浅析仿制药一致性评价片剂湿法制粒工艺的开发[小编整理]

第一篇：浅析仿制药一致性评价片剂湿法制粒工艺的开发

浅析仿制药一致性评价片剂湿法制粒工艺的开发

仿制药质量和疗效一致性评价工作正在紧张地开展，很多人都关心产品能否顺利通过BE试验，来证明自己的产品质量。然而产品的质量，包括产品的安全性、有效性和质量可控性不仅仅通过某一批产品的BE通过证明，还是产品质量综合理解程度，产品具有持续稳定的安全性、有效性和质量可控性的体现。工艺开发是建立产品质量理解，产品质量持续稳定可控的保证手段一致。产品的工艺开发前，我们首先需要了解工艺开发的目标，并且通过工艺开发，了解各工艺因素（物料属性和工艺参数）如何直接或间接影响各项制剂质量属性变化，以及影响的程度大小，并根据研究结果建立各工艺因素，特别是关键工艺因素的控制策略，为后续产品生产和持续的质量控制提供重要的基础。

一、制剂工艺开发的基本考虑工艺因素、制剂质量属性、质量属性目标要求是工艺开发中的三个重要内容。这三项内容起初通常根据我们的经验和知识获得，并进行充分地研究评估。

1、工艺因素：包括原辅料的质量属性、工艺参数、中间体质量属性。工艺因素相互影响，并通过影响制剂最终的各项指标，影响到产品的安全性、有效性和质量稳定性，我们要选择什么样的工艺因素进行工艺研究很重要。

2、制剂质量属性：不同的剂型所需要考虑的质量属性经常差异较大。产品的质量属性，特别是关键质量属性与产品的安全性和有效性直接相关，所谓关键质量属性基于当该质量属性偏离目标要求时，可能对患者用药的安全性和有效性带来不利影响的严重程度。因此工艺开发时我们需要选定合适的质量属性，特别是关键质量属性。

3、质量属性目标要求：质量属性应该拟定什么样的目标要求，来获得产品的安全性、有效性和质量稳定性，是非常重要的。对于普通片剂而言，常见的质量属性有片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片剂硬度、脆碎度等。这些药学质量属性中，特别要提到的是溶出度，因为在没有充分的体内研究数据的情况下，如何拟定合适的溶出度条件及其对应的溶出度目标要求通常较难界定。因此在这种情况下，我们常见的做法是首先考察不同溶出条件下参比制剂的溶出特征和溶出曲线，并选定1-2个溶出条件，用在此条件下和参比制剂溶出曲线和崩解特征的相似程度作为工艺开发时该项质量属性的目标要求。因此选定的溶出条件的正确与否对工艺开发和产品质量的可靠度必然影响很大。在没有体内预BE数据的情况下，我们通常选择具有适当溶出速度，对处方工艺的关键变化有适当区分力的溶出条件。除了有适当的区分力，此溶出条件还要综合考虑药物的理化性质、药物的胃肠道吸收特点等，据此来增加相关的溶出条件，提高溶出条件的可靠度。比如：某弱酸性药物，主要吸收部位是胃和小肠，酸性介质中的溶出度很低，我们选择溶出介质的考虑不仅是选择合适pH值的介质，也要考虑选择酸性介质中合适的增溶剂种类和浓度。

二、普通片剂高剪切湿法制粒工艺的开发普通片剂高剪切湿法制粒工艺通常包含如下工艺步骤：原辅料前处理、干粉混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片。工艺开发时，脑子里首先需有一个清晰的工艺开发流程，有一个以终为始的工艺开发思路。首先应考虑到最终片子的各项质量属性，如片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片重差异、硬度、脆碎度等。然后结合经验和知识思考上述工艺步骤中的哪些步骤、以及该步骤中的哪些工艺因素（物料属性和工艺参数）可能对片剂的哪些质量属性有较大影响。进一步，每个工艺步骤的工艺因素如何通过对中间体的质量属性的影响，一步步过渡到对最终制剂质量属性的影响，这样才能针对性地进行工艺开发。通过开发了解每一个步骤的工艺因素如何影响到最终制剂的质量属性，或通过影响中间体质量属性而过渡到影响最终制剂的质量属性。通过研究对整个工艺有充分地了解，并建立对产品的质量控制策略（原辅料控制策略、工艺参数控制策略、中间体控制策略、成品控制策略等）。具体研究时，可以将工艺倒过来考虑，因为最终制剂的质量属性往往受到前一个工艺步骤的物料属性和工艺参数影响，而前一个步骤的物料属性又往往受到其前面步骤的物料属性和工艺参数的影响。例如：对于湿法制粒的片剂而言，压片是片剂最终获得的最后一步，那么该步骤中压片的工艺参数和颗粒的质量属性是决定片剂各质量属性是否符合拟定目标要求的关键，而颗粒的质量属性又往往受到前面步骤的物料属性和工艺参数的影响，因此工艺开发过程中首先需特别重点关注和研究颗粒的质量属性（如颗粒的粒度、密度、流动性、水分等等）。由于颗粒的质量属性不能自行设定，受到前面几个工艺步骤的影响，因此工艺开发过程中需重点关注和研究各步骤工艺因素对颗粒质量属性的影响，以及进一步过渡到对最终制剂质量属性的影响，建立颗粒质量属性的控制策略。工艺开发时，选定考察的工艺因素和质量属性思路如下：第一步：分析制剂关键质量属性；第二步：对于每一个工艺步骤，分析影响到上述制剂关键质量属性的中间体关键质量属性；第三步：分析可能影响上述工艺步骤中中间体关键质量属性，进而影响到制剂关键质量属性的工艺因素，并进行考察。此外，有些工艺步骤及其工艺因素，不易通过对中间体质量属性（如颗粒的质量属性）的影响，而评估其对最终制剂的影响，如总混润滑步骤，难以通过对颗粒的常规质量属性的影响，评估其对制剂质量属性的影响。因此研究时还需要选择最终成品的质量属性，研究该步骤工艺因素对最终成品质量属性的影响。如润滑剂润滑强度对片剂硬度、溶出度的影响等。因此除了结合每个工艺步骤的工艺因素通过对中间体关键质量属性的影响而影响到制剂关键质量属性外，我们还需要通过直接对制剂质量属性影响的评估，来研究每个工艺步骤中的工艺因素的影响。以下列表说明片剂高剪切湿法制粒工艺开发时工艺因素和质量属性选择的考虑。工艺步骤主要关注的工艺因素（工艺参数和物料属性）主要考察的质量属性选择理由干粉混合1、原辅料粒径

2、混合速度和时间

3、混合物的填充体积

4、混合顺序

1、混合均匀度

2、混粉含量混粉的含量和混合均匀度，可能影响到制剂的含量和含量均匀度。选择

1、原辅料粒径、2、混合速度和时间、3、填充体积、4、混合顺序等可能影响到混合均匀度和混粉含量的工艺因素湿法制粒

1、搅拌速度

2、切刀速度

3、制粒时间

4、润湿剂量

5、润湿剂加入方式

6、湿整粒筛目

1、颗粒的粒度

2、颗粒的流动性

3、颗粒的堆密度

4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。

5、片重差异

6、片剂的含量、含量均匀度

7、片剂的溶出度颗粒的质量属性直接影响到片剂的质量属性。本步骤中所列的湿法制粒相关工艺参数可能对颗粒的质量属性有很大的影响，并因此影响到片剂的质量属性。通过这些工艺研究，了解颗粒质量属性是否以及如何影响片剂质量属性，以及湿法制粒的工艺因素如何影响颗粒质量属性干燥整粒

1、干燥温度

2、干燥时间

3、鼓风强度

1、颗粒水分

2、有关物质

3、颗粒的粒度、流动性、堆密度

4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。

5、片重差异

6、片剂的含量、含量均匀度

7、片剂的溶出度同前一步骤，颗粒的质量属性（粒度、堆密度、流动性、水分、有关物质）直接影响到片剂的质量属性。本步骤所列干燥整粒的工艺因素可能影响到这些颗粒的质量属性，进而影响到片剂的质量属性，通过研究，了解干燥整粒的工艺因素对颗粒的影响，以及进一步过渡到对片剂的影响。总混润滑

1、总混时间

2、润滑强度

1、片剂硬度、脆碎度

2、片剂溶出及溶出均一性颗粒润滑过度经常会导致片剂的可压性变化，影响硬度和脆碎。另外可能对溶出度造成一定的影响，因此考察本步骤中所列工艺因素对片剂相关质量属性的影响。压片

1、压片压力

2、压片速度

3、颗粒质量属性

1、片剂外观

2、片重差异

3、硬度、脆碎度

4、溶出度在若干批次片剂的工艺过程中，压片工艺时，自然需要考察该步骤重点工艺因素，包括颗粒质量属性、压力和压片速度等对片剂的质量属性影响。所选择的片的质量属性均是可能受到该步骤工艺因素变化影响较大或可直接反应其他关键质量属性是否符合目标要求的指标，如片重差异等。

第二篇：仿制药质量一致性评价专题培训总结

仿制药质量一致性评价专题培训总结

郑鹏博

二〇一六年一月二十五日

参加2016年1月23日至24日由陕西药学会及药检所组织的《仿制药质量一致性评价专题》聘请国内专家谢沐风、陈悦、涂家生等就当下最热门仿制药一致性评价内容进行讲读，两天的培训队仿制药一致性工作开展及政策要求有了一定认识，为下一步药厂与科研对产品工作开展有了较好的前期接入基础。现对培训内容总结如下：

仿制药评价工作内容：

仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。

全面提高仿制药质量，对2007年注册管理办法前批准的仿制药，国家基本药物目录（2012年版）化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

仿制药一致性评价下一步工作：国家提倡体内，更鼓励体外，因为体外简单，节约，采用分步走，先体外，溶出曲线、杂质特征、API晶形、辅料等；后体内：BE和大临床。强调企业为主体，按照仿制药的技术标准和质量控制，实行最严谨的标准，最严格的监管，最严厉的处罚，最严肃的问责。

目前国家尚无具体详细的分步实施细则，有望下一步推出。

（1）纺织药品的BSC分类,确定一致性评价实施要求包括BE豁免；（2）参比制剂目录的确定

来源进口原研且上市；原研不生产，遴选欧盟或日本等上市产品或国际公认品牌；地产化知名品牌；从国内企业中树立标杆。

国家指定；行业协会组织同品种企业提出选择参比制剂意见；企业自行选择并备案等方式尚无明确。

参比制剂的购买是统一一次性进口，还是企业自行购置。（3）组织实施参比制剂体外溶出曲线的研究，避免各药厂（4）各品种分布实施的安排

（5）对改剂型、换酸根、改剂量等仿制药无参比制剂，如何做，有待实施细则出台。允许企业采用体外溶出度试验的方法进行评价，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。

制药企业目前的应对：

国家出台政策，再尚无具体细则，组织研讨时，企业如何能走在前列按期通过一致性评价，尚需要尽快组织实施。

1、按照品种目录确定自身开展评价的品种；

2、明确评价品种的分类及国家分阶段实施的时限；

3、确定产品的参比制剂，开展前期参比制剂研究；

4、进行对比研究，5、如需调整工艺处方，展开药剂工作，按照补充申请准备申报。

6、完成一致性体外评价工作

7、按期申报资料

8、迎接检查

9、进行BE备案

10、通过评价，严格规范生产。其他

1、应展开对原料的研究，对于难溶性药物的口服固体制剂，晶形不同导致的溶解度差异，对溶出特性产生影响；不同粒度对溶出曲线的区分；对其引湿性、松密度、振实密度、真密度、粒径、粒度、熔点、水溶性等应做详细的研究。关注主成分，晶形、晶格、粒径、粒度分布、固有溶出速率

对辅料影响溶出曲线也应进行分析研究。

2、确保仿制药再任何体内环境下即PH值宽范围下都有一定的崩解，溶出，即对任何人均有较高的生物利用度，应前期评估（滤膜、溶解度和稳定性研究、介质、体积、设备、方法、脱气、转速、取样时间点、取样、样品处理等）、方法开发、分析整理、自动化、验证确定溶出度试验方法。

3、区分原研制剂的溶出曲线有区分力和体内外相关性是最大的难题。应进行仿制药与原研制剂体外多介质中溶出行为比较，确保生物利用度等效。原研制剂应进行三批，考察其批波动等。

在最具区分力的溶出介质中，增加200转比较研究，防止剂量倾斜，美国增加有机溶剂测定对比，4、BE不是金标准

因BE试验的是年轻男性，是人体最佳状态，有其局限性，通过BE试验部分仿制药与原研制剂临床疗效仍然有差距，原研制剂经临床大量患者验证。体外溶出试验均能够具有相似的溶出曲线，大多数药物生物等效，因BE试验昂贵，不可能试验一个处方，就进行一次生物等效性试验，因此应进行体外多条溶出曲线的相同研究，确保BE的成功率。

缓释制剂的机理与原研药品不同，则无需强求体外溶出行为一致，只能通过动物实验或人体预BE试验验证处方工艺的合理性。日本不允许仿制药缓释制剂机理不同。

5、溶出仪应能够通过机械验证及性能验证，每6个月应进行校准。

6、关于药品的不良反应：

WHO很早就指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物是把双刃剑，即有七分优点，三分缺点，口服因由屏障保护，安全性较高；输液直接进入血液循环，人体内千变万化，其发生概率很小，但在国民普及输液下，概率提高；给药不良事件与剂量、给药方案、疗程、总剂量、其他基础特征如肾功能状态、人口统计学特征如年龄性别种族等、伴随用药、药物浓度，基本与主成分和个体体质差异相关，与杂质无关。

第三篇：我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择

目录

1.引言...................................................………………………………………………………1 2.生物等效性试验……………………………………………………………………………………2 2.1什么是生物等效性试验……………………………………………………………………2 2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题……………………………………2 2.2.1参比制剂难以寻找…………………………………………………………………………2 2.2.2获得参比制剂困难…………………………………………………………………………2 2.2.3临床基地资源短缺…………………………………………………………………………2 2.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案……………………………………3 3.体外溶出度试验……………………………………………………………………………………3 3.1体外溶出度试验含义…………………………………………………………………………3 3.2我国体外溶出度试验现状…………………………………………………………………4 3.2.1溶出媒介单一…………………………………………………………………………………4 3.2.2参比目录不健全………………………………………………………………………………4 3.3对我国体外溶出度试验现状的改善建议…………………………………………4 4.对国外药品一致性评价方法分析…………………………………………………………4 4.1美国仿制药一致性评价的方法…………………………………………………………4 4.1.1以生物等效性评价为主……………………………………………………………………4 4.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………5 4.1.3更加重视体外溶出度试验………………………………………………………………5 4.2日本仿制药一致性评价的方法…………………………………………………………5 4.2.1采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验…………………………5 5.仿制药一致性评价中两种评价方法的联系…………………………………………5 5.1体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致…………5 5.2体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致………………6 5.3体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成………………………6 5.4仿制药一致性评价两种方法的内在联系…………………………………………6 6.我国仿制药一致性评价的选择………………………………………………………………7 7.结束语………………………………………………………………………………………………………7 参考文献………………………………………………………………………………………………………8

我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择问题

许国瑞

【摘 要】2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。本文从仿制药一致性评价方法出发，通过介绍我国对一致性评价方法选择的困境，国外一致性评价方法的选择以及两种评价方法的内在联系，为我国仿制药一致性评价选择合理的评价方法提出建议。【关键词】仿制药一致性评价；评价方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country.This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.【Key words 】 generics consistency evaluation;Evaluation method;Bioequivalence.dissolution 1.引言

2012年1月20日，国务院下发的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出将开展仿制药一致性评价工作。将对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。[1]2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。[11]这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。[2] 药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。

2.生物等效性试验（BE试验）2.1什么是生物等效性试验（BE试验）

生物等效性试验（BE试验）是仿制药一致性评价中重要的方法，是反映仿制制剂与参比制剂生物等效程度的药物制剂质量控制研究项目，它以生物利用度研究为基础，可以间接预测药物制剂的临床治疗效果。

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康男性。

生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题 2.2.1参比制剂难以寻找。

参比制剂对于生物等效性试验非常关键。2007年之前国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂约300个品种，17897个批准文号。但是现在能够按基本方法找到参比制剂的品种最多只占有百分之二十。[13]按照美国仿制药定义与FDA橙皮书中认定参比药品基本原则，仿制药与参比药品必须具有相同的活性成分、给药途径、规格、剂型、说明书。2007年之前申报的新药几乎未做过严格的生物等效性试验，所以现在想要往回找参比制剂的时候，是很难找到原来的参比制剂在哪里。

2.2.2获得参比制剂困难。

对于目前来说，尽管我们找到了参比制剂，但是如何获得参比制剂也时刻困扰着各个医药企业。一方面来说，有的原研药早就已经退出药品市场，已经几乎找不到原研药，或者很多都被仿制药取代，但是取代的仿制药是否可以作为参比制剂，现在还没有官方说明，政府也没给出合适的解决方案。另一方面，如果其原研药没有在国内上市，参比药品就要从国外购买，这里就涉及一次性进口药品审批。目前，我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供检测报告。而由于国外处方药监管极为严格，国内企业购买参比药品的渠道一般是药店和诊所，这些机构没有出具检测报告的能力和义务，企业根本拿不到报告。[13]另外，原研企业并不愿意提供参比药品，因为一致性评价完成后，随之而来的可能就是市场互换。

2.2．3临床基地资源短缺。

CFDA公告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及到承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构。经调研，只有53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。正是因为资源有限，目前有消息称，BE临床价格已经从过去的几千元跳涨到5万元，并还在飙升中。同时，在前期临床数据核查风声鹤唳的背景下，临床基地对一致性评价反应冷淡。[13] 2.3 我国生物等效性试验所处问题的解决方案

2.3.1我国应尽快确定参比制剂目录，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。按照完成一批，确定一批的原则，不断完善我国仿制药参比制剂目录。参比制剂最好使用国外原研药，必要时也可以选择经评估的国内标杆产品。当参比制剂难以确定时，企业可以将相关情况和建议报国家食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定，或者由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。

2.3.2企业确定参比制剂后在向国外购买参比药品。3月10日国家食品药品监督管理总局起草了《关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告(征求意见稿)》征求意见稿》明确其适用范围是：已在中国境外上市但尚未在中国境内批准上市的药品，并用于在中国境内药品注册相关研究中用于对照药品的药品和仿制药质量和疗效一致性评价研究中用于对照药品的化学药品。申报的流程为：申请人按要求准备申请资料，向各省级食品药品监管部门提出一次性进口申请。各省级食品药品监管部门对申请人提出的申请进行审核，并出具审核意见表。但《征求意见稿》对一次性进口药品的使用提出了特别的要求：若申请用于开展药学研究、非临床研究的对照药品，申请人须承诺所进口药品不得用于临床。申请人及实际使用者应负责对照药品的监督使用，并承担使用过程中风险的防范和处理。

2．3.3要以企业为主体，政府主导对临床基地的扩大，加大投资力度，建立可以承接人体生物等效性试验的临床机构。合理分配临床基地资源，调动临床基地的积极性，严格监管临床试验作假，确保生物等效性试验的真实性。

3.体外溶出度试验 3.1体外溶出度试验的含义

溶出度是指在规定的条件下，药物活性成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标。而溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。自1967药典中收载，现行的《中国药典》药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是制定药品标准。崩解度合格的同一制剂的不同产品，药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。[12] 3.2我国体外溶出试验现状 3.2.1溶出媒介单一。

目前，我国仿制药申报的质量标准只要求提供在一种溶媒下的溶出度数据即可，但在实际情况中，某些特定人群，特别是胃酸缺乏者、联合用药和年老体弱者，其胃肠道环境、蠕动等与健康者具有很大的不同。[3]如只研究药品在单一溶媒下的溶出度，只能保证该药品在特定人群胃肠道中的溶出和吸收，并不能保证在各种人群中都能溶出和吸收，也就无法保证对所有人群都有疗效。

3.2.2 参比目录不健全。

早期的仿制药研究中，由于对溶出度试验及溶出曲线比较的重要性认识不足，没有建立系统的参比目录，没有对上市药品建立溶出曲线数据库，从而造成药品体外溶出度曲线无从对比，也就起不到评价药品一致性的作用。

3.3 对我国体外溶出度试验现状的改善建议

3.3.1 采用制剂在4 种不同溶出介质下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。

3.3.2建立仿制药参比制剂目录。

组织专家对已完成一致性评价的企业数据进行审评，确定我国仿制药参比制剂目录。按照完成一批，确定一批的原则，不断完善我国仿制药参比制剂目录。建立上市药品溶出曲线数据库。以企业申报资料为基础，建立我国上市药品溶出曲线数据库，并对外公布，作为检查药品质量的依据。[5]

4.对国外药品一致性评价方法分析

4.1 美国仿制药一致性评价的方法

美国仿制药的评价，随着技术评价体系和注册审批体系的不断完善而不断进步。

4.1.1 以生物等效性评价为主。

1984 年美国政府签署的《药品价格竞争和专利期补偿法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在该法案中，美国将之前仿制药申报中不合理的要求删除，规定仿制药可以采用以原 研药为参比进行的生物等效性研究而不再进行重复的临床安全性和有效性的研究，从而对仿制药的申请进行了科学的简化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。尽管相对于临床试验而言，生物等效性研究已经具有相当的简化，但是还有需要投入大量的人力物力财力，限制了仿制药的发展。因此，FDA 基于生物药剂分类系统提出了口服制剂生物等效豁免的理念。在FDA 颁布的指导原则中指出，当口服固体速释制剂满足以下条件时可以提出生物等效性豁免: 制剂有效成分属于高溶解性、高渗透性;且与参比制剂比较，受试制剂在pH（1.2，4.5，6.8）的3 种不同溶出介质中的溶出曲线均达到相似性要求。[6]

4.1.3 更加重视体外溶出度试验。

美国于2004年1 月起，推出了“固体制剂溶出曲线数据库”。其中，详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，与日本的做法相似。不同于日本规定4 条曲线的方法，美国仅选取了质量标准中规定的溶出试验条件下的一条溶出曲线。同时，FDA 也有一系列的相关指导原则分别对不同类型制剂、工艺放大、工艺变更等详细规定了溶出曲线的要求。由此可以看出，溶出曲线的研究在口服固体制剂质量控制研究中发挥着越来越重要的作用。

4.2 日本仿制药一致性评价的方法

1998 年日本推出了名为“药品品质再评价工程”的仿制药一致性评价工程，以厚生劳动省为主导，由医药品医疗器械管理局PMDA)组织，国立医药品食品卫生研究所负责实施。

4.2.1采用体外溶出度试验来代替体内的生物等效性实验进行评价。

采用制剂在4 种不同溶出介质(pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介质和水)下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。，日本厚生劳动省制定了《医疗用医药品品质情报集》(即日本橙皮书)，公布药品的有效活性成分、理化性质、制剂类型与规格、药品生产厂家、溶出试验参数、溶出度试验质量标准、4 条标准溶出曲线特征等。[10]

5.仿制药一致性评价中两种评价方法的关系

5.1 体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致，即BE试验成功率高

当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。[7]这一比对要求，已在各国的仿制药BE 试验指导原则中均予以明确。即在进行BE 试验前，需进行详尽的体外溶出比对研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 试验的成功率。如果仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，可基本上判定两者内在品质一致，体内生物利用度一致、临床疗效也基本一致。5.2 体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致，即BE 试验成功率低

如果研制的仿制药体外多条溶出曲线与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一 致的概率也将高达90％，BE 试验的失败率极高。如仅一条曲线不一致，日本《仿制药生物等效性试验指导原则》明确规定，必须针对性选取相应受试者(如胃酸缺乏的年轻人)用于BE 试验，以模拟临床患者中的此类人群，该规定十分具有科学性与客观性。那么在用于质量评价中，以此类推，如多条曲线均不一致，体内生物利用度极有可能不一致，临床疗效也必将有差异。如仅一条曲线不一致，则可猜测在该pH 的患者体内生物利用度会有差异，对于此类患者的临床疗效也会有差异。[8]

5.3 体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成

为弥补BE 试验的缺陷，现阶段只有通过对体外溶出度的严格要求，才能尽可能增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内获得较高生物利用度的概率。只有体内外结合，才能促使仿制药研发不断深入、质量不断提升。体外溶出度试验比较得越充分、越全面、多角度、多层次，仿制药内在品质才能无限趋近于原研药，这就是采用该手段进行口服固体制剂仿制药一致性评价的科学性与可行性。

5.4仿制药一致性评价两种指标的内在联系

当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。这一比对要求，已在各国的仿制药BE 试验指导原则中均予以明确。即在进行BE 试验前，需进行详尽的体外溶出比对研究，这样才能最大限度地提高BE 试验的成功的成功率。如仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，可基本上判定两者内在品质一致，体内生物利用度一致。[7]所以，只要体外溶出度试验比较得越充分、全面、多角度、多层次，就越可使仿制药内在品质趋近于原研药。[8]所以说溶出度试验是仿制药一致性评价的基础，为其建立了一道技术上的高标准。[9]只有通过对体外溶出度的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内生物利用度高的概率，这一观点弥补了生物等效性试验的局限与不足。BE试验应建立在体外溶出度试验之上，一方面可以提高BE试验的成功率，另一方面又很好的反映了体外溶出度试验的必要性与科学性。这两项指标的一致性评价联系密切，互相支持验证。

6.我国仿制药一致性评价方法的选择

6.1 《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》政策指导

我国仿制药一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。[14]

6.2我国现阶段仿制药一致性评价工作取得了很大的进展，但还有很大的问题。在体外溶出度和体内生物等效性试验上难以平衡。要想从根本上解决长期束缚我国制药行业的“多、小、散、乱”的问题，就应该首先将溶出度试验作为仿制药一致性评价的基础，作为一道高标准的门槛，然后再进行BE试验的一致性评价，两者相互结合，可以更加科学有效地提高仿制药一致性评价的准确性。

7.结束语

仿制药一致性评价对于我国而言，异常重要。这不仅仅是我国药品质量的保证，更是我国实现中国梦的必经之路。而仿制药一致性评价的方法如何选择更是值得我们探究。国外的评价方法侧重点有所不同，我们从中总结经验，深入分析了解，结合我国现阶段仿制药一致性评价工作的逐步展开，选择更加适合我国的评价方法与评价策略。要以公司为主体，调动医药企业的积极性，主动开展工作;政府给以政策上的解读和程序上的帮助，为企业铺顺道路。只有这样的齐心协力，我国仿制药一致性评价才能顺利的展开，我国药品质量才能有所保障，国民的用药安全问题才能得以解决。

参考文献：

[1]许鸣镝，牛剑钊，张启明.仿制药质量一致性评价各部门职责中国药事2014年第28卷第6期

[2]郁庆华谢冉行.开展仿制药质量一致性评价的探讨医药论坛：2014-02-18

[3]郁庆华.我国仿制药与原研药的一致性评价上海医药2013年第34卷第5期（3月上）

[4]许明哲，牛剑钊，陈华，林兰.浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[5]郑洁，陈玉文.日本药品品质再评价工程对我国仿制药一致性评价的借鉴2014年9月20日第23卷第18期

[6]林兰，牛剑钊，许明哲,杨化新.国外仿制药一致性评价比较分析

ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[7]谢沐风.解读“口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段——多条溶出曲线”ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(4)

[8]谢沐风.对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线”的理解2013，Vol.30，No.2

[9]谢沐风，张启明，陈洁，田颂九.国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介中国药事2008年第22卷第3期

[10]宋春黎，牛剑钊，张启明，许鸣镝.日本药品再评价制度介绍中国药学杂志2014年6月第49卷第12期

[11]余珊珊，张正付，李正奇.仿制药一致性评价现状调查及对策

中国临床药理学与治疗学2015Jan20（1）[12]黄晓龙，雷继峰.溶出度在药品评价中的作用探讨中国新药杂志2015年第24卷第14期 [13]方剑春，仿制药一致性评价进入思辨期中国医药报2016年02月17日

[14]关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见中国政府网2016年03月05日

第四篇：刚刚!!CFDI发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南

刚刚！CFDI发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南

为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018年5月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。

真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018年4月2日

企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案）

一、前言

为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据CFDA对检查工作的政策要求适时进行调整。

本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。

本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。

二、资料要求

（一）首次会议企业汇报资料

首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容： 药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单位基本情况）。

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。

参比制剂的来源、采购和使用情况。

药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果

药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。

（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。

委托研究协议和质量协议，如有。

参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证。

药品相关研究记录，包括：* 处方工艺研究原始记录，如有；* 样品试制相关原始记录；* 质量研究相关原始记录；* 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。药品检验方法确认或验证资料。稳定性试验方案及报告。体外研究总结报告。溶出度仪的验证资料。

研究用的剩余样品情况（不应销毁）。

三、人员要求

与药物研制相关工作人员应在岗配合检查工作，包括： 药品研制总负责人、关键试验项目研究负责人、研究人员、样品试制、样品检验人员；

研究机构质量保证负责人和相关人员； 药品注册负责人；

熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员；5.原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭据等的保管人员、财务人员。

企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。

企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求（草案）

一、前言

为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品生产现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据CFDA对检查工作的政策要求适时进行调整。

本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。

本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、生产现场质量管理相关的资料和人员要求。

二、资料要求

（一）首次会议企业汇报资料

首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容： 药品生产基本情况（如属委托，应说明被委托生产单位基本情况）。

一致性评价工作所涉及的所有药品生产批次（含BE批、工艺验证批）生产地址、生产线、批量、生产时间、地点、用量和剩余量等。

商业批生产线的设备、设施、生产规模情况，与其他品种共线生产情况及风险评估的结果。

一致性评价所涉及的所有生产批次（含BE批、工艺验证批）所用处方、生产工艺、原辅料、包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。参比制剂的来源、采购和使用情况。

产品和参比制剂体外研究的对比情况，时间、批号和结果。产品关键质量属性指标（含稳定性）变化情况。检查品种动态生产安排情况。

质量体系运行情况：药品GMP执行情况，近三年药品GMP检查缺陷整改情况。

（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。

委托生产协议和质量协议，如有。

参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证。

药品生产相关规程，包括：* 生产工艺规程；

* 标准操作规程（产品相关生产操作规程、设备操作规程、原辅料取样检验操作规程）；* 原批准的质量标准和申报的质量标准；* 空白批生产记录（批生产主记录）。

一致性评价工作所涉及的所有生产批次（含BE批、工艺验证批等）相关记录，包括：* 批生产记录；* 批检验记录；* 稳定性试验记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。

工艺验证方案和报告，以及设备确认、批量、清洁验证情况。药品所有生产批次（含BE批、工艺验证批）的供应商档案。药品所有生产批次（含BE批、工艺验证批）的物料台账及相关单据。

BE批的体外评价资料。溶出度仪的验证资料。

药品所有生产批次的剩余样品情况（不应销毁）。近三年产品质量回顾报告。

近3年该品种生产线接受境内外检查机构检查情况及整改资料。

三、人员要求

与药品生产质量管理相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：

生产过程所涉及的生产、检验、质量保证相关人员； 药品注册负责人；

熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员； 原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭据等的保管人员、财务人员。

企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。

第五篇：重庆市人民政府办公厅关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的实施

重庆市人民政府办公厅

关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见

渝府办发〔2016〕278号

各区县（自治县）人民政府，市政府有关部门，有关单位：

为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），推进仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），促进医药产业结构调整和转型升级，提升制药行业整体水平，结合我市实际，经市政府同意，提出如下实施意见。

一、总体目标

全面贯彻落实国家有关要求，鼓励和指导药品生产企业对化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药科学规范开展一致性评价，进一步提升全市医药工业产值，助推医药产业健康快速发展。

二、工作措施

（一）强化培训，积极引导。深入开展调研，及时掌握全市药品生产企业一致性评价药物品种动态信息和培训需求，加大政策宣传贯彻力度，提高企业积极性。根据一致性评价要求和技术指导原则，就研究方法制定、参比制剂遴选、临床试验开展等方面对企业开展专题培训，确保企业依法依规开展相关研究工作。积极支持药品生产企业新建、扩建或兼并重组，鼓励企业技术创新，引导企业有序有效开展一致性评价工作。（责任单位：市食品药品监管局）

（二）摸清底数，盘活存量。对一致性评价涉及的药品生产企业和化学药品口服固体制剂批准文号进行摸底，全面梳理企业放弃评价或拟转让的品种，在企业自愿的基础上，利用市场机制进行资源优化配置。搭建药物品种技术转让平台，引导有能力的药品生产企业对其他企业放弃评价的品种开展一致性评价研究，促进企业品种结构优化，最大程度盘活存量。（牵头单位：市食品药品监管局；

配合单位：市经济信息委）

（三）统筹资源，提升能力。积极统筹全市药物临床试验机构、第三X医大学附属医院、高校、科研院所、第三方检测机构等资源，加强药物临床试验基础设施、配套制度和实验室规范化建设，监督指导实验室按照一致性评价的要求开展试验，提升全市药物临床试验承接能力。指导和监督药物临床试验机构按照《药物临床试验质量管理规范》及相关指导原则的要求开展药物临床试验，合理控制费用，优先满足我市一致性评价工作需要。（牵头单位：市食品药品监管局；

配合单位：市卫生计生委、市物价局、第三X医大学、重庆医科大学）

（四）建立通道，提高效率。完善一致性评价政策咨询、技术支持和临床试验服务工作机制，建立一致性评价工作“绿色通道”，统筹做好调研摸底、政策解答、技术指导等工作，优化现场检查、资料受理、资料汇总上报工作流程，快速办理通过评价药品的包装标签、说明书备案等补充申请。（牵头单位：市食品药品监管局；

配合单位：市卫生计生委、第三X医大学、重庆医科大学）

（五）加强指导，协同攻关。以全市药学和临床领域的专家为基础，组建一致性评价工作专家指导组。在全国范围内扩充专家资源，为一致性评价涉及的技术问题提供支持，力争我市全国独家、全市独家或市场占有率大的重点药物品种率先通过一致性评价。鼓励企业组建同品种同联盟技术攻关，按照要求及时报送申报资料。（牵头单位：市食品药品监管局；

配合单位：市卫生计生委、市科委、市教委、第三X医大学、重庆医科大学）

三、实施步骤

（一）宣传培训阶段。通过培训会、座谈会、网络平台等多种形式对一致性评价工作的政策、指导原则和技术要求进行宣传和培训。2017年2月底前完成集中宣传和培训，并根据食品药品监管总局印发的有关文件开展宣传贯彻工作。结合企业实际需要，开展针对性较强的专题培训。

（二）统筹推进阶段。引导和指导企业对2018年底前应完成评价的药物品种开展一致性评价，加快启动其他药物品种一致性评价工作。加强临床试验基础设施、配套制度和实验室规范建设，提升全市临床试验承接能力。完善政策咨询、技术支持和临床试验服务工作机制，按照相关技术指导原则，指导企业技术攻关。尽快完成全市临床试验机构基础设施建设，完善配套制度，形成具备承接生物等效性试验的基本条件。

（三）资料上报阶段。及时受理一致性评价申报资料和补充申请资料，迅速开展研制现场核查、临床试验核查和生产现场检查及抽样，指定专人对申报资料进行初审、汇总，按要求及时报送食品药品监管总局仿制药一致性评价办公室。

四、组织保障

（一）强化组织领导。市仿制药一致性评价领导小组负责全市仿制药一致性评价工作的组织领导、统筹协调和政策宣传等工作，鼓励和指导药品生产企业按要求科学规范开展仿制药一致性评价，用市场的方式推进我市医药产业快速发展。各区县（自治县）人民政府要高度重视，组织引导药品生产企业积极参与，科学规范开展一致性评价相关工作。

（二）强化协作配合。市政府有关部门和有关单位要将一致性评价工作纳入重点工作任务，建立健全协调机制，按照职能职责和任务分工，细化工作方案，加强协调配合，狠抓政策落实。鼓励和支持有关企业、高校、科研院所构建技术交流平台，发挥科研优势，整合产学研资源，为全市药品生产企业开展一致性评价提供技术支持。

（三）强化政策支持。结合国家医药产业相关政策和我市实际，出台全市仿制药一致性评价专项政策。整合现有产业专项资金，对承接一致性评价的医疗机构实验室建设，以及通过仿制药一致性评价的药物品种给予适当奖补。在药品集中采购、医保支付等方面落实国家相关优惠措施。市发展改革委、市财政局、市经济信息委、市科委等部门要从中央基建投资、产业基金、技术改进、科研立项及投融资政策等方面给予支持和倾斜，使企业并购、资产重组、技术转让、委托加工和产业发展等政策切实发挥作用，起到实效。

重庆市人民政府办公厅

2016年12月27日

（此件公开发布）

（本文转载于重庆市人民政府官方网站）