响应曲面法优化板蓝根颗粒干法制粒工艺

第一篇：响应曲面法优化板蓝根颗粒干法制粒工艺

响应曲面法优化板蓝根颗粒干法制粒工艺

[摘要]目的 确定板蓝根颗粒的最佳制粒工艺条件，考察辅料、送料速度、滚压速度、滚轮压力对干法制粒工艺的影响。方法 以送料速度、滚压速度和滚压压力为自变量，以颗粒一次成型率、溶化性为因变量，通过Box-Behnken响应曲面法优化干法制粒工艺参数。结果 送料速度和滚轮转速是影响板蓝根干法制粒的关键工艺参数，确定最佳工艺条件为：送料速度（X1）为50 r/min、滚轮转速（X2）为8 r/min、滚轮压力（X3）为15 MPa。通过3批放大工艺验证，显示优化后工艺参数制备的板蓝根颗粒具有成型率高（80.88%）、溶化性（14.3 min）好的优点，实测值与模型预测值具有较小的偏差。结论 采用响应曲面法优化板蓝根干法制粒工艺参数合理、可行，重复性较好，模型预测性强，为今后该产品产业化发展提供了参考和技术支持。

[关键词]板蓝根；干法制粒；处方；工艺

[中图分类号] R944.2+7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（c）-0082-03

[Abstract]Objective To determine the optimum granulating process conditions of Radix Isatidis granules，and to investigate the influence of auxiliary material，feeding speed，rolling speed and roller pressure on dry granulation technique.Methods Taking the rolling wheel speed and pressure and feeding speed as the independent variable，the shaping rate and dissolubility as the dependent variable，the parameters for Isatidis Radix dry granulation were optimized and validated through response surface methodology.Results The results of the statistical model showed that rolling wheel rate and feeding rate were the key variables which had significant impact on the properties of Isatidis Radix granules.The optimum parameters were identified as follows，feeding rate at 50 r/min（X1），rolling wheel rate（X2）at 8 r/min and pressure（X3）at 15 MPa.The three scaled-up batches of validated experiments showed that the granules manifested higher shaping rate at one time and lower dissolution time（80.88% and 14.3 min，respectively）.Based on the data obtained from predicted values and measured values，the model showed good prediction ability and accuracy.Conclusion The approach of response surface methodology applies to investigate and optimize dry granulation of Isatidis Radix is feasible and reasonable.The model is robust and high predictble to provide reliable basis for production.[Key words]Isatidis Radix；Dry granulation；Formulation；Preparation process

干法制粒是把药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板?詈螅?粉碎成所需大小颗粒的方法[1-2]。该方法辅料用量少，耗能低，生产效率高，尤其适用于湿热敏感型物料，可最大程度减少药物与水和热的接触，提高制剂的稳定性[3-4]。采用辊压法制备颗粒为配制好的物料通过垂直送料螺杆和水平送料螺杆的输送及挤压，物料被推送至两滚轮间，经滚轮的压制成胚片后粉碎成颗粒物[5]，可通过调节送料速度、滚轮压力、滚轮转速等参数，有效控制颗粒质量。

板蓝根药材为十字花科植物菘蓝（Isatis Indigotica Fort.）的干燥根，味苦，性寒，具有清热解毒、凉血利咽的功效[6]。现代药理实验表明板蓝根具有抗病毒、抗菌、抗内毒素、抗炎、镇痛等药理作用，常用于治疗流行性感冒、咽喉肿痛、口咽干燥、极性扁桃体炎症等疾病[7-9]。

本研究以颗粒一次成型率和颗粒溶化性为指标，采用Box-Behnken实验设计结合响应曲面法优化干法制粒成型工艺，考察投料速度、滚轮压力、滚轮转速对上述指标的影响，旨在为板蓝根的开发研究、产业化应用和干法制粒技术在中药提取物中的推广应用提供参考和技术支持。

1仪器与试药

1.1仪器

喷雾干燥：MOBILE MINOR“2000”型喷雾干燥机（GEA公司）；粉碎机：DFT-250型粉碎机（上海市药材有限公司中药机械厂）；混合机：实验室制剂多功能设备（德国ERWEKA16.31）；干法制粒机：GZL-100-25L型干法制粒机（石家庄市科源机械）；粉体综合特性测试仪：BT-1000（丹东百特）。

1.2试药

糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号160411）；乳糖（美剂乐公司，批号：L1411）；甘露醇（青岛明月海藻集团有限公司，批号：361602004）；淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：111206）；板蓝根药材（上海康桥中药饮片有限公司，批号：160616）。

2方法与结果

2.1板蓝根浸膏粉的制备

取板蓝根药材，加入8倍量水煎煮3次，每次1 h，过滤后合并滤液，减压浓缩到相对密度为1.16左右（50℃测定）的稠膏，在优选条件下（进风口温度??170～175℃、出风口温度为70～75℃、进料速度为35～40 ml/min）喷雾干燥制成板蓝根浸膏粉，含水量为3.5%，备用。

2.2板蓝根浸膏粉基本物性测定

2.2.1休止角

采用BT-1000粉体综合特性测试仪，按照仪器SOP测定板蓝根浸膏粉的休止角为41°。由结果可知，板蓝根浸膏粉具有较好的流动性，无需再添加助流剂。

2.2.2吸湿性

取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器，放入25℃的恒温培养箱内恒温24 h，在已恒重的称量瓶底部分别放入约2 g样品，分别在15、30、45、60、75、90、105 min等7个时间点称定质量，按公式吸湿率=（吸湿后药粉质量一吸湿前药粉质量）/吸湿前药粉质量×100%[10-11]计算药粉吸湿率，平行操作2次。

2.3辅料种类的筛选

根据板蓝根颗粒浸膏粉的得率及配制总量可知，在干法制粒时约有20%的辅料空间。本研究选取制粒常用的可溶性淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖4种充填剂，分别与板蓝根浸膏粉均匀混合，配制成充填剂含量为20%的处方，并按照“2.2.2”项下吸湿性试验测定方法测定处方吸湿性，绘制吸湿曲线（图1）。由图1可知，4种充填剂在30 min前吸湿率差别较小，从45 min起开始出现差别，吸湿率大小顺序为：甘露醇>蔗糖>糊精>可溶性淀粉，因此本研究选择可溶性淀粉作为最终的充填剂。

2.4干法制粒颗粒质量评价方法

2.4.1一次成型率

将第一次制得的颗粒分别过1号筛和5号筛，按下式计算即得制粒一次成型率。一次成型率=颗粒质量/送料质量×100%[12]。

2.4.2颗粒溶化性

取10 g颗粒置于200 ml热水中，充分搅拌并观察，记录可溶颗粒全部溶化所需的时间。

2.5工艺参数优化

2.5.1试验设计

选取对干法制粒工艺影响较大的送料速度（X1）、滚轮转速（X2）、滚轮压力（X3）为自变量进行3因素3水平Box-Behnken试验设计[13]，以颗粒一次成型率（Y1）和颗粒溶化性（Y2）为响应值，通过回归方程分析工艺参数与响应值之间的关系，并由此预测最佳工艺条件。Box-Behnken试验设计的因素水平如表1所示。

2.5.2试验结果与分析

2.5.2.1 Box-Behnken试验结果 Box-Behnken试验设计及结果如表2所示。

2.5.2.2三维响应面及最佳工艺参数的选择 经方差分析得知，X3对一次成型率和颗粒溶化性不存在显著性影响，因此可固定X3为13 MPa，分别建立以X1、X2、Y1为坐标轴和以X1、X2、Y2为坐标轴的三维响应曲面图，如图3右侧两图所示。

根据文献及生产经验可知，一次成型率达到75%以上可认为该工艺条件较为理想，同时，根据药典制剂通则中颗粒剂项下对颗粒溶化性的要求，一般溶化时间应<5 min[14-15]，因此，分别以Y1≥75%和Y2≤5 min为界，绘制等值线平面图，并将两等值平面图叠加，如图3左侧所示。其中，图形左上部为Y1≤75%区域，图形右下部为Y2≥5 min区域，在排除上述两区域后所剩的白色区域为同时符合Y1≥75%和Y2≤5 min的区域，该区域中所包含的工艺参数组合为最佳工艺参数组合。由图3中网格线的交叉点可以直观看出共存在3组最佳工艺参数。

3讨论

本文以吸湿性、一次成型率、溶化性为指标，考察了板蓝根颗粒干法制粒的辅料、轧轮压力、轧轮转速、送料速度对干法制粒工艺的影响，最终确定了板蓝根颗粒剂干法制粒的最佳处方和最佳工艺参数组合。通过3批放大工艺验证，颗粒一次成型率和颗粒溶化性两考核指标基本与模型预测值一致，提示响应面法拟合预测程度较好，应用响应曲面法优化板蓝根颗粒干法制粒工艺合理、可行。

正交与单因素试验设计法的实质是在给定的一系列工艺参数组合中选出最合理的一组，其缺陷在于并不能保证最优的工艺参数包含于给定的工艺参数组合之中。Box-Behnken试验设计响应曲面法则可以通过对评价指标和因素间的非线性拟合，将不连续的工艺参数转化为连续的工艺参数，弥补了正交与单因素试验设计上的不足。同时，由于在实际生产中无法像在实验室中一样，实现对工艺的精准控制，因此根据质量源于设计（quality by design，QbD）理念，应在工艺研究过程中引入设计空间的概念，即在保证质量合格的前提下给予工艺参数上下调整的范围。响应曲面法能够寻找出优化区域，满足建立工艺参数设计空间的需求。

本研究通过Box-Behnken试验设计及响应曲面法优化板蓝根干法制粒处方与工艺，为中药制剂工艺优化提供了良好示范。

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