第一篇：南方医科大学高级病理生理学中期考核历年试题
1.试述内毒素休克过程中MAPK通路和NF-κB通路的激活在内毒素休克过程中的作用
（1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK通路）：MAPKs是一个参与细胞内信号转导的蛋白激酶家族。该信号通路的活化可以激活多种转录因子，也可以在胞质内活化某些转录因子，进而调控TNF-α、IL-1β、IL-
8、IL-
10、IL-
12、iNOS、MCP-
1、ICAM-1等炎症介质的表达。脂多糖(LPS)被先天性模式识别受体所识别，TLR4主要识别革兰阴性菌，TLR2主要识别革兰阳性菌，由此将LPS等信号从细胞膜转导人细胞内，激活酪氨酸激酶(TK)、蛋白阳性酶C以及P42、P44、P38等丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，进一步使核因子(NF-KB)、NF—IL一6等转录因子激活和核易位，从而使效应细胞合成和分泌大量的炎症介质。
（2）核因子-kappaB信号通路（NF-κB通路）：休克病因可以激活细胞内的抑制蛋白家族I-kB（inhibitor-kappaB）激酶，从而使I-kB的丝氨酸残基发生磷酸化并从NF-kB的复合物中解离出来而被蛋白酶降解，而NF-kB迅速从胞质向胞核移位，结合至多种促炎细胞因子基因启动子区的kappaB位点而激活这些基因的转录活性，导致炎症介质泛滥。NF-kB信号通路的激活是急性炎症反应的中枢环节。
2.什么是蛋白质组学？举例说明蛋白组学对于认识疾病的研究有哪些帮助。
蛋白质组学是对蛋白质特别是其结构和功能的大规模研究，包括蛋白质的表达水平，翻译后修饰，蛋白质之间的相互作用等。是以蛋白质组为研究对象，分析细胞内动态变化的蛋白质组成成分、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，在整体水平上研究蛋白质的组成与调控的活动规律。举例：
（1）比较蛋白质组学揭示肿瘤发病机制、寻找肿瘤诊断和治疗的靶标：如对膀胱鳞状细胞癌和移行细胞癌的蛋白质组进行了比较研究，在膀胱癌病人的尿液中找到包含银屑素在内的四种与膀胱癌相关的蛋白质，其中银屑素只存在于膀胱鳞状细胞癌病人的组织及尿液中，在移行细胞癌中难以检测其表达，因而认为银屑素是膀胱鳞状细胞癌的早期诊断、鉴别诊断和病情监控的指标。
（2）血清蛋白质组学研究寻找肿瘤相关抗原：例如突变的抑瘤蛋白P53可在20%-40%的肿瘤患者诱发自身抗体，高表达的癌蛋白L-Myc，C-Myc亦可在某些肿瘤患者诱导自身抗体的产生。
（3）肿瘤药物蛋白质组学研究 ：可用于发现肿瘤药物作用的靶点，可用于肿瘤药物作用机制研究和新药刷选。
（4）揭示心衰的发生机制：心衰是多种心脏疾病发展的结果，应用蛋白质组学有助于了解心衰时心肌细胞功能障碍及代偿发生的分子机制。已知临床上治疗心衰的主要手段——血管紧张素2受体阻断剂能够降低胞内蛋白激酶C（PKC）信号传导，因而，研究PKC在心衰中所起的作用将可能会揭示心衰的发生机制。最新有研究利用蛋白质组学技术鉴定心衰与未心衰细胞蛋白质的变化，利用该技术，首次明确了心肌细胞膜蛋白成分和心衰细胞膜蛋白的变化，有助于进一步了解他们在疾病中的作用。
3.简述血管通透性变化对休克的影响及其机制
（1）血管通透性变化对休克的影响：微循环淤血加重，大量血浆外渗，血液浓缩，血细胞比容升高，红细胞聚集，白细胞嵌塞，血小板粘附，导致血流阻力增加，血流缓慢，甚至瘀滞，使心血量减少，血压下降。
（2）机制：休克所导致的组织缺氧、内毒素激活补体系统所形成的C3a和C5a以及引起过敏性休克的变应原等可以使肥大细胞释放组胺，组胺使得微循环前阻力血管强烈舒张和毛细血管通透升高；细菌内毒素可以激活补体系统的激肽释放酶等也具有扩张小血管和使血管通透升高的作用；缺氧组织内的代谢产物对微血管有扩张作用；缺氧时内啡肽可以使心肌收缩力下降，血管扩张。
感染性休克——LPS（脂多糖）增加血管通透性的细胞信号机制：内毒素休克的发生过程中，有效循环血量的减少和微血管通透性的增加。内毒素，或称脂多糖(LPS)作用于炎性细胞和内皮细胞，引起一系列的炎症反应，包括出血、白细胞浸润、血管扩张和血浆蛋白渗出、水肿等，导致有效循环血量的减少，是最终引起中毒性休克，组织损伤和器官功能损害的关键原因。
烧伤性休克与血管通透性的变化：烧伤早期血管通透性的增加是引起烧伤病人体液外渗，血容量下降，导致烧伤性休克的主要因素。过敏性休克：机体受到变应原致敏以后，产生抗体IgE，IgE与靶细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞和血小板)结合，使机体处于致敏状态。当变应原再度进入机体后，与IgE结合形成抗原抗体复合物，引起细胞的脱颗粒反应并释放补体、组胺、5—羟色胺、缓激肽、慢反应物质、血小板活化因子、前列腺素类和嗜酸粒细胞趋化因子等，使微血管广泛扩张，外周阻力下降，毛细血管通透性增加，血管容量增加，血压迅速而明显地下降，回心血量减少，形成过敏性休克特殊的血流动力学特点。
4.钙信号通过何种机制实现其对机体多种功能调节的?（1）Ca2＋作为细胞信使的基础，是胞浆Ca2＋与胞内钙库或胞外Ca2＋之间存在浓度梯度。当某种刺激使胞内Ca2＋浓度大幅度增加时，就起到传递信号的作用。Ca2＋本身的特性更有利于和靶蛋白结合，从而传递信息。
（2）Ca2+在细胞内外保持动态平衡，依赖四个主要系统维持：
1、电压依赖性钙通道；
2、受体或神经递质操控的钙通道；
3、钙泵；
4、细胞内第二信使（1、4、5三磷酸肌酸IP3）内在机制。细胞的许多功能都依赖于细胞内外极高的Ca2+浓度差存在。
（3）钙离子作为第二信使，在细胞信息传递和损伤中有着重要的作用。当刺激使胞外的钙离子进入胞内或钙库释放稍增加时，可导致胞浆内钙离子浓度大幅度增加，继而发生一系列生理、生化反应，如细胞结构损伤、凋亡、死亡和细胞的退行性变等作用，因此调节细胞内钙离子的动态平衡对维持细胞正常的生理功能和信息传递十分重要。（4）心肌细胞钙内流主要通过电压依赖性钙通道和钙库调控性钙通道；钠钙交换机制是心肌细胞维持钙离子稳态的重要机制。细胞内钙主要储存在内质网和肌浆网内，而心肌细胞收缩时钙离子浓度的增高主要来自胞外钙内流和肌浆网的钙释放。心肌缺血再灌注损伤与能量代谢障碍、氧自由基产生、钙超载有关，但钙超载在缺血再灌注损伤中起着极其重要的作用。
5.请任意设计一个研究心力衰竭的实验课题，要求写出课题名称，简述研究背景，提出假设，选择动物模型和观察指标。
课题名称：心力衰竭模型大鼠心脏肥厚指标与心功能的关系研究
背景：心力衰竭是常见的危重症，慢性压力超负荷是导致心力衰竭的重要原因，当心脏长期面临压力负荷过重时，首先出现心肌肥厚进行代偿，如果压力负荷过重持续存在，肥厚心脏开始扩张，收缩功能下降，最终导致充血性心力衰竭。
假设：大鼠在腹主动脉缩窄术后，经历一个心脏重塑、心功能从代偿到失代偿的演变过程，在此过程中，可通过超声心动图、血流动力学监测、血清学指标、病理指标以及运动耐力等多种方法对心功能以及心脏的病理演变进行评价。
方法：腹主动脉缩窄法制备大鼠压力超负荷性慢性心力衰竭动物模型。常规麻醉，剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在左肾动脉上方钝性分离腹主动脉，将8号注射针头平行置于动脉外壁，用4号手术丝线将2者一齐扎紧后将针头移去，青霉素冲洗腹腔后缝合关腹。对照组采用相同处理，将4号丝线置于腹主动脉相同位置不做结扎。比较术后第4、8、12和16周B型脑钠肽及计算心脏质量／体质量比值、心肌细胞直径的变化。
6.简单举例说明NO生理学功能及其在疾病发生中的作用
一氧化氮（NO）作为生物体一种多功能分子，是L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的。NO主要有三种生理功能：舒张血管作用；作为中枢与外周神经系统的信息传递分子；作为免疫效应分子，具有抗病原微生物感染和抗肿瘤作用。
NOS包括三种同工酶:内皮型(eNOS)、神经型(nNOS)和诱生型(iNOS)。前两种又称为结构型NOS(cNOS)，由它们催化生成的NO量较少,但具有广泛的生理功能。在心血管方面，NO具有调节血压、扩张血管、抑制血小板聚集和白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。因此在防止心血管疾病的发生发展方面发挥重要的保护作用。动脉粥样硬化和冠心病病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低，NO释放减少造成动脉粥样硬化及高血压。
iNOS是内毒素脂多糖(LPS)和/或细胞因子等诱导下生成的，iNOS存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞及炎症细胞中，诱导产生大量NO，大量NO可与超氧阴离子反应生成过氧化亚硝基阴离子，从而导致细胞和组织损伤的病理过程，与心血管系统疾病的发生和发展有着密切关系。
7.免疫应答在动脉硬化发生发展中的作用
动脉粥样硬化（As）是一种有免疫机制参与的特殊的慢性炎性疾病。不稳定的As斑块存在大量的免疫细胞，单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞，通过清道夫受体、模式识别受体(TLR)识别斑块氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)，并呈递给斑块中初始性T细胞，激活ox-LDL特异性效应性T细胞，包括Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）及CD8+杀伤性T细胞(CTL)。在这个过程中，抗原提呈细胞与Th1都会产生大量炎症性细胞因子，如IFN-γ,TNF-α，IL-6，IL-12等。多项临床研究及转基因动物实验证实，这些炎症性细胞因子，特别是IFN-γ，可以明显促进动脉粥样硬化产生，破坏胶原蛋白，诱导斑块破裂，同时促进平滑肌细胞增殖，而杀伤性T细胞则会在Th1细胞因子作用下，对吞噬ox-LDL的APC进行杀伤，导致许多APC胞内酶类物质释放，导致局部破损。同时还会诱导可产生IgG类自身抗体的B细胞，IgG类自身抗体可促进动脉粥样硬化的发生。
8.试述细胞分化的调控
细胞分化是由一种相同的细胞类型经过细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。也可以说，细胞分化是同一来源的细胞逐渐发生各自特有的形态结构、生理功能和生化特征的过程。其结果是在空间上细胞之间出现差异，在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同。细胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。细胞分化的调控涉及：
（1）基因水平调控：细胞分化调控本质上是基因调控。细胞基因在特定时间和空间选择性表达或被阻遏，不同种类细胞呈现差别基因表达，使各种分化细胞表型的多样性。组织专一基因对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。
（2）转录和转录后水平调控：①细胞分化的关键是转录调控，细胞外信号调节基因转录激活物决定相关基因是启动还是阻遏；②其次是转录加工翻译及其修饰，前体mRNA和mRNA转录后有加工，而产生出不同的mRNA和蛋白质。
（3）翻译与翻译后水平调控：翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产物进行不同加工。
（4）细胞外因素调控：涉及众多的细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等，本质是影响核转录因子活性的细胞信号转导的进行,最终引起基因表达的改变。还可通过影响起始因子、延伸因子和核糖体蛋白的磷酸化而在翻译水平上调节基因表达。
总之，细胞分化不仅有细胞核和基因的主导作用，而且有细调胞质和环境因素对分化的重要控作用。9 肿瘤增殖信号转导
肿瘤细胞信号转导的改变是多成分的、多环节的。
（1）促细胞增殖的信号转导过强：①生长因子产生增多：如TGFα、PDGF、FGF等，切肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体，一次肿瘤细胞可通过自分泌方式刺激自身增殖。②受体改变：某些生长因子受体异常增多，某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子受体的功能气到促增殖的作用；如肿瘤细胞中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增和EGFR的过表达；突变是受体组成型激活：使受体处于配体非依赖性的持续激活状态，持续刺激细胞的增殖转化。
（2）抑制细胞增殖的信号转导过弱：由于生长抑制因子受体的减少，丧失以及受体后的信号转导通路异常，是细胞的生长负调控机制减弱或丧失。如TGFβ2型受体突变和Smad的识货、突变或缺失，均可使TGFβ的信号转导障碍，使细胞逃脱的增殖负调控从而发生肿瘤 ARDS引起呼吸衰竭的发生机制（呼衰）
急性呼吸窘迫综合征是指在多种原发病过程中，因急性肺损伤引起的急性呼吸衰竭，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征。急性肺损伤致呼吸衰竭的机制：
1、弥散障碍由于肺泡——毛细血管膜受损，毛细血管内皮与肺泡上皮的通透性增高，引起肺间质和肺泡水肿（非心源性肺水肿）及肺透明膜形成，导致气体弥散障碍。
2、通气血流比例失调：
（1）死腔样通气：肺微血管的栓塞或DIC、肺微血管的收缩使部分肺泡有通气而无血流灌注或少灌注。
（2）功能性分流：炎性分泌物和水肿液堵塞小气道，以及炎症介质（如白三烯）使支气管痉挛，通气阻力增加。肺泡Ⅱ型上皮的损伤、水肿液的稀释以及肺泡过度通气消耗过多，使肺泡表面活性物质减少，造成肺萎陷、肺不张，从而导致肺泡通气量减少。由于部分肺泡通气不足，流经这些肺泡的静脉血未能充分氧合，功能性分流增加。
（3）解剖分流：肺小血管的收缩与栓塞，使肺循环阻力增大，在某些活性物质的作用下，肺内动静脉吻合支大量开放，从而使解剖分流明显增加。
3、通气障碍：主要为限制性通气障碍，由肺顺应性降低所致。机制为：①肺间质与肺泡水肿，使肺泡壁增厚，肺的扩张受限；②肺泡表面活性物质减少，使表面张力增加，肺泡萎陷；③后期的肺泡上皮增生和纤维化。值得注意的是SARS的早期就可能出现明显的肺纤维化。
4、ARDS时的血气变化：早期因过度通气，主要表现为PaO2的降低与PaCO2的下降，甚至出现呼吸性碱中毒；重度ARDS的晚期，因广泛的肺部病变，肺总通气量降低，可出现PaCO2的升高。
11、试述肝性脑病的假性神经递质学说
肝性脑病是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷的神经精神综合征。假性神经递质学说：
1、假性神经递质的形成过程
食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下分别生成苯乙胺和酪胺，吸收入肝，经单胺氧化酶分解。严重肝功能障碍时，由于肝细胞单胺氧化酶的活性降低，这些胺类不能有效地被分解，进入体循环；或经门－体分流直接进入体循环，并通过血脑屏障进入脑组织。苯乙胺和酪胺在脑细胞非特异性β－羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，这两种物质的化学结构与脑干网状结构中的真正神经递质如去甲肾上腺素和多巴胺极为，但生理作用却远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，因此，将苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质
2、假性神经递质的致病作用
去甲肾上腺素和多巴胺是脑干网状结构中上行激动系统的重要神经递质，对维持大脑皮质的兴奋性，即机体处于清醒状态起着十分重要的作用。当脑干网状结构中假性神经递质增多时，它们竞争性地取代上述两种正常神经递质而被神经元摄取、储存、释放，但其释放后的生理作用较正常神经递质弱得多，从而导致网状结构上行激动系统的功能障碍，使机体处于昏睡乃至昏迷状态。
答案2: 肝性脑病：严重肝病时所继发的神经精神综合征。肝性脑病临床分四期：一期—前驱期：轻微的神经精神症状；二期—昏迷前期：嗜睡、定向理解力减退等。扑击样振颤。三期—昏睡期：明显精神错乱，昏睡。四期—昏迷期：神志丧失，不能唤醒，没有扑击样振颤。
假性神经递质学说
去甲肾上腺素和多巴胺等，在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中具有重要作用。当真性递质被假性递质所取代时，可使大脑皮质进入抑制状态。与去甲肾上腺素和多巴胺相对应的假性递质分别是羟苯乙胺和羟苯乙醇胺。假性递质的来源：芳香族氨基酸苯丙甘酸和酪氨酸经肠道脱羧酶作用被分解成苯乙胺和酪胺，正常时，这两种物质被肝脏的单胺氧化酶作用，被氧化分解而解毒。肝功能严重障碍时，解毒功能降低，大量苯乙胺和酪胺入血，在脑内被脑干网状结构的神经细胞内的β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。
假性神经递质学说的根据之一就是利用左旋多巴可以明显改善肝性脑病的病情。
12、慢性肾衰的病因及发病机制
病因：凡能引起肾实质慢性破坏的疾患均能引起慢性肾功能不全。按其解剖部位可分为： ① 肾小球疾病如慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮等；②肾小管间质疾病如慢性肾盂肾炎、尿酸性肾病、多囊肾、肾结核、放射性肾炎等；③肾血管疾病如高血压性肾小动脉硬化、结节性动脉周围炎等；④尿路慢性梗阻如肿瘤、前列腺肥大、尿路结石等。在我国，慢性肾小球肾炎是引起慢性肾功能不全最常见的原因，约占６０％左右，其次为肾小管间质疾病。而在西方发达国家，糖尿病肾病已成为慢性肾功能不全的首位原因，其次为高血压性肾损害，这两种病因在我国亦呈上升趋势。
机制：
1、健存肾单位进行性减少 慢性迁延的肾脏疾患使部分肾单位结构破坏，功能丧失，其功能由残留下来的损伤较轻或正常肾单位（健存肾单位）来承担，健存肾单位通过增强肾小球滤过和肾小管重吸收与分泌功能来进行代偿，并发生代偿性肥大； 随着肾单位的进行性、不可逆破坏，健存肾单数量越来越少。当肾组织破坏到一定程度时，健存肾单位发生代偿性血流动力学变化，入球小动脉和出球小动脉阻力下降，且前者阻力下降更为显著，由此引起健存肾单位的高灌注、高压力与高滤过，使小动脉壁增厚和毛细血管壁张力增加，引起内皮细胞损害及系膜细胞和基质增生，导致肾小球硬化，使健存肾单位进一步减少，肾功能进一步恶化。
2、肾小管－间质损害：约２０％的慢性肾功能不全系由肾小管间质疾病所致，慢性肾小球肾炎等肾小球疾病时也往往伴有肾小管间质损害。其主要病理变化为肾小管肥大或萎缩、间质炎症与纤维化，肾小管管腔内细胞显著增生、堆积，堵塞管腔。肾小管间质损害是多种病理因素综合作用的结果，来自血液、组织液和尿液中的多种损伤因素如尿蛋白、炎症介质、细胞因子和补体成分等使部分肾小管上皮细胞凋亡甚至坏死脱落，引起肾小管萎缩，也可使受非致死性损伤的肾小管上皮细胞活化而发生增殖，并合成多种血管活性物质、趋化因子、生长因子和细胞因子，它们与间质中的淋巴细胞、巨噬细胞及成纤维细胞相互作用，促进炎症和纤维化过程。肾小管间质的损害将使肾功能进一步恶化，并使肾单位的损害持续进展。大量研究表明，肾小管间质病变程度是反映肾功能下降程度和判断其预后的决定性因素。以肾小管间质纤维化机制为切入点，进行早期干预可延缓病程进展。
3、矫枉失衡：慢性肾功能不全时，机体内环境失衡并非完全由于肾脏清除减少所致，也可能是机体为了矫正某些内环境紊乱而引起的新的内环境失衡，导致机体进行性损害。例如，GFR降低使肾排磷减少，出现高磷血症并进而引起血钙减低，机体通过分泌甲状旁腺素（PTH）抑制近端小管对磷的重吸收，促进磷的排出，这样可使血磷在相当长的时间内维持正常，但因健存肾单位进行性地减少，GFR越来越低，PTH的分泌也必定越来越多，引起甲状旁腺功 能亢进。PTH的降血磷 作用是 依赖健存肾单位增加排磷实现的，慢性肾功能不全晚期，由于健存肾单位数量太少，高水平的 PTH仍不足 以维持磷的充分排出，血磷乃显著增高，而且持续增多的PTH还可引起肾性骨病及一系列的自体中毒症状（见尿毒症）。
13、微循环？微循环障碍的分期及机制（休克）
微循环是指微动脉和微静脉之间微血管的血液循环，是血液和组织进行物质代谢交换的基本结构和功能单位，主要受神经体液的调节。
1、微循环缺血缺氧期（代偿期）：
(1)微循环的变化：①毛细血管前后阻力增加（前阻力增加为显著）。②真毛细血管网关闭。③微循环灌流减少（少灌少流）。④动－静脉吻合支开放，使微循环缺血缺氧更为明显（灌少于流）。
(2)机制：①儿茶酚胺增多：与休克有关的各种致病因素通过不同途径导致交感肾上腺髓质系统兴奋，使血中儿茶酚胺增多。兴奋机制各不一：Ⅰ、低血容量性休克、心源性休克：由于血压低，减压反射被抑制，引起心血管运动中枢及交感－肾上腺髓质兴奋，儿茶酚胺大量释放，使小血管收缩。Ⅱ、烧伤性休克：由于疼痛刺激引起交感－肾上腺髓质系统兴奋，血管收缩往往比单纯失血为甚。Ⅲ、败血症：可能与内毒素有拟交感神经系统的作用有关。休克时大量儿茶酚胺大量释放，既刺激α－受体，造成皮肤、内脏血管明显痉挛，又刺激β－受体，引起大量动静脉短路开放，构成微循环非营养性血流通道，使器官微循环血液灌流锐减。②血管紧张素Ⅱ增多。③血管加压素增多。④血栓素增多。⑤内皮素、心肌抑制因子、血小板活化因子、白三烯等缩血管物质。
2、微循环瘀血缺氧期（可逆性失代偿期）
(1)微循环的变化：①毛细血管前阻力降低(后阻力降低不明显），血管运动现象减弱。②真毛细血管网开放。③微循环灌多于流（多灌少流）。④血细胞（白细胞、红细胞和血小板）的黏附或聚集，使微循环瘀血缺氧加剧。
(2)机制：①乳酸增多：微循环持续的缺血缺氧，无氧酵解增强可使乳酸堆积。在酸性环境中，微动脉和毛细血管前括约肌对儿茶酚胺耐受性较差，而微静脉对酸中毒耐受性较强而松弛不明显，且微静脉有血细胞的瘀滞，最终引起多灌少流。②组胺增多：可扩张毛细血管前阻力，和收缩毛细血管后阻力，加重微循环的瘀血状态。③激肽增多。④腺苷增多。⑤目前认为白细胞的附壁与嵌塞使毛细血管后阻力增加的重要因素。
3、微循环衰竭期（不可逆转期）
(1)微循环的变化：①毛细血管前后阻力均降低。②真毛细血管内血液瘀滞。③微循环麻痹（不灌不流）。④广泛的微血栓形成。(2)机制：①血液高凝状态：由于微循环严重浴血，毛细血管内压及微血管通透性增加，可使血浆外渗而引起血粘滞度升高，血液呈高凝状态。这些变化在休克期（瘀血缺氧期）已发生，不过此期更为明显。②内源性凝血系统激活：严重酸中毒以及败血症休克时内毒素入血，可使血管内皮细胞受损，激活Ⅶ因子而启动内源性凝血系统。③外源性凝血系统的激活：组织创伤可使大量Ⅲ因子入血（白细胞内亦含大量Ⅲ因子）而激活外源性凝血系统。④血细胞受损：红细胞的破坏是由于其阻滞在微血管中的血栓纤维蛋白丝上，受到血流的冲击后破裂。抢救休克时，若输血错误（>50ml），由于红细胞大量破坏，释放出的红细胞素（主要是磷脂和腺咁）可引起DIC。
14、心功？评价心功的指标有哪些？
通常所说的心功能系指心脏的泵血机能。心脏即心泵,它是推动血液循环的动力器官,通过其有规律的收缩和舒张,可将静脉回心的血液射入动脉,维持一定的心输出量和动脉血压,保证身体各组织器官的血液循环。按心脏部位的不同,心功能可分为左心功能与右心功能;按心动周期的不同时相,又分为心脏收缩功能及舒张功能。评价指标：
1.每搏输出量及射血分数：
一侧心室每次收缩所输出的血量，称为每搏输出量，人体安静状态下约为60~80ml。每搏输出量与心室舒张末期容积之百分比称为射血分数，人体安静时的射血分数约为55%~65%。射血分数与心肌的收缩能力有关，心肌收缩能力越强，则每搏输出量越多，射血分数也越大。2.每分输出量与心指数：
每分输出量=每搏输出量×心率，即每分钟由一侧心室输出的血量，约为5~6L。心输出量不与体重而是与体表面积成正比。心指数：以单位体表面积（m2）计算的心输出量。3.心脏作功
心脏收缩将血液射入动脉时，是通过心脏作功释放的能量转化为血液的动能和压强能，以驱动血液循环流动。
15、动脉硬化的危险因素，并说明与慢性炎症及自身免疫性反应的发生发展相关性。
一、危险因素：动脉硬化与许多与该病相关的独立的危险因子，比如高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、遗传、性别等；近年来的研究认为高同型半胱氨酸血症、高凝状态及某些基因的多态性也是危险因素。
二、与慢性炎症：越来越多的研究支持炎症反应学说，其中感染可能是炎症反应的触发机制之一，人体内某些微生物反复慢性的炎症可能与动脉粥样硬化有关，慢性炎症可能参与疾病发生、发展。研究发现动脉粥样斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎症细胞浸润，以血管壁积聚了大量的单核细胞和淋巴细胞。其触发机制可能包括氧化修饰的低密度脂蛋白(LDL)堆积、感染、血流动力学异常及性激素水平等因素剌教内皮细胞产生促炎因子，包括黏附分子和生长因子。比如感染可以影响血液的凝集状态及脂类代谢的改变，造成各类促炎园子和急性时相蛋白的升高，从而改变内皮细胞的功能。低水平的感染可能是引起动脉粥样硬化损伤和急性缺血综合征中炎症反应的原因之一。在动脉粥样硬化发生的过程中，有多种炎症细胞的浸润．其中单核细胞约占80％，淋巴细胞约占5％～20％，还有自然杀伤细胞的浸润。这些细胞进入内膜均需趋化因子的作用。动脉粥样硬化病变部位的炎症细胞及内皮细胞、平滑肌细胞所表达的多种趋化因子均较正常为高，可促使平滑肌细胞向内膜迁移，刺激血管平滑肌细胞分裂增殖，并可诱导多种组织日子的表达和活性增加，分泌大量的纤维物质，导致动脉粥样硬化纤维斑块逐渐增大。趋化因子对T淋巴细胞在动脉粥样硬化病交部位的募集、滞留及活化均有重要作用。此外，趋化因子还通过调节平滑肌细胞和内皮细胞的功能而参与莉脉弗样硬化的发生、发展。
三、与自身免疫反应：动脉粥样硬化的形成和发展与自身免疫反应也高度相关，涉及到的抗原有氧化低密度脂蛋白、热休克蛋白、β2糖蛋白、凋亡细胞等，不但固有免疫参与了动脉粥样硬化的形成和发展，获得性免疫也参与其中，后者包括细胞免疫和体液免疫
1.氧化低密度脂蛋白：动脉粥样硬化中最具特征性的自身抗原是氧化低密度脂蛋白。这些储留的氧化低密度脂蛋白的促炎症性质与氧化修饰、导致促炎症磷脂和脂质过氧化物释放的酶密切相关，它能迅速启动周围细胞的炎症反应。
2.休克蛋白：与动脉粥样硬化有关的第二类自身抗原是由应激诱导的热休克蛋白HSP60／65抗体水平在心血管疾病患者增高，并且预示着疾病的进一步发展。
3.β2糖蛋白：是一个磷脂结合蛋白，可在血小板、内皮细胞和人类粥样斑块中发现。
4.凋亡细胞：动脉粥样硬化斑块中的细胞死亡可发生于凋亡或者坏死。凋亡细胞被巨噬细胞和树突状细胞的一些分支摄取后诱导一种抗炎症反应，并且在维持外周免疫耐受起着很重要的作用。
5.固有免疫：在趋化因子的作用下，单核细胞从血管腔进入血管内膜，然后在巨噬细胞克隆样刺激因子的作用下，单核细胞分化成为巨噬细胞。巨噬细胞的分化是动脉粥样硬化形成的一个必须的步骤，并且与固有免疫中的模式识别受体的上调有关。6.获得性免疫
Thl细胞:人类和动物研究显示在动脉粥样硬化形成过程中Thl细胞的作用占有明显的优势。
Th2细胞：Th2细胞分泌的因子包括IL一
4、IL-
5、IL一
13、IL4、IL．10和粒细胞单核细胞克隆刺激因子GM—CSF)，但以前三者为主。IL4和IL-13主要刺激抗体的产生，IL-5促进嗜酸性细胞炎症反应、刺激B细胞的分化和抗体分泌。
7.肥大细胞：在动脉粥样硬化斑块中可发现肥大细胞，并且发现在斑块破裂部位的肥大细胞是活化的。肥大细胞对动脉粥样硬化的形成很重要，因为肥大细胞的分泌产物可修饰脂蛋白，调节血管和炎症细胞，破坏基质成分，影响血管的通透性、收缩性和血管壁的止血特征。7,体液免疫：HsP60和HSP65是动脉粥样硬化形成过程中涉及到的两种致免疫的蛋白。HSP60能诱导巨噬细胞产生促炎症因子(TNF一俚和基质金属蛋白酶)和促进内皮细胞表达黏附分子。
16.血管内皮细胞的功能及调节机制
血管内皮细胞尚可合成与分泌多种结缔组织成分，参与一些物质代谢及其白细胞相互等，其主要功能如下七个方面：
一、血管内皮细胞的屏障功能:血管内腔表面有一层内皮细胞衣，对于血浆大分子物质具有屏障作用。另外，由于内皮细胞具有独特的结构和代谢特性，能选择性的调节小分子至超大分子物质通过血管壁。
二、抗凝与促凝作用:内皮细胞具有抗血栓形成特性，从而能保持血液流动。与此同时它还有许多促凝因素，使血管在损伤时，通过凝血和血栓形成以维护血管壁的完整性。
三、在溶解纤维蛋白中的作用:当机体血管内有血栓（包括微血栓）形成时，其溶解纤维蛋白系统（纤溶系统）则被激活，溶解和去除血栓中的纤维蛋白，防止其交连聚集而致血管阻塞。
四、参与血管运动的调节作用:血管内皮细胞能产生舒血管因子如前列环素（PGI2），强大的扩血管作用和抑制血小板聚集作用。随着年龄的增长和动脉硬化，血管内皮细胞合成PGI2的能量下降。也能分泌舒血管因子即内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）是一氧化氮（NO），即一种内源性硝酸盐类血管扩张剂。EDRF能弥散到血管平滑肌细胞，通过刺激鸟苷酸环化酶增加CGMP含量而发挥松驰动脉平滑肌的作用。血管内皮细胞能产生缩血管因子即内皮素（ET），使血管平滑肌张力增加，血管收缩，导致高血压、动脉粥样硬化等疾病。
五、与血小板的相互作用:血小板的粘附聚集是激发凝血和血栓形成的关键性因素，正常的血管内皮细胞具有抗血小板粘附和聚集的作用。当受到血流紊乱、机械损伤、高脂血症等因素的影响，内皮细胞结构被破坏，如暴露出内皮下层组织，便会引起血小板的活化，释放出血小板因子4（PF4）和β-血小板球蛋白（β-TG），从而促发血栓形成。
六、与白细胞的相互作用:主要是指白细胞从血液中通过血管内皮迁移到组织中去。在急性炎症的情况下，中性粒细胞粘附到内皮细胞上，白细胞先迁移后渗出，然后向血管外迁移。而内皮合成的PGI2能抑制粒细胞的粘附。
七、合成和分必多种结缔组织成分:大部分内皮下的多种胶原分子是由内皮细胞合成的。内皮下结缔组织的重要成分蛋白多糖、弹性蛋白等也是由内皮细胞分泌的。在组织修复过程中，主要由Ⅳ型胶原组成的内皮下基膜对内皮细胞的再生起诱导作用。由内皮细胞合成的纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白等粘连蛋白则能调节细胞与细胞或基质间的粘附和结合。因此，内皮细胞在维持血管壁的完整性方面起着重要作用。
内皮细胞功能：
（1）血管内皮细胞在凝血中的作用 EC 在生理状态下通过表达各种抗凝物抑制凝血: ①EC 表面含有大量蛋白多糖，能结合血浆中抗凝蛋白(如抗凝血酶)，同时EC 合成组织因子途径抑制物(TFPI)，使这些抗凝蛋白活性增强。②血栓调节蛋白(TM)抑制凝血酶、活化蛋白C、在蛋白S 的作用下灭活凝血因子Ⅴa 与Ⅷa 而发挥抗凝作用。③EC 释放低水平组织型纤溶酶原激活物(tPA)，使纤溶酶原激活成为纤溶酶，从而激活纤溶系统。④ EC 产生前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)，并作用于EC 表面上的ADP 酶，从而抑制血小板的凝集。
（2）调节血管平滑肌张力的功能 血管紧张度取决于舒缩血管物质的平衡关系。由EC合成和分泌的NO 是作用最强的舒张血管的物质，还有多种物质参与了EC 的舒血管作用，如PGI2、缓激肽等。内皮素21(ET21)是最强的缩血管物质，另外EC 释放的缩血管物质还有血栓素A2，上述物质的相互平衡维持着正常的血管张力。（3）减少血管通透性调节组织与血液之间的物质交换，防止血浆成分和血液细胞无序地侵入；（4）抑制血管壁细胞的游走和增值。
17、如何利用凋亡相关因素防治有关疾病
凋亡对维持细胞群的稳态有重要作用。在有丝分裂过程中不可避免的会出现错误的基因易位和重排，机体可启动细胞凋亡而加以剔除。所以凋亡是对有丝分裂的补充和必要修饰。在正常组织，可见到少量凋亡小体，表明细胞凋亡在调控正常细胞群中起重要作用。
细胞凋亡的过度和减弱可导致疾病。过度凋亡所致的疾病，如神经退行性病变、视网膜退行性病变、移植排斥、肝炎等疾病以及脑缺血神经细胞凋亡引起的新生儿窒息、老年脑缺血、老年痴呆症均可以用caspases抑制剂预防。有些病毒感染可以阻止细胞凋亡，使用病毒或者企蛋白抑制caspases系统来防止凋亡或利用小分子多肽来防止凋亡。肿瘤细胞常程凋亡不足，放疗和化疗可诱导肿瘤细胞凋亡，通过活化caspases酶系统或活化死亡受体启动caspases系统可以促进凋亡。另外，bcl-2的高表达与肿瘤和自身免疫病的发生有关，若用反义RNA降低bcl-2表达，则加速无生长因子存在时的细胞凋亡。
答案2：（1）合理利用凋亡相关因素，（2）干预凋亡信号转导，（3）调节凋亡相关基因，（4）控制凋亡相关的酶学机制，（5）防止线粒体跨膜电位的下降。如：对肿瘤通过化疗、放疗、基因治疗诱导靶细胞凋亡，利用TNFα抑制bcl-2的抗凋亡作用，激活ICE促凋亡细胞解体，引发氧化应激，增强P53的促凋亡作用；高温高热诱导因素可引发肿瘤细胞的大量凋亡；补充促生长因子、神经营养因子、抗氧化剂等提高细胞凋亡阈值，减少细胞凋亡，治疗神经退行性疾病等。野生型p53（wt p53）是一种高度磷酸化的核抗癌蛋白能抑制肿瘤细胞，可将Wt P53导入发生突变的肿瘤细胞内，诱导肿瘤细胞凋亡（转基因疗法）；阿霉素可刺激肿瘤细胞表达Fas/FasL，促进肿瘤细胞相互作用、交2+2+联、凋亡；核酸内切酶的激活需Ca 和Mg，降低其细胞内浓度可抑制和延缓细胞凋亡过程；SPP转导增殖信号拮抗细胞凋亡，可防治AIDS，AD；免疫抑制剂环胞霉素A，具有阻抑△ψm下降，从而防止细胞的凋亡。
18、简述内皮细胞的功能和调节机制。就你所在的专业方向，你对内皮细胞的哪种功能感兴趣，并说明该功能与你关注的疾病或病理过程的关系。
内皮细胞功能：
1、衬附和屏障保护，2、物质交换，3、调节血管张力，4、影响凝血纤溶过程，5、调节血管新生，6、对生物活性物质的代谢功能，7、免疫功能。
(以下不确定来源及答案)1．简述休克早期微循环变化的特征及其机制。(20分)
2．氨代谢失调机制及其对大脑的影响。(20分)3．针对DIC过程中凝血和纤溶的变化,对DIC的治疗应掌握什么原则?(20分)4.肌钙蛋白T和肌钙蛋白I的临床意义？（20分）5.二尖瓣区舒张期杂音器质性与相对性的鉴别？（20分）
一、简答题（8分）
1、左心衰和右心衰导致的水肿在表现特点及发生机制、治疗上有何异同点？
2、心功能的评价指标有哪些？举例说明其临床意义？
3、简述疾病与健康的关系，举例说明外环境及遗传因素对疾病发生的影响？
4、血管内皮细胞在凝血和抗凝过程中的作用？
5、何为炎症？细胞因子如何参与炎症反应？
二、问答题（3选2,每题20分）
1、何为发热？简述发热的发生机制
2、简述凋亡的形态结构和生物化学特征变化及其发生的分子生物学机制
3、根据休克的微循环障碍讨论病因的因果辩证关系
第二篇：南方医科大学博士硕士中期考核
1.试述内毒素休克过程中MAPK通路和NF-κB通路的激活在内毒素休克过程中的作用。
答：内毒素休克是一种系统性炎症反应，表现为发热、低血压、DIC和多器管功能衰竭等。革兰阴性菌、真菌、以及革兰阳性菌感染可导致中毒性休克。近年来对革兰阴性菌(G-)引起中毒性休克的机制已有比较深入的了解。认识到内毒素(endotoxin)及其脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)在启动体内免疫系统反应，导致中毒性休克中的重要性。Ulevitch提出了LPS介导细胞激活或细胞将LPS摄入的分子机制的学说，并被大量在体(in vivo)和离体(in vitro)实验所证实。
（一）内毒素休克过程中MAPK通路的激活
MAPKs是一个参与细胞内信号传导的蛋白激酶家族。多种细胞外刺激通过MAPK级联产生细胞反应，因此发现这些激酶参与LPS介导的细胞效应也是很自然的事情。至今已报道三种MAPK通路ERK、JNK和p38参与了LPS刺激引起的巨噬细胞激活。（1）ERK通路
ERK亚族至少包括两个亚型：ERK1和ERK2。ERK通路首先被证实在EGF、NGF和PDGF等生长因子刺激引起的细胞反应中起重要调控作用。然而，研究发现ERK通路还参与应激刺激、细菌产物、炎症介质等引起的细胞反应，表明ERK通路的激活与炎症反应也有着密切关系。ERKs可能参与了LPS处理导致的细胞因子合成的信号通路。ERK是发现的可被LPS激活的第一组MAPK。LPS刺激通过上游效应物，使ERK激活。刺激作用下Ras同Raf-1氨基末端发生相互作用，导致其在胞膜募集，并被磷酸化激活。Raf-1一旦被激活，可磷酸化MKK1(又称为MEK1)，接之使ERK磷酸化。LPS能强烈地激活所有这些MAPK。（2）JNK通路
除了被生长因子激活外，JNK通路还能被LPS、如TNF-、IL-
1、紫外线、射线、热休克、细胞外高渗及DNA变性剂等激活。目前JNK亚族已克隆了3个基因：JNK1，JNK2和JNK3，共包含至少10种剪切亚型。生长因子刺激激活JNK依赖于Ha-Ras，而TNF-和IL-1等致炎细胞因子则通过Ha-Ras非依赖性方式激活JNK。JNK被激活后，转而磷酸化转录因子c-Jun氨基末端的特定位点。c-Jun是序列特异性转录激活因子AP-1的成分之一。磷酸化的c-Jun通过诱导同源或异源二聚体形成，与AP-1位点的顺式作用元件结合而启动某些效应基因的转录。还发现其它转录因子，包括ATF2和 三元复合物因子是JNK的下游作用底物。TCF介导c-fos表达，也可影响c-Jun/fos三聚体形成，这可能影响AP-1结合活性。（3）p38 MAPK通路
p38是在鉴定巨噬细胞和前B细胞中对LPS反应，发生酪氨酸磷酸化蛋白的研究中首次分离和克隆的。在筛选抑制炎症因子生成的化合物时发现一族吡啶-异咪哒唑化合物能够明显抑制IL-1和TNF-的生成。该类化合物能够与细胞内两个非常相似的MAPK同源体结合，被称为CSBP1/2。CSAID通过与CSBP结合并抑制其激酶活性而显著减少细胞因子的生成。测序证实CSBP1/2与小鼠p38 MAPK为同一基因。除了LPS之外，生血细胞因子，如促红细胞生成素(EPO)和白细胞介素3(IL-3)、致炎细胞因子、细菌成分、紫外线照射、细胞外高渗、H2O2、热休克等刺激都能激活这条通路。（4）ERK5通路
ERK5/BMK1至今只发现了一个亚型，能被TNF-、H2O2、细胞外高渗等刺激激活，说明该通路可能也参与某些条件下的炎症反应调控。
（二）内毒素休克过程中NF-B的激活：
NF-B是一种普遍存在的转录因子。对LPS 和TNF-等各种刺激反应而上调。LPS刺激可使组织中NF-B激活，用NF-B选择性抑制剂PDTC作用可减少LPS刺激诱导的NO合成，防止内毒素休克相关的系统低血压发生，这表明NF-B在内毒素休克中具有重要的作用。而且几乎所有的内毒素休克的主要致病基因如TNF-、IL-1、IL-
6、IL-
8、iNOS和环氧合酶都包含有NF-B的启动子元件。然而C3H/HeJ LPS低反应鼠的巨噬细胞不产生TNF-，但可对LPS反应激活正常水平的NF-B，表明LPS介导的细胞效应并不能单归于NF-B的作用。
NF-B包括p50/105、p65(Rel A)、p52/100和Rel B几种蛋白，这些蛋白通过同源或异源二聚体形式产生不同的NF-B亚型。p50/p65是哺乳动物最丰富的诱导性亚型。抑制蛋白与NF-B结合使其在脑浆内以失 1 活形式存在，I-B可封闭NF-B的移核信号，阻断其核移位。I-B的32和36位丝氨酸磷酸化引发其泛化(ubiquitination)，通过蛋白酶通路导致其降解，促进NF-B核转位以调节反应性基因。最近对导致I-B磷酶化的过程进行了大量研究，发现I-B被一种大分子复合物I-B激酶(IKK)激活。该复合物包含两种蛋白IKK-1和IKK-2都具有亮氨酸拉链和螺旋-弯曲-螺旋模块，可形成异源二聚体。一旦被上游激酶激活，IKK可磷酸化I-B的32和36位丝氨酸激发其降解。最近发现的一种蛋白激酶可能负责对IKK的激活。NIK同几种MAPKKK，包括MEKK1，具有同源性。NIK与TRAF2相互作用，TRAF2是一种与p55和p75 TNF受体结合的TNF受体相关的因子，可能参与了TNF-介导的NF-B激活。另一方面，MEKK1作为JNK的上游激活物已表明能够离体或在体内激活NF-B。这可能是通过MEKK1磷酸化高分子量IKK复合物，导致泛素依赖性IK-B磷酸化，带来I-B降解和NF-B激活。LPS刺激的巨噬细胞可检测到IKK-1和IKK-2的激活。然而MEKK1在内毒素性休克中的作用以及LPS介导的NF-B激活过程中IKK的上游信号元件仍未确定。发现LPS刺激的NF-B活性既依赖于蛋白酶活性也依赖于酪氨酸激酶活性，提示LPS通过磷酸化介导I-B蛋白降解来激活NF-B。
2.钙信号通过何种机制实现其对机体多种功能调节的？
答：胞质钙作为信使对细胞各种生理活动具有广泛调控作用。早期的研究揭示, 钙在肌肉收缩, 激素、消化酶类和神经递质的释放中起重要作用;近期的研究发现, 钙参与更广泛的生理过程, 如生物膜通透性及细胞兴奋性的控制、细胞代谢、细胞形态的维持、细胞周期的调控以及生殖细胞的成熟和受精等。经典的钙信号模型假设, 细胞内游离钙浓度的升高是引起细胞功能变化的主要原因。但是, 越来越多的实验证据说明, 细胞对胞外信号产生应答反应时, 胞浆内游离钙浓度仅表现一过性升高, 很快恢复原始水平, 而细胞反应却持续很长时间, 非经典钙信号模型所能解释。钙循环、钙波和钙振荡的发现更改变了科学家对钙信号的探索视角, 从而对其作用机制有了较全面的了解。1.细胞膜上的钙运输系统 1.1 钙通道
细胞内游离钙离子浓度[ Ca2+ ] i 升高, 可触发肌肉收缩、递质释放和激素分泌等生理活动。胞外钙离子内流是[ Ca2+ ] i 升高的主要原因之一。钙内流主要通过细胞膜上三类钙通道实现: 电压依赖性钙通道、受体操纵性钙通道和机械操纵性钙通道。1.2 钙泵和Na+ / Ca2+ 交换子
细胞兴奋时, 钙进入细胞。虽然细胞内存在多种钙缓冲系统, 但从胞外流入的钙终究必须排至胞外才能维持细胞的正常活动。行使钙外流功能的是存在于细胞膜上的两种蛋白: 钙泵和钠/ 钙交换子。细胞处于静息状态时, 钙外流主要由钙泵承担, 当细胞受刺激引起钙内流增加后, 钠/ 钙交换子活动增强, 快速将细胞内多余钙排除。
2.细胞质中钙缓冲系统
细胞质中存在多种可溶性钙结合蛋白(calcium-binding protein, CaBP), 能对胞质游离钙离子浓度变化作出快速反应, 起着重要的钙缓冲作用。3.钙池膜上的钙运输系统 3.1 钙通道与钙释放
细胞中最主要的钙池是内质网(ER)/ 肌浆网(SR)。ER/ SR 以两种方式释放钙: 磷酸肌醇介导的钙释放和电压介导的钙释放
3.1.1 IP3 受体介导的钙释放。IP3 作为第二信使,通过调节IP3 敏感钙池(IP3-sensit iv e calciumpool , 2 IsCaP), 在多种细胞活动中起重要作用。IP3 在质膜上产生后很快扩散到胞质中。3.1.2 兰诺定受体介导的钙释放细胞内还存在IP3
CICR 理论的要点是: 肌膜去激化引起的钙内流使胞质内Ca2+ 浓度升高, 激活SR 释放储存钙, 从而引起肌肉收缩。3.2 钙泵
在外分泌腺细胞的IisCaP 膜上存在一种对钒酸盐敏感的钙泵, 将胞质中的Ca2+ 摄入钙池内。3.3 H+ / Ca2+ 交换子
在外分泌腺细胞的IsCaP 膜上有多种类型氢泵, 它们可以消耗AT P, 将胞质中的H+摄入钙池中, 形成钙池内外的H+ 浓度梯度。H+ 浓度梯度促使H+ / Ca2+ 交换, 使Ca2+ 被摄入IsCaP, 钙池内的H+ 外流。4.胞内钙信号作用机制 4.1 钙跨质膜循环
钙循环引起质膜下钙离子浓度增加, 激活PKC, 从而提高PKC磷酸化其它蛋白的效率。PKC 的靶分子仍然是蛋白激酶, PKC 通过一系列蛋白激酶的级联作用, 使多种蛋白质磷酸化, 从而介导持久性的细胞反应。4.2 钙波/ 钙振荡
钙信号常表现为时空异质性。钙波发生的典型模式是在某一点释放钙, 然后以5～100um/ s 的速度向周围传播。钙波的产生和传播是由IP3 介导的钙释放引起的。5 胞质钙信号的生物功能
细胞内钙离子浓度升高后, 即与CaM 结合, 激活多种蛋白激酶(如腺苷环化酶, 磷酸二酯酶、Ca2+ / 钙调蛋白蛋白激酶11 等)、蛋白水解酶、核酸酶等, 从而调节细胞代谢、细胞周期等。5.1 钙在细胞内吞和外排中的作用
Ca2+ 在形成内吞和外排小泡过程中有重要作用, 并且是通过Ca2+-CaM 复合体介导的。内吞和外排小泡的外部有Ca2+-CaM 结合位点。神经递质的释放就是由Ca2+-CaM介导的。5.2 钙在细胞骨架组装中的作用
Ca2+ 对细胞骨架的调节作用是通过CaM 依赖性激酶的磷酸化实现的。5.3 钙在细胞分裂和增殖中的作用
Ca2+ 在细胞有丝分裂中作用的研究较多集中在淋巴细胞。在这些细胞中, 外源植物凝集素与特异受体的结合需要Ca2+ 的存在。胞内Ca2+ 浓度增加诱发的有丝分裂也是通过CaM 介导的。5.4 钙在受精过程中的作用
精子和卵子的成熟及受精与Ca2+ 密切相关。精子进入卵细胞后引起的一个反应是卵内Ca2+ 浓度瞬间提高。Ca2+ 浓度提高首先出现于精卵融合处, 然后以波的形式传播到卵的对侧, 这种钙波对卵的活化具有重要作用。钙波之后紧随一系列重复的Ca2+ 振荡。5.5 钙在神经系统中的作用 神经系统是信号传递和整合的中心。
Ca2+ 作为一种泛在的信使, 在神经系统的信号传输以及整合调节等生理活动中扮演着不可替代的角色。神经元是一种特异分化的细胞, 人们常在神经元及其支持细胞中发现特殊的钙通道、钙库。3.举例说明蛋白质组学技术在脓毒症功能基因组学研究领域的主要作用。答：见综述“蛋白质组学在脓毒症研究中的最新进展” 4.试述免疫应答在动脉粥样硬化发生发展中的作用。答：见综述“免疫应答与动脉粥样硬化”
5.请简述内皮细胞的功能和调节机制。就你所在的专业方向，你对内皮细胞的哪种功能感兴趣，并说明该功能与你关注的疾病或病理过程的关系。
答：血管内皮细胞尚可合成与分泌多种结缔组织成分，参与一些物质代谢及其白细胞相互等，其主要功能如下七个方面：
一、血管内皮细胞的屏障功能
血管内腔表面有一层内皮细胞衣，对于血浆大分子物质具有屏障作用。另外，由于内皮细胞具有独特的结构和代谢特性，能选择性的调节小分子至超大分子物质通过血管壁。
二、抗凝与促凝作用
内皮细胞具有抗血栓形成特性，从而能保持血液流动。与此同时它还有许多促凝因素，使血管在损伤时，通过凝血和血栓形成以维护血管壁的完整性。
三、在溶解纤维蛋白中的作用
当机体血管内有血栓（包括微血栓）形成时，其溶解纤维蛋白系统（纤溶系统）则被激活，溶解和去除血栓中的纤维蛋白，防止其交连聚集而致血管阻塞。
四、参与血管运动的调节作用
血管内皮细胞能产生舒血管因子如前列环素（PGI2），强大的扩血管作用和抑制血小板聚集作用。随着年龄的增长和动脉硬化，血管内皮细胞合成PGI2的能量下降。也能分泌舒血管因子即内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）是一氧化氮（NO），即一种内源性硝酸盐类血管扩张剂。EDRF能弥散到血管平滑肌细胞，通过刺激鸟苷酸环化酶增加CGMP含量而发挥松驰动脉平滑肌的作用。血管内皮细胞能产生缩血管因子即内皮素（ET），使血管平滑肌张力增加，血管收缩，导致高血压、动脉粥样硬化等疾病。
五、与血小板的相互作用
血小板的粘附聚集是激发凝血和血栓形成的关键性因素，正常的血管内皮细胞具有抗血小板粘附和聚集的作用。当受到血流紊乱、机械损伤、高脂血症等因素的影响，内皮细胞结构被破坏，如暴露出内皮下层组织，便会引起血小板的活化，释放出血小板因子4（PF4）和β-血小板球蛋白（β-TG），从而促发血栓形成。
六、与白细胞的相互作用
主要是指白细胞从血液中通过血管内皮迁移到组织中去。在急性炎症的情况下，中性粒细胞粘附到内皮细胞上，白细胞先迁移后渗出，然后向血管外迁移。而内皮合成的PGI2能抑制粒细胞的粘附。
七、合成和分必多种结缔组织成分
大部分内皮下的多种胶原分子是由内皮细胞合成的。内皮下结缔组织的重要成分蛋白多糖、弹性蛋白等也是由内皮细胞分泌的。在组织修复过程中，主要由Ⅳ型胶原组成的内皮下基膜对内皮细胞的再生起诱导作用。由内皮细胞合成的纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白等粘连蛋白则能调节细胞与细胞或基质间的粘附和结合。因此，内皮细胞在维持血管壁的完整性方面起着重要作用。
总之，血管内皮细胞是一类功能复杂的细胞，其活跃地参与血小板功能调节，血浆促凝因子的激活、活化的凝血因子的清除及纤溶过程，并通过其产生的ET、EDRF等血管活性物质以调节血管张力，维持正常的血液流变性。一旦血管内皮细胞受损，则必然影响甚至破坏内皮细胞正常的生物学功能。一方面会增加其通透性而失去屏障功能，另一方面则会产生较多的促栓物质及抗凝物质的减少，导致各种血栓性疾病的发生。
调节机制见“内皮细胞间黏附连接调节机制的研究进展”
第三篇：2003～05年协和医科大学病理生理学(博士)
协和医科大学2003年病理生理学（博士）
一、名词解释（每题3分，共18分）
1.热休克蛋白：在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。按照蛋白的大小，热休克蛋白共分为五类，分别为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60 以及小分子热休克蛋白 small Heat Shock Proteins(sHSPs)
2.粘附分子：介导细胞或细胞间相互接触和结合分子的统称，位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋白，并以受体和配体结合的形式发挥作用。粘附分子使细胞与细胞间，细胞与基质间发生粘附，参与细胞的识别，活化和信号传导，细胞增值与分化，细胞的伸展与运动，使免疫应答，炎症发生，凝血，肿瘤转移，创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。
3.死腔样通气：因肺泡血流量减少而肺泡通气正常故使肺泡VA/Q比率增高，结果使血流从肺泡中摄取的氧减少，肺泡中的气体得不到充分的交换而成为无效通气的死腔。临床上常见于肺动脉分支栓塞、炎症、肺动脉收缩、肺毛细血管临床大量破坏等。
4.白细胞致热原：1984年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌性渗出白细胞培育于无菌生理盐液中，能产生释放致热原，由于其来自白细胞，故称之为白细胞致热原（leucocytic pyrogen，LP）。为表示其来自体内,又称之为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。现在已经证明，白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。包含：IL-1,TNF,IFN, 及IL-6等。
5.独特型抗体
6.假性神经递质：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能却远较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。
二、名词解释并作比较（9分）
1.chromatid-type aberration and chromosome-type aberration
2.endocrine, paracrine, aoutcrine
三、单选题（每题2分，共16分）
1.生物膜的基本结构是①固态②液态③液晶态的脂双层。
2.某糖尿病患者血气检测结果是PH降低，AB降低，PaCO2降低，提示有①
AG正常型代谢性酸中毒②AG增大型代谢性酸中毒③呼吸性酸中毒④代谢性
酸中毒⑤呼吸性碱中毒
3.代偿性心肌肥大不平衡性生长的分子水平特点是①肌动蛋白减少②肌球
蛋白减少③肌钙蛋白减少④向肌球蛋白增多⑤肌球蛋白ATPV3增多V1减少
4.某患者血气检查结果为血氧容量12ml%，动脉血氧含量11.4ml%,动脉血氧
分压13.3Kpa(100mmHg)，动静脉氧差3.6ml%,此患者患何种病可能性大①肺
气肿②大叶性肺炎③休克④慢性贫血⑤维生素B2缺乏
5.下列哪一项是DIC的直接原因①血液高凝状态②肝功能障碍③血管内皮
细胞受损④单核巨噬细胞功能抑制
6.癌基因与癌的发生①有直接关系②无直接关系③完全无关
7.持续性肾制备和肾毒素作用引起的肾功能衰竭，其肾脏损害的突出表现①
肾脏血液循环障碍②肾小球病变③肾间质纤维化④肾小管坏死⑤肾小管阻
塞
8.引起肝性非脂型黄疸的原因①胆红素生成增多②肝摄取和结合胆红素障
碍③肝排泄胆红素障碍④肝外胆道梗阻⑤胆红素转变为尿胆原减少
三、判断题（共5分）
1.细胞凋亡是在一定生理或病理条件下遵循自身程度的细胞病理性死亡。
2.重症肌无力的病因是由于体内产生乙酰胆碱受体的抗体。
3.全身炎症反应综合征是由于机体在有关病因作用下，中性粒细胞大量被激
活所致。
4.红细胞中2，3-DPG增加引起氧解离曲线右移的机制是稳定HHb构型，降
低红细胞中的PH值。
5.急性肾衰竭最严重的并发症是氮质血症。
四、填空题（共12分）
1.受体有多种分类，根据它们的配体可分为___离子通道型受体__、__G蛋白偶联受体
___、_酪氨酸蛋白激酶偶联受体____ 等。
2.机体内稳态的维持主要依靠细胞 _Na____、___K__ 及 __Cl___ 之间的动态平衡。
3.细胞中毒性脑水肿的主要机制是 _____，水肿液主要分布在 _____。
4.细胞信号转导的主要途径 _G蛋白介导的细胞信号转导途径____、_鸟
苷酸环化酶信号转导途径____、_酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径____、_核受体
及其信号转导途径____。
五、论述题（共40分，每题10分）
1.试述原癌基因的生理功能。
原癌基因（proto-oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。
当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份，在信号转导途径中有着重要的作用．
原癌基因产物可作为：
1、生长因子，如sis(PDGF-β)，fgf家族(int-2，csf-1等)
2、生长因子受体(质膜)：具酪氨酸蛋白激酶活性，如neu，ht，met，erbB，trk，fms，ros-1等。
3、非受体酪氨酸蛋白激酶(质膜／胞质)
如src家族：src，syn，fyn，abl，lck，ros，yes，fes，ret等．
4、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(胞质)：如raf，raf-1，mos，pim-1，5、G蛋白(质膜内侧)，具GTP结合作用和GTP酶活性，如ras家族中的 H-ras，K-ras，N-ras，以及mel和ral等．，6．核内DNA结合蛋白(转录因子)
如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb A(类固醇激素受体)
2.细胞凋亡信号转导的特点
3.简述心力衰竭的机制
4.粘附分子在恶性肿瘤发病机制中作用
协和医科大学2004年病理生理学（博士）
一、名词解释（每题3分，共18分）
1.核黄疸
2.肺性脑病
3.死腔样通气
4.无复流现象
5.氮质血症
6.SARS
二、名词比较（每题6分，共12分）
1.parallel hyperplasia and series hyperplasia
2.病理过程和病理状态
三、判断题（共5分）
1.氰化物中毒会导致组织中毒性缺氧。
2.低血钾时机体一定缺钾。
3.肝性脑病系肝功能不全继发神经精神障碍，故属MODS。
4.ARDS时必定有二氧化碳潴留。
5.我国目前临床实践中法律认可的死亡标志是脑死亡。
6.急性高血钾症时可因超级化阻滞而发生肌肉弛缓性麻痹。
7.低渗性缺水时机体丢失的是低渗液体。
8.休克患者的心输出量均有所减少。
9.动脉血氧容量大于静脉血氧容量。
10.新生儿黄疸都是生理性的。
四、选择题（每题0.5分，共5分）
1.易发生外周循环衰竭的是①低渗性缺水②高渗性水③等渗性缺水④水中
毒⑤脑水肿
2.心肌向心性肥大一般发生于①输液过量②高血压③严重贫血④动-静脉瘘
⑤甲亢
3.左心衰竭引起呼吸困难的机理主要是①交感兴奋呼吸中枢②H+对呼吸中
枢的刺激③肺淤血水肿④PaCO2升高对呼吸中枢的刺激⑤缺氧反射性刺激
呼吸中枢
4.各种慢性肾疾病产生慢性肾功能不全的共同发病环节是①肾缺血②肾中
毒③肾血管梗塞④肾小管阻塞⑤肾单位广泛破坏
5.PH降低，AG＝12，PaCO2=40mmHg通常提示发生了①代谢性碱中毒②呼吸
性酸中毒③呼吸性碱中毒④内生酸增多导致的代谢性酸中毒⑤HCO3-丢失导
致的代谢性酸中毒
6.产生内源性致热原最多的细胞是①肝细胞②脾淋巴细胞③中性粒细胞④
嗜酸性粒细胞⑤单核细胞
7.下述哪种激素分泌增多会导致水中毒①甲状旁腺②甲状腺素③抗利尿激
素④肾上腺素⑤醛固酮
8.对诊断循环性缺氧最有价值的血氧指标是①血氧容量②血氧含量③血氧
饱和度④动脉血氧分压⑤动-静脉氧差
9.心肌抑制因子的实质是①K+②H+③内毒素④脂多糖⑤活性小分子多肽
10.在诊断呼吸衰竭时，最全面正确的血气分析结果是①PaO2<60mmHg或伴
有PaCO2正常②PaO2<60mmHg或伴有PaCO2异常③PaO2>50mmHg或伴有PaCO2
正常④PaO2>60mmHg或伴有PaCO2<40mmHg⑤PaO2<60mmHg或伴有
PaCO2>50mmHg
五、填空题（每空0.5分，共10分）
1.急性低钾血症对心脏的影响主要表现为：心肌的兴奋性 _____，传导性
_____，自律性 _____，收缩性 _____。
2.细胞膜上调控Ca2+内流的钙通道主要有： _____、_____ 和 _____。
3.缺血-再灌注损伤发生的基础是 _____。而_____ 和 _____ 是其重要的发病环节。
4.就酸碱平衡而言，所有呼吸衰竭患者均可发生程度不等的 _____，其主
要原因是这些患者 _____
。在此基础上呼吸衰竭患者有可能合并发生 _____和 _____，甚至发生
_____。
5.引起心室顺应性下降的主要原因是 _____ 和（或）_____，心室顺应性
下降可通过_____、_____、_____ 诱发或加重心衰。
六、论述题（每题10分，共50分）
1.细胞死亡有哪些形式？不同形式的细胞死亡有何差别？
2.诊治功能性肾衰与器质性肾衰的基本原则及其病理生理依据。
3.辨别休克、感染性休克、SIRS等概念的区别与联系。
4.MODS发病形式的不同类型。
5.某慢性肾功能不全患者，因上腹部不适呕吐而急诊入院。实验室检查结果：
PH7.40，PaCO2 44 mmHg,[HCO3-]26.4mmol/L, [Na+]142mmol/L,[Cl-]96.5mmol/L,分析其酸碱平衡紊乱类型并说明判断依据。
附：代偿预期计算公式（略）
协和医科大学2005年病理生理学（博士）
一、名词解释：每题3分，共30分。
1.热休克蛋白：
2.发热与过热
3.细胞凋亡
4.粘附分子
5.二氧化碳结合力
6.肺性脑病
7.一氧化氮合酶
8.丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）
9.红细胞生成素
10.多器官功能衰竭
二、是非题：每题1分，共10分
1.临床上使用利尿剂，在利尿过程中均有钾的大量排出。
2.应激反应时血糖水平升高胰岛素分泌也增多
3.受体为膜受体和核受体两大类，核受体占受体的绝大多数
4.心力衰竭的本质是心输出量减少
5.氧疗对组织性缺氧的效果最佳
6.高渗性与等渗性脱水时，主要丢失细胞外液
7.肺泡膜弥散性障碍时会引起PaO2↓，PaCO2↑
8.肥大而衰竭的心肌内去甲肾上腺素减少
9.尿毒症时，细胞免疫反应被抑制
10.碱剩余（BE）主要是反映代谢性酸碱平衡正常的指标
三、选择题：每题1个正确答案，共10分
1.是否发生氧中毒主要取决于①氧浓度②氧分压③氧流量④给氧时间
2.脑水肿的完整概念是①脑动脉扩张使血流量增多②脑细胞外液增多③脑
组织含水量增多④脑细胞内液增多
3.CO2潴留对下列血管的作用是①皮肤血管收缩②肺小动脉收缩③脑血管
收缩④外周血管收缩
4.炎症中损伤组织的主要酶为①酸性蛋白酶②中性蛋白酶③碱性蛋白酶④
胰蛋白酶
5.休克过程中体内作用最强的扩血管物质是①组胺②缓激肽③PGI2④腺苷
6.在组织中与胆红素亲和力最强的蛋白质是：①粘蛋白②弹性硬蛋白③脂蛋
白④白蛋白
7.使血管通透性升高的物质是①LTB4②TXA2③TNF-α④ET-1
8.低钾血症患者可出现①反常性酸性尿②反常性碱性尿③中性尿④等渗尿
9.对支气管有强烈收缩作用的物质是：①LTC4②PGI2③5HT④干扰素
10.能够激活内生致热原的细胞产生和释放内生致热原的物质称发热激活
物，下列哪一种物质属于发热激活物①白细胞致热原②淋巴因子③干扰素④
肿瘤坏死因子
四、填空题：每空0.5分，共14分
1.促使抗利尿激素释放的主要刺激是 _____ 和 _____。
2.醛固酮的分泌主要是受 _____和 _____ 调节。
3.心室顺应性下降可通过_____、_____ 和 _____ 从而诱发或加重心
衰。
4.诱导细胞产生热休克蛋白的刺激因素有 _____、_____ 和缺氧。
5.假性神经递质是指 _____ 和_____。
6.休克时，白细胞嵌塞在微血管中的原因是 _____ 下降，_____ 降低。
7.激肽的致炎作用包括 _____、_____ 和_____。
8.等渗性脱水时，细胞外液量 _____，细胞内液量 _____。
9.三重性酸碱平衡紊乱只见于 _____加_____ 伴有 _____ 或 _____。
10.休克时，引起细胞膜损害的原因主要有 _____、_____ 和 _____。
11.心脏紧张源性扩张的特点是：心室舒张末期容积 _____、心输出量
_____ 和心肌收缩性 _____。
五、问答题：每题6分，共36分。
1.为何缺钾或低钾血症本身往往倾向于引起代谢性碱中毒。
2.简述肺水肿的发病机制。
3.简述应激时，机体的免疫功能有何改变。
4.慢性肾功能不全时，尿量和渗透压会出现哪些变化？其发生机制？
5.为何呼吸性酸中毒较代谢性酸中毒更易发生神经系统功能紊乱。
6.简述纤维连接蛋白及其分解产物在炎症时生物学效应。
第四篇：南方医科大学博士硕士中期考核病生答案新
病生（五选四作答）
1, 试述炎症过程中细胞分化的调控（没有找到答案）2.NO主要有三种生理功能：
一、舒张血管作用；作为中枢与外周神经系统的信息传递分子；作为免疫效应分子，具有抗病原微生物感染和抗肿瘤作用。二、一氧化氮与疾病的关系.１.心血管系统：NO是心血管系统中重要的调节分子，许多心血管疾病的发生都与心血管内皮功能失调及NO代谢紊乱有关；与心血管系统密切相关的主要是eNOS和iNOS。动脉粥样硬化和冠心病病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低，ＮＯ释放减少造成ＡＳ及高血压。
２、呼吸系统：NO是存在于肺中的一种生理性介质，肺上皮及其他肺细胞均含NOS。NO减少会引起肺血管收缩。生理情况下NO在调节气管与支气管舒缩功能中也起重要作用。研究表明在许多呼吸系统疾病中，NO都参与了其病理过程。在哮喘发病中由于iNOS合成增加而使NO生成增多。在哮喘发病机制中，内源性NO有双重作用，一方面可舒张肺血管、支气管平滑肌，使哮喘症状减轻；另一方面大量NO合成则使其毒性加强，哮喘不能缓解，反而加重。
３、消化系统：NO与前列腺素衍生物及其他保护性因素可预防胃黏膜溃疡的产生。NO参与胃肠道神经调节。返流性食管炎可能是因舒张物质NO占优势而引起。胃肠道溃疡的发生与NO生成异常有关，许多胃黏膜保护性药物通过NO产生作用，在非甾体类抗炎药中加入可释放的NO成分，可有效地抵抗其造成胃黏膜损伤的副作用。
4|中枢神经系统：NO在神经系统中可调节神经介质的释放，调节大脑血流量。NO对中枢神经系统的作用有双重性，低水平增强及保护神经元活性，对人体有益；高水平则具有神经毒性，杀伤各种细胞，导致组织损伤。因此，NO可能与病理状态下神经元损伤有密切关系。５、免疫系统：在免疫反应中，NO能抑制白细胞、血小板的聚集与黏附，防止血栓形成，抑制淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞的活性。在感染和炎症时，巨噬细胞产生大量的NO可杀伤细菌、病毒、寄生虫、真菌和肿瘤细胞。但另一方面，过量的NO会因其细胞毒性作用引起组织损伤，并与许多自身免疫性疾病有关 ６、恶性肿瘤：，NO可通过多种机制导致DNA损伤而表现遗传毒性，是一种肿瘤启动剂。高浓度NO可形成氮氧自由基、超氧亚硝酸盐，改变DNA，引起各种损伤。在慢性炎症，巨噬细胞和淋巴细胞表达iNOS并产生高浓度NO，生成氮氧自由基，使胺硝化形成硝胺，从而引发肿瘤。NO影响DNA修复机制，间接导致DNA突变。NO还具有杀肿瘤作用。７、内分泌系统：与糖尿病的发病及并发症有关。3.蛋白组学对认识疾病研究的帮助：
（1）蛋白组被定义为细胞、组织或机体中表达的所有蛋白的含量和种类, 包括所有翻译后修饰及细胞内立体定位。蛋白组方法至少可分为三种不同的类型, 即表达蛋白组、结构蛋白组和功能蛋白组, 其中功能蛋白组主要探讨蛋白质之间的相互作用和翻译后的修饰并对其进行调节, 一般集中于调节信号转导过程中分子的相互作用, 这是我们深入了解脓毒症分子机制的核心环节。
（2）将肿瘤相关基因转染细胞，制备肿瘤相关基因转基因小鼠、基因敲除小鼠或利用RNA干扰技术封闭其表达，再应用蛋白质组学技术分析相应模型蛋白质组的变化，有可能发现肿瘤相关基因调控的蛋白质，为解释其功能和致瘤机制提供线索。举例：一.单个的疾病相关蛋白的寻找 在疾病发生过程中，由于和疾病相关的遗传信息的变化常常会导致蛋白的种类和数量发生变化，而这些变化是可以被高解析度的双向凝胶电泳所检测到的，这就是利用蛋白质组学寻找和鉴定疾病相关蛋白的依据。
结肠癌的产生是一个包含了多个基因突变的多步过程，这其中包括抑癌基因的功能丧失，癌基因的活化等。然而，肿瘤发生的具体机制仍不清楚。对于这样一种涉及多种蛋白的疾病，人们已经开始利用蛋白质组学来分析结肠粘膜发生恶性转化后的多肽的变化了。对照15例结肠癌病人和13例正常人的结肠表皮的双向凝胶电泳结果发现，二者分别含有882个和861个点，而这些点中，有一个蛋白，其分子量为 13kDa，等电点为5.6，它只在肿瘤组织中专一性的表达。在15个癌症样品中，有13例的此蛋白表达上调，占到了87%。进一步的研究也证实了这个蛋白在不同程度的癌症引起的发育异常中也有明显的表达水平上的差异。由双向电泳发现的这个可能与癌症相关的蛋白到底是什么蛋白呢？从电泳的凝胶上得到的这个点经胰蛋白酶水解后，得到的肽段由μ－HPLC分离后测序。测序的结果拿到两个序列，LGHPDTLNQ和VIEHMEDLDTNADK，这与钙粒蛋白B的情况完全吻合。进一步的用MALDI－MS分析的结果也证实了这个蛋白就是钙粒蛋白B。同时，结合以前的发现，即由钙粒蛋白B和A组成的异源二聚体蛋白钙防卫蛋白在胃肠肿瘤病人的粪便样品中含量有很大提高，钙粒蛋白B在肿瘤性转化的组织中的高专一性存在显示出它在结肠癌的产生中具有重要的作用。尽管蛋白的具体功能还需要进一步的阐明，但这个例子已经可以证明，由蛋白质组学方法寻找疾病相关蛋白肯定是可行的。
这方面的另一个例子是关于肝细胞癌的研究。双向凝胶电泳已经被成功的用于发现化学诱导的鼠的肝癌相关蛋白中。而双向电泳和蛋白质化学方法的联合应用也更深化了对这些癌症相关蛋白的具体特征的认识。在用N－甲基－N－亚硝基脲诱导了鼠的肝癌后，利用双向电泳发现了一些表达有变化的蛋白，经氨基酸序列分析后，分析其中一个蛋白是来源于肝癌的醛糖还原酶样蛋白(hepatoma-derived aldose reductase-like protein)。这个蛋白分子量为35KDa，等电点为7.4，它是一种在肝癌和胚胎的肝中特异性表达的蛋白。利用双向电泳得到了这样一种可能和癌症相关的蛋白后，一些蛋白质化学的方法可用来对这种蛋白和疾病的相关性作进一步的研究。有人利用免疫组化的方法发现，直接针对来源于肝癌的醛糖还原酶样蛋白的抗体FR－1表明，这个蛋白在化学诱导的肝癌小鼠的发生肿瘤转化的前期和转化的早期就已经有很强的表达了，而正常肝组织中并无表达。这都是该蛋白涉及肝癌发生过程的有力证据。已有的一些关于此蛋白的研究表明，醛糖还原酶是还原酶超家族的成员，在山梨糖醇途径中它可以催化葡萄糖向山梨糖醇的转化，而且在一些糖尿病的并发症的发生中它也有作用。作为一种酶，它可以水解一些生物异源物质等，因此它也参与了一些解毒过程。而在肝癌发生过程中，一些解毒酶的表达水平或活力增高已是公认的事实了。对于醛糖还原酶这一类有解毒功能的蛋白来说，只有由双向电泳发现的肝癌来源的醛糖还原酶样蛋白是与肝癌相关的。它首先在胚胎肝中表达，但在成年的肝中就不表达了。肝癌发生时，它又重新表达了。因此，目前可以初步推断，醛糖还原酶样蛋白在肝癌发生过程中是与肝的解毒过程相关的。现在，在人的肝癌中，也找到了鼠的醛糖还原酶样蛋白的同源蛋白，它同样是在人的不同组织中选择性表达的。
二.疾病相关蛋白的整体研究 对于大多数疾病来说，疾病造成的往往不只一个或几个蛋白的变化，参与疾病过程的蛋白的数目也是很大的，因此除了通过双向凝胶电泳来寻找与疾病相关的单个蛋白外，通过蛋白质组对表达情况有变化的蛋白在整体水平上的研究同样是非常重要的。目前，在利用双向凝胶电泳进行的蛋白整体水平的研究方面，扩张性的心肌病(Dilated cardiomyopathy, DCM)是一个较好的例子。扩张性的心肌病是一种严重的心脏疾病，对于这种疾病的致病机理和涉及的分子都还不清楚，而且，对于这样一种复杂的疾病来说，也不可能仅由一种致病机理造成。因此，对于这样的疾病，从整体的蛋白质组水平来研究是极为必要的。另外，相对其它组织而言，主要由心肌细胞组成的心脏是一种相对均一的组织，这也为用双向凝胶电泳进行蛋白质组的研究提供了良好的基础。对DCM的蛋白质组的研究在九十年代初就已经开始了，目前，心肌的双向凝胶电泳的数据库已经建立。尽管国际上各实验室之间的数据之间有着如不同的样品制备，不同的等电聚焦条件，不同的凝胶大小等差异，但这些数据的比较证明，在大多数情况下，不同蛋白的点的位置还是相对稳定的，可以进行大规模的比较研究。在Knecht等人的研究中，得到了一个高解析度的具有大约3300个心肌蛋白点的双向电泳结果，并对其中的150个蛋白进行了氨基酸分析，N端和中间的Edman降解以及MALDI－MS等一系列鉴定。而对几百个正常和扩张性心肌病的病人的2－DE结果比较发现，两者的蛋白条带具有可比性。除去一些可能由不同的疾病有关参数如患病程度，用药情况，病人年纪等因素造成的无重复性的点的多少和强度的变化外，患病者和正常人有25种蛋白在统计学上具有显著差异。这些即是DCM相关蛋白。而这个结果是在对几百个样品的大规模研究的基础上得来的，而也只有大规模的研究，才能体现出这个结果在实际应用前景上的价值。对于这几十种疾病相关蛋白，我们可以用一些其它方法，如免疫组化，酶活测定等，来作进一步的鉴定，确认它们与疾病的相关性以及它们在疾病中的作用等。这些工作都是在基于蛋白质组的研究基础上进一步的深入而进行的，显然，在几百个DCM患者和正常对照的样品的大规模水平上对疾病相关蛋白的整体研究无疑是最为基础和有效的。
4.动脉粥样硬化的形成和发展与自身免疫反应也高度相关，涉及到的抗原有氧化低密度脂蛋白、热休克蛋白、β2糖蛋白、凋亡细胞等，不但固有免疫参与了动脉粥样硬化的形成和发展，获得性免疫也参与其中，后者包括细胞免疫和体液免疫.1,氧化低密度脂蛋白：动脉粥样硬化中最具特征性的自身抗原是氧化低密度脂蛋白。这些储留的氧化低密度脂蛋白的促炎症性质与氧化修饰、导致促炎症磷脂和脂质过氧化物释放的酶密切相关，它能迅速启动周围细胞的炎症反应。
2,休克蛋白：与动脉粥样硬化有关的第二类自身抗原是由应激诱导的热休克蛋白HSP60／65抗体水平在心血管疾病患者增高，并且预示着疾病的进一步发展。
3.β2糖蛋白：是一个磷脂结合蛋白，可在血小板、内皮细胞和人类粥样斑块中发现。4,凋亡细胞：动脉粥样硬化斑块中的细胞死亡可发生于凋亡或者坏死。凋亡细胞被巨噬细胞和树突状细胞的一些分支摄取后诱导一种抗炎症反应，并且在维持外周免疫耐受起着很重要的作用。
5,固有免疫：在趋化因子的作用下，单核细胞从血管腔进入血管内膜，然后在巨噬细胞克隆样刺激因子的作用下，单核细胞分化成为巨噬细胞。巨噬细胞的分化是动脉粥样硬化形成的一个必须的步骤，并且与固有免疫中的模式识别受体的上调有关。
6,获得性免疫细胞免疫Thl细胞:人类和动物研究显示在动脉粥硬化形成过程中Thl细胞的作用占有明显的优势。Th2细胞：Th2细胞分泌的因子包括IL一
4、IL-
5、IL一
13、IL4、IL．10和粒细胞单核细胞克隆刺激因子GM—CSF)，但以前三者为主。IL4和IL-13主要刺激抗体的产生，IL-5促进嗜酸性细胞炎症反应、刺激B细胞的分化和抗体分泌。7,肥大细胞：在动脉粥样硬化斑块中可发现肥大细胞，并且发现在斑块破裂部位的肥大细胞是活化的。肥大细胞对动脉粥样硬化的形成很重要，因为肥大细胞的分泌产物可修饰脂蛋白，调节血管和炎症细胞，破坏基质成分，影响血管的通透性、收缩性和血管壁的止血特征。7,体液免疫：HsP60和HSP65是动脉粥样硬化形成过程中涉及到的两种致免疫的蛋白。HSP60能诱导巨噬细胞产生促炎症因子(TNF一俚和基质金属蛋白酶)和促进内皮细胞表达黏附分子。5.内皮细胞功能：（1）血管内皮细胞在凝血中的作用
EC 在生理状态下通过表达各种抗凝物抑制凝血: ①EC 表面含有大量蛋白多糖，能结合血浆中抗凝蛋白(如抗凝血酶)，同时EC 合成组织因子途径抑制物(TFPI)，使这些抗凝蛋白活性增强。②血栓调节蛋白(TM)抑制凝血酶、活化蛋白C、在蛋白S 的作用下灭活凝血因子Ⅴa 与Ⅷa 而发挥抗凝作用。③EC 释放低水平组织型纤溶酶原激活物(tPA)，使纤溶酶原激活成为纤溶酶，从而激活纤溶系统。④ EC 产生前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)，并作用于EC 表面上的ADP 酶，从而抑制血小板的凝集。（2）调节血管平滑肌张力的功能血管紧张度取决于舒缩血管物质的平衡关系。由EC合成和分泌的NO 是作用最强的舒张血管的物质，还有多种物质参与了EC 的舒血管作用，如PGI2、缓激肽等。内皮素21(ET21)是最强的缩血管物质，另外EC 释放的缩血管物质还有血栓素A2，上述物质的相互平衡维持着正常的血管张力。
（3）减少血管通透性调节组织与血液之间的物质交换，防止血浆成分和血液细胞无序地侵入；
（4）抑制血管壁细胞的游走和增值。
第五篇：河北医科大学的研究生中期考核管理
河北医科大学研究生中期考核管理
规定（试行）
为加强研究生培养过程管理，鼓励研究生在学习过程中积极竞争，利于优秀人才的成长，加强研究生培养过程的管理，保证培养质量，结合我校实际情况，制定本规定。
一、考核原则：
1.按照培养方案，严格把关，保证质量。
2.有利于促进研究生德、智、体全面发展，有利于激励研究生创新意识和学风建设，有利于增强研究生学位论文进展的紧迫感。
3.博士研究生应特别注重创新能力和创新成果的考核。
二、考核时间：
博士研究生和硕士研究生一般应于第四学期末之前完成。
三、考核内容：
1.政治思想及人文素养。包括政治态度、思想品质、职业道德、遵纪守法、团队协作能力等。
2.学位课程成绩。包括学位课程（必修课和选修课）、专业课和专业外语。
3.课题进展情况。包括是否开题及课题研究进度。
4.科研和实践能力。包括参与的科研项目、学术活动、教学实践及发表论文情况等。
四、考核方式：
1.研究生中期考核由各科室、教研室负责具体组织和实施，二级学院负责监督和抽查。对于博士研究生，中期考核评审小组成员不得少于5人，应由本专业或相关专业的教授或副教授（或相当职称的专家）组成，其中博士生导师不得少于3人，导师不能担任组长。对于硕士研究生，评审小组成员不得少于3人，应由本专业或相关专业的教授或副教授（或相当职称的专家）组成，其中教授（或相当职称的专家）不得少于2人。设组长1人，导师不能担任组长。
2.研究生根据考核内容进行自我总结，认真填写《河北医科大学研究生中期考核报告表》，必要时需提供有关资料的复印件，如稿件、课题申请书，上述材料于考核后交于二级学院。
3.研究生指导教师应根据考核标准，在广泛认真听取中期考核评审组意见的基础上对研究生作出考核评价，并由评审组签署意见。同时，研究生导师须考核研究生专业课及专业外语水平，两项成绩各以百分制计算，最终纳入研究生学位课程总学分。
4.各二级学院于中期考核结束后两周内将本单位《河北医科大学研究生中期考核汇总表》、《河北医科大学研究生中期考核报告表》报研究生院审定、备查。
五、考核标准：
中期考核结果设优秀、合格、不合格三个等级。
1.优秀：模范遵守校规校纪，积极参加政治学习、社会公益活动，表现突出，思想政治素质优秀；按培养方案要求修满规定的学分，且学位课单科成绩在80分以上或学位课平均成绩在85分以上，非学位课成绩在70分以上，无重修、补修记录；科研（临床）能力突出，通过学位论文开题报告，课题进展顺利，以第一作者身份在核心期刊以上刊物发表（或已收到正式接收录用证明，附清样）一篇及以上与研究方向一致的学术论文或临床病例报告。
2.合格：思想政治素质良好；按培养方案要求修满规定的学分；科研（临床）能力较强，通过学位论文开题报告，课题进展顺利，以第一作者身份已经撰写完成一篇与研究方向一致的学术论文或临床病例报告。
3.不合格：思想政治表现较差，有严重违纪违法行为；硕士生一学期内有两门学位课程考试不及格者，或一门学位课程考试不及格，经补考仍不及格者；博士生有一门学位课程考试未达标者；明显表现出缺乏科研（临床）能力或因其他原因不宜继续攻读学位者。
六、考核结果：
1．对考核结果为优秀、合格的研究生，可按培养计划继续进行学位论文工作。考核结果将作为研究生评优的重要依据。
2．对考核结果为不合格的研究生应中止学习，按河北医科大学研究生学籍管理有关规定处理。
七、专业学位研究生的中期考核按相应培养规定和培养方案的要求执行。
八、本办法自下发之日起执行，本办法由研究生院负责解释。
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