全反式维甲酸合并砷剂治疗APL暨APL研究初探 PBL课程小结

第一篇：全反式维甲酸合并砷剂治疗APL暨APL研究初探 PBL课程小结

小结

所谓急性白血病便是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病.根据白血病细胞系列归属为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。

我们不妨先来探讨一下正常的造血过程.现已公认各种血细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞，自我更新与多向分化是造血干细胞的两大特征。干细胞受造血微环境、神经介质、体液和免疫因素的调控而自我复制并分化为骨髓和淋巴系干细胞。具体分化过程如下:

骨髓干细胞

1).在促红细胞生成素（EPO）的调控下－红系祖细胞－原红细胞－早中晚幼红细胞－网

织红细胞－红细胞

2)在GM-CSF的调控下－粒单系祖细胞－原始粒细胞－早中晚幼粒细胞－杆状核细胞－分叶核细胞---粒单系祖细胞

－原单核细胞－幼单核细胞－单核细胞

3)在Meg-CSF的调控下－巨核系祖细胞－原始巨核细胞－幼巨核细胞－颗粒巨核细胞－成熟型巨核细胞－血小板

淋巴系干细胞

1)－T细胞系祖细胞－T原淋巴细胞－T幼淋巴细胞－T淋巴细胞

2)－B细胞系祖细胞－B原淋巴细胞－B幼淋巴细胞－B淋巴细胞

由此可总结出血细胞的发育过程可分为5个阶段： ① 初级多能干细胞为最原始未分化干细胞； ② 次级多能干细胞,部分分化，如CFU－S，淋巴性干细胞；

③ 定向组细胞，自我复制能力有限或消失，仅具有一系或2系分化潜能； ④ 前体细胞，如骨髓中形态已可辩认的各系幼稚细胞； ⑤ 各系血细胞，成熟血细胞。

在正常生理条件下,每种成熟的血细胞的增殖,分化和凋亡等过程是受到严格的调控,机体因而保持稳态;如果调控机制出现紊乱,造成这些过程异常,就会产生相应的疾病.在急性白血病中,简单概括下来就是血细胞出现了恶性增殖和分化受阻的问题.那么究其原因,可以发现相当多的白血病是由染色体易位导致基因异常而引起的.由于基因的断裂,重组,形成新的融合基因,致使基因表达异常,或编码新的融合蛋白,从而在正常造血干/组细胞的恶性转化中起重要作用.就拿这次PBL的案例来说,患者所罹患的是隶属于AML的M3型又称急性早幼粒细胞白血病(APL),在此类患者中常常能检测到PML-RARα基因的表达大大超过野生型PML和RARα表达, 而PML-RARα融合蛋白扣押或阻断了残存正常的PML，RARα蛋白的功能.从而以阻断细胞分化和细胞凋亡的双重效应参与APL的发病.在正常人体内的PML蛋白起到的是生长抑制作用,PML蛋白的表达水平依细胞周期而发生改变，表现为PML在S期和G2/M期细胞低表达，在G1期细胞高表达。这种表达方式提示这可能和PML显著下调cyclin d1、cdk-2和上调P53、P21的表达及导致Rb蛋白去磷酸化等，使细胞阻滞在G1期有关。

同时PML蛋白还具有促凋亡活性.所谓凋亡是在体内外因索的诱导下，由严格和复杂的信号网络调控而发生 的自主性细胞有序死亡过程。Quignon等［1］认为PML诱导的细胞凋亡信号途径不依赖重要的凋亡蛋白酶caspases的活化，因为PML诱导的细胞凋亡在缺乏caspase-3活化的情况下发生。Caspase抑制物如zVAD则能加速PML诱导的细胞凋亡。也有研究发现caspase-1或caspase-3活化诱导的细胞核凋亡需要PML及一些内源性细胞

［2］死亡刺激物的参与。Wang等也提出PML是多种凋亡诱导剂如死亡受体Fas和caspase、IFNs,TNF及DNA损伤诱导的凋亡所必需的。国内已有学者根据NBs的破坏导致细胞凋亡减少和GAPDH诱导神经原细胞凋亡的事实，提出PML-GAPDH相互作用参与细胞凋亡的调控。

因此,可以说由于PML-RARα融合蛋白的存在使得机体缺失了正常PML的生长抑制和调亡诱导的功能.另一方面,RARα基因则有促进粒细胞分化成熟的功能,维甲酸受体的两个家族包括RARs和 RXRs，两者只有形成二聚体后才能结合到维甲酸反应元件RAREs从而发挥转录调节作用.正是因为许多基因的启动子中含有RAREs，RARα可以与其结合而调控这些基因的表达，从而促进粒细胞的分化成熟。这也一定程度上解释了当机体缺失RARα后,细胞丧失了分化的能力.所以M3型患者体内的融合蛋白由于显著负性抑制野生型RARα的功能，阻断了早幼粒细胞分化.既然已经初步了解了急幼粒细胞性白血病的发病机制,那么治疗方案便也有的放矢了.下面我们来概述一下目前最常用并且效果最佳的维甲酸合并砷剂治疗APL的机制.首先,全反式维甲酸有明显的诱导分化的作用,其通过靶向结合到维甲酸受体RAR 结构域，降解融合蛋白,重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化成熟.另一方面,维甲酸也有抑制细胞增殖的作用, 研究表明ATRA提高了白血病细胞中3种miRNAs分子的表达水平，同时伴随着2种重要的致癌基因的活性下降。3种miRNAs分子分别是miRNA-15b，miRNA-16-1和let-7。miRNA-15b和miRNA-16-1降低了Bcl-2基因的活性，Bcl-2基因在许多癌症发生中都是过度活跃的，该基因表达的蛋白可以阻断正常的细胞死亡过程，帮助癌细胞延长寿命。第三种分子let-7可以降低致癌基因Ras的活性.再来看看砷剂,三氧化二砷则通过与半胱氨酸形成砷硫配位键直接结合到癌蛋白PML-RARα上的PML部分后,展现了它强大的细胞毒作用.概括来说,它可以通过以下途径达到杀伤肿瘤细胞的作用, 1)结合到癌蛋白后诱导癌蛋白的构象变化，促进癌蛋白的小泛素相关修饰物化,泛素化修饰，最终导致癌蛋白的降解;2)对APL细胞端粒酶的调节:有实验表明As2O3诱导HL-60及NB4两种细胞分化过程中也伴随端粒酶活性下调,对上述两种细胞的诱导分化作用弱于全反式维甲酸,但对端粒酶活性的下调作用却更强.3)与Caspase家族,线粒体及bcl-2家族:在针对多种淋巴瘤细胞株及淋巴增生性疾病患者新鲜细胞的体外研究中，证实三氧化二砷能通过巯基依赖性的途径，诱导线粒体跨膜电位（φ△m）下降及Caspase 3活化，使恶性淋巴细胞发生凋亡；4)改变细胞内氧化还原状态而诱导细胞凋亡.除了上述的细胞毒作用,砷剂也有抑制细胞增殖,诱导分化的作用,在此也不一一赘述.综上所述, 全反式维甲酸的诱导分化作用和三氧化二砷的细胞毒作用相辅相成,最终在临床上达到了较高的CR率,若单单使用维甲酸,则因其长期应用, ATRA结合蛋白的改变, 其血浆浓度进行性下降, 易产生耐药, 多在半年内复发.所以选择维甲酸与砷剂的联合治疗才是目前为止治疗M3的最佳方案.对于白血病和肿瘤的研究远没有结束,但只要抓住问题的核心,似乎前方也未必一片晦暗.孔子说,吾道一以贯之,自勉之.［1］ ［2］ Quignon F, De Bels F, Koke M, et al.PML induces a novel caspase-independent death process.Nature Genet,1998,20(3)∶259-265.Wang ZG, Ruggero D, Ronchetti S, et al.PML is essential for multiple apoptosic pathways.Nature Genet,1998,20(3)∶266-272.

第二篇：全反式维甲酸_三氧化二砷联合化疗治疗初治急性早幼粒细胞性白血概要

适用。

孚来迪是通过对ATP依赖的钾离子通道产生抑制来刺激胰岛素分泌[3]。具有起效快速、代谢迅速的特点,且可确保只对餐时胰岛素分泌发生较强刺激作用。可单纯用药也可与二甲双胍联合用药。

二甲双胍可提高2型糖尿病患者血糖耐受性,有效降低基础与餐后血糖。二甲双胍可减少肝糖的产生,并降低肠道对糖的吸收,可以通过促进外周糖摄取与利用,来实现提高胰岛素敏感性的作用。因此二甲双胍更适用体重指标高于27的肥胖2型糖尿病患者以及有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。

吡格列酮属噻唑烷二酮类药物,是一种新型胰岛素增敏剂,其降糖机制与增加胰岛素敏感性有关,通过提高肝脏、骨骼肌及脂肪细胞对于胰岛素的敏感度而起到缓解胰岛素抵抗的作用。吡格列酮还可降低脂肪动员及游离脂肪酸水平,在治疗糖尿病与相关并发症过程中不会导致低血糖的发生,并且具有降低血脂、胆固醇的功效。

那格列奈是D-苯丙氨酸的衍生物,属非磺酰脲类的降血糖药物,通过与胰岛β细胞上磺酰脲的受体结合达到阻止胰岛细胞ATP敏感钾通道的开放,促使细胞膜去极化,开启钙通道,促进胰岛素的分泌。是新型的餐时血糖水平调节剂,可有效控制餐后血糖,具有作用时间短、起效迅速的特点,其引发心血管副作用与低血糖的发生率较低。因此适用于合并心血管并发症且餐后血糖水平较高的患者。

阿卡波糖属于新型的口服降糖药物。于肠道内竞争性的对α-葡萄糖苷酶发生抑制,可延缓肠道对碳水化合物的吸收,减缓淀粉类食品分解成为葡萄糖的速度,特别适用于我国餐后血糖偏高的糖尿病患者[4]。可单纯用药也可联合用药。

本次分析全面的体现出我院口服降糖药的使用情况,全部处方中单纯用药占比最高为57.99%,四联用药占比最低仅为0.43%,说明我院无过度治疗情况的发生。我院根据每种口服降糖药的不同作用机制与特点开具处方,全部处方用药均较合理,遵循合理用药前提,做到了疗效确切且兼顾预防与减少并发症的治疗原则。本院在开

具处方前均对患者病情、病史及身体状况进行了全面评估,并充分考虑患者经济条件,选择最为经济、合理、适用的药物开具处方,做到了个体化给药。

参考文献

[1]俞建忠,袁何．我院门诊处方中慢性糖尿病处方用药情况分 析．中国中医药咨讯,2010,2(12:260-261.[2]郭运丛．2型糖尿病处方用药的调查和分析．中国现代药物应 用,2010,4(15:19-20.[3]杨庆华．孚来迪治疗老年糖尿病的疗效观察．实用临床医学(江西,2010,11(3:34-35.[4]谢雅君,吴久鸿,王杰松,等．1294张口服降糖药处方分析．中 国药物应用与监测,2011,8(3:173-175.全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗初治急性早幼粒细胞性白血病30例疗效观察

章志学肖牛明罗立新

【摘要】目的探讨全反式维甲酸、三氧化二砷联合HAE化疗治疗初治急性早幼粒细胞性白血病 的疗效。方法应用ATRA和As 2O 3 进行双诱导治疗,同时联合HAE方案化疗,直至骨髓形态学缓解。

完全缓解(CR后给予3 5个疗程HAE方案巩固治疗,再给予应用ATRA、As 2O 3、HAE方案的序贯治

疗,维持治疗2年。观察患者治疗后的缓解率及PML-RARα融合基因阴性率的变化。结果30例APL 患者中29例达CR,CR率96.6%,达CR时间21 42d;3个疗程HAE方案巩固化疗后PML-RARα融合基因转阴患者29例,转阴率为96.6%;随访2年所有患者PML-RARα融合基因持续转阴,处于CCR状态。结论全反式维甲酸、三氧化二砷联合HAE方案的序贯治疗对APL疗效可靠。

【关键词】全反式维甲酸;三氧化二砷;HAE方案

急性早幼粒细胞白血病(APL为急性白血病的一种特殊类型,占成人急性髓系白血病的10% 15%,曾是急性白血病最易致死的亚型。目前临床治疗药物主要是全反式维甲酸及三氧化二砷,完全缓解(CR率达90%以上,5年无病生存率＞90%[1-2]。但仍需进一步研究提高疗效的治疗方案,我院自2009年5月至2010年10月运用全反式维甲酸、三氧化二砷联合HAE方案的序贯治疗APL30例,现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料所选30例APL患者均为本科住院患者,经骨髓形态学及组织化学染色检查确诊,符合血液病诊断标准[3]。其中男17例,女13例;年龄21 58岁。所有患者按FAB分型均为M3a,PML-RARα融合基因检测均为阳性。发病时血常规:白细胞0.41 8.26ˑ109/L,血红蛋白50 116 g/L,血小板7 76ˑ109/L,骨髓异常早幼粒细胞比例0.58 0.96。无其他合并症。1.2治疗方法

1.2.1诱导治疗ATRA25mg/m2d,口服;0.1%As 2 O 3 注射液10ml加入5%葡萄糖溶液250ml静脉滴注,维持2 4 h,诱导分化开始3 5d后,再联合HAE方案化疗,高三尖杉酯碱3 4mg/d静脉滴注,Ara-C100mg/(m2·d静脉滴注,连续7d;依托泊苷100mg/(m2·d静脉滴注,连续5d。

1.2.2CR后巩固治疗所有患者CR后均给予HAE方案序贯巩固化疗3个疗程。3个疗程结束后检测PML-RARα

1.2.3维持治疗给予ATRA25 45mg/(m2·d口服维 持治疗,连用14d,间歇14d;继而予As 2O 3 10mg,静脉滴注1 次/d,持续14 21d;随即予HHT3 4mg/d静脉滴注,Ara-C 100mg/(m2·d静脉滴注,连续7d;依托泊苷(VP-16100 mg/(m2·d静脉滴注,连续3d,间歇21d。如此交替序贯治疗,总疗程2年。所有患者均未有予中枢神经系统白血病预防性治疗。

1.2.4支持治疗治疗中视病情给抗感染、止血、输血等支持治疗,定期监测血象、骨髓象、肝、肾功能、心电图。

1.3疗效判断标准根据张之南主编的《血液学诊断及疗效标准》进行评价[3]。2结果

2.1疗效30例接受ATRA+As 2O 3 双诱导治疗的病例中

29例达CR,CR率96.6%,达CR时间21 42d(平均24.6 d。

2.2巩固治疗后PML-RARα融合基因转阴率:3个疗程HAE方案巩固化疗后PML-RARα融合基因转阴患者29例,转阴率为96.6%,1例4个疗程HAE方案巩固化疗后转阴。

2.3维持治疗和随访所有患者均进行了随访PML-RARα融合基因持续转阴,处于CCR状态,中位停药时间21.4(8 32个月。

3讨论

APL是AML特殊类型,其临床表现除发热、贫血外,常伴明显出血,白血病细胞以颗粒异常的早幼粒细胞为主90%左右患者有标志染色体易位t(15;17(q22;q21或特征性

融合基因,PML RARa,应用As 2 O 3 或ATRA诱导治疗APL 是目前治疗APL主要方法,且获得90%以上的初治CR率。

因ATRA以诱导分化为主,As 2 O 3 以诱导凋亡为主,二者结合可能有互补及协同效应[1-2]。我们应用ATRA、As2O3与HAE方案3种治疗方法交替序贯治疗30例初治APL。结果

显示,40例接受ATRA+As 2 O 3 双诱导治疗的病例中29例达CR,CR率96.6%,达CR时间21 42d;巩固治疗后PML-RARα融合基因转阴率:3个疗程HAE方案巩固化疗后PML-RARα融合基因转阴患者29例,转阴率为96.6%,1例4个疗程HAE方案巩固化疗后转阴;随访所有患者PML-RARα融合基因持续转阴,处于CCR状态,中位停药时间21.4(8 32个月,初步取得了较好的近期和远期疗效。综上所述,全反式维甲酸、三氧化二砷联合HAE方案的序贯治疗对APL疗效可靠,副反应轻。

参考文献

[1]季征,冷青．全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细

胞白血病临床观察．中国实用医药,2010,5(15:185-186.[2]曲洪澜,关琦,张晓红,等．全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血

病的临床观察．内蒙古医学杂志,2007,39(1:90-91.[3]张之南,沈悌．血液病诊断及疗效标准．科学技术出版社, 1998:168-216.艾普拉唑治疗消化性溃病的临床疗效观察 霍结容

【摘要】目的比较艾普拉唑(Ilaprazole和奥美拉唑(Dmeprazole治疗消化性溃疡的疗效及不良反应。方法120例消化性溃疡随机分为艾普拉唑组60例和奥美拉唑组60例,分别使用艾普拉唑和奥美拉唑治疗。结果两组中除分别有2例和3例需要加用其他药物或手术治疗外,均临床治愈,不良反应较轻。结论艾普拉唑与奥美拉唑的疗效差异无统计学意义,因此艾普拉唑是治疗消化性溃疡的安全有效药物。

【关键词】消化性溃疡;艾普拉唑;奥美拉唑;临床疗效

消化性溃疡是常见的内科争论,通过抑制胃酸是目前的首选治疗方法[1]。艾普拉唑与奥美拉唑均为质子泵抑制剂。质子泵抑制剂是目前治疗胃酸相关疾病的主要药物[2],为了解二者之间有无明显的不同,选取我院120名消化性溃疡患者分别使用这两种药物治疗,分析对比两组治疗消化性溃疡的愈合率,24h胃pH监测结果等,为临床医师选择最佳治疗药物提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择2010年6月至2011年5月在我院诊的患者共120例,入选患者均符合以下标准:①年龄18 70岁,性别不限;②消化道内窥镜诊断为活动性十二指肠溃疡或胃溃疡;③溃疡直径0.3 2.0cm,溃疡数日,将入选的患者随机分为艾普拉唑组与奥美拉唑组。1.2治疗方法选取我院2010年6月至2011年5月收治的120例消化性溃疡患者,按用药方法抽取质子泵抑制剂药物艾普拉唑60例和奥美拉唑60例。艾普拉唑组:口服艾普拉唑10mg(商品名:壹丽安,丽珠集团丽珠制药厂1次/d。奥美拉唑组:口

服奥美拉唑肠溶片20mg(商品名洛赛克,阿斯利康制药有限公司2次/d,两组疗程均为4周。

1.3疗效评价治疗疗程结束后,1个月复查胃内窥镜,溃疡面愈合视为痊愈,溃疡面减少视为好转。

2结果

2.1临床疗效由表1可知,两种药物治疗消化性溃疡的疗效方面比较,艾普拉唑与奥美拉唑的疗效差异没有统计学意义。

表1临床消化性溃疡愈合情况

药物总数痊愈好转痊愈率艾普拉唑6051985% 奥美拉唑60491181.66% 3讨论

消化性溃疡是一个多病因疾病,胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃黏膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡