药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结

第一篇：药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结

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20120131

化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价

药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结

药理毒理学部

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纳米技术是当前国际国内的热点技术方法，并已经延伸至制药领域。采用纳米技术制备的纳米颗粒或纳米载体药物有可能改变原化合物及其制剂的安全性和有效性特征，研发者希望通过开发纳米制剂来降低毒性、提高疗效、增加药物靶向性。目前纳米药物研发逐渐成为热点，已有部分纳米药物处于临床试验之中，但上市品种并不多，这是因为纳米药物的安全有效性特征尚需深入探索，纳米药物能否为临床治疗需求提供获益尚需进一步验证。

纳米药物的药理毒理研究可以求证其药学制剂特征，同时也可为后续临床试验目标提供信息。纳米药物的药理毒理研究内容涉及全面的药效、毒性、药代研究，但目前国内外均没有成熟的技术规范，国际上也无相关指导原则出台。国内有申请人正在研发并开始申报纳米药物，但由于对此类品种临床前评价的认知尚不成熟，进一步推进的把握度不高。药理毒理学部整理了纳米药物评价中非临床安全性与有效性技术研究与评价相关问题，经与国内外同行专家广泛交流，组织召开了关于纳米药物非临床安全性评价的专题讨论会，以期深入了解国际研究与评价动态。1.会议简介

2011年12月1日，药理毒理学部组织召开了纳米药物非临床安全性评价专题讨论会，会议邀请Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在纳米药物非临床安全性评价方面富有经验的多位专家，重点就目前国际上“纳米药物”的分类与管理、研发概况、可能的安全性风险及评价策略等进行了深入讨论。会议也邀请了国内具有相关经验的安评单位和专家参会，如中检院安全评价中心、上海药物安全评价中心。

本次会议讨论的内容包括：药物载体系统中纳米颗粒的系统毒性；siRNA纳米脂质体及其潜在毒性评估；非临床安全性评价中纳米药物的病理学；有关纳米药物的毒理研究和临床试验的技术法规。2.关于纳米药物非临床评价的技术认知

经过会议讨论，初步了解并掌握了国际上纳米药物的开发现状和药品监管机构的态度，掌握了按分类管理的非临床研究评价要点，为下一步国内大范围讨论技术要求提供了素材。现总结如下： 2.1 纳米药物的概念和分类

纳米药物基本可概括为两种情况，一是将原料药直接加工制成纳米粒，二是采用纳米级高分子纳米粒（nanoparticles, NP）、纳米球、纳米囊等为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物制剂，粒径一般不超过500nm。前者可称为纳米分子药物，后者可称为纳米载体药物，如纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊、纳米球、聚合物胶束、纳米中药等。讨论中认识到，国际上目前对纳米药物尚无统一定义。就纳米药物粒径来说，FDA认为1-100 nm，Abbott专家认为5-200 nm，而Pfizer专家则认为1000nm以下都有可能是纳米药物。关于纳米药物的英文术语也较多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此关于纳米药物的定义尚需管理层方面的认识统一。2.2 纳米药物的安全性与有效性 2.2.1 纳米药物的可能特点

纳米药物与常规药物相比较，具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，因此可能具有以下特点：1）缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长作用时间；2）减轻或消除毒副作用，在保证药效的前提下减少药用量，或由于耐受性改善而提高疗效；3）改变膜转运机制；增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥； 4）增加药物表观溶解度，提高制剂的载药量；5）有利于药物的局部滞留，增加药物与肠壁接触的时间和面积，提高口服药物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等对药物的水解，提高药物胃肠稳定性，可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；可帮助核苷酸转染细胞并起到定位作用； 7）建立一些新的给药途径。

2.2.2 纳米药物的安全性和有效性特征

纳米药物的药学特性对其药理毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其药效和毒性。评价纳米药物的非临床安全性和有效性需结合其制备过程或药学特征来考虑。纳米分子药物：

体内有些组织中的毛细血管内皮细胞间是不连续的，这些不连续内皮细胞连接存在一些窗口结构，而这些窗口结构有助于纳米颗粒通过内皮细胞进入这些组织，从而实现纳米颗粒在组织中的吸收。体内具有不连续内皮细胞结构的组织主要有肝脏、脾脏、骨髓等，这些组织被称为网状内皮系统“RES”。人体中的肿瘤组织也往往具有不连续的内皮细胞结构，这有助于提高药物在肿瘤组织的渗透和滞留，很多抗肿瘤药物也是基于此解剖结构设计以纳米颗粒作为药物载体，达到向肿瘤组织靶向用药的目的。纳米颗粒的大小将很大程度影响纳米颗粒通过这种不连续内皮结构，也将影响纳米颗粒在生物利用度和药物利用效率。另外，肝脏、脾脏和骨髓等组织中富含的巨噬细胞也是纳米颗粒容易在这些组织中聚集的主要原因。纳米颗粒的粒径大小、表面电荷和表面性质是影响纳米颗粒体内分布与PK的主要因素。

纳米分子药物如果以口服或吸入给药时，通常可提高生物利用度，相同剂量下导致暴露量升高而出现毒性，因此有效性和安全性方面需进行必要的试验研究并重新风险评估。会议中Abbott专家也提到了毒性发生改变的情况。

纳米载体药物：

纳米药物载体通常是指粒径在10~1000 nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特点是可提高药物的溶解性和稳定性，改善药物性质和靶向性，延长药物作用时间，增加疗效，降低毒副反应等。

该类制剂IV注射后，体内行为、分布等可能发生改变，进而带来安全性特征的改变。因此在药代动力学比较研究的基础上，需要进行相关安全性对比研究：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等。其中生物相容性研究内容非常重要，除了当前制剂溶血性研究的内容外，还包括细胞分布、摄取，对细胞成分的影响等等。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变，因此，根据组织分布研究的结果，除了常规重复给药毒性试验外，可能需要其他有针对性的研究内容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。

在有效性方面，通常认为如果体内行为发生改变，靶部位局部药物浓度可能会发生改变而带来有效性方面的变化。3.纳米药物开发的立题考虑

研发纳米药物通常主要解决两个方面的问题：①改变难溶性药物的溶解性能，减少某些特殊辅料的使用，提高载药量和体内暴露量，从而降低毒性、提高疗效；②定向给药，增加药效靶器官的暴露量、减少毒性靶器官的暴露量，从而提高疗效、降低毒性。

纳米药物的非临床研究，应针对开发立题，从药代、毒理和药效等各方面提供支持性数据。

由于纳米药物可能带来非预期的安全性风险，其开发应考虑临床治疗需求，平衡风险/利益比。目前纳米药物大多以较为难治性的疾病为目标适应症，如肿瘤等。4.小结和展望

纳米技术作为新型药物递送系统，可能会实现靶向给药，改善吸收，延缓药物释放，延长药物作用时间，减少药物在胃肠道代谢，提高生物利用度，备注

并降低不良反应。目前该类制剂多处于体外及动物体内试验阶段，虽然部分药物已进入临床试验，但上市品种很少，可能缘于纳米制剂给药后仍有一些非预期的生物机体反应。

因此，纳米药物开发需重视立题，考虑临床需求，同时对对其药代动力学、安全性、有效性等进行全面评估。纳米药物的非临床评价需要结合药学处方工艺及质控来考虑。

药理毒理学部通过纳米药物专题讨论会对该类药物的基本概念和安全性、有效性特点有了初步认识，具体到品种审评中还需与药学、临床部门一并讨论具体的技术审评要求。我们将继续收集并整理相关技术问题，将进一步召开药学、临床、药理毒理专业参与的专题讨论会。

第二篇：2021年安全性评价安全管理自查总结

2021年安全性评价安全管理自查总结

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2021年安全性评价安全管理自查总结

一、查评概况:为进一步巩固__年安全生产的形势，加强安全生产管理，持续改善设备健康状况，不断稳固安全生产基础，根据《中国华电集团公司火力发电企业安全性评价工作管理规定》要求，__年深入开展了新一轮安全性评价工作,制定了详细的工作计划。

按照工作计划我部门严格依据《发电企业安全性综合评价标准》对安全管理及劳动安全和作业环境部分、专项管理依据查评标准进行了逐条检查。查阅了安全生产管理文件，各级安全生产责任制，安全生产四级控制目标及实现目标的措施，“两措”计划，安全大检查文件、计划、整改措施计划，“两票”及危险点分析，值长工作日志、值际安全活动记录、培训记录、实习工以及离岗三个月员工的三级安全教育，事故调查分析等项目安全管理部分查评项目___个大项，___个小项项,其中安全管理部分应得分___分,实得分___分,得分率___%，劳动安全和作业环境应得分___分，实得分___分，得分率___%，专项管理应得分___分，实得分___分，得分率___%。

二、安全性评价安全管理自查明细表

序号评价项目应得分（分）实得分（分）得分率（%）严重问题数（个）安全管理1060104998.9631安全目标4040100 2安全生产责任制80769512.1安全生产责任制的制定4040100 2.2安全生产责任制的落实4032100 ___部门安全生产第一责任者__0 ___班组长__8013安全生产管理体系8080100 3.1安全生产保证体系3030100 3.2安全生产监督体系5030100 3.2.1安全监督机构__0 3.2.2安全监督工作3030100 4规程制度5050100 5两票三制8080100 6应急管理302583.3317反违章管理5050100 9安全例行工作___00 9.1安全检查___0 9.2安全例会5050100 9.3安全监督网例会3030100 ___班组安全活动7070100 ___月报简报4040100 10重大危险源管理3030100 11反事故措施和安全技术劳动保护措施计划404040 12安全教育培训1009898112.1培训计划和实施302893.33112.2新工入厂教育__0 12.3员工上岗培训__0 12.4在岗生产人员培训3030100 13安全生产考核与奖励3030100 14不安全事件调查处理3030100 15安全性评价8080100 16企业安全文化建设3030100 三、安全管理存在的主要问题及整改措施___项目序号：

12.1存在问题：安全教育形式单一，对员工安全知识的培训不够全面；整改措施:利用多种形式和媒体，以及在现场考问、技术问答培训中，将安全方面知识加入，丰富培训渠道和内容。___项目序号：

2.2.3存在问题：车间班组班前会、班后会记录,“两个交底”及安全措施内容过于简单，不具体。整改措施:应结合实际,根据工作性质做好“两个交底”及安全措施,班前、班后会内容要具体、详细。___项目序号：6存在问题：制定的应急预案未定期培训学习和演练；整改建议：严格按照应急培训计划，定期___各级人员进行应急预案的培训和演习。

四、安全性评价劳动安全和作业环境自查明细表序号评价项目应得分（分）实得分（分）得分率（%）严重问题数（个）劳动安全和作业环境79077197.5961劳动安全57056098.2441.1电气安全___095.4531.1.1电气安全用具605693.3321.1.1.1电气安全用具购置___0100 1.1.1.2绝缘操作杆、绝缘手套、绝缘靴、验电器___73.3321.1.1.3携带型短路接地线___100 1.1.1.4电气安全用具使用___0100 1.1.1.5电气安全用具定期检查和试验___0100 1.1.2手持电动工具4040100 1.1.2.1手持电动工具（手电钻、手砂轮等）__0 1.1.2.2手持电动工具安全操作规程___0100 1.1.2.3手持电动工具正确使用___0100 1.1.3移动式电动工具3030100 1.1.3.1抽水泵、砂轮锯、空气压缩机、切割机等___0100 1.1.3.2移动式电动工具安全操作规程___0100 1.1.3.3移动式电动工具正确使用方法的掌握___0100 1.1.4漏电保护器3030100 1.1.4.1漏电保护器的制度___0100 1.1.4.2漏电保护器___0100 1.1.4.3漏电保护器运行和管理___0100 1.1.5检修电源箱、照明配电箱___0100 1.1.6保护接地及接零__100 1.1.6.1生产及非生产用电动机、电气设备等应接零或接地的部分应有可靠的保护接零或接地___0100 1.1.6.2现场电气设备接地、接零保护规定___0100 1.1.7施工现场临时电源___人员掌握触电急救及心肺复苏法情况___100 1.7安全防护454293.3311.7.1劳动保护及个体防护用品发放和使用___100 1.7.2安全帽__0 1.7.3正压式空气呼吸器及防毒面具1077011.8特殊危险作业___100 1.8.1特殊危险作业___100 2作业环境___195.9022.1生产区域照明6060100 2.2生产区域梯台4545100 2.2.1钢斜梯___100 2.2.2钢直梯___100 2.2.3钢平台___100 2.3生产区域楼板、地面454088.8912.3.1楼板、地面302583.3312.3.2厂内车道、消防通道、人行道___100 2.4构筑物管理4040100 2.5安全标志、安全遮拦及警示线302686.6712.5.1生产区域安全标志和遮拦___73.3312.5.3安全警示线___100 五、劳动安全和作业环境存在的主要问题及整改措施1、项目序号：

1.1.1.2存在问题：生产现场的电气安全用具使用不符合规范，有戴绝缘手套检查接地线的情况。整改措施:加强培训，严格管理，提高人员对安全工器具的认识，规范使用。

2、项目序号：

1.1.1.2存在问题：生产现场的绝缘手套使用完后未按定置编号进行摆放的现象。整改措施：加强现场监督检查和交接班检查，对使用完的绝缘手套按照定置要求放入安全工具柜内。

3、项目序号：

1.1.7存在问题：现场架设的临时电源不符合要求，没有按要求架空或采取防碾压措施。整改措施：加强临时电源的管理，严格按照规范要求架设临时电源。

4、项目序号：

2.5.1存在问题：生产现场有部分安全标志缺损。整改措施：定期进行现场检查，发现问题及时统计、购置、更换。

5、项目序号：

1.7.3存在问题：现场值班员对消防正压式呼吸器使用方法掌握不够全面。整改措施：加强消防正压式呼吸器使用方法培训，使每一位员工都能掌握使用方法。

6、项目序号：

2.3.1存在问题：现场有部分沟道盖板损坏，塌陷。整改措施：加强检查，对损坏和塌陷的沟道及时进行修复，防止压坏电缆和造成人员伤害，引起事故。

六、专项管理自查明细表序号评价项目应得分（分）实得分（分）得分率（%）问题数（个）专项管理23522394.8932职业健康管理__7512.2设备管理__7514消防管理18017396.1124.1消防规章制度落实5050100 4.1.1消防___0100 4.1.2防火责任制___0100 4.1.3群众性消防___0100 4.1.4禁火区管理制度___0100 4.1.5防火档案和灭火预案___0100 4.2消防器材管理80769514.2.1消防器材配备1066014.2.2消防泵__0 4.2.3消防水系统、设施（含高位水箱）___0100 4.2.4火灾报警及自动灭火、隔离系统__0 4.2.5重点防火部位（主控室、制氢站、燃油泵房及油罐区、电缆间及隧道、机炉房油系统、通信机房、计算机房）等消防器材配置__0 4.3防火、防爆50479414.3.1易燃、___物品的管理___0100 4.3.2易燃、___物品区，建筑设施防雷、防静电系统__0 4.3.4有关气体的物理、化学特性1077014.3.5蓄电池室、油罐室、油处理室、氢油站等重点防火部位___0100 5防灾减灾3535100 5.1防汛、防台风、防泥石流等自然灾害3535100 5.1.1准备工作___100 5.1.2防灾器材管理、维护责任制___0100 5.1.3供水泵房、厂房、零米以下部位等永久性防汛设施___0100 七、专项管理存在的主要问题及整改建议1、项目序号：

2.2存在问题：110kV变电站___有六氟化硫开关，未___漏气检测装置。整改措施：购置六氟化硫气体泄漏检测装置进行___。

2、项目序号：

4.2.1存在问题：现场灭火器存在未道检验期压力下降的现象。整改措施：各岗位定期对灭火器进行检查，发现压力低、外观损坏等不合格的灭火器，及时联系消防保卫部进行更换。

3、项目序号：

4.3.4存在问题：个别电气值班员对六氟化硫气体的特性不熟悉。整改措施：加强技术培训，使电气值班员都能掌握六氟化硫气体特性。运行部__年___月九日

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第三篇：玉家湾变电站安全性评价总结

玉家湾变电站

安全性评价总结报告

一评价概况

（一）变电站基本情况

35KV玉家湾电站位于子长县玉家湾镇贺家湾村，距县城20公里处。紧靠子横公路，该站占地3亩，是原省农电计发（1999）62号文批复的异地改造工程，于2001年11月投用至今，主变容量为1*2500KVA+1*1250KVA，35KV电源由110KV薛家沟变电站3526薛玉线送出，线路长20.443KM，导线采用LGJ-120/25，有杆塔90基。35KV玉家湾电站担负着子长西北片玉家湾镇、涧峪岔镇和南沟岔镇的工农业生产和人民群众以及子北采油厂的生产生活用电，全站最大负荷15000KW。全年供电量约85000万KWH。

35KV玉家湾电站现有职工4名，设站长1名，均经考试合格上岗。在各级领导的重视和关怀下，通过全站职工的努力工作，变电站环境优美，条件舒适，在工作中大家共同努力，狠抓基础和基本功，进一步提高职工的业务水平，坚持以人为本，强化管理，共同建设标准化变电站，向更高的目标迈进，为繁荣发展陕西地电事业，做出积极贡献。

为了进一步提高玉家湾电站安全管理水平，使“标准化作业反违章，程序化作业防事故”的方针真正落到实处，将安全管理工作做到系统化、科学化、规范化，提高事故的防范能力和预先控制能力。根据公司的统一安排部署，我站按照分公司下发的《关于认真开展安全

性评价活动的通知》精神和《县级供电企业安全性评价细则》，从2012年9月1日至11月20日，对玉家湾电站所辖生产设备、劳动安全及作业环境、安全生产管理等项目进行了全面细致的评查，现就本次安全性评价工作总结如下：

（二）打分概况

本次安全性评价活动根据评价项目，部分项目不属于玉家湾变参与的工作玉家湾变电站只参与了安全管理、主变设备和电网设备、继电保护及劳动保护和作业环境的打分，打分情况如下表：

二存在问题

（一）共性问题

玉家湾变电站在这次检查中共发现问题有20项。

1、安全管理方面

⑴ 在生产工作中，能否坚待“五同时”。

⑵ 站长的安全责任不能明确并单独建立。

⑶ 没有“两票三制”现场执行情况全过程检查制度，并无检查记录。

⑷ 没有建立设备隐患台帐、重大危险源台帐。

⑸ 新值班人员独立值班前都进行了考试，没有批准独立值班的档案。

⑹ 变电站建立的有关安全生产的记录簿及数据图纸等记录不够完善。

⑺ 两措执行情况检查没有文件记录。

⑻ 两措完成率较低，措施落实不扎实。

2、主变设备和电网系统

(1)没有设备验收评价制度。

(2)无年、季缺陷处理分析报告。

(3)紧急解锁使用没有记录，防误装臵没有设备台帐。

(4)对设备运行情况没有定期进行综合分析和专题运行分析，并提出改进和处理意见。

(5)1号主变1011刀闸拉合不灵活，不影响正常运行。

（6）1121玉黄母刀闸拉合不够灵活，不影响正常运行。

3、安全与作业环境

(1)电气工作人员不能掌握紧急救护法及触电急救法。

(2)没有健全防火责任制，没有落实防火责任。

(3)没有专职消防组织,消防器材没有定期检查制度。

(4)禁火区域、部位没有明显并符合标准的禁火标志。

(5)没有动火作业管理和动火工作票制度。

(6)没有应急专家人才库，及各类专家。

(7)无应急专家人才库。

（二）主要突出问题

在这次的检查中，存在的突出问题共有8项为：

(1)没有缺陷处理分析报告。

(2)没有设备验收评价制度。

(3)紧急解锁使用没有记录，防误装臵没有设备台帐。

（4）1号主变1011母刀，1121玉黄母刀拉合不灵活。

（5）对设备运行情况没有定期进行综合分析和专题运行分析，并提出改进和处理意见。

（6）无现场临时电源敷设管理制度。

（7）变电站没有防火责任制度。

（8）无应急专家人才库。

二、整改措施与建议

在这次安全性评价复查的工作中，总的整改数量有20项，其中有一部分为站所自行整改的共11项为：

⑴ 制定站长的安全责；

⑵ 严格执行“两票三制”现场执行情况全过程检查制度，健全检查记录；

⑶建立设备隐患台帐、重大危险源台帐；

⑷严格按照培训计划认真落实；

（5）对两措执行情况检查健全文字记录；

（6）提高两措完成率；

（7）建立变电站有关安全生产的记录簿及数据图纸等；

（8）健全设备验收评价制度；

（9）建立变电站防火责任制度；

（10）自行安排防火救灾组织机构；

（11）建立易燃、易爆物品的管理制度。

站所已经通过自身的努力完善了上述的部分问题，但是还有一些制度规定不健全、不完善，这些制度规定需要我公司安排相关科室、站所争取于今年年底前去编制完善。

属于公司安排有关科室整改的问题，共9项为：

(1)缺陷处理分析报告；

(2)制定设备验收评价制度；

(3)邀请医护人员培训电气工作人员掌握紧急救护法及触电急救法；

(4)配备禁火区标志牌；

(5)制定防火责任制度；

(6)配备禁火区标志牌；

(7)无应急专家人才库；

（8）1号主变1011母刀闸拉合不灵活。

(9)1121玉黄母刀拉合不灵活。

以上方面的问题我公司已安排相关科室、站所投入人力物力在来年的时间里去予以完善。

通过安全性评价的检查，我们对存在的问题进行了研究讨论，就

如何将安全性评价工作搞好进行了部署，对安全性评价工作的整改要求也做出了明确规定，明确了整改措施、整改责任人、整改时间，使本次工作目标明确、任务清晰、程序紧凑、有条不紊，并按时限要求完成了安全性评价工作。

通过我变电站已经开展的两次自查和结合去年安全性评价对我站安全性评价的查评，有利于发现问题，针对存在的问题，要全面地进行整改，这才是安全性评价的最终目的。为了更好地开展安全性评价工作，寺湾变电站将对安全性评价工作进行认真分析和总结，将安全性评价工作长期、持久地开展下去。

玉家湾变电站

第四篇：上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

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20071130

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

上市前药物临床安全性评价与风险评估

（五）--临床试验安全性数据的总结与评

价

杨焕

审评五部 杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。

一、安全性数据的总结和分析

一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。

所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。

1.用药/暴露的程度 临床试验中受试者的用药/暴露时间建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病(疾病不止一种)、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。

临床试验中受试者的用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示（剂量-时间），如在一个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下有一定暴露时间(至少1个月)的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适，根据mg/kg或mg/m2为单位计算。同时暴露于不同剂量下的患者可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。

临床安全性分析中，鼓励尽可能提供同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。2.不良事件的描述和分析

描述所发生的不良事件最简单用粗率(crude rate)表达，粗率是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良事件发生情况的最通用的度量方法,也是产品说明书中最常用的一种指标。

临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及人体的器官系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。

注意提供重度症状和体征的处理(TESS)数据表格，表中应包括每一例不良事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。

分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度(建议使用WHO，NCI毒性分级标准，如轻、中、重度)及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单独罗列进行总结和分析，需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件，内容还应包括可相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。

3.与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查

对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个观察指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出实验室数据的正常值范围。根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。

二、安全性数据的分析和评价

在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的、以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。

为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。

构成安全性评价的资料则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

1.统计方法和分析

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。

在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。2.相关性分析和评价

临床试验的具体实施应严格按照GCP 要求进行,不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表（CRF）上,且须将所有不良事件列表进行相关性分析并对安全性数据进行评价:(1)检查用药情况(剂量、用药持续时间、患者数量等)以判断安全性程度;

(2)需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析,以判断影响不良反应/不良事件的因素;

(3)鉴别严重不良事件或其它不良事件是否与用药有关。

国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系,分析关联性。WHO 采用6 级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应采用5级评价标准:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定;上市后不良反应相关性评价标准与WHO一致,采用6级标准:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

三、临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题

针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性问题，参考近年美国FDA和欧盟EMEA指南中对于新药上市前申报（NDAs）的要求，目前建议，澄清下列严重不良反应问题已作为所有新药申请的重要部分内容：

1.药物相关的心脏QTc间期延长；

2.药物相关的肝毒性； 3.药物相关的肾毒性；

4.药物相关的骨髓毒性；

5.药物-药物相互作用；

6.药物代谢的多态性问题。

根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特性。虽然FDA认为在所有的新药申请中要解决这些方面的问题是非常重要的，但妥善解决所有这些问题也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的研究，但对于心脏QT/QTc间期这些问题，一般建议均需进行专门的临床前和临床研究,详见ICHE14中的国际技术要求（非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生物制品有关，进行生物制品申报（biologics license applications，BLAs）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、其他重组蛋白等生物制品，以及基于细胞、基因和组织的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所列出问题取决于所研发生物制品的特性。

1.生物制品潜在的重要问题包括对免疫原性评价，中和抗体形成的发生率和后果，与结合抗体形成有关的发生潜在不良事件/不良反应的可能性。

2.对于基于基因治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳定性，这些都属于重要的安全性问题。

3.对于基于细胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长有关的不良事件/不良反应进行评价，像细胞生存和死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间后才会出现。

对以上NDAs和BLAs特有的安全问题进行评价时，建议申请人通过合理的注册管理程序与药品管理机构的相关的审评人员一起讨论。

综上，每个临床试验的安全性评价应包括对所有不良事件的汇总和分析，对所有信息包括临床实验室参数异常进行列表、分析、讨论和评价。重点关注1)导致给药剂量调整;2)需给予其他治疗;3)导致停药;4)导致死亡的严重不良事件；应明确风险性较高的患者或治疗组。对数量较少的特殊人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等应特别的关注。阐述所发生的不良事件对受试药物临床广泛应用时的可能意义。最后结合药物有效性的结果，讨论并权衡受试药物的获益和风险。阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需关注的安全性问题，以及今后进一步研究的意义。

总之，一个药物能否成为安全有效的药品, 最终需要通过风险/获益的综合评价来确定。

参考文献：

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18．SFDA（CDE）:《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》，2005年发布

第五篇：陆延昌理事长在宁海电厂安全性评价总结会议上的讲话(摘...

陆延昌理事长在宁海电厂安全性评价总结会议上的讲话（摘要）

2007年4月23日

陈总、同志们：

刚才，刘俭同志代表专家组宣读了安全性评价报告，供大家研究工作时参考。这是安评专家组一周来安全评价的结果。此前各专业的专家分别和厂里的同志交换了意见，可以作为这个主报告的补充。

综合报告是本着一分为二的精神写的，专家们十分认真而且慎重，以对电厂安全负责的精神，充分肯定成绩，客观地、具体地提出问题。我再谈几点意见供参考。

一、关于对电厂的总体印象：

第一、宁海电厂一期工程是高质量的。在浙江省严重缺电的2003年开工建设，工期短，平均单位造价低，尤其是环境保护设施（包括除尘、脱硫、脱硝、废水处理、噪音治理等）与主设备做到了同时设计、同时建设、同时投产。电厂的建成对缓解浙江供电紧张局面发挥了重要作用。

第二、电厂的文明生产是高水平的。设备、厂房、厂区清洁整齐，环境宜人；

第三、电厂安全生产、安全管理是高标准的。定期工作、缺陷管理和危险源的管理是规范的，严格的。安全标准化措施相当齐备，“安、健、环”管理到位，应急预案33项覆盖了电厂可能发生的和遇到的各类重大事件。在发电机检修中发现重大制造缺陷，为避免多台机组损坏事故做出贡献。

第四、电厂运行是高效率的。经济效益是好的。电厂重视资源、1

能源的循环利用，利用程度较高。通过与厂领导交换意见，现场和值班人员交流信息，感到素质普遍比较高。

第五、电厂领导对安全工作高度重视，部门分工明确，组织严密，规章制度完善，厂内推行PDCA闭环控制和星级安全评价有成效。积极建设风险预控的机制，落实“安全第一，预防为主”的各项措施得力。

总之，宁海电厂在抓安全工作中起点高、标准高、要求严，力求完美。力求客观地评价自己，主动邀请专家进行安评，虚心听取专家意见。为建设本质安全型电厂创造了十分有利的条件。

通过安评所接触到和查评到的，可以认为宁海电厂是一个安全、高效、清洁型的电厂，是环境友好型的电厂，可以和日、德电厂相媲美，并不逊色。我们为你们取得的成绩而高兴，也向你们表示祝贺。

二、综合评价中所列出的一些问题可以作为也仅仅作为电厂进一步整改和研究的参考。主要问题包括两个方面的内容。一是显形的，第二方面是隐形的，强调这些问题可以提醒同志们引起警惕，加强重点监控，防微杜渐，抓紧有利时机予以消除，杜绝事故的发生。

此外，还有两类性质不同的问题，希望进一步深入研究。一类问题是关于部分规程当中规定的控制界限——例如打闸停机的界限，热态启动的温升速度问题，对于这些关键值的提出可再深入研讨一下，主要是控制不要超温超压，造成对金属长期性能和寿命的影响。由于时间关系也没有进一步交流，就请厂内的同志和公司内部的同时进一步研究吧。需要说明一点的是这些问题均不在扣分之列。还有一类就是当前发电领域普遍存在的问题。不仅宁海电厂存在，其他国内电厂也存在，即带有共性的问题，如锅炉膨胀的问题，现在普遍没有受到重

视。机组调试工作完成以后，每一次大修以后就都不注意关注锅炉、重要管道的膨胀问题了。对于参数越来越高、容量越来越大的机组，这一点非常重要。和汽机滑销系统一样，一旦锅炉的刚性梁（花梁）和锅炉钢架在检修中临时连接在一起，启动前未处理或受阻，就可能产生因膨胀不均引起的弯曲、变形和水冷壁撕裂等，这个问题提出来需要进一步研讨，以引起注意。

三、专家们对电厂的总体评价是很高的，鉴于电厂设备投运时间不是很长，很多需要时间和工作状态变化考验的项目还需要在运行中考验。如继电保护，有些保护是很难动作的，而不动作就不知道是正确还是会出现问题。电厂的一大优势就是年轻有为的一代正在健康成长，希望同志们以科学严谨的态度，不断总结经验，并借鉴兄弟电厂的经验不断提高水平。过一段时间，当专家们再来参观时，能够搞得更好。做到大家所说的更安全、更可靠、更先进、更经济，更规范，更环保。

四、会上提供的安评报告是初稿，正式文本在一个月内按合同规定提供。我有一点需要再次强调，就是打分不是一种十分科学的办法，很难以分数来衡量工作的成果和实际的安全状况，但原来在安评中又有打分的常规作法，所以仍然采用。但需说明，既不要三挂钩，也不要以此作为对各部门、各岗位和具体工作人员进行考核评价。

最后，感谢两位陈总、李总、邬总和全体参加与配合安评工作厂里的同志们，大家给安评专家提供了良好的工作条件和生活条件，在安评工作中给予了充分的配合，提供了大量的支持。在安评工作中，我们也向宁海电厂的同志们学习了很多可贵的知识和经验，你们那种

科学严谨、谦虚好学的精神，实事求是、扎扎实实的作风给我们留下了深刻的印象。在安全评价工作结束的时候，谨向两位陈总和同志们再次表示衷心的感谢。