《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》(网上征求 - 中国体外诊断网

第一篇：《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》(网上征求 - 中国体外诊断网

指导原则编号:

【

抗肺结核药物临床试验技术指导原则

二○一七年八月

目录

一、概述....................................................5

（一）抗肺结核药物的应用与研究现状........................5

（二）抗肺结核药物的临床试验..............................6

（三）本指导原则的目的及应用范围..........................6

二、临床试验基础............................................7

（一）非临床研究..........................................7 1.安全性研究..............................................7 2.药理学及药代动力学研究..................................8 3.研究药物的质量..........................................8

（二）非临床（临床前）药效学研究..........................8 1.体外抗菌活性............................................8 2.体内动物模型...........................................10

（三）非临床安全性研究考虑...............................11

三、临床试验基本原则.......................................12

（一）受试者保护.........................................12 1.执行相关法律法规.......................................12 2.应具备的安全性基础.....................................12

（二）耐受性试验.........................................13

（三）药代动力学试验.....................................13

（四）药代动力学/药效学(PK/PD)研究........................15

（五）药物相互作用.......................................16

（六）探索性及确证性临床试验.............................16 1.探索性临床试验.........................................16(1)早期探索性研究.....................................16(2)试验人群...........................................18(3)疗效的考虑.........................................18(4)安全性考虑.........................................18

2.确证性临床试验.........................................19(1)试验设计...........................................19(2)试验人群选择.......................................20(3)患者入选和排除标准.................................21(4)随机化、分层和设盲.................................22(5)剂量选择...........................................23(6)对照药选择.........................................23(7)疗效终点...........................................23(8)临床试验过程及评估时间.............................25(9)统计学考虑.........................................26

（七）说明书的考虑.......................................27

四、名词解释...............................................28

五、参考文献...............................................29

一、概述

（一）抗肺结核药物的应用与研究现状

肺结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病，是全球重大的公共卫生问题，每年全球新出现约一千万肺结核病例，其中近一百五十万的患者因结核病（Tuberculosis, TB）而死亡。中国是全球结核病病例数最多的国家之一，约占全球总数的10%。由于缺乏早期快速诊断手段及新的治疗药物，结核病特别是耐药结核病引起的病死率较高，对全球控制结核病构成巨大挑战。因此，在结核病治疗中，我们需要快速起效的治疗TB药物和简便、有效的治疗方案，特别是需要开发出对耐多药（Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）和广泛耐药（Extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）结核分枝杆菌有效的抗结核药物。

多药组合的化学治疗方案是人类控制结核病的主要手段。目前，全世界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四五十年前上市的药物，而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想，疗程长、疗效差、且不良反应严重。结核病治疗存在诸多问题：首先是疗程太长而且十分复杂，对药物敏感的结核病患者需要接受四药联合治疗方案，疗程达6～9个月，每天服药多达13粒。耐多药或广泛耐药结核病患者需在18～30个月内服用7种以上药物，治疗失败率高、药物毒性大，且50%左右的MDR和XDR肺结核患者不能治愈，他们会持续地传播耐多药肺结核；其次，治疗不规范往往会产生耐药性结核，给治疗带来更大困难，且治疗费用比普通结核病要高出千倍。另外，现有标准结核病治疗方案与一些常见的用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒疗法不兼容。然而结核病却是导致HIV患者死亡的首要原因，而且HIV患者感染活动性结核病的风险越来越高。最后，根除结核病的主要挑战之一是潜伏性结核感染（Latent tuberculosis

infection, LTBI）的存在，治疗LTBI的主要问题是疗程漫长和重大安全性问题。抗结核新药的研发迫切需要。

抗结核药物的研发难度大，且结核病的治疗需要多种药物组合，这为新药研发增加了额外的困难。另外，抗结核药物的临床研发周期长，一般临床试验要在治疗结束后的2年中观察复发率。同时，对结核分枝杆菌的生物学本质认识有限，也限制着结核病治疗策略的发展。所以研发新型抗结核药物是一项极具挑战性的任务，尽管也取得了一些进展，但在这些临床研发计划中属于真正创新的化合物或具有新型作用机制的药物相对较少。

（二）抗肺结核药物的临床试验

抗肺结核药物的临床试验应遵循药物研究和研发的基本规律，遵循GCP的相关要求，通过进行临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临床试验，最终提高对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。

抗结核药物的临床试验在评价临床疗效的同时还需评价细菌学疗效，同时也要注重药物在人体内的药代动力学过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。

（三）本指导原则的目的及应用范围

本指导原则为抗结核药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗肺结核药物得以更好更早地用于临床治疗，但并不能完全覆盖抗肺结核药物临床试验可能会发生的各种具体情况。

本指导原则主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研发，不包括治疗肺外结核，潜伏性结核感染，密切接触者预防等使用的抗结核治疗的药物。特别关注的是可能缩短药物敏感肺结核病疗程的方案中使用的研究药物以及对耐药结核病可能使用的药物。本指导原则主要适用于单一研究药物的研发，对于2个研究用药合用的治疗方案以及固定药物联合制剂，可以参照执行。

二、临床试验基础

在进行临床试验之前，应全面了解拟进行临床试验的抗结核药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学（Pharmacokinetics, PK）、动物药代动力学/药效学（Pharmacodynamics, PD）等），熟悉其药学特点、作用机制、对结核分枝杆菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。

（一）非临床研究

非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素：（1）计划在受试者中的药物总暴露量及持续时间；（2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）目标适应症；（4）给药途径。1.安全性研究

在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究用药的药理学及毒理学作用的信息。

2.药理学及药代动力学研究

非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应获取以下非临床研究信息：①药物主要作用的药理学依据（药物作用机制，包括生物标志物等分子靶点研究等）；②剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间；②可能的临床有效给药途径；③一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理学效应；④研究药物的吸收、分布、代谢和排泄；⑤必要时，还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。3.研究药物的质量

应充分地描述用于临床试验的研究药物特性，包括任何可获得的生物利用度数据。选择的剂型应与药物研发的不同阶段相匹配。较为理想的是，提供的剂型应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间，可能使用一种药物的不同剂型，利用生物等效性或其他方法将不同剂型关联起来，这对解读整个研发计划中临床试验的结果是相当重要的。

（二）非临床（临床前）药效学研究

治疗结核病的药物的体外微生物学研究资料和动物模型中药效学研究资料是药物有效性评价的重要组成部分，在进行临床试验之前，必须全面了解研究药物对结核分枝杆菌的体外和在动物体内的药效学有关的研究结果，分析实验结果及其对临床试验的价值。体外抗结核活性和在动物体内研究之间以及非临床和临床研究结果之间，有时会出现冲突的结果，对这些数据结果的解释应该非常慎重。1.体外抗菌活性

体外研究通常应至少包括以下内容：

(1)抗菌活性的描述：包括杀菌活性和灭菌活性；杀菌活性是研究药物针对结核分枝杆菌菌株生长对数期的活性;而灭菌活性是研究药物针对结核分枝杆菌菌株静止期的活性。菌株应该来自一定范围的地理区域（地区代表性），并应包括不同耐药情况的有代表性的TB的样本。药敏试验应采用标准化方法。

(2)对细胞内结核分枝杆菌的活性：结核分枝杆菌是胞内致病菌，体外研究中需要评价研究药物在巨噬细胞内的抗结核活性，反映药物进入细胞的能力以及在细胞内的杀菌活性。

(3)评估研究药物对菌株敏感性降低的潜在风险：在体外试验中，将野生型结核分枝杆菌暴露于研究药物所估算的选择耐药性细菌发生的频率（自发突变率），可能无法预测联合治疗体内试验的相应风险，但如果体外选择耐药性菌株的风险相对较高，可能会影响临床试验中单一用药的设计。

(4)体外药效学相互作用：体外模型评估研究药物或多种研究药物联合应用的相互作用、有效剂量，从而确定其是否可以进一步研发为有希望的肺结核治疗方法。

(5)作用机制：应明确药物的作用机制，以支持其作为联合治疗方案应用时的一部分。

(6)耐药性及其机制：应在适当的体外和/或体内模型中评估结核杆菌分离株对研究药物产生耐药性的可能性，而且应包括同类药物之间或与其他类别药物之间产生交叉耐药性的可能性。如果证明确实存在耐药性，则应确定耐药机制。并尝试评估非临床研究中观察到的表现型或基因型中任何变化的临床意义（如体外药敏性）。

2.体内动物模型

动物模型是研究药物体外抗分枝杆菌活性和开始人体临床试验之间的一个重要的桥梁。动物模型研究中除药效学非常关键之外，PK评估、毒性发现以及药物敏感性变化也为临床试验的设计提供参考。

动物模型，包括免疫活性和免疫缺陷模型，可以用于评估某种药物的单药治疗和与其它药物联合治疗时的杀菌活性（即初始快速杀菌活性）和灭菌活性（即在长期治疗期间减少细菌计数）。对于表现出对某一药物的敏感性降低的结核分枝杆菌菌株，可以在动物模型中评估其是否适合产生和维持临床上明显的感染症状。

体内药效学评价最常用的动物是小鼠，其次是豚鼠, 非人灵长类；其他还包括兔子，牛和阿米巴、果蝇、斑马鱼等。可以通过气溶胶、静脉、腹腔、气管、鼻腔等感染途径；一般通过肺、脾组织病理切片，抗酸染色，计算脏器菌数等方法对实验进行分析、评价。

小鼠急性感染模型：模拟人体急性感染状态，即人体免疫反应未完全建立，结核分枝杆菌在肺组织中处于持续增殖状态，评价的是药物对结核分枝杆菌复制的抑制或直接杀灭作用（一般2周内）。

小鼠慢性感染模型：慢性模型是在免疫反应充分建立，结核分枝杆菌在肺组织呈缓慢复制或者平台期的状态下开始药物治疗，模拟人体感染的持留状态。在小鼠慢性模型中表现出杀菌活性的药物预示临床治疗有可能缩短疗程。

用于新药筛选与评价，不同实验室可以采用多种不同的小鼠模型，而不限于规范不同实验室采用同一种模型，一般要求包括小鼠急性与慢性感染模型，同时应考虑用不同的动物模型或多个结核分枝杆菌分离株来评价

单一研究药物或组合方案，以研究对结核感染不同方面的活性。一个实验室内部应该有标准化的方案和技术方法：标准菌株、菌量、感染方式、开始治疗时间、对照药物等等。所应用的菌株是影响头对头对比实验的最重要的因素，建议采用不同的菌株，有条件下可应用临床菌株，最重要的是菌株的背景要清晰，生长状态良好，传代次数较少，保持毒力等。

动物模型可以用来评价单独的研究药物的治疗效果；也可以评估研究药物在组合方案疗效中的贡献；以及确定用于临床试验的可能的有效剂量治疗方案；对于表现出对某一药物的敏感性降低的结核分枝杆菌菌株，也可以在动物模型中评估其是否适合产生和维持临床上明显的感染症状。动物模型与体外的数据相结合，支持联合试验方案对结核分枝杆菌复合群的其他菌株做有效的推论。

目前不存在能完美预测临床疗效的动物模型，强调应考虑在小鼠以及至少一种其它动物中开展研究。虽然动物研究的价值重大，但是并不能取代在肺结核患者中进行的安全性和有效性临床试验。

（三）非临床安全性研究考虑

联合治疗是肺结核病治疗的标准治疗方法。除考虑单一药物的安全性之外，还要分析组成联合治疗方案的安全性特征以及支持临床试验和上市申请审批的非临床安全性研究。

在人体中联合使用研究药物（未批准）之前是否需要进行联合用药的毒理学研究，应基于以下几点考虑：

1.2.是否有组成联合方案的每个药物的临床经验；

在拟定的临床联合治疗方案内的每一个药物，是否有单独的非临床毒理学研究数据；

3.是否存在重大毒理学问题以及动物毒理学研究中每一个药物的未观察到不良反应时的暴露水平与联合治疗中每种研究用药的计划采用的人体暴露量之间是否存在安全界限；

4.基于每一药物的吸收、分布、代谢和排泄评估发生药物相互作用的可能性；

5.根据每一研究用药的累积数据评估同一器官系统受累（毒性叠加）或协同毒性相关的不良反应的可能性；

6.根据试验中患者的需求程度确定药物产生的获益（如，耐药性结核病患者少有或缺乏替代疗法）。

三、临床试验基本原则

（一）受试者保护 1.执行相关法律法规

药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。2.应具备的安全性基础

开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床试验的结果必须足以说明药物在所推荐的人体试验中有可接受的安全性基础。

在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。

参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。

每一个试验用药品的安全性和有效性必须在适当的临床试验中来评价。治疗药物敏感结核分枝杆菌药物的临床试验结果不能外推到耐药结核病治疗，反之亦然。研究药物作为结核病治疗标准方案的一个组成部分或者是针对药物敏感性设计的治疗方案的一个组成部分，所批准的研究药物的适应症将描述其作为适当组合方案的一部分。

由于肺结核患者常合并其它疾病，因此评价抗分枝杆菌药物的安全性常存在挑战。另外，联合应用其它抗分枝杆菌药物(包括另外一些可能的研究性药物)或其它伴随药物为评价研究药物治疗肺结核带来更多的挑战。抗结核研究药物早期临床研发是通过早期杀菌活性试验及/或II期临床试验中微生物出现阴转的时间点来评估的。探索性研究主要是评价单一药物的早期杀菌活性以及在组合治疗方案中的贡献并为确证性研究提供可供选择的剂量方案。确证性临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应症和给药方案，确证对拟纳入适应症的各个具体目标适应症的有效性和安全性，其试验方案有连续性。

本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。

（二）耐受性试验

耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围，包括单剂耐受性试验和多剂耐受性试验，具体设计要求可参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》的相应章节。

（三）药代动力学试验

临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，为制订合理的临床方案提供依据，因而开展完整的临

床药代动力学研究非常重要。抗肺结核药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，但要结合抗肺结核药物的特点。以下内容强调用于治疗结核病的研究药物的药代动力学评价的基本原则和特殊考虑，不再提供详细指南。

一般而言，健康志愿者的单次和/或多次给药的I期药代动力学试验(可与耐受性试验结合)、进食对口服制剂药代动力学的影响应首先进行，并应在开始探索性试验前予以完成。药物研发期间进行的临床药理学试验还应包括物料平衡、药代动力学/药效学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应症患者的药代动力学试验、特殊人群的药代动力学试验、药物－药物相互作用研究、药物对QT间期影响的研究等，这些研究可根据研发需要在不同的研究阶段进行。特殊人群的药代动力学试验包括有肾功能或肝功能损伤的患者，具体要求可参见《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》及《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》。儿科人群的药代动力学试验的具体考虑请参见《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》。

如果试验纳入同时患有肺结核和肺外疾病的患者，应对研究用药的药代动力学进行全面彻底的研究，包括其消除途径及组织分布特征等（如，泌尿生殖系统结核病可使用主要经肾脏代谢排出的药物进行治疗）。

此外，在参加临床试验的病人群体中同时进行基于稀疏采样点获得的浓度时间数据的群体药代动力学（Population PK）或群体药代动力学/药效学（Population PK/PD）分析，探索影响病人群体的药代动力学或药效学参数的因素，可为不同亚组的剂量选择、完善说明书内容提供重要的参考。

（四）药代动力学/药效学(PK/PD)研究

抗肺结核药物临床药理学试验所得到的药代动力学参数不能直接反映抗肺结核药物的药效即抗分枝杆菌作用，但可反映药物在特定部位的有效浓度范围和持续时间。药效学是研究药物的效力。对抗肺结核药物而言，药效学主要是指药物对结核分枝杆菌的体外或体内的抑菌或杀菌活性。抗肺结核药物PK/PD研究是将药物在循环系统的浓度与时间、抗分枝杆菌作用结合起来，可以得出剂量/浓度和特定给药方案下抗分枝杆菌效果的时间过程。在稳态下，循环系统内的药物浓度可以反映身体特定部位的浓度，而在特定部位的药物浓度（通常为游离药物浓度）与药物的药理活性和疗效直接相关。

在药物研发的早期阶段应对暴露-效应关系进行探索研究，这有助于后期试验中评估所需的最佳给药策略的选择。可以研究痰液浓度和血药浓度与活性终点（如肺结核患者的痰菌阴转时间或2个月时的痰菌阴转率）的暴露-效应关系。

在选择III期临床试验中评估的给药方案时，应基于体外模型和动物模型、早期临床试验（如早期杀菌活性[Early bactericidal activity, EBA]和/或较早时间点痰液中的抗酸杆菌[Acid fast bacilli, AFB]清除试验）结果以及暴露-效应关系考虑目标PK/PD指数（如，药时曲线下面积/最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)、峰浓度/MIC、药物浓度超过MIC的时间等）。根据游离药物浓度评价PK/PD也是剂量选择时需要考虑的重要因素。此外，在临床研究期间应获得详细的（子集）和稀疏采样的群体PK数据，以应用于探究全身暴露量与疗效之间的关系。

总之，临床阶段的PK/PD研究可以使用来自目标适应症群体的PK数据（包括与痰和组织穿透性可能相关的数据），结合非临床PK/PD等方面 的研究以及抗肺结核药物的作用模式，探索抗肺结核药物PK/PD关系（包括药物暴露量与疗效或者安全性的相关性），确定目标阈值（如目标药物暴露量，或者峰浓度/MIC或药时曲线下面积/MIC的目标值），为临床试验中制订合理的给药方案提供参考依据。这些分析还可以帮助发现在利于耐药菌选择方面风险较低的潜在有效治疗方案。

（五）药物相互作用

抗肺结核药物的药物相互作用包括药代动力学相互作用和药效学相互作用，要根据药物的特性来开展相应的研究，认识其他药物对其抗菌谱、抗菌活性、临床反应的影响以及配伍禁忌。其具体的试验方法应根据不同药物的特点来选择。可参见《药物相互作用研究指导原则》。

应实施体外研究以确定研究用药作为人体主要代谢酶及相关转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂的可能性。根据这些研究结果，可能需要在临床疗效试验开始之前实施计划治疗方案中所用的一种或多种抗分枝杆菌药物之间的体外药物相互作用评估、或者与肺结核病治疗无关但很有可能使用的药物之间的相互作用评估（如HIV治疗的抗逆转录病毒疗法；会影响胃肠道酸性环境的抗酸剂疗法）。

（六）探索性及确证性临床试验 1.探索性临床试验(1)早期探索性研究

由于仅根据非临床研究和PK/PD分析对临床有效方案的预测存在不确定性，因此有必要进行一些探索性疗效研究，以在临床研发前评价治疗方案的剂量范围及/或疗程。

a.早期杀菌活性

可以通过EBA试验评估每天采集的痰液中存活的结核杆菌的数量，从而评估单一药物或新治疗方案在清除新诊断的肺结核患者痰液中分枝杆菌的杀菌活性。这些试验并不是为患者提供一种确定的治疗方法，而是评估较短时间内（7-14天）的抗分枝杆菌活性。EBA试验的价值在于，初步评价新药或新治疗方案在7-14天期间的抗分枝杆菌活性。入组EBA试验的患者应该是具有免疫能力的、耐药风险或患肺外疾病风险低的初治成年患者，并且可以在完成EBA试验后开始肺结核的标准治疗。

b.评估联合方案中试验药物的情况

试验药物对联合方案的贡献可以通过比较使用与不使用试验药物的联合方案之间的EBA和其它生物标记物数据进行初步评估。药物敏感性结核分枝杆菌患者可以接受含有或不含试验药物的标准方案治疗。可以在耐药的结核病患者中进行类似研究，但是在解释结果时可能会有点困难，除非仅入组感染结核分枝杆菌且适合使用含有和不含有试验药物的开放性优化背景治疗方案（Optimised background treatment, OBT）的患者。

在感染敏感性结核分枝杆菌患者中，可以用生物标记数据初步评估将标准方案中某组分替换为试验药物（即替换研究）的效果。替换研究可以评估与标准方案相比，加入试验药物是否可以提高联合治疗方案的疗效，但是不能确定新药物对疗效的贡献。

c.为确证性研究选择试验药物的剂量方案

应根据在探索性研究中自治疗起前2-4个月期间获得的生物标记物数据，选择确证性研究所要评价的剂量。建议在探索性研究中持续随访患者，因为治疗后最长24个月内的数据可能会支持或推翻根据早期生物标记物数据提出的疗效假设。

如果有意使用进行中的研究得出的数据来决定另一项研究的剂量方案选择，那么应对进行中研究开展预先计划的期中分析。与此相似，如果进行中研究的数据表明需要终止当前研究或其它进行中研究中的治疗组，那么应在期中分析时按计划进行无效性评估，同时以统计假设检验作为决定依据。(2)试验人群

试验人群应为成年肺结核患者，并包括耐药性肺结核患者。(3)疗效的考虑

主要疗效指标为细菌学，次要疗效指标为影像学和临床症状体征。(4)安全性考虑

对临床试验中出现的任何临床不良事件和实验室检查结果的异常均需详细记录，对其与研究药物的关联性进行评价，并对所有不良事件的严重程度进行判断。应详细记录不良反应的处理经过，并访视至恢复正常或基线水平为止。

对于化学结构或其药理学特征与以往经批准的药物有相似之处的新药，由于可以预期会发生某些类型的反应，因此应当特别地监测这些反应。

研究者应当警惕罕见的或未预期的不良事件发生的可能性。由于肺结核患者通常都有一些合并症，因此对于抗分枝杆菌研究用药的安全性评估可能面临诸多困难。此外，与其他抗分枝杆菌药物（可能包括其他抗分枝杆菌研究用药）或其他合并用药的联合使用，为肺结核治疗药物的安全性评估带来了更多挑战。如果参与临床试验的患者发生重度不良反应，一般建议同时停用包括研究用药在内的所有结核病治疗药物，并

且每次仅用一种药物重新开始治疗，以检验哪一种药物引起了这种不良反应。

在耐药性结核分枝杆菌所致疾病的患者研究中，由于OBT中的药物多变，对安全性数据的判读变得比较复杂。但是，如果双盲研究中两个随机治疗组采用的OBT范围具有可比性，对试验药物组和安慰剂组之间进行总体比较是可行的且能提供有用信息。如果数据量足够，根据接受和没有接受特定联合给药的患者之间的比较进行的探索性安全性分析也能够提供有用信息。

药敏性和耐药性结核分枝杆菌感染患者的疗程不同。如果在两个人群中开展研究，应鉴别可能在治疗的早期或晚期出现的任何不良反应。

在旨在验证试验联合方案与标准方案的安全性获益的研究中，应在方案中预先确定耐受性优效评估所依据的参数。2.确证性临床试验

所有旨在对疗效评估进行确证性评价的研究应具有足够的把握度来解决研究假设问题。根据既往非临床和临床研究中累积的数据，确证性研究可以对一个或多个试验联合方案（其中试验药物以不同剂量和/或疗程给药）进行研究。(1)试验设计

a．优效性检验：所有患者均接受最佳抗分枝杆菌背景治疗（根据可用的流行病学资料和体外药敏试验，预测有效），同时随机加入研究用药或匹配的安慰剂，如果试验表明研究用药联合优化的背景治疗方案优效于安慰剂联合优化背景治疗方案，或者将一种或多种研究用药构成的治疗方案与

某种标准治疗方案相比较，研究用药治疗方案优效于标准治疗方案，则可以证明研究用药的疗效。

b.非劣效性检验：用研究用药取代由多种药物构成的标准治疗方案中的一种药物。根据被取代药物在标准治疗方案中已知的量化及可靠作用，确定研究用药治疗组是否在可接受非劣效性界值范围内，或者将给药时间少于6个月的研究用药或治疗方案与给药时间达到6个月的标准治疗方案进行比较。如果该不足6个月的研究用药治疗方案的结果在6个月标准治疗方案的预定界值范围内，则可以证明其非劣效性。该界值是基于6个月标准治疗方案给药时间缩短时、已知的药效衰减量确定的。

可能还有其他适用于肺结核治疗的研究用药的安全性和疗效评估的试验设计或上述试验设计的其他变通设计。应该认识到，开发有益的肺结核治疗用新药的研究设计存在诸多挑战。(2)试验人群选择

根据患者获得的呼吸道样本得到的结核分支杆菌阳性标本来确定，同时在获得培养物和药敏性试验结果前可以对患者进行随机化。研究方案中必须明确在获得体外药敏性试验结果后应该如何处理这些患者，包括试验的实施和结果的分析。任何在随机化前为筛选受试者通过快速检测方法得到的结核分枝杆菌检测、抗酸杆菌形成或耐药基因初步检测的结果，应在入选后的某个时间通过更传统的方式进行确认。

根据分离株的药敏性和所采用的方法确定分类标准。参与任何一项研究的实验室均应获得结核病诊断和结核分枝杆菌耐药性检测方面的认证，且应使用相同的、经过验证的方法。如可能，结果应在中心实验室进行验证。

明确说明有关确定肺结核程度所需的最基本的临床、影像和实验室检查。

耐药性肺结核患者试验的改进策略包括：重点考虑入组耐药性结核病患者、耐药高度流行性地区患者、既往治疗后复发的患者以及在接受标准药物治疗方案后疾病进展的患者。(3)患者入选和排除标准

推荐的肺结核患者入选标准如下：

 通过涂片显微镜检查或其他快速诊断试验发现痰液样本中含有抗酸杆菌；在患者入组时采集的痰液样本中至少一个样本的微生物学培养确诊结核病。

 影像学（Computed tomography, CT），检查结果表明有活动性肺结核；例如，按照标准化的释义标准，存在以下一种或多种情况： – 空洞性病变 – 浸润性病变 – 肺门淋巴结病变 – 新的浸润病变

 以下至少2种体征或症状维持至少2周： – 咳痰 – 咳嗽

– 一次或多次咳血

– 发热（如至少2次口腔温度等于或高于38.0摄氏度）

– 胸痛 – 体重减轻 – 夜间盗汗

 年龄一般为18岁及以上，其上限建议为65岁，性别不限；  受试者一般应无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患；

采用快速诊断试验有助于入组肺结核患者人群，也有利于判定是否具有药物敏感性和耐药性。临床试验可能有助于开发和评价新的诊断方法试验。申办方可以考虑在新药或新的治疗方案开发过程中对诊断方法进行评估。

推荐的排除标准如下：

 针对当前的活动性结核病已经接受了2周或2周以上治疗的患者（除非入组针对耐药性肺结核的试验，且基于临床及微生物学检查结果记录为对治疗缺乏反应）

 有严重的并发疾病且可能影响转归评估的患者

 正在使用其他药物或患有其他疾病，有可能干扰研究药物疗效或安全性评价的患者(4)随机化、分层和设盲

遵照CFDA指导原则，除非申办方可以提供科学合理的解释说明为何无法设盲，否则试验应为随机、双盲设计。

申办方应根据患者的HIV病毒感染状态以及是否存在空洞性病灶对患者进行分层。在根据体外药敏性试验结果入组耐药性肺结核患者的试验中，可以通过分层解决患者耐药数量的差异问题。研究方案中应讨论分析对于分层随机化的考虑。

如果研究方案中规定了可入组肺外结核病患者，那么应根据具体情况在患者进入研究时进行分层，或者单独进行分析。(5)剂量选择

在选择III期临床试验评估的给药方案时，申办方应基于早期临床试验结果考虑剂量选择。详情参见PK/PD研究章节。(6)对照药选择

对照药或背景方案的选择在某种程度上取决于临床试验设计（试验是为了证明药物的优效性或非劣效性）和将入组试验的患者人群（如感染药物敏感型或耐药型肺结核菌株的可能性）。一般来讲，应选择那些包含CFDA批准药物并且代表标准治疗的对照治疗方案。对于主要目的是证明优效性的以耐药结核病为主的试验，根据流行病学信息和/或药敏试验结果，对照治疗组应选择一种优化背景治疗方案。(7)疗效终点

在肺结核临床试验中可采用以下疗效终点

a.主要临床疗效终点:包括存活率以及治疗期间和治疗结束后12个月内的连续痰培养检验获得的结核杆菌评价，次要终点包括影像学，症状以及复发率等。

b.替代终点：治疗期间痰液培养未见结核杆菌生长。可通过治疗期间痰液培养结核杆菌的阳转阴转化率来证明疗效，无论是至转化时间分析还是固定时间点（如在2个月时）的转化率分析，都认为能够合理预测临床

获益，并证明与现有治疗方法相比，研究用药能为患者提供有意义的治疗获益，能够支持药物批准。应在治疗期间的特定时间点进行连续培养（如每2周或每个月）。至痰培养转化时间是指至首次无结核杆菌生长的时间（经验证，至少2次连续痰培养未见生长，每次痰培养间隔至少28天）。可以采用固体或液体培养基进行痰培养评估。

临床成功是指存活患者已达到连续痰培养检验无结核杆菌生长、未复发肺结核、且在其他方面也不符合临床失败的定义。

临床失败是指出现以下一种或多种情况：

–治疗期间发生研究方案定义的肺部疾病临床进展或非预期手术干预;–试验期间发现肺外部位有结核杆菌生长（除非基线时入选了肺外结核病患者）;–出现活动性结核病体征或症状，包括与基线结果相比影像学结果恶化，导致在随访期间再次进行抗分枝杆菌治疗;–在治疗或随访期间死亡：方案可以计划将所有死亡情况计作治疗失败或将除明显与结核分枝杆菌不相关的死亡病例以外的所有死亡计为治疗失败（例如因创伤死亡）。治疗早期发生的死亡（例如在前4或6个月内）对多药耐药的结核病患者而言可能是特别重要的终点，因为尽管目前可以使用最佳定制治疗方案，但是早期死亡率还是相当高的。

–在以下特定时间点的痰培养中发现结核杆菌生长（复发或再发）一般2年内：

 试验中规定的某特定时间点之后（一般为至少2次连续痰培养未见生长后的任意时间点，每次痰培养间隔至少28天）

 未实现连续痰培养无结核杆菌生长，并导致改变抗分枝杆菌治疗 c.其他终点考虑：在治疗结束时大多数肺结核患者报告症状改善或消除。但是，某些特定患者人群的症状很难评估，例如合并感染HIV病毒的患者。尽管如此，如果在治疗结束后的观察期间无法采集患者的痰液样本，可以借助定义明确且可靠的症状评估判定治疗是否成功。可以根据患者报告的结果调查表进行症状的转归评价。(8)临床试验过程及评估时间 a.入组访视

在入组访视时获得基线人口统计学信息、当前的药物治疗情况和全面体检情况。此外，入组访视还应包括以下内容：

 肺结核的临床体征和症状（如咳嗽，咳痰，咯血，发热，胸痛，消瘦，盗汗等）。

 实验室基线评估，包括以下检查：（1）全血细胞计数；（2）肝生化和功能检查（如血清白蛋白、碱性磷酸酶、血清转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶、凝血酶原时间等）；（3）肾功能检查（如血清肌酐、尿素氮等）及尿检。

 根据研究用药和患者人群特征进行的包括如下一项或多项检查的其他基线评估：（1）其他血清生化（如血糖、尿酸、磷、钾、淀粉酶等）；（2）HIV血清学和CD4细胞计数（如HIV阳性）；（3）妊娠检查（育龄期女性）；（4）十二导联心电图；（5）结核菌素皮试反应或干扰素释放试验。

 用于评估肺部疾病范围和严重程度的影像学结果（标准前位像至后位像及侧胸片或CT扫描影像）。采用标准释义准则描述的放射检查结果可能是一个重要的分层标准（例如是否有空洞性病变）。

 采用如下其中一项获得的AFB涂片及结合分枝杆菌培养的痰液样本：自发性咳痰、食盐水引痰、支气管镜检查。如适用，基线时应采用标准化方式采集定量培养样本（如清晨引流单一痰样或24小时合并痰样）。b.治疗期间和治疗结束后的访视

一般情况下，在治疗开始的前几个月内，应每周或每2周进行一次临床评估，之后每月进行一次评估直至治疗结束。试验药物治疗结束后，大约每3个月进行一次评估，为期12个月。在每次访视时，应根据具体情况评估体征和症状、不良反应及实验室检查结果。另外，还应实施有针对性体检。

一般来讲，在治疗期间，应至少每个月采集痰液样本进行AFB涂片和结核分枝杆菌培养。根据研究用药的给药方案和设计，在试验的特定时期内可以缩短痰液样本采集的间隔时间（如2周）。

在治疗结束后的随访期间，如果患者在访视时无法自主咳出痰液，申办方应考虑其他方法获取痰液（如痰液诱导）。(9)统计学考虑

一般来讲，研究方案中应详细描述统计分析计划，明确试验假设和分析方法。

主要疗效分析应基于治疗结束后12个月时达到临床成功的患者比例差异（临床成功的定义请参见“疗效终点”章节）。

替代疗效终点分析可基于治疗期间痰液培养无结核杆菌生长的情况，一般为下述情况之一：（1）治疗期间至痰培养无结核杆菌生长的时间；或（2）治疗期间预设时间点的痰液培养无结核杆菌生长的比例。

正如“疗效终点”一节所述，也可以考虑其他终点。

申办方应考虑以下肺结核试验分析集的定义：

 安全性分析集：试验期间接受至少一剂研究用药的所有患者。 意向治疗（Intent-to-treat, ITT）分析集：所有随机化的患者。

 细菌学意向治疗分析集（Microbiological intent-to-treat, micro-ITT）：治疗前样本结核杆菌培养呈阳性的所有随机化患者。对于重点针对耐药肺结核患者的试验，申办方可以选择对治疗前样本中的结核杆菌耐药分离株培养呈阳性的所有随机化患者micro-ITT人群进行主要分析。 符合方案分析集：治疗前样本培养呈阳性、且达到了研究方案规定依从性水平的所有随机化患者（例如在随访访视中）。

一般来讲，在测定疗效时最关注的分析集是ITT分析集。此外，还应在ITT分析集和符合方案分析集中评价疗效结果的一致性。如果ITT分析集和符合方案分析集的疗效结果具有显著差异，应研究分析导致这些差异的原因。

在试验期间应对所有患者进行追踪，即使他们已经停用了研究用药。对于患者和研究者来说，在治疗期间和治疗结束后的12个月内始终遵循研究方案的要求非常困难。研究者应在整个试验过程中尽量避免患者失访。在知情同意书中应向患者强调全程参与试验的重要性，而且研究方案中也应明确如果患者未能参与试验访视应如何联系。鉴于可能会发生数据缺失，研究方案中应说明在主要疗效分析中如何解决数据缺失的问题。不同治疗组中数据缺失的比例或原因失衡应该给予关注并在最终报告中进行详细讨论。

（七）说明书的考虑

临床试验与产品说明书密切相关，是说明书的撰写基础。说明书的【警告】、【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事

项】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】以及【药代动力学】等部分内容均需从完成的临床试验中获取。

一般而言，只有临床数据足以支持可观的利益/风险比率、可以反映出感染的种类和严重程度的情况下，一个具体的适应症才能被确认。

对于那些按照快速审批程序批准的药物，适应症与用途说明中应注明有关药物效用限制和有关预期临床疗效任何不确定性的其他信息。未进行临床试验的目标适应症不得纳入说明书【适应症】项。

说明书中推荐的【用法用量】应与关键性临床试验中使用的用法用量一致。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等部分内容则应来源于针对产品完成的所有临床试验及上市后的相应信息。

需要注意的是，在说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗结核药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品的有效性。

四、名词解释

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）: 结核病患者感染的结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）经体外药敏试验（Drug sensitive test, DST）证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。

广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）: 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。

最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制细菌生长所需药物的最低浓度，通常以MIC50和MIC90分别表示某种抗菌药物抑制50％和90％受试菌生长所需的MIC。

五、参考文献

1.World Health Organization: Global Tuberculosis Report, 20th edition.2015年.2.FDA: Approval for Sirturo(bedaquiline)as part of combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.2012年12月28日.3.EMEA: AuthorizationforDeltyba(delamanid)to treat multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.2014年4月28日.4.FDA: Guidance For Industry: Pulmonary Tuberculosis：Developing Drugs For Treatment.2013年11月.5.EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2010年8月.6.CFDA:化学药物临床药代动力学研究技术指导原则.2005年7月.7.李家泰.临床药理学.人民卫生出版社.1998年2月第二版.8.CFDA:抗菌药物临床试验技术指导原则.2015年4月 9.CFDA:药物临床试验的一般考虑指导原则.2017年1月

第二篇：体外诊断试剂临床试验技术指导原则

体外诊断试剂临床试验技术指导原则（征求意见稿）

一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

二、临床试验的基本原则

（一）基本要求 1

1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。

3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。4．临床前研究结果支持进行临床试验。

（二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。3.申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按 2

照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。

4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。

三、临床试验设计原则

（一）临床试验方案 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容： 1.一般信息； 2.临床试验的背景资料； 3.试验目的； 4.试验设计； 5.评价方法； 6.统计方法； 7.对临床试验方案修正的规定； 3 8.临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）； 9.数据处理与记录保存。

（二）试验方法 1．新研制体外诊断试剂的临床试验

1.1 对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的金标准进行盲法同步比较。对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的体外诊断试剂，在进行与金标准的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。

1.2 金标准的确定 金标准是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定以及长期随访所得的结论等。1.3受试者的选择 受试者应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是有证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对 4

照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法测试 经金标准确定的病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测，将检测结果与金标准判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证临床试验结果真实可靠的关键。

2．“已有同品种批准上市”产品的临床试验 选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。2.1 对比试剂的选择 在采用已上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。2.2受试者的选择原则同1．3。2.3对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用金标 5

准或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。3.关于变更申请中产品临床试验方法 根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。4．关于进口注册产品临床试验方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或临床研究者应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。

（三）临床试验样本量 申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和阳性样本比例应基本一致。罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1．一般要求

1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例。1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。6 2．特殊要求 2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关标志物,临床试验总样本数至少为500例。2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。

2.6新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。

2.7 变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例,第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变 7

更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

2.8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。

（四）临床试验方案签章要求 由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章。如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。

四、关于临床试验报告的撰写 临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容如下：

（一）首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。1．封面标题 8

包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。2．目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。3．研究摘要

对临床试验情况进行简单的介绍。4．试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰写人。5．缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式

1．基本内容 1.1引言 介绍与临床试验产品有关的背景情况：包括（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等； 9

（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。1.2 研究目的 说明本临床试验所要达到的目的。1.3 试验管理 对试验管理结构的描述。管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。1.4 试验设计 1.4.1 试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。1.4.2 试验设计及试验方法选择 试验设计中应包括以下内容：（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）金标准或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。10

（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

（7）临床试验数据的统计分析方法。

（8）试验过程中方案的修改。一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。1.5临床试验结果及分析

1.6 讨论和结论 2．有关临床试验中特别情况的说明 3．附件 3.1临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及 注册批准情况3.2临床试验中的所有试验数据（需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章）。

3.3主要参考文献。3.4 主要研究者简历。

3.5 申请人需要说明的其他情况等。

五、名词解释 试验用体外诊断试剂，是指临床试验中对其安全性、有效性进行确认或者验证的拟申请注册的体外诊断试剂。11

临床试验方案，是指有关临床试验的题目、目的、设计、方法学、统计学考虑和组织等文件，通常也包括试验的背景、理论基础。研究者，是指负责在一个临床试验机构中实施临床试验的人，如果在一个临床试验机构中是由一组人员实施试验的，则研究者指的是这个组的负责人，也称主要研究者。受试者，是指被招募参加临床试验的个人，既可以是临床试验中接受试验用体外诊断试剂检测的人员，也可以是对照人员。知情同意，是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加该项临床试验的过程，必须以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。知情同意书，是指每位受试者表示自愿参加某一试验的证明性文件。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他诊疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后自愿表达其同意参加某项临床试验。伦理委员会，是指在临床试验机构内由医学专业人员、非医学专业人员组成的独立机构，其职责是对临床试验的科学性和伦理进行审议，具体来说就是对临床试验方案进行审批，对研究人员资格、设施设备以及知情同意的方法等进行审议并提出相关意见，以保证受试者安全、健康和权益得到 12

充分保护。标准操作规程，是指为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。13

第三篇：6.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国食药监械2014年第16号)2014.10.1施行

CFDA关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（2014年第16号）

为指导体外诊断试剂的临床试验工作，根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，现予发布。自2014年10月1日起，原国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》（国食药监械〔2007〕240号）废止。

特此通告。

附件：体外诊断试剂临床试验技术指导原则 2014年 体外诊断试剂临床试验技术指导原则

一、概述

体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。

申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。

本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

二、临床试验的基本原则

（一）基本要求

1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。

2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。

3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。

4．临床前研究结果支持进行临床试验。

（二）临床试验机构及人员的要求

1.第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。

2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。

3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。

4.申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。

5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

6．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。

三、临床试验设计原则

（一）临床试验方案

开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容：

1.一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）； 2.临床试验的背景资料； 3.试验目的； 4.试验设计； 5.评价方法； 6.统计方法；

7.对临床试验方案修正的规定；

8.临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）；

9.数据处理与记录保存;10.其他需要说明的内容。

（二）试验方法

1．新研制体外诊断试剂的临床试验

1.1 对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。

对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。1.2 “金标准”的确定。

“金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。

1.3受试者的选择。

受试者应包括两组：一组是用“金标准”确定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别、不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，及易与本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法测试。

经“金标准”确定的病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测，将检测结果与“金标准”判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与“金标准”判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证临床试验结果真实可靠的关键。

2．“已有同品种批准上市”产品的临床试验

选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。

2.1 对比试剂的选择。

在采用已上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。2.2受试者的选择原则同1.3。

2.3对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。

3.关于变更申请中涉及的产品临床试验方法

根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。

4．关于进口注册产品临床试验方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或临床研究者应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。

（三）临床试验样本量

申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1．一般要求

1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例。

1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。

2．特殊要求

2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。

2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床试验总样本数至少为500例。

2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。

2.6新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。

2.7 变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例,第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

2.8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。

（四）临床试验方案签章要求

由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章。

四、关于临床试验报告的撰写 临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容如下：

（一）首篇

首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。

1．封面标题

包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

2．目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3．研究摘要

对临床试验情况进行简单的介绍。

4．试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。

5．缩略语

临床试验报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式

1．基本内容 1.1引言。

介绍与临床试验产品有关的背景情况：包括（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。

1.2 研究目的。

说明本临床试验所要达到的目的。

1.3 试验管理。

对试验管理结构的描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。

1.4 试验设计。

1.4.1 试验总体设计及方案的描述。

试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。

1.4.2 试验设计及试验方法选择。试验设计中应包括以下内容：（1）样本量及样本量确定的依据。

（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。

（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。

（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

（7）临床试验数据的统计分析方法。

（8）试验过程中方案的修改。

一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。1.5 临床试验结果及分析。

1.6 讨论和结论。

2．有关临床试验中特别情况的说明

3．附件

3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。

3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。

3.3主要参考文献。

3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。

五、名词解释

试验用体外诊断试剂，是指临床试验中对其安全性、有效性进行确认或者验证的拟申请注册的体外诊断试剂。

临床试验方案，是指有关临床试验的题目、目的、设计、方法学、统计学考虑和组织等文件，通常也包括试验的背景、理论基础。研究者，是指负责在一个临床试验机构中实施临床试验的人，如果在一个临床试验机构中是由一组人员实施试验的，则研究者指的是这个组的负责人，也称主要研究者。

受试者，是指被招募参加临床试验的个人，既可以是临床试验中接受试验用体外诊断试剂检测的人员，也可以是对照人员。知情同意，是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加该项临床试验的过程，必须以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。

知情同意书，是指每位受试者表示自愿参加某一试验的证明性文件。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他诊疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后自愿表达其同意参加某项临床试验。

伦理委员会，是指在临床试验机构内由医学专业人员、非医学专业人员组成的独立机构，其职责是对临床试验的科学性和伦理进行审议，具体来说就是对临床试验方案进行审批，对研究人员资格、设施设备以及知情同意的方法等进行审议并提出相关意见，以保证受试者安全、健康和权益得到充分保护。

标准操作规程，是指为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。