胰岛素促泌剂小结

第一篇：胰岛素促泌剂小结

促胰岛素分泌剂其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。主要包括：磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂等。一.磺酰脲类

磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。还能增强外源性胰岛素的降血糖作用，加强胰岛素的受体后作用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低，其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。副作用中低血糖症最常见也最危险，有体重增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经系统反应较少见。

磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐持(gliclazide)、格列波脲(glizbornuride)和格列喹酮(gliquidone)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发生低血糖反应，应从小剂量开始使用。格列喹酮适用于轻、中度肾功能减退的糖尿病患者。格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于伴有肥胖症者或血管病变的糖尿病患者[3]。第三代磺酰脲类药物以格列美脲(glimepiride)为代表。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(8～10h)，与受体结合及离解的速度快，导致低血糖的可能性减小。二.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂

本类药物与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。其餐后降血糖作用较快。本类药物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖症较常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。三.肠促胰岛素

近年来对肠促胰岛素及其类似物（Glucagon-like peptide，GLP-1）相关研究为DM治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，减缓胃排空。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良反应的几率极低。被称为“智能化的降糖药”。无论是1型还是2型糖尿病患者，随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究[6,7]中已经证实GLP-1对β细胞有直接影响，它可以增加β细胞数量，增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、Taspoglutide、Albiglutide等。

1、肠促胰岛素及其类似物

肠促胰岛素是肠道激素，其中最有特点的两个是葡萄糖依赖的GIP和GLP-1。肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种作用称为肠促胰岛素效应。口服(非经静脉内给予)葡萄糖后可使胰岛素分泌增加，这部分可占到胰岛素分泌总量的80％。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是重要的肠促胰岛素成员之一，它是由30个氨基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠L细胞分泌，是胰高血糖素原(pro glucagon，PG)基因翻译后加工的产物。在葡萄糖刺激下由肠段L细胞分泌的PG 被裂解为肠高糖素相关胰多肽(glicentin related pancreatic polypeptide，GRPP: PG 1～30)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin:PG 33～69)，同时产生等分子的GLP-1(PG72～108)、GLP-2(PG 126～158)和插入肽-2(IP-2)。其中无活性的GLP-1(1～37)即PG72～108进一步水解切除6 个氨基酸后产生具有生物活性的GLP-1(7～37)，其中一部分分子C端的一个氨基酸被分解，余端被酰胺化为具有生物活性的GLP-1(7～36)酰胺，是GLP-1主要的天然肽，占80%。目前已经克隆出人类GLP-1受体的反转录DNA，并从毒蜥蜴毒液中提取出该受体的兴奋剂exendin-4 和抑制剂exendin(9～39)酰胺。天然的GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。

GIP是由42个氨基酸组成，存在于含153个氨基酸前体的编码内部, 由十二指肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌。GLP-1和GIP均属于胰升糖素肽家族，分别来自于编码GLP-1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表达，虽然十二指肠和空肠上段也存在产GLP-1的L细胞, 但大部分GLP-1是由远段肠道如回肠和结肠中的L细胞合的。循环中GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)两种形式, 它们仅有一个氨基酸不同, 约80%循环活性GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺。对GIP和GLP-1释放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。在体内广泛表达的氨基多肽酶二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制剂)的作用下, GIP和GLP-1从2号位上丙氨酸处裂解而失活。

GLP-1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一IV裂解，而且均可在分泌后被DPP-IV迅速降解。实际上GLP-1在离开肠道前已被降解，因为DPP-IV分子的分泌锚定在黏膜毛细血管的内皮细胞内腔表面。GIP则较少受DPP-IV影响，离开肠道时未被降解。

2、肠促胰岛素生理功能

2.1 GLP-1 的生理功能主要有以下几方面:（1）对胰岛的作用。正常生理状态下，进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平则应迅速下降，两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控制。但在2型糖尿病患者中，不光餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰岛素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖药物无法纠正的。因此可以说目前所使用的降糖药物无法从根本上纠正2型糖尿病的这一病理生理特点。GLP-1 却在这方面却有其独特的作用。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素、抑制胰高血糖素分泌作用：GLP-1 在胰岛细胞上有特异性受体，当GLP-1与受体结合后，通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌，更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降到一定程度时其作用消失。这一特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起严重的低血糖。GLP-1不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。另外GLP-1 还能上调与胰岛素分泌相关的基因表达，如葡萄糖激酶、葡萄糖转运子-2基因等。GLP-1 另一个重要作用是抑制胰高血糖素(glucagon)分泌，尽管目前对其具体调节机理尚不清楚，但这已被大量试验所证实。与目前所使用的降糖药物相比，GLP-1不仅在一定程度上弥补了2 型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平，从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。研究还发现，GLP-1能够刺激大鼠胰岛D细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。而目前最为引人关注的是GLP-1还具有促进胰岛细胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因为这一作用的发现将有可能逆转2型糖尿病的进程，这更是目前使用的降糖药物所不具备的功能。

（2）抑制胃动力和胃酸分泌。GLP-1通过迷走神经的介导，刺激传入受体、抑制传出交感神经活性，抑制胃动力和胃酸分泌，延迟胃排空，并可阻滞肠道平滑肌活性，减少肠道运输，抑制食物的酶性分解，从而减少对营养的吸收利用，降低血糖浓度。

（3）增加饱腹感，抑制食欲。研究发现在正常人体中注入略超生理剂量的GLP-1 能够显著提高研究对象的饱食感，减少其对食物的摄取。在有饱感调节作用的下丘脑核团中发现存在GLP-1Rs，脑中的GLP-1可能影响进食行为。大鼠脑室输注GLP-1后可减少其短期摄食和餐次，而当使用GLP-1拮抗剂后则作用相反。在健康、糖尿病或肥胖的人类研究中，外周给GLP-1R激动剂通过增强饱感和减少摄食也显示出降低体重的作用。

（4）对心血管的效应。近期还有研究发现，GLP-1改善了合并冠脉病变的2 型糖尿病患者的血管内皮功能。动物实验中发现，GLP-1能舒张大鼠股动脉环,这种作用呈剂量依赖性，且不依赖血管内皮和一氧化氮[2]。GLP-1的这种独立于代谢控制的血管调节功能无疑为2 型糖尿病大血管病变的防治展现了一个美好的前景。GLP-1R在心脏也有表达。故有研究报道GLP-1R除，小鼠的左室收缩力和舒张功能受损，GLP-1可改善心功能不全的模型狗的心功能，提示GLP-1可能调节心输出量。GLP-I也能缩小心肌缺血动物模型的梗塞面积，提示其可能有心脏保护作用。（5）对神经系统的影响。During等[3]对脑室内注入GLP-1 的小鼠研究发现，GLP-1 能够提高小鼠的认知能力，并表现出了对神经元的保护作用。

（6）GLP-1具有除胰腺内分泌和胃以外的额外降糖作用。在肝脏，GLP-1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉摄取葡萄糖，但作用较弱。2.2 GIP作用模式

GIP能抑制胃酸分泌, 该作用主要在超生理剂量下发挥。对狗和啮齿动物的研究发现,GIP有强烈的葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用。GIP还在脂肪细胞中调节脂肪代谢, 包括刺激脂蛋白酯酶活性、脂肪酸合并和合成。与GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。对胰岛B细胞株的研究发现, GIP可以促进B细胞增生和存活。3 GLP-1类似物

GLP-1 类似物在生理状态下由于GLP-1 能被二肽基肽酶IV(DPP4 含有39 个氨基酸，具有53%的氨基酸序列与人类GLP-1一致。Exenatide是exendin-4的人工合成品，循环半衰期为60～90分钟，皮下注射2h达到血药峰浓度，其半衰期约2.4h，血浆浓度可维持4～6 小时，主要通过肾脏代谢。规格：1ml，250ug，初始剂量5ug，用法为一天两次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前１小時进行。维持剂量10ug，一日两次。目前推荐exenatide的剂量使用方法是：第1 个月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。其主要副作用是轻中度的恶心, 主要发生在使用的初期。

Heine[8]等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与甘精胰岛素（Glargine）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。Bunck[7]等的研究也证实了Exenatide可逐步恢复β-细胞功能。Davidson等[9,10]的临床研究证实Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能显著减轻DM患者的体重和降低心血管病的风险。主要不良反应为轻微或中度消化道副作用，包括胃酸过高、嗳气、腹泻、胃灼热、消化不良、恶心和呕吐等，无严重的低血糖反应[11]。至于发生胰腺炎的不良反应已被证实与本药品无确实相关性[12]。Exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%～50%，减少低血糖发生的危险。Exenatide已经成为二甲双胍和磺脲类药物控制不理想的2型糖尿病患者最佳选择之一。3.2利拉鲁肽（Liraglutide ,Victoza,诺和力）

利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸）,并在26位增加了一个16碳棕榈酰侧链，与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在，它通过与白蛋白结合而抵抗DPP-IV分解，增加代谢稳定性，延长半衰期至12-14小时，只需每日注射1次。作为新一代降血糖药物，降血糖效果和耐受性良好，不良反应少。但目前研究显示其主要降低空腹及24 h 内整体血糖水平，对餐后血糖的调节相对较弱。同样liraglutide 主要的副作用也是恶心反应。

规格：3毫升:18毫克（预填充注射笔），每日皮下注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。

3.2.1 对胰岛β细胞的影响。

据Mari[14]研究显示，利拉鲁肽能使胰岛β细胞数量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少。这可能因为利拉鲁肽诱导β细胞增殖，并且抑制白介素1β（IL-1β）诱导的β细胞凋亡，从而延缓糖尿病的不断进展。利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验研究结果[15]显示利拉鲁肽治疗组β细胞功能显著改善。

3.2.2 降低体重

利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实[15,16]。对LEAD 1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示，利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高，利拉鲁肽降低体重的作用越明显，尤其是对于高BMI(≥35 kg/m2)的患者，降低体重作用最明显。对于其机制的探讨，CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示，体脂减少是主要原因[14,17,18]。

3.2.3 降低收缩压

LEAD研究中[14,19]，研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响。对3项为期26周的研究受试人群的观察显示，利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.7~4.5 mmHg。已知血压每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡危险降低18%，故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。

4、T2DM中的肠促胰岛素效应

在非糖尿病患者，无论摄入多少葡萄糖，肠促胰岛素效应都能保证血糖水平稳定在生理水平。然而，在T2DM患者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失。肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降从而导致血糖水平升高。研究提示T2DM患者的肠促胰岛素效应降低是由于GLP-1分泌减少以及机体对GIP和GLP一1的反应均减弱所致，这些作用是T2DM的结果而不是原因。Drucker等发现虽然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰岛素分泌效应存在缺陷，因此不适于药物研发。而糖尿病患者GLP-1分泌减少，但其促胰岛素分泌效应仍然存在。因此近年来肠促胰岛素激素(尤其是GLP-1)的多重有益糖调节作用和重要的治疗潜力使研究者很感兴趣。

5、外源性GLP-1在T2DM中的治疗潜力

发现T2DM的肠促胰岛素效应下降就会想到使用外源性肠促胰岛素。外源性GLP一1可能使葡萄糖介导的胰岛素分泌正常化，但外源性GIP却不能保持促胰岛素分泌作用，所以主要治疗靶点是GLP-1。实际上，Nauck等发现血糖控制差的T2DM患者静脉输注GLP-l(7—36氨基)后胰岛素分泌增加而胰升糖素分泌减少，故FPG水平正常。为评价GLP-1在临床糖尿病治疗中的潜力，对控制差的T2DM患者皮下给予6周GLP-1进行了疗效观察，发现空腹和平均血浆葡萄糖水平都明显下降，HbA，c降低了1．3％，抑制了胃排空，体重下降，胰岛素敏感性改善，B细胞分泌增强。GLP-1输注无明显副作用。

GLP-1给药后血糖改善可能是正常B细胞功能恢复的结果。实际上，体外研究报告有葡萄糖抵抗的B细胞用GLP-1处理后变得“有葡萄糖反应性”，GLP-1具有促进胰岛素原基因表达、胰岛素原生物合成、B细胞增殖、B细胞再生、B细胞凋亡的作用。

静脉GLP-1显著改善血糖证明其对T2DM的治疗有明显潜力，但存在一些药理学障碍阻止了天然GLP-1的治疗应用。然而，天然的GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。此外，肠促胰岛素的本质是肽，具有不稳定性，因此任何肠促胰岛素类似物不能口服给药。长期以来，研究者们致力于研发能够克服这些问题的药物，并最终取得成功。目前主要基于肠促胰岛素效应的治疗手段包括DPP-IV抑制剂和稳定的不被DPP-IV降解的GLP-1类似物。

5.二肽基肽酶4抑制剂(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制剂)5.1 结构

人类DPP-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的单链由766个氨基酸组成，分为3个区域：胞质区(126)、跨膜区(7228)、胞外部分(292766)。其中胞外部分又可分为高度糖基化区(292323)、半胱氨酸富集区(3242551)和催化区(5522766)；从空间结构上看，胞外部分有2个主要的结构域：螺旋(562497)和催化结构域(5082766)。DPP-Ⅳ通过氨基端的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与/水解酶同源。通常DPP-Ⅳ的活性形式为同型二聚体。此外，DPP-Ⅳ还以可溶性的形式存在，使其进出细胞成为可能。5.2 分布及功能

DPP-Ⅳ属氨基肽酶，它不仅存在于血浆中，还广泛存在于肾脏、小肠、胆管、肝、胰腺、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞、皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞，脑脊液接触的细胞，免疫细胞亚群(如T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞)中。DPP-Ⅳ可以迅速且特异性地裂解肽链N-末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。其作用底物包括：胰高血糖素样肽-1(GLP-1736和GIP3-42，使其失活，从而影响GLP-1 和GIP 相关的血糖调节等生理反应。

此外，DPP-Ⅳ在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞与内皮的附着、角质细胞内DNA的合成抑制以及HIV进入淋巴细胞中也起着重要的作用。5.3 DPP-Ⅳ抑制剂及其作用机制

一般认为，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性，导致胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）的水平及活性增高，进而调节血糖等指标,达到治疗糖尿病的目的。GLP-1和GIP分别由胃黏膜L细胞及K细胞合成，在人或动物进食后分泌，二者对体内代谢进行一系列的调节。正常人用餐10min内，这2种物质就会分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP-1和GIP分泌量减少，半衰期明显缩短，导致血糖调节失衡。目前已知GLP-1的功能有：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄糖的摄取；增强胰岛素的敏感性；抑制餐后胰高血糖素的分泌，进而抑制糖异生作用；抑制食欲；延缓胃的排空。在对DM患者体重改变方面呈中性作用。值得一提的是，GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依赖性，当血糖恢复正常水平时，GLP-1的作用减轻，因此DPP-Ⅳ抑制剂不会产生低血糖不良反应。此外，动物研究表明，GLP-1 还能提高胰岛细胞功能和增加细胞体积。本类药品使用方便，每天一次，口服。不良反应较轻，最主要的不良反应有鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等，且不会引起胰腺炎的发病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。

5.4 DPP-Ⅳ抑制剂的药理作用机制 5.4.1 抑制DPP-Ⅳ

DPP-Ⅳ 在哺乳动物组织中高表达，在血浆，肝肾、小肠、胆管、胰腺、前列腺的上皮细胞，血管内皮细胞，皮肤、关节、乳腺的成纤维细胞，以及免疫细胞中广泛存在。其作用底物是具有肽链N-末端第2 位的脯氨酸或丙氨酸残基的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素释放肽(GIP)、神经肽(NPY)、YY肽(PYY)、胰多肽家族(PP-family)等，DPP-Ⅳ 与完整的GLP-

1、GIP 反应并切断脯氨酸或丙氨酸残基后，使GLP-1 失去活性，使之不能控制血糖。而DPP-Ⅳ抑制剂则通过抑制DPP-Ⅳ，减少GLP-1和GIP 的失活，促使血浆中GLP-1和GIP水平及活性增高，促进胰岛素释放，从而调节血糖。5.4.2 降低糖化血红蛋白

DPP-Ⅳ抑制剂对血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的调节作用在动物实验和临床研究中得到证实。5.4.3 调节血脂

2型糖尿病发生胰岛素抵抗，使人体组织对胰岛素的敏感性下降，乳糜微粒和极低密度脂蛋白的分解速度减慢，胆固醇、甘油三酯等在胰腺沉积，胰岛素分泌减少。

5.4.4 加快B细胞增殖

动物实验表明DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ 减少GLP-1和GIP 的失活，可加快胰岛细胞的增殖，减少细胞的凋亡，而增加数量。5.5 DPP-Ⅳ 抑制剂的临床应用 5.5.1 sitagliptin（Januvia，默克）

该制剂对DPP-Ⅳ酶具有持续选择性抑制作用，能够通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平，但和胰腺炎的发生无相关性。只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特点[21]有：

1、呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；

2、西格列汀不增加体重；

3、适用于肾功能不全患者，没有引起乳酸中毒的风险；

4、每日一次口服即可有效控制血糖，用药简便。

Allen 等报道长期接受胰岛素增敏剂单一治疗(30mg或40 mg匹格列酮或者4 mg或8 mg罗格列酮)而血糖控制不良(7.0% ≤HbA1 c≤10.5%)的565 例2 型糖尿病患者，随机联合saxagliptin 2.5 mg、5 mg/d治疗，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖均有明显下降(< 0.0001)。因此，2 型糖尿病单一胰岛素增敏剂血糖控制不良者，联合saxaglip tin 应用可使血糖获得良好的控制，而且不增加低血糖风险。另有研究证明，2 型糖尿病在接受中间剂量磺脲类药物治疗期间，联合Saxagliptin剂同样可以获得良好的血糖控制，具有良好的安全性与耐受性，低血糖风险无明显增加。

4.5.2 vildagliptin（Galvus，诺华）

具有选择性DPP-Ⅳ抑制剂，通过增强肠促胰岛素的生理效应来增加和细胞对葡萄糖的反应性。其主要作用机制如：(1)改善餐后脂质动员和氧化过程, 增强内源性GLP-1作用。(2)抑制胰高血糖素样肽GIP或GLP-1 的降解，提高营养物质刺激的胰高血糖素血浆浓度。(3)改善糖刺激后的胰岛素分泌效应，降低餐后血糖。(4)改善2 型糖尿病患者胰岛细胞的葡萄糖传感。在高剂量胰岛素单一治疗的2 型糖尿病患者中，联合Vildagliptin 可显著改善血糖控制，减少低血糖发生频率及严重程度。Vildagliptin 副作用相对于其他口服降糖药为少。研究表明，在肾功能正常或轻、中度肾损害患者中，单一Vildagliptin 治疗者，任何不良事件发生率与罗格列酮、吡格列酮或安慰剂基本接近，但明显低于二甲双胍治疗组。心、脑血管事件发生率分别为0.7%和0.6%，均低于安慰剂组(1.3%)，因此认为vildagliptin具有较高安全性和耐受性。4.5.3沙格列汀

沙格列汀临床研究[22]证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。对于初治患者，无论是7%≤HbA1c≤10%，还是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀单药可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。

参考文献

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第二篇：出科小结(泌外科)

出科小结

科室：泌外三病区

时间：xx 时间过的飞快，马上又要结束泌尿外科的实习了，在这里实习很快乐，心里有点不舍。

在这周的学习对我来说很有意义，即使对我以后在别的科室的实习也很有帮助，有些东西可以举一反三，尽管来外科之前在课堂上学过这些手术，但是那个时候只是在站在一个学生的角度看，而不是作为一个泌尿外科护士的角度考虑对术后患者的护理。所以对于那些术后回来的患者身上的引流管有了更加深刻的理解，以及这些引流管出现的一些情况心里也有了底，自己也能够进行一些评估之后再报告老师或者是医生，对我来说这是一个很大的进步。了解了一些手术过程对于这些术后患者的并发症就了然于心，能够针对性得去观察病情，不会盲目得记录生命体征而不知道为什么这么做。

这里的老师都很好，一点架子都没有就像朋友一样。在泌尿外科实习期间，通过老师的帮助和指导以及自己的实践，我熟练掌握了泌尿外科各项规章制度，认真学习了膀胱冲洗、尿道口护理、留置导尿术等专科护理操作，严格遵守泌尿外科要求的无菌操作原则，进一步规范熟练了静脉输液，皮下注射、皮内注射等基础护理操作。认真履行实习护士职责严格要求自己,尊敬师长,团结同学,关心病人,不迟到,不早退,踏实工作,努力做到护理工作规范化，将理论与实践相结合,实习期间,始终以“爱心,细心,耐心”为基本,努力做到“眼勤,手勤,脚勤,嘴勤”,严格执行三查七对，严格遵守科室制度，按时参加护理查房，通过自己的亲手实践，我学到了很多教科书上没有的知识。

在泌尿外科每一个环节都是不可忽视的部分对我来说每个部分都是一种考验和一份不可多得的宝贵经验。感谢各位老师前辈的悉心指教，我会牢记她们以身作则的优良作风，谨慎严谨的工作态度,并将不断鞭策自己，不断提醒自己，努力改善自己的不足之处，保持自己的优点，全面提高自身综合水平，为患者提供优质服务．争取在今后的工作中，取得更大的进步。

实习学生：xxx

第三篇：学转促活动小结

永乐社区学转促活动小结

永乐社区党支部扎实开展“学讲话、转作风、促落实”活动，认真落实“三个到位”，提高社区干部为民服务的能力和水平。

组织到位，建章立制。社区党支部根据上级部门的安排和学习文件不过夜的要求，召开专题会议，组建由“第一书记”为组长，党支部书记为副组长的学习小组，完善学习计划，开展“学讲话、转作风、促落实”活动动员会，通过“党员学习日”“周末讲堂”采取“集中学”“党小组学”“领学”的方式进行学习，要求社区党员干部每周不少于8小时的学习时间，认真撰写学习笔记，学习心得。目前，开展“学讲话、转作风、促落实”学习活动3次，撰写笔记20余篇。

学习到位，率先垂范。根据党员基本情况，分层分类别的进行“集中学”“中心组学”“自学”“线上学”“送教上门”等学习方式，利用“书记讲党课”“周末讲堂”“党员学习日”等学习时间，开展学习《党章》《习近平系列重要讲话》《十八届六中全会会议精神》和自治区党委陈全国书记重要讲话内容、自治区纪委书记徐海荣重要讲话，促进社会稳定和长治久安总目标的落实必须做到“六个抓好”“五个管住”“四个全覆盖”等重要内容。社区流动党员，通过微信给他们传达学习内容;社区因患病不能外出的党员，社区干部将学习内容打印出来送到他们手中，确保学习不落下一个人。目前，社区开展学习3次，给流动党员发布信息2条，送教上门2次。

宣传到位，氛围浓厚。紧紧围绕“学讲话、转作风、促落实”活动，利用各种会议、悬挂横幅、科普长廊等宣传平台，依托现代媒体，开设“两学一做”学习教育专栏，多方位、多角度开展“学讲话、转作风、促落实”专项活动，使党员干部充分认识“学讲话、转作风、促落实” 专项活动的重要意义，提升为民服务的水平。

永乐社区工作委员会 二零一七年三月二十六日

第四篇：“帮促”活动工作小结1

XX局挂帮XX镇XX社区

关于开展“四帮四促”活动工作

小结

自全县开展“四帮四促”、“深入基层群众、开展社会调查”活动以来，我局根据市、县的有关文件和会议精神，紧密结合实际，认真谋划，精心组织，扎实推进活动的深入开展，经过近XX天的工作，现就我局挂帮XX镇XX社区的开展情况小结如下：

一、加强组织领导、强化责任落实

X月X日下午，局召开了专题会议，明确了XXX、XXX为挂帮XX社区的工作组长，XX同志为挂帮驻点干部，于X月X日全部到位。主要职责为：结合实际制定帮助单位、帮助对象、工作任务和办法措施，及时开展工作。

二、基本情况

经过与社区领导座谈及近日的走访了解XX社区总户数为XX户，总人数XX人，其中一小区XX户，XX人，二小区XX户，XX人，流动人口XX户，XX人，60周岁以上人口XX人、18周岁左右的人员基本外出务工耕地面积XXX亩。目前社区有特困户X户。

在此期间，走访XX余户，与村民面对面交谈，了解他们生活、生产等难处，对他们提出的建议和意见认真记录梳

理。共收集意见建议XX条，由于解决难度教大，将及时向上级领导汇报，研究解决办法。协助社区解决了XXXXXX，村（居民）提升安全感走访等工作。

三、下步工作计划

下一步，将根据前段时间的摸底调查，结合工作挂帮点的实际，制定调研计划并认真落实，并进一步调查研究，有重点、有针对性地开展帮促工作。

1、进一步帮助基层发现问题、分析问题、解决问题，特别要积极争取上级支持，切实帮助基层解决发展困难。

2、开展“下基层、送温暖”活动，听取基层和群众意见，掌握第一手资料，走访慰问生活困难群众等。帮助基层群众解决生产生活中的实际困难。

总的来看，我小组开展“四帮四促”活动在以来，基本摸清了该社区的基本情况，初步了解了社区及群众所存在的问题及困难。今后，我们将认真按照“四帮四促”的要求，进一步加快帮促工作力度，扎实工作，确保“四帮四促”活动顺利开展和取得实效。

第五篇：四帮四促工作小结

2011年第一季度“四帮四促”活动

工作总结

在市委“四帮四促”活动领导小组的领导及领导小组办公室的指导下，xxx县委精心部署，加强组织领导，明确工作目标，制定工作措施，认真落实责任制，结合实际深入开展 “四帮四促”活动。加强了对基层、企业、项目、园区发展的指导和帮扶，帮助学习领会精神，理清发展思路，解决实际问题，化解矛盾纠纷，推动农村经济社会全面发展，确保活动有序开展。现将第一季度活动开展情况小结如下：

一、基本情况

xxx县开展 “四帮四促”活动于2010年12月13日召开动员会后全面启动，全县各级领导班子和党员领导干部认真按照县委的统一部署，将开展 “四帮四促”活动与推进全县各项工作紧密联系，建立起了县级领导干部帮扶点109个、帮扶对子36户，挂帮煤矿、工业园区等企业49个，建立部门帮扶点85个、科级干部帮扶对子400多对，建立乡镇股级以下单位帮扶点400多个、干部帮扶对子1500多对。通过开展服务基层、服务企业、服务项目、服务群众的具体工作，及时解决全县干部作风上存在的问题，帮助联系企业、重点项目建设和群众协调解决有关问题，进一步转变工作作风，切实为基层群众和服务对象办实事，为加快xxx经济又好又快、更好更快发展提供优质高效服务。

二、主要做法

（一）规定动作迅速到位，各项工作顺利推进。开展 “四帮四促”活动，县委高度重视，及时制定工作方案，成立了领导小组、下设办公室及指导、宣传、督查、民意调查等工作机构，健全了职能职责和制度，全县各单位均按照方案要求，扎扎实实完成了规定动作，活动推进顺利。

1、早动员早部署。市委召开动员大会后，xxx县委按照早安排、早部署、早落实的工作思路，及时成立了开展 “四帮四促”活动筹备小组，认真研究，精心组织，着手起草xxx县开展 “四帮四促”活动《工作方案》等材料。及时按照省市要求为全县干部职工传达学习了省委十届十次全体（扩大）会议、省直机关作风建设推进大会，市委“三个建设年”和“四帮四促”活动动员电视电话会议、全市经济工作会等重要会议精神，为 “四帮四促”活动按时开展做好准备工作。12月初即召开开展 “四帮四促”活动安排筹备会，迅速成立了 “四帮四促”活动领导小组及办公室，并抽调了政治素质好、工作能力强的同志到办公室工作。

2、建立工作联系点，网状式开展帮促活动。全县加大帮促重点项目、帮促重点企业、帮促基层、帮扶群众的力度，先后建立起了县级领导干部、科局级部门、科级领导干部、乡镇股级单位和干部帮扶点、帮扶对子进行网状式深入开展“四帮四促”活动。县四大班子主要领导率县相关部门负责人，深入高速公路建设各项目段及县内部分重点工程企业，看望慰问战斗在一线的工人朋友，对当前存在的困难和问题提出了具体解决意见，促进推动建设工作。县级领导共200多人次下基层开展帮扶活动，从帮助学习领会精神、促进思想统一，帮助理清发展思路、促进科学发展，帮助解决实际问题、促进增比进位，帮助化解矛盾纠纷、促进和谐稳定等方面给予 帮扶的企业、挂帮的乡镇和个人帮助。各级各部门及科级、股级干部深入村居、群众开展就业培训、就业技术、致富技能、解决实际困难等帮扶工作。基层、企业、一线工人和群众对活动开展比较满意，帮扶工作促发展效果明显。

3、督促检查，紧跟节奏。为确保活动成效，县“四帮四促“活动领导小组组织督导检查组、两代表一委员等专门力量加强督促检查。首先，按照联系制度要求，每位县领导联系一个部门，通过具体抓好一个联系点，以点带面，推动活动的顺利开展。其次，派出四个督导组，到县科局级部门和基层单位进行检查指导，重点检查组织领导是否到位、学习是否深入、调研工作是否充分、工作落实是否便民利民等四个方面。同时，通过“听、访、查”的方式，认真查找群众所急、群众所需的问题，注重为基层群众办实事、解难题，发现典型及时反馈。

4、舆论宣传，突出成效。利用各种形式，积极做好宣传工作，营造良好的舆论氛围。一是充分运用广播、电视、报刊、互联网、报纸等媒体，结合实际大力宣传 “四帮四促”活动内涵、精神实质和根本要求，宣传开展和“四帮四促”活动的重大意义，宣传省、市、县关于开展 “四帮四促”活动的一系列指示精神；二是通过报纸、专栏、简报等形式扩大活动的影响力。结合活动主题在全县广泛宣传学习了 “四帮四促”活动的先进典型，宣传全县开展 “四帮四促”活动的部署、要求、做法、经验和成效，推动“四帮四促”活动的深入开展。

（二）自选动作积极创新，活动开展有声有色。

全县开展 “四帮四促”活动在坚持落到实处、推动工作的同时，突出特色，丰富“四帮四促”活动内涵。一是组织全县领导干部集中和分散学习了杨善洲同志先进事迹，激发领导干部积极开展“四帮四促”，推进创先争优的内在动力。二是组织全县领导干部到县检察院参观了预防职务犯罪警示教育基地。引导领导干部深刻认识做好新形势下群众工作的重要性和紧迫性，调动一切力量和改进新形势下群众工作的活力，进一步增强党群、干群之间的血肉联系。三是领导干部帮扶基层，带动基层帮扶群众。我县在以往县级领导干部及县直部门挂帮镇乡的基础上，进一步加大了领导干部深入基层、服务群众、服务发展的工作力度，带动各乡镇也深入开展向老党员、残疾人困难户、贫困孤儿和留守儿童、困难空巢老人、二女结扎户、独生子女户、返乡农民工等家庭开展帮扶工作，送去了棉被、衣物等慰问品和慰问金。

三、推动工作，突出实效。

（一）切实增强帮促工作的自觉性、主动性和创造性。深化 “四帮四促”的具体行动，切实发挥领导干部转变作风的表率作用，带动了各级各部门和干部职工转变作风、服务基层，形成推进发展的强大合力。一是落实责任，推进帮促活动。建立健全了领导干部包保责任制和挂帮责任制，实行县级领导包保重点企业和重点项目、挂帮镇乡（区），县直部门挂帮镇乡（区）并重点帮促一个村（居），进一步强化了领导干部大帮促活动深入基层、深入群众、深入一线、深入项目实施单位的工作力度，全面推进了帮促工作。二是强化职能职责，解决面临的实际问题。在万名领导干部大帮促活动中，全县结合雪凝灾害严重、春运和安全生产压力增加等实际问题，采取相应措施，强化职能职责扎实地推进帮促工作，扎实开展帮促活动。在受凝冻灾害影响下的特殊时期，各级各部门和企业同舟共济，按照保民生、保生产、保稳定的要求，调运燃油130余吨，救灾粮油300吨，棉衣被6000余件套，应急资金10万元，用实际行动抓好煤、电、油运等保障工作，春运工作，安全生产工作和维稳信访工作，确保了全县人民的正常生产生活。

（二）深入调研，帮助基层理清发展思路，促进科学发展。3月29日，县委书记深入xxx乡开展以“解民忧、化民怨、促发展”为主题的“四帮四促”调研、走访、慰问活动。先后到xxx乡生态养鸡场、xxx乡xxx村、xxx乡进行调研、走访和慰问，了解农业生产、农村经济社会发展等情况。一是对xxx乡规模种植桃树、生态养鸡和xxx村村级发展思路规划等进行调研，走访慰问困难群众和帮扶对象。在听取xxx乡xxx村支部发展思路后，xxx指出，xxx村作为xxx最为偏远的一个村，海拔高，生态环境良好，但近年来发展较为缓慢，人均收入按新标准计算均未能脱贫，村支两委要按照县农业产业化发展的总体思路，利用好村民的种养殖习惯，力争人均养羊5——10只，以养羊为全村经济的抓手，同时进一步与xxx相关乡镇做好协调工作，种植好烤烟。要积极争取上级支持，利用好省直机关帮扶的大好机会，解决好三条通道，尤其是与xxxxxx镇连接的通道，利用良好的生态资源，吸引xxx游客来消夏避暑；二是在xx乡的调研中，xxx提出了信心、扶贫、发展等三个方面的问题。xxx指出，xxx乡贫困面大，贫困度度深，面临的压力和挑战也就更大，因此乡领导班子更要凝聚力量，集中心思，进一步提高农民致富能力。要抓住今年中央一号文件加快水利发展的大好机遇，全面改善农业基础设施。同时要围绕徐矿集团发展小城镇建设，发 展大棚蔬菜。xxx在发展上要注重规模效应，小而全不能形成产业，要以市场为导向发展规模产业。xxx认为，xxx在脱贫攻坚、发展村级集体经济中，要搞好农民培训，发展大户。要因地制宜，发展特色经济建好扶贫项目。统筹发展，服务市场、服务企业、服务群众，用经济的快速发展为百姓谋福祉；在一天的调研、走访和慰问活动中，xxx还走访慰问了火灾户陆久江、帮扶群众焦应雄，为他们送去慰问金400元。

4月1日，县委副书记、县长xxx率县财政、农牧、国土、水利、经贸等相关部门同志，深入到xxxxx等镇，就高标准农田建设、小集镇建设、白酒工业园区建设等工作实地调研。在调研中xxx要求，各项目施工单位要严格保证质量的前提下，加快工程建设进度，相关部门要加强监督检查，配合镇村，依据实际，结合农业xxx工程，按照产业集约化、规模化、科技化发展，抓紧产业规划。要不断提高土地产出率、资源利用率和农业劳动生产率，提高农业素质、效益和竞争力，走特色农业、订单农业之路，真正实现农民增收、农业增效。要加快新农村建设，开展村庄整治，要把新农村建设与白酒工业园区、现代农业示范园区科学统筹规划，协调发展，相互促进，推动乡村旅游建设；xxx帮助土城、xxx理清发展思路，提出集镇建设要结合地方人文历史资源，按照黔北民居风格，突出特色，提升品位，科学规划，加快推进，尽早实惠于民；xxx镇淋滩村白酒项目园区规划用地近2000亩，为加快推进当前园区征地、规划建设等各项工作，当天中午，xxx在林滩实地查看和听取汇报后要求，各相关部门和地方政府要加快规划选址、公路建设、土地征用、房屋搬迁等各项工作，确保我县白酒工业集聚规划项目园区建设如期 顺利进行。

（三）开展“五比五看”，促进帮扶工作。在全县深入开展“五比五看”（比一比，看谁的发展思路好；比一比，看谁发展效率高；比一比，看谁引进的项目多；比一比，看谁的信访维稳工作实；比一比，看谁落实工作的行动快）和“六个一”（开展一次大规划宣讲活动，组织一次调研督查活动，理清一条科学发展思路，解决一个热点难点问题，化解一批矛盾纠纷，记录一本民情日记）活动。截止目前，领导干部帮促园区、企业、镇乡、村（居）等解决突出问题2600多个，各级各部门投入帮扶资金累计2000多万元，开展宣讲300余次。

（四）察民情、解民忧，畅通诉求渠道。一是结合县情，出台了《关于规范信访行为维护正常信访秩序的通知》、《xxx县重大决策实行社会稳定风险评估工作意见（试行）的通知》等14个信访文件和规定，先后建立了重大事项社会稳定风险评估机制、矛盾纠纷排查化解机制等9个信访工作制度，为畅通群众信访渠道奠定基础；二是开展“大排查、大接访、大解决”活动。全县14位县领导每周轮流挂牌接待上访群众，乡镇主要领导每周三轮流坐班接访；三是建立健全信访网络。组建信访组织机构，配备专、兼职信访干部，逐步形成县、乡、村、组四级信访网络体系。截止目前，党员干部共下村（居）走访群众13800多户，共解决突出信访问题25个，解决群众困难3560余件次，发放宣传资料1万余份。

总的来看，我县开展 “四帮四促”活动在2011年第一季度取得了一定效果，各级领导干部深入到基层、企业、一线、项目实施单位和群众中，把他们当做亲人，帮助他们解决生产生活等方面实 际困难和问题，高度关注民生，践行服务宗旨，把 “四帮四促”活动推向了深入。今后，我们将认真按照市“四帮四促”活动领导小组及办公室的要求，进一步加大帮促工作力度，扎实工作，确保 “四帮四促”活动顺利开展和取得实效。

xxx县四帮四促活动领导小组办公室

2011年4月7日