强心苷类药物抗血液科肿瘤机制的研究进展

第一篇：强心苷类药物抗血液科肿瘤机制的研究进展

强心苷类药物抗血液科肿瘤机制的研究进展

【摘要】:现在的抗肿瘤药物和过去的药物不同，为了避免其产生不容易选择性、出现不良反应几率大和耐药性的弊端，其已实现了高选择和低毒性的优势。其中对于强心苷类化合物抗血液科肿瘤机制的研究备受瞩目。本文以研究强心苷类药物的分类和对抗血液科肿瘤的作用，深入分析其抗肿瘤的机制，进而引出它在医学临床中的应用。为强心苷类药物的发展和抗肿瘤机制的研究提供了参考意义。

【关键词】:抗肿瘤药物；作用机制；研究进展；强心苷类药物

PROGRESS OF RESEARCH ON THE MECHANISM OF CARDIAC GLYCOSIDES OF ANTI TUMOR DRUGS IN DEPARTMENT OF

HEMATOLOGY

[Abstract]:Now the antitumor drugs and the past different drugs, in order to avoid the disadvantages of not easy to produce selective, adverse reactions and drug resistance rate, it has realized the high and low toxicity advantage.The study on cardiac glycoside compound anti tumor mechanism of high-profile Department of hematology.Based on the study of cardiac glycoside drugs against tumor classification and Department of Hematology, in-depth analysis of its anti tumor mechanism, which leads to its application in clinical medicine.Provides reference for the development of cardiac glycoside drugs and antitumor mechanism research.[keyword] antitumor drug;mechanism;research progress;cardiac glycoside drugs

前 言

恶性肿瘤对于人们的危害正慢慢普及开来，现在中国大概有200多万的患者深受肿瘤疾病的摧残，研究血液科肿瘤机制的过程是漫长而艰辛的。随着现代肿瘤生物学的高速发展，抗肿瘤药物开始了严谨的研究工作。现代科学的进步逐渐引导人们朝着先进的健康理念发展，医学进步给大量的医学难题带来了解决的希望，血液科肿瘤疾病也不例外。血液科肿瘤虽然长期困扰着很多医学专家，不过这并没有影响到其研究力度的深入。肿瘤在遗传学中被当做是一种基因病，同时还会受到各种各样外界因素和生活习惯的影响，进而导致了患者的DNA出现损害，患者的原癌基因被激活进而引发的其表达水平异常[1]。

人们所了解的强心苷类药物一般是对心力衰竭与心房颤动所采取的药物治疗，但科学研究发现强心苷对于抗肿瘤研究的作用也十分重要。20世纪40年，医学专家们纷纷开始投入大量的人力物力研究抗癌药物的临床使用,其结果是医学界得到了300多种西药和200多种中成药物用于抵御肿瘤疾病。现在临床上普遍使用的抗肿瘤药物高达70多种,现在投入研究正处于临床试验阶段的抗肿瘤新药也不下300种。数量众多的抗肿瘤药物反映了医学研究人员正在大范围地寻找理想中的抗肿瘤良药，不过临床反映的结果却让专家们再次投入研究，因为理想的治疗药物少之又少。伴随着研究深入，人们发现了一个十分惊喜的科学发现，细胞之所以导致癌变其根本原因在于细胞信号传导通路出现了失调而发生的,这就使得恶性的肿瘤细胞大量增生。然而这一研究为日后研究强心苷药物起到了普及和推广作用。

肿瘤作为现代社会影响人类健康的死亡杀手，其所造成的患者死亡率仅仅低于心脑血管疾病，并出现了增长趋势。为了抗御肿瘤，有关于强心苷类药物的临床研究早在100多年前就开始了。20世纪60年代人们开始将强心苷类药物积极用来治疗癌症。患者在传统的临床用药中很容易通过长期用药让肿瘤产生耐药性，医学专家对此也是束手无策。强心苷类药物解决了这一难题。强心苷类药物的治疗效果引起人们的广泛关注，很多学者希望通过强心苷类药物的科学研究发现和总结出治疗肿瘤的有效途径和方法。

第一章 强心苷类药物分类

强心苷类可以基本划分为外源性强心苷类与内源性强心苷类这两个类别。所谓的外源性强心苷类药物是经过分析和检测大自然中存在有强心苷类物质的天然植物或者动物组织提取物等，它既含有天然成分，又具有经过人工提取的合成物质。例如我们熟知的洋地黄、夹竹桃苷都是外源性强心苷类物质，蟾蜍灵属于提取动物组织而获得的外源性强心苷类物质。内源性强心苷类物质在哺乳动物中广泛存在，经过科学研究哺乳动物能够分泌和合成内源性强心苷类物质，例如内源性哇巴因、内源性地高辛、内源性海蟾蜍毒素[3]。

第二章 强心苷类药物抗血液科肿瘤的作用优势

经过大量数据资料证实，强心苷类药物能够广泛应用在心血管疾病上面,除此之外，它还能够有效治疗和控制肿瘤的恶化，其作用原理多是和抑制低氧诱导因子HIF-1α蛋白表达具有很大程度上的联系。强心苷类药物对于肿瘤疾病的治疗主要体现在其能够有效抑制多种肿瘤细胞进行细胞增殖，不过这样的作用却丝毫不会防止正常细胞的功能和运作。有人在文献资料中大胆论证，强心苷类药物具有这种高选择性优势的主要原因在于其依靠糖酵解机制实现抑制肿瘤细胞赖的作用。经过研究发现，肿瘤细胞里面往往具有大量的H2O2，肿瘤细胞在进行分

裂和增殖的时候会消耗大量的ATP，肿瘤细胞只好依靠糖酵解增强生存[4]。当和肿瘤细胞生存密切相关的糖酵解增强遭到抑制的时候，就基本宣告了肿瘤细胞的死亡。不过对于正常代谢糖类的人体正常细胞而言，这种抑制效果是没有任何作用的。又有人提出强心苷类药物抑制肿瘤细胞繁殖的说法，他们猜测强心苷之所以能够选择性地杀死肿瘤细胞、抑制其生命活动，原因在于肿瘤细胞独特的信号通路，不正常细胞没有这么特殊的信号通路，同时强心苷类药物能够有效阻碍肿瘤细胞的信号通路，实现抑制肿瘤细胞的作用。

经研究发现,强心苷类药物能不同程度地抑制细胞内HIF-1α蛋白表达[5]；这种抑制作用不是通过阻断mTOR, eIF2a和Na+/K+-ATPase这些信号通路[6],更不是阻断eIF4E和底物uRNA之间的结合所致[7],而是通过阻断eIF4E/eIF4G之间的结合来抑制蛋白质翻译起始复合物的形成所导致的。强心苷的抗肿瘤作用是多靶点的，它们可以影响肿瘤生长过程中各个环节，发挥多效的抗肿瘤作用，是一类很有前景的新型抗肿瘤药物[8]。但是其毒副作用始终是其应用的最大限制，能否发现更多肿瘤治疗量下无心脏毒性的强心苷，或者对于一般强心苷在临床应用中如何达到增效减毒的目的，是近几年强心苷的研究热点也是将来的研究趋势。

第三章 强心苷类药物抗血液科肿瘤机制

强心苷结合至Na+/K+-ATP酶后，作用于附近一些蛋白引起信号级联的变化；或者通过增强细胞内外Na+和K+的交换，增强ATP的水解，导致Ca2+大量内流[9]。

Ca2+是细胞内信号传递过程中一个重要的第二信使，参与细胞内多条信号通路的调节。有学者认为认为Na+/K+-ATP酶α亚基是肿瘤治疗中的一个新的重要靶标

[10]。医疗工作者们已在多种肿瘤细胞内发现Na+/K+-ATP酶α亚基表达上调，寻找靶向作用于Na+/K+-ATP酶α亚基的新药物将成为肿瘤治疗的一个新的方向。强心苷是一类细胞内DNA 拓扑异构酶抑制剂。研究研究发现，在乳腺癌细胞MCF-7中，地高辛和乌巴因可抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性，然而对拓扑异构酶Ⅰ却无作用。而海葱次甙A对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ都有抑制作用。临床发现蟾蜍灵可抑制白血病细胞系HL60的拓扑异构酶Ⅱ活性影响DNA合成，诱导HL60细胞凋亡[11]。在另一种白血病细胞系U937中亦发现，蟾蜍灵抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，并且可诱导酪蛋白激酶2基因易位[12]。但是强心苷抑制拓扑异构酶的机制是否与其抑制Na+/K+-ATP酶的作用相关，目前尚无相关报道。

近年来的研究发现，强心苷化合物的一个新的靶点为缺氧诱导因子1α。HIF-1α是肿瘤发生中的一个重要因子，在很多肿瘤中都能检测到高表达的HIF-1α，它的表达增强会引起下游多种细胞因子如VEGF、IL8和IL6等的表达增加，涉及到肿瘤细胞的凋亡、迁移、粘附以及肿瘤血管形成等与肿瘤密切相关的细胞行为[13]。利用双荧光素酶报告基因方法，建立一个HIF-1α抑制剂筛选模型，并筛选了一批化合物，地高辛、乌巴因及洋地黄毒苷等一系列强心苷类化合物对HIF-1α都有抑制作用，是一类潜在的HIF-1α抑制剂。

第四章 强心苷类药物治疗血液科肿瘤的临床运用

经过国际研究的资料指出，现在已经有一些强心苷类化合物进入了抗肿瘤临床研究，这些化合物的心脏毒都相对比较低，在安全剂量都可发挥较好的抗肿瘤活性。Anvirzel是从夹竹桃属夹竹桃中分离的一个活性提取物，它的活性成分中有两个强心苷类化合物，夹竹桃苷和夹竹桃甙元。Anvirzel和夹竹桃苷都可抑制人前列腺癌PC3和DU145两个细胞株中成纤维生长因子2(FGF-2)的释放[14]。UNBS-1450是一个半合成的强心内酯，多数实验性文献对它的研究集中在非小细胞肺癌上：UNBS-1450可使溶酶体膜的通透性增加，还可以UNBS-1450可抑制核因子κB诱导的细胞保护作用，且对非小细胞肺癌异种移植瘤具有较好的抑制活

性[15]。

强心苷是一类主要用来治疗慢性心功能不全的甾体苷类,在临床上已经有200多年的应用历史。近年来,强心苷的其它药理功能还在不断被发现,有人报道强心苷有神经保护作用,能治疗脑缺血性中风。马莲鞍属暗消藤的强心苷对纤维肉瘤、宫颈癌、肺癌细胞株有抑制作用,马莲鞍中强心苷类化合物能显著抑制胃肠癌细胞的增殖[16]。这些研究表明强心苷将来还有望用于抗肿瘤药物的开发。强心苷在多个科属存在,其中不乏常用或传统中药,如罗布麻、夹竹桃、冰凉花等,但同时其严重的副作用也一直困扰着医生和患者。研究发现强心苷之所以能够选择性地杀死肿瘤细胞、抑制其生命活动，原因在于肿瘤细胞独特的信号通路，不正常细胞没有这么特殊的信号通路，同时强心苷类药物能够有效阻碍肿瘤细胞的信号通路，实现抑制肿瘤细胞的作用。因此积极研究强心苷治疗血液科肿瘤基本已经成为医学领域的发展趋势了。通过研究强心苷类药物能够帮助大量被恶化肿瘤疾病摧残的患者们，也能够为现代医学的发展带来希望，本文集中论述了强心苷类药物对于血液科肿瘤抵抗机制的研究，为医学中的肿瘤治疗领域提供了参考依据。

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