）的敏感性最高，肝脏/肌肉信号强度比与LIC的相关系数r＝－0.86；对于中度铁沉积（LIC在150～300μmol/g之间）短TE的GRE序列（TR=120ms，TE＝4ms，flipangle＝20°）敏感性最高。对于重度铁沉积（LIC >300μmol/g），由于肝脏信号强度太低，差别缩小，任何一种序列得出的肝脏/组织信号强度比与LIC均无直线相关。Rose 认为短TE的GRE序列检测LIC准确性更高，作者采用Gandon 所应用的GRE序列（TR＝120ms，TE分别从4ms到21ms），对于LIC < 300μmol/g的患者，r＝－0.80，对于 LIC >300μmol/g的患者，r＝－0.74。而采用短TE的GRE序列（TR＝48ms，TE＝1.8ms）对于LIC < 200μmol/g的患者，r＝－0.85，对于 LIC >300μmol/g的患者，r＝－0.81。Alustizan 采用T1自旋回波、T1、T2梯度回波及兼于T1、和T2之间的中间梯度回波及进行LIC测量，发现T2梯度回波及中间梯度回波与LIC相关性最好，由于肝脏/组织信号强度比与LIC呈对数关系，LIC达到一定程度，肝脏/组织信号强度比值随着LIC的增加而减少的趋势减缓，所以，部分作者用肝脏/组织信号强度比值的自然对数与LIC对比，得到了良好的相关性（r＝－0.94）。

多回波扫描：Wood等采用的参数：T2*：每一回波时间分别在一次闭气内完成扫描，TR：5ms，TE：0.8～4.8ms，间隔0.25ms，偏转角度：20°；T2：采用呼吸门控，脉冲120°-120° Hahn echo，TR：300ms，TE： 3.5ms、5ms、8ms、12ms、18ms、30ms。对132名地中海贫血及小细胞型贫血患者的研究结果显示：LIC在1.3 到 32.9 mg/g之间（干重）的患者，肝脏R2与LIC呈显著直线相关（r＝0.98），R2*与LIC呈显著直线相关（r＝0.95）。Alexopoulou等采用的参数：TR：2000ms，TE：5～90ms，间隔5ms，采用呼吸门控，对22例地中海贫血患者同时做了肝穿刺，结果显示：R2与LIC呈显著直线相关，（r＝0.874）。St Pierre等采用的参数：TR：2500 ms，TE：6ms、9 ms、12 ms、15 ms、18 ms。对包括血色病、重型和中间型地中海贫血、肝炎等105名患者的研究结果显示：肝脏R2与LIC呈显著直线相关（r＝0.98）。对于T2测量和T2*测量那个更准确，目前尚无定论。T2*对低铁浓度的肝组织更加敏感，但是对高铁浓度的肝组织的准确性差。T2对外周磁场的不均一性、金属异物的敏感性差一些，而T2*却受这些因素的影响，同时T2*对从轻度到严重的铁超负荷的跨度较大的改变更加灵敏。T2*在一次屏气过程中即可完成，而T2根据不同的扫描参数，需要5～20分钟的时间完成。

最近有作者对一组地中海贫血合并肝脏铁沉积的病例进行MRI定量测量研究，计算其LIC，以指导临床治疗中是否需要进行去铁治疗。结果显示当T2值降到30ms，证明有LIC超过正常，综合铁螯合剂的毒性考虑是否需要去铁；T2值降低到17.5～30ms，证明LIC明显增高，需要去铁治疗；T2值降低到10～17.5ms，证明肝铁沉积严重；T2值降低到10ms以下，为极其严重的肝脏铁沉积，存在潜在的心肌毒性。

大量的研究表明，MRI测量组织信号强度比及T2值可重复性、稳定性较好，可进行体内铁沉积的定量手段。通过肝脏/组织信号强度比及T2值的测量，可对体内铁含量的估计。但对不同程度的铁沉积，需要选择不同回波扫描，才能获得良好的结果。