非布司他片人体药代动力学研究介绍

第一篇：非布司他片人体药代动力学研究介绍

非布司他片人体药代动力学研究介绍

欢迎您自愿参加非布司他片人体药代动力学研究，并对您的为科学献身的精神表示衷心感谢。非布司他片人体药代动力学研究已经国家食品药品监督管理局批准，凡自愿参加者，可在知情后选择参加与否。在决定是否参加之前，您必须了解本研究的目的、所要评估的药物可能给您带来的风险、研究过程中期望您做的事情以及您作为志愿受试者的权益，我们希望您能认真阅读以下内容，使您对本研究有进一步的了解。

一、研究目的

本试验对江苏××医药股份有限公司生产的非布司他片进行人体药代动力学研究，为该药的申报及临床应用提供依据。

二、药物介绍

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇是最常用的XO抑制剂，平均剂量为300mg·d-1，尽管根据血清尿酸盐及肌酐清除率，其推荐剂量为100~800mg·d-1。别嘌呤醇的副作用尽管少见，但在肾功能不全患者可能严重或致命且多发。

非布司他（febuxostat）为新一代口服XO抑制剂，它通过抑制氧化型及还原型XO，抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类作用甚微，主要经与葡萄糖醛酸结合和在肝脏氧化代谢。临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，年底在美国申请上市，其合作伙伴Ipsen公司在欧州申请上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat获欧盟批准在法国上市。2009年2月获美国FDA批准上市。

三、研究方法

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

非布司他药动学分两部分。研究一：

本项研究采取口服给药方法，拟入组健康受试者9例，5男4女，采用1制剂3剂量（分别服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期随机交叉自身对照试验设计，受试者随机分成3组，各组分别在不同周期服用不同剂量，自身对照，每个周期间的清洗期约为9天，如表1所示。

表1 健康受试者给药周期设置

给药周期

受试者分组

第一周期

甲组(3人)乙组(3人)丙组(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每个周期于第1天给药后即按照预设的时间点采血至第3天早上（48h），时间点为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为单次给药药动学研究的数据。同时第4~9天每天均在早上同样时间服药，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服药前采血，第9天早上服药再按照预设的时间点0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为多次给药药动学研究的数据。三个剂量组中120mg组仅做单次给药，不做多次给药。故受试者所在组别若在给药周期中处于120mg剂量组，那么在给药48h取血结束后不再给药以及血样采集，仅做不良事件观察。本次试验需要在给药前一天（-1d）早上入住浙医一院I期临床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三个时间需要各抽血5mL。同时给药的第1天和第9天均需要住在医院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天还要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本项研究也采取口服给药方法，拟入组健康受试者10例，男、女各半，采用随机双周期交叉设计。受试者随机分成2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，分别在试验当日清晨空腹口服非布司他片和统一进高脂早餐后口服非布司他片，剂量均为80mg，用250 mL温开水送服，2h后可以饮水，4 h后两组进统一午餐。两周期间隔一周的清洗期。给药时间点预设为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血。

四、可能的不良反应

治疗相关事件（不良药物反应）主要为轻或中度。最常报道的不良药物反应是肝功能异常（3.5%）、腹泻（2.7%）、头痛（1.8%）、恶心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在这些患者中的危险因子是动脉粥样硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的医疗史。治疗组中发生的可能与药物相关的不良反应如下：

常见（≥1/100~<1/10）：头痛、腹泻、呕吐、皮疹、肝功能异常；

不常见（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板计数减少、血液肌酐增加、血红蛋白减少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、头晕、感觉异常、嗜睡、味觉改变、腹痛、胃-食道反流疾病、呕吐、口干、消化不良、便秘、大便频繁、胃肠胀气、胃肠不适、肾结石、血尿、尿频、皮炎、荨麻疹、瘙痒、关节痛、关节炎、肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉骨骼痛、体重增加、开胃、高血压、面红、热潮红、疲劳、水肿、流感样症状、性欲下降；

罕见（≥1/10000~<1/1000）：心悸、肾机能不全、虚弱、口渴、神经过敏、失眠。其中腹泻、恶心和呕吐在同时使用秋水仙碱治疗的患者中更常见。在临床研究中没有严重的风疹或严重的过敏反应被记录。

五、退出研究的方法

虽然您当时经充分的时间考虑，我们也非常愿望你能坚持参加完整个研究，但试验中您仍有权决定不参加本次研究，也有权随时退出，而不会受到任何歧视或报复。您准备退出的时候，必须及时告诉您的研究者，研究者将会解释您退出本项研究的最合适的方法。

六、补助与补偿

参加非布司他片人体药代动力学研究的志愿者，完全自愿参加，同时有权随时退出本次试验，试验用药物由申办者江苏××医药股份有限公司免费提供。志愿者药代动力学数据将对该药的上市提供可靠的依据。申办者根据具体情况对志愿者提供一定的营养费补助。

尽管该药一般安全性较好，但任何药物都有可能出现目前很难预料的不良事件。一旦发生不良反应，研究者将给予积极地治疗。本次研究中若发生经有关部门确认与本试验药物有关的并对受试者造成损害的不良反应，申办者将承担相应医疗费用及补偿。

七、注意事项

为保证试验的科学、准确，所有志愿者都应遵守有关规定，在研究期间的四周内，不服用试验药物以外的其他任何药物（若确因疾病需要服药者，应及时告知并作退出处理），在试验期间要禁止高嘌呤饮食（包括包括：动物胰脏、脑、肝脏、凤尾鱼、肉汤、牛肉、牛肾、牛舌、沙丁鱼、鲤鱼、鳕 鱼、比目鱼、鲈鱼、梭鱼、鲭鱼、鳗鱼、鳝鱼、猪肉、羊肉、兔肉、鹿肉、贝壳类、鸡汤、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、野鸡、火鸡、火锅、啤酒、豆制品等），不吃高油脂饮食，不喝酒，不饮用咖啡、茶、可乐等含茶碱饮料，不过度疲劳，不参与比较激烈的体育活动如足球、篮球、游泳等等，以保证在整个服药试验期间人体身体状况恒定，减少试验误差。为保证试验程序完善运行，在服药和抽血试验期间，服从安排，不迟到，不早退。每次试验前一晚必须保证空腹10小时以上。

八、保密

本研究已经本院国家药品临床研究基地伦理委员会批准同意。您与本研究的相关资料都将得到严格的保密及进行严格可信的处理。您的所有资料归申办者及研究者所有，申办者及研究者保护您的隐私权，但在有关部门需要时，有使用这些资料的权利。

联系电话：87236537、87214223 联系人：申屠建中、刘健

第二篇：左氧氟沙星注射液人体药代动力学分析

龙源期刊网 http://.cn

左氧氟沙星注射液人体药代动力学分析 作者：郭钦惠

来源：《中国当代医药》2013年第02期

[摘要] 目的 探讨左氧氟沙星注射液人体药代动力学情况。方法 对左氧氟沙星注射液进行色谱分析，并测定供试品与标准品的血药浓度，判断其生物等效性。结果 左氧氟沙星标准品浓度在0.05～8.00 pg/mL范围内有很好的线性关系，血清中左氧氟沙星的平均含量为

101.9%。两种注射液的参数生物等效。结论 左氧氟沙星注射液有很好的血药峰浓度与相对生物利用度，有利于左氧氟沙星杀菌作用的发挥。

[关键词] 左氧氟沙星注射液；人体药代动力学；色谱；生物利用度

[中图分类号] R969.1 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2013）01（b）-0070-02

第三篇：伊曲康唑每月冲击治疗1周的药代动力学和药效学研究(一)

编者按：伊曲康唑在甲真菌病的治疗中的地位和重要性不言而喻，鉴于本文的篇幅，现分期连载。

背景和设计

甲真菌病的口服药物治疗一般采用连续剂量治疗法。例如：迄今为止，伊曲康唑治疗甲菌病的剂量一直是每日200mg，连服3个月。基于对伊曲康唑的药代动力学认识上的进展，我们研究了伊曲康唑口服间歇冲击疗法治疗甲真菌病的效果和药代动力学。50例趾甲真菌病患者，主要是红色毛癣菌感染，随机分为伊曲康唑3次冲击治疗组(25例)或4次冲击治疗组(25例)，200mg。每日2次，每月连服1周。每个月末对病趾甲的临床和真菌学情况检测1次，并测定远侧端指(趾)甲组织中的药物浓度，直至第6个月。以后每两个月检测1次。至1年。

前言

甲真菌病是主要甲病之一，影响病人的生活质量。甲的改变引起不同程度的身体创伤、疼痛，不能做精细动作，还要承受社会上和心理上的压力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮肤的来源。此外，甲含有致密的甲母细胞，具有生长缓慢的生理特性，为真菌提供一个理想的生活环境，药物很难达到这个部位发挥作用。这在一定程度上可解释为什么甲真菌病不能自愈、口服药物疗程长、治疗常不彻底、局部治疗无效。

迄今为止，治疗皮肤真菌病的药物不多，传统的方法是口服灰黄霉素和酮康唑。对于甲真菌病的治疗，口服抗真菌药物应能通过甲母质到达甲板，且能慢慢地结合到新长出的甲板中。经过如此系统的治疗，长出的甲无真菌存在，但治疗时间要长。

值得一提的是，对于任何药物的治疗都应权衡利弊，这就取决于药物在体内的毒性、其临床效应和耐受性，以及达到治愈所需疗程的长短。由于酮康唑和灰黄霉素疗效差，因而通过改进药物的药代动力学和药效学的方法，研制出了新的口服抗真菌药，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。这些药物缩短了治疗周期，提高了安全性和有效性。

伊曲康唑是一种广谱的三唑类衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐时口服吸收好，在组织中分布广泛。伊曲康唑的主要活性代谢产物是羟基伊曲康唑，它在血浆中的浓度超过伊曲康唑。如果持续每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羟基伊曲康唑的血浆浓度要比伊曲康唑的血浆浓度平均高50％。曲线以下范围前者比后者要高70％，但是代谢产物的半衰期短些(14小时)。而伊曲康唑的半衰期为17～25小时。体外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有广谱的抗真菌活性，能抗酵母病和多种非皮肤癣菌，治疗甲真菌病特别有效。对于90％以上的皮肤癣菌和多数念珠菌患者来说所需最小抑菌浓度是100ng／ml。

关于伊曲康唑在甲组织中的药代动力学，有人曾做过一些研究。关于药物达到感染部位的机制，达到足够治疗浓度所需的时间和药物在感染部位存留的时间等方面，均使我们有了新的概念。药物在甲组织中的药代动力学研究资料表明，伊曲康唑无疑可透入甲母质和甲床。最开始，伊曲康唑治疗甲真菌病的剂量是每日100mg，直至治愈。每日口服100mg，第1周内伊曲康唑在血浆中的浓度低于90％以上皮肤癣菌和酵母菌所需的最小抑菌浓度(100ng／m1)。治疗的后几周，水平持续上升。对于甲真菌病，长期口服伊曲康唑，每日100mg，平均9个月，可获得临床疗效。

伊曲康唑每日100mg，治疗3个月后，在甲远端角质中仅能测到治疗边界浓度。停药后，此浓度能在指甲中维持3个月，在趾甲中则维持6个月，药物清除的时间不同是由于指甲和趾甲的生长速度不同。相比之下，每日口服200mg，治疗3个月后，伊曲康唑在甲远端组织中的浓度可达到250～1000ng／g ,这个浓度正好在最常见的甲真菌病病原体的有效治疗剂量范围内。基于这些药代动力学和药效学研究结果，人们制订了伊曲康唑治疗甲真菌病的标准疗程，即每日口服200mg，趾甲真菌病治疗12周，指甲真菌病治疗6周。多个研究中心采用这种治疗方案，趾甲真菌病的治愈率达70％～80％，指甲真菌病的治愈率为80％～90％。

许多资料研究了伊曲康唑的安全性，剂量为100～200mg／日，疗程3～12个月。一般说来，多数病人能耐受。剂量为每日100mg，疗程超过12个月者，其不良反应的发生率为28％；剂量为每日200mg，疗程为3个月者，其不良反应的发生率为19％，而服安慰剂者为15％。最常见的不良反应是胃肠道不适和头痛。与酮康唑相比，在同等治疗剂量情况下，伊曲康唑对微粒体酶的抑制或诱导效应较少。然而，伊曲康唑与其他药物之间有交叉作用，如利福平、苯妥英(钠)、息斯敏、特非那厂、西沙比得、咪哒唑喃和三唑喃等。

伊曲康唑冲击疗法治疗甲真菌病产生了理想的药代动力学效应，药物在角蛋白中持续时间长，较快从血浆中被清除。治疗所需剂量和疗程取决于伊曲康唑在甲组织中的分布状况。本研究对伊曲康唑每月冲击治疗后(即每日400mg，每月服药1周，共3～4个月)，定量测定了伊曲康唑在指(趾)甲中的摄取和清除情况。此外，我们对趾甲中药代动力学与临床效果进行了探讨性相关分析。

病例、材料和方法

本实验组包括趾甲真菌病患者50例，均经直接镜检和真菌培养证实。其中25例(男12例，女13例)随机分配在3次冲击治疗组，25例(男12例，女13例)随机分配在4次冲击治疗组。试验之前3个月，停用全身抗真菌药物治疗，试验前2周，停用局部治疗。

所有参加试验的病人均同意参加，并按照欧洲共同体关于实施临床实验的官方指南准则进行。试验前，两组患者均未接受过伊曲康唑治疗。3次冲击治疗组中有1例患者在试验全过程中，接受了胰岛素(短效)皮下注射。

治疗方法患者分别接受3次冲击治疗和4次冲击治疗。3次冲击治疗方法是：伊曲康唑200mg，餐时同服，每日2次，每月第1周(即第1周，第5周和第9周)服药；4次冲击治疗方法是：伊曲康唑200mg，餐时同服，每日2次，每月第1周(即第1周、第5周、第9周和第13周)服药。

治疗后 最后一次冲击治疗后(即第1组的第9周和第2组的第13周)停止药物治疗，从治疗开始随访病人1年。评价

临床评价 从治疗开始到第6个月，每月进行1次临床检查，以后每2个月检查1次，共1年。试验开始时，选择受累最重的趾甲作为靶甲。每次观察均将甲营养不良、甲板分离和甲下角化过度程度作为评价指标，按4级计分(o=无，1=轻微，2：中度，3=严重)。以受累区面积的百分比记录靶甲甲板的损害，包括甲板的破坏部分和缺损部分。通过计算被感染甲的百分比来评价感染的发展或消退。从第3个月以后，按下列类别进行总体评价：治愈且没有残存甲畸形，治愈伴有残存甲畸形，显效，好转，无变化，恶化。临床治愈是指临床上治愈，不论甲有无畸形，临床有效是指治愈和显效。每次观察都做真菌学检查(包括直接镜检和培养)。真菌学治愈是指直接镜检和培养均为阴性。全程记录病人出现的不良反应。

两组病人在治疗3个月后，均用五级计分法评价患者对药物的耐受性(1=很好，2=好，3=较好，4=差，5=不能耐受)。甲组织中的药代动力学：每个月末，收集每个病人的末端甲组织，分别置于每个病人的指甲和趾甲样本容量中，用下文描述的方法，提取浸出物，用高压液相色谱法，每月检测1次每个病人指(趾)甲中的伊曲康唑浓度。

试剂和规格采用下列商品参照化合物(杨森生命科学部，beerse，比利时)：伊曲康唑r51211及共内用标准剂(r51012)，并采用分光光度测定纯的己腈，n―庚烷和甲醇。另一种溶媒是分析纯，含有异戌乙醇。用双蒸馏水配制无机试剂(硫酸、氢氧化钠、醋胺和氨)。

伊曲康唑及共内用标准剂的原液按等量用，7醇制备(0．1mg／m1)。将伊曲康唑原液的浓度稀释到0．020mg／l，即为标准液。内用标准剂的原液稀释到终末浓度为2mg／l和10mg/l。