神经心理测验和评价量表在阿尔茨海默病临床试验中的应用[5篇]

第一篇：神经心理测验和评价量表在阿尔茨海默病临床试验中的应用

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20060420

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

神经心理测验和评价量表在阿尔茨海默病临床试验中的应用

赵建中

审评四部审评八室 赵建中

阿尔茨海默病为慢性进行性神经变性疾病，以认知功能损害、日常生活能力进行性下降及神经心理症状和精神行为异常为主要特征。阿尔茨海默病同很多其它精神类疾病一样，没有非常特异的生物学标志，临床诊断主要依据病史、体检、实验室检查和辅助检查结果进行综合分析得出，确诊则有赖于脑神经病理检查。在临床诊断标准中，需要心理测验和量表检查帮助诊断，病情严重程度的判断，治疗效果的判断也主要依赖一系列的量表，特别在相关治疗药物的临床试验中，量表的选择就显得尤为重要，可能直接关系到试验结果的科学性、可靠性，以致试验的成败。本文旨在对有关药物临床试验中所使用的量表作一个初步简单的讨论，以抛砖引玉，引起大家对此问题的关注。

目前国内外批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要有他克林、多萘哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱甲等胆碱酯酶抑制剂，还有许多新药和新的治疗方法处于探索阶段，正在进行临床试验。这些药物临床试验中所使用的量表可以分为两类，一类为用于疾病筛查、诊断和鉴别诊断；另一类用于疗效判断。后者又分为认知、总体、日常生活能力、精神行为等几个方面。

一、用于疾病筛查和诊断的量表

1、简易智力状态检查量表（MMSE）：MMSE是最具有影响的认知功能筛查工具，在国内外被广泛使用，具有敏感性好，易操作等优点。MMSE信度良好，联合检查的组内相关系数为0.99，相隔48－72小时重测，组内相关系数可达0.91。MMSE具有相当高的平行效度，与Blessed痴呆量表、长谷川痴呆量表、日常生活活动能力量表以及Pfeffer功能活动量表的相关系数也较高，与韦氏智力量表（Wechsler intelligence scale, WAIS）的平行效度也比较好。国内研究表明，以文盲组17/18分，小学组20/21分，中学以上组24/25分为分界值，MMSE在痴呆筛查诊断中的敏感度为92.5%, 特异度为79.1％。但MMSE量表也有其缺点：（1）受教育程度的影响大，教育程度高的老人可能会出现假阴性，教育程度低的老人可能会出现假阳性，对轻度认知功能障碍的检出不敏感。（2）记忆力检查如命名测验过于简单。（3）受语言的影响大，操方言者可能会出现假阳性。（4）语言项目占绝大部分，非语言部分项目少。

2、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scaale，HDS）：于20世纪80年代初引入我国，曾在WHO讲习班中介绍，因其操作方便，中日两国文化背景相仿，因而在我国使用较多。其评分简单，不受文化程度影响，敏感性和特异性较高，是筛选阿尔茨海默病较理想的工具。

3、常识－记忆力－注意力测验（information-memory-concentration test, IMCT）：又名Blessed痴呆量表，由Blessed等

于1968年编制，是一种常用的筛查认知功能缺损的短小工具。主要检查近记忆、远记忆和注意力，这些能力常在痴呆早期即受累，测验敏感性较好。经改良的中文版共25项，涉及常识、定向、记忆、注意。其中10项与MMSE完全一样。量表内部一致性良好。IMCT与MMSE、长谷川痴呆量表的平行效度良好（r=0.86, 0.66, P<0.001）。

4、画钟测验（clock drawing test, CDT）：对顶叶和额叶损害敏感，常用于痴呆的筛查。画钟测验从正常人中检出阿尔茨海默病患者的敏感度为86.0％，特异性为96.0%。

5、世界卫生组织老年成套神经心理测验（World Health Organization-battery of cognitive assessment instrument for elderly, WHO-BCAI）：由听觉词汇学习测验、分类测验、语言测验、运动测验、视觉辨认功能测验、数字连线测验和结构能力测验等7项分测验构成。其特点是专门针对老年人编制，难度适中，适用于不同国家和文化背景的老年人。国内由上海市精神卫生中心老年科引进并完成了中国常规模型的制定。经临床应用，其诊断阿尔茨海默病的敏感度为85.7％，特异度为92.8%。

6、韦氏记忆量表（Wechsler memory scale, WMS）及其中国修订本：WMS反映受试者记忆功能的概况和各方面记忆的特点。分甲乙两个平行版本，由7个分测验组成，在我国的修订本中又增加了3个分测验。主要测查长时记忆、时空定向、注意力、短时记忆、图形视觉记忆、图画视觉记忆、语言联想记忆、触知和空间知觉记忆、言语理解记忆等。

7、Hachinski缺血指数量表（Hachinski ischemic scale, HIS）：是1975年由Hachinski制定的主要用于血管性痴呆和阿尔茨海默病的鉴别诊断量表。Rosen曾对量表的计分做了修改，称为“改良的局部缺血性量表”。HIS由13个项目组成，来源于临床实践经验。需要综合病史、症状、体征和辅助检查结果等内容进行综合评定。此量表鉴别两种痴呆，敏感度可达到90.0%,特异性98.8%.以上测试和量表主要用于阿尔茨海默病的诊断和鉴别诊断。其中以MMSE和Hachinski缺血指数量表最为常用，前者主要用于筛查和痴呆严重程度的判断，后者主要用于鉴别诊断。

二、用于评价的量表

（一）评价认知的量表

1、老年性痴呆评定量表认知分量表（ADAS-cog）：由Rosen等修订，用于评估阿尔茨海默病的认知功能，即可辅助诊断，又可评价疾病的进展。（1）内容：认知行为量表包括定向、语言、结构、观念的运用、词语即刻回忆与词语再认，共11题，费时约15－30分钟，满分70分。对AD患者，检测者之间的信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92。(2)优点：ADAS-cog覆盖了NINCDS-ADRDA和美国DSM-IV有关痴呆诊断标准要求检测的主要认知领域，包括记忆障碍、失语、失用、失认，是目前应用最广泛的抗痴呆药物临床试验的疗效评价工具。通常将改善4分（相当于月平均自然下降分数）作为治疗显效的判断标准。(3)缺点：不适合极轻度和极重度的患者；没有检测执行功能障碍的项目，与MMSE一样，对额叶功能障碍者不够敏感，不能用于鉴别诊断；部分项目需要受试者有一定的阅读书写能力，故研究中健康老人与AD患者均需要选择教育程度在小学以上文化者。此量表现在是用于轻中度痴呆治疗药物的疗效评估的最常用量表。

2、严重障碍量表（severe impairment battery, SIB）：1990年由Saxton等编制，经历了三个版本。包括定向、记忆、语言、运用、注意、视知觉、结构、呼名回应和社会交往等9个因子。共57题，总分133分，其中语言分56分。耗时约20分钟。重测信度0.87，测验者之间信度0.99。能有效区分MMSE0－5分组与6－11分组，不能区分6－11分组、12－17分组与大于17分组。此量表目前是评价中重度到重度阿尔茨海默病疗效的最常用量表，已应用于美金刚的临床试验并取得满意结果，已有中文版本，信度和效度良好。

3、严重认知损害量表（SCIP）：Peavy等1996年编制。包括注意、语言、记忆、运动速度和协调性、知觉推理、视觉空间、计算及行为举止等8个子因子，耗时约30分钟。总分245分，其中语言分为88分。在41例MMSE平均分为8分的AD患者中，SCIP为平均170分，SIB平均65分，DRS平均58分。

目前ADAS-cog均用于轻中度阿尔茨海默病的临床试验，而中重度到重度阿尔茨海默病多使用SIB。

（二）总体评价量表

1、总体衰退量表（global deterioate scale, GDS）：由Reisberg于1982年编制，主要根据患者的认知功能和社会生活功能对痴呆的严重程度分级。可以评估痴呆患者认知功能所处的阶段，对痴呆患者的诊断、治疗和护理有参考意义。

2、临床痴呆量表（clinical dementia rating, CDR）：由John Morris编制，对痴呆患者认知功能和社会生活功能损害的严重程度进行临床分级。适用于阿尔茨海默病或其他痴呆。采用临床半定式访谈患者和知情者来获得信息，评估受试者6方面的表现（记忆、定向、解决问题、社区事务、家庭生活、生活自理），按严重程度分为5级，即健康、可疑痴呆、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆。

3、印象变化量表（CIBIC-plus Clinician"s Interview-Based Impression of Change）：以临床医生面访为基础的印象变化是一个主要用以评估AD患者全面变化的工具，包括认知、功能和行为3方面症状。CIBIC-plus的行为部分采用了阿尔茨海默病的行为病理学评分量表（Behaviourai Patholody in Alzheimer Disease Rating Scale , BEHAVE-AD）的校正版。在照料者问卷，就7个主要领域行为症状的幅度和相应区域25个特异症状（或项目）的幅度进行评估。

4、临床总体印象量表（Clinical Global Impression，CGI）：最先由WHO设计，主要用于判断总的疾病严重性及其变化，可用于评定临床疗效，也可在其它量表进行临床研究时，检验其评分反应临床的真实性。量表主要包括：病情严重程度、疗效总评、疗效指数三部分，可用于任何精神科治疗研究。

（三）精神行为症状评定量表

1、阿尔茨海默病行为病理评定量表（rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer’s disease, BEHAVE-AD）：是一个比较简短的量表，包括症状评定和总体评定两部分，由Reisberg等1987年编制。症状部分含25个症状，规为7类，即偏执和妄想、幻觉、攻击、活动异常、昼夜节律紊乱、情感障碍、焦虑和恐惧。总体部分评定精神行为症状的严重程度。BEHAVE-AD编制时借鉴了简明精神病评定量表（brief psychiatric rating scale, BPRS）、Hamilton抑郁量表的内容。该量表能比较全面地、有效地评定痴呆患者的行为和精神症状，目前在国际上已被广泛采用。国内进行了中文版本的信度和效度研究，重测信度为0.96, 与BPRS相比的平行效度为0.475。

2、Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）：CMAI主要评价患者的激越行为，共评定29个与激越有关的行为症状的发生频率，评定的时间段是过去2周，按7级评分。国内信度和效度研究也表明，中文版的信度和效度较好。、加利福尼亚痴呆行为问卷（CDBQ）：CDBQ由Victoroff主持制定，是一个照料者评定的量表，能全面评价痴呆患者的行为障碍。整个量表有81个条目。国内对其中文版本进行了信度和效度研究，内部一致性为0.78-0.89，与BPRS的平行效度为0.36。

4、Sandoz老年临床评定量表（SCAG）：SCAG由Shader编制于1974年，根据BPRS改变而成。它原是为Sandoz药厂设计，主要目的是用来评定老年精神病患者治疗前后的症状的变化。由18个项目组成，加上总体印象共19项。本量表曾多次用于药理学研究，能较敏感地反映治疗前后精神行为症状的改变。

5、神经精神症状问卷（the Neuropsychiatric Inventory, NPI）：NPI评价12个常见痴呆的精神行为症状，包括妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、淡漠、欣快、脱抑制行为、异常动作、夜间行为紊乱、饮食异常。NPI的评分要根据对照料者的一系列提问来评分，而且既要评定症状的发生频率，也要评定严重程度。病情严重程度按3级评分，即轻、中、重度分别评为1，2，3；发生频率按4级评分。另外，该量表海要求评定照料者的心理痛苦，按6级评分评定。

（四）日常生活活动能力量表（activities of daily living, ADL）

种类甚多，迄今已有多种版本。ADL主要用于老年期痴呆患者日常生活能力评定，为制定护理和康复方案及评定药物疗效和康复训练效果的重要参考指标。最常用的是Lawton和Brody等1969年制定的，由6项躯体自理量表（physical self-maintenance scale, PSMS）及8项工具性日常生活活动能力量表（instrumental activities of daily living scale, IADL）组成，评定内容包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理钱财。其在痴呆诊断中的敏感度为82.5％，特异度为89.1％。该量表项目细致，简明易懂，便于询问。但ADL受多种因素，如年龄、视、听或运动功能障碍，躯体疾病，情绪低落等的影响，因此对ADL结果的解释应慎重。

涉及阿尔茨海默病的神经心理测试和量表繁多，但真正能良好应用于药物临床试验还需慎重选择，需要考虑信度、效度以及使用的方便性等各个方面。临床试验中的疗效评价至少应包括认知和总体评价两个部分，并尽可能进行日常生活活动能力和精神行为的评价。进行疗效评价时，可以使用以上量表，也可以使用其他经过验证的量表。

备注

第二篇：阿尔茨海默生化论文

阿尔茨海默病能量代谢异常机制研究进展

摘要：AD是威胁老年人健康的一大疾病，是一种以进行性认知功能减退为特征的神经变性疾病，主要表现为认知功能、记忆障碍等，发病率、死亡率均很高，严重威胁人类健康，成为严重社会问题，因此各个国家均对其研究很多，但其发病机制复杂，目前仍存在很多假说，主要有：Aβ异常沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经血管病变、神经递质及其受体异常、炎性反应等等，其中关于能量代谢方面的研究也很多，虽然不是放在最主要地位，但其与AD相关性不小，对其机制进行研究有利于理清AD复杂的发病机制，最终找出特效治疗方法，为几千万AD患者解除身心痛苦，促进医学发展。1 概述

近年来大量研究也发现AD发病和老龄代谢综合症候群密切相关，老龄化代谢异常与AD发病也越来越受到医学界的重视。主要有葡萄糖利用减少及胰岛素通路异常、线粒体基因突变及Aβ相关能量代谢障碍等，由于Aβ与前两个机制密切相关，这里仅主要论述前两个机制。主要研究进展

研究能量代谢异常与AD的关系方面文章，主要论及几个方面：一是探讨能量代谢与AD发病的相关性，看能量代谢患者AD发病率是否相对正常人群有显著差异的增高及AD患者能量代谢异常是否普遍；二是关于其机制，研究能量代谢障碍独立致病方面的机制及导致AD其他机制发生异常的机制，如与tau蛋白异常磷酸化相关的研究很多，下面主要总结胰岛素糖代谢异常及线粒体损伤方面进展。

2.1葡萄糖代谢及胰岛素与AD相关的研究进展

问题的提出：在2006年西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病大会上，有学者提出降糖药物盐酸吡格列酮可以缓解AD的进展，该研究指出了糖尿病与AD之间的关系，因而引起大会组织者的高度重视。

近年研究进展：研究发现，高血糖是AD一个危险因素，高血糖患者患AD的风险是普通人群的两倍，另外有报道，用胰岛素增敏剂罗格列酮能改善AD患者的认知功能，慢性高胰岛素血症患者以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高，中枢神经系统胰岛素/胰岛素受体信号级联系统正常运行是维持大脑血液运行和能量代谢正常进行的关键因素，如该系统发生故障，会出现AD的级联样病理过程(即糖和能量等代谢异常，乙酰胆碱缺乏以及膜稳定性下降，引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化)，是散发性AD发病的最主要因素之一，因此，有人把AD称为另一种形式糖尿病或糖尿病三型。

机制概述：通过将糖尿病患者与正常组对比的研究、脑功能障碍与血糖相关性研究、AD患者脑脊[1]

液血糖及胰岛素抵抗等的研究取得一些发现，下面做一下简单整理。

一、胰岛素信号传导系统紊乱参与了AD的发病机制

胰岛素受体与AD的关系：多项研究结果表明胰岛素信号系统的破坏可能引起AD，且发现DM患者发生AD者为无DM者的两倍，而DM患者使用胰岛素者风险更高。DM在分子水平上与AD有许多相似之处，所以DM是AD的危险因素。DM本身不会发展成为AD，但却是对AD早期发病起促进作用。作为一种信号肽，胰岛素通过脑内广泛分布的胰岛素受体影响大脑的新陈代谢、神经递质的释放和高级认知功能。实验已经证实，胰岛素/胰岛素受体（I/IR）信号级联系统正常是维持大脑血液运行和能量代谢正常进行的关键因素，近年来的研究进一步发现，βAPP和tau蛋白的代谢也是此信号级联系统调控的两个相互关联的过程，脑老化伴随该信号系统功能失常，会导致中枢神经内Aβ的积聚和tau蛋白的异常磷酸化，从而导致老化大脑更易于患散发性AD。另外有发现，与同龄健康人相比，AD病人的海马内胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调。另有学说认为胰岛素受体脱敏伴胰岛素水平下降导致了AD的级联样病理过程（即糖和能量等代谢异常，造成乙酰胆碱和可利用能量缺乏以及膜稳定性下降，引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化），是散发性AD发病的最主要因素之一。

二、胰岛素抵抗与AD

关于胰岛素抵抗研究文章很多，一致的观点认为，胰岛素抵抗可使细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应减弱，是代谢综合征的基础和主要机制，可引发糖尿病、心血管疾病、高脂血症等疾病。大脑新陈代谢不足障碍是AD病人机能丧失的近因，早期的代谢障碍在脑萎缩和认知障碍出现之前已经发生，而脑内新陈代谢不足的机制主要是对胰岛素的反应失常和线粒体关键成分受损。AD患者体内较高的空腹血糖和血浆胰岛素水平以及减低的脑脊液/血浆胰岛素比率，表明胰岛素抵抗是该病的一个显著特征。临床研究发现，持续的胰岛素抵抗可促进AD患者的病理生理改变并引发症状。此后，生物学研究从细胞和分子水平上证实了胰岛素抵抗对AD的病理变化有影响，如胰岛素抵抗可影响乙酰胆碱、βAPP和Aβ的代谢，并促进tau蛋白的过度磷酸化，从而导致了AD的发病。

三、胰岛素裂解酶与AD

胰岛素裂解酶主要存在于胞质、内涵体、过氧化物酶体和细胞表面，主要参与降解细胞内可溶性Aβ单体，降解产物丧失聚集和沉积的能力，也不再具备神经毒性。胰岛素与Aβ的生成和降解都有关，胰岛素在脑内的降解主要依赖于胰岛素降解酶，生理情况下，IDE可降低Aβ的神经毒性，防止Aβ沉积。由于IDE的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积，促进AD的发生。基因连锁分析提示10q上某个位点可能与晚发性AD有关，而IDE正是位于其下游的200kb之内。IDE是一种在中性条件下发挥作用的酶，降低pH可显著降低IDE[3][2]

活性。故老年脑兄其是AD脑中pH值偏低，AD患者脑IDE的活性下降约50%。

四、糖代谢异常可以通过上调BACE1参与AD发病机制

大量的基础和临床研究肯定了Aβ沉积在AD发病机制的核心作用，所以对Aβ形成、代谢、清除及其相关的研究尤为深入。Aβ产生和清除平衡的破坏是AD发病机制的关键。近年来人们开始认识到晚发性AD的发生与脑内Aβ清除减少密切相关。脑内Aβ的清除主要包括细胞外降解、细胞内吞和通过血脑屏障转运出脑。Aβ是由APP在蛋白切割酶剪切后形成的肽，现已证实BACE1是Aβ蛋白切割酶其中一种，与年龄依赖性也有着密切联系。研究发现，缺乏BACEl的动物甚至在APP过量表达的时候都不能产生Aβ肽。其他大量研究表明抑制BACE1表达，AD就会得到控制，BACE1在AD发病机制中处于核心地位。因此，BACE1是目前研究AD一个热点。糖代谢异常在AD中的发病机制可以通过上调BACE1这一途径实现。

五、其他

亦有作者报道，胰岛素能促进α分泌酶活性，使APP产生可溶性APP而减少Aβ产生。另外，胰岛素还可抑制一种糖原合成激酶活性，而这种酶具有对tau蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶进行磷酸化有作用，当胰岛素不足时，酶活性增强，促进tau蛋白磷酸化，影响能量代谢和乙酰胆碱的合成，这些改变将促进AD的病理改变。

2.2线粒体损伤与AD

Aβ在AD发病机制中起着关键的作用，越来越多的证据表明线粒体是Aβ发挥毒性作用的一个重要靶位，也有研究揭示了线粒体的功能紊乱与衰老及神经退行性疾病密切相关。

研究发现APP穿入线粒体膜而含Aβ的部分留在细胞质中，提示Aβ进入线粒体很可能是被转运或者是膜结构出现漏洞而进入的。实验证实正常情况下线粒体很可能有清除细胞内Aβ的作用，Aβ被转运进入线粒体清除则是行使正常功能，而当APP过度表达，大量Aβ进入线粒体引起线粒体内环境的紊乱便造成损伤，Aβ也由此进入了在线粒体内聚集的恶性循环，从多方面损伤线粒体功能。3 中医药干预机制

一、银杏叶提取物

许多实验发现，提高AD患者机体尤其是脑内的胰岛素水平可以改善其学习和记忆等功能。银杏叶提取物—达钠康（主要成分为银杏糖苷和银杏苦内酯），可用于老年人慢性注意力不集中和认知能力下降，有人研究发现，睡前服用该药持续6个月，可见空腹血浆胰岛素和D 肽均有提高，症状改善。

二、针刺

有实验通过观察针刺对老年性痴呆大鼠海马区线粒体体密度及离子泵ATP酶的影响，方法为在D-[6][4][4][5]

半乳糖致衰基础上,再用β-淀粉样蛋白颅内注射制成AD大鼠模型,将健康雄性大鼠随机分为空白组、假损伤组、模型组、针刺组、脑复康组。通过电镜观察及比色法,观察针刺对AD大鼠海马区线粒体体密度及离子泵ATP酶的影响。结果:针刺组AD大鼠的线粒体体密度与模型组相比有显著差异，Ca-ATP酶、Na、K-ATP酶的活力水平有明显提高。结论是针刺能改善AD大鼠线粒体损伤程度,提高离子泵ATP酶的活力。总结和展望

通过大量实验研究，在能量代谢障碍与AD发病方面机制取得了一定的成绩，认识到胰岛素及糖代谢异常能通过复杂机制影响脑神经元代谢及神经通路、Aβ沉积及tau蛋白异常磷酸化等，促进AD发生。同时通过研究一些有效的中医中药疗法，也取得一定成果，进一步验证了一些机制，但离真正揭开AD发病机制仍有很大距离，还需要更多努力。

参考文献：

[1]VanhanenM,KoivistoK,MoilanenL,etal.AssociationofmetabolicsyndromewithAlzheimerdisease:apopulation-basedstudy[J].Neurology,2006,67:843

[2] FreychetP.Insulinreceptorsandinsulinactionsinthenervoussystem.DiabetesMetabResRev,2000,6:390-392

[3]张钦传,袁泉,林水淼.胰岛素在阿尔茨海默病发病中的作用.中华内分泌代谢杂志,2004,20(2):176-177

[4]吴芳,蔡志友,晏勇.阿尔茨海默病糖代谢源性发病机制研究进展.重庆医学,2008,37(17):1999-2001

[5]盛树力.糖尿病脑病与AD.中华内分泌代谢杂志,2001,1:58-59

[6]张荣超,付于,于建春.β淀粉样蛋白致线粒体功能障碍的研究现状.中国老年学杂志,2010,8,30(15):45

[7]邹存珍,郭迎喜,韩玉生.针刺足三里、关元穴对AD大鼠海马区离子泵ATP酶及线粒体体密度的影响.针灸临床杂志,2007,11:31 [7]

第三篇：阿尔茨海默病研究论文

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆的主要类型，其认知功能评定已经发展为一系列标准化的信度与效度俱佳的测验工具，我们评述10余种常见工具的优缺点，简介其应用代写论文。

Wechsler成人智力量表（WAIS）、Halstead-Reitan成套神经心理测验（HRB）、Luria-Nebraska成套神经心理测验（LNNB）等常用测验工具极少用于AD认知功能改变的评估。一方面是由于耗时长、难度高、完成率低；另一方面是因为AD以记忆功能缺损为主，而上述工具中仅LNNB有记忆量表分测验（系11个分测验之一，对AD诊断敏感性不高）。

AD认知功能测量须兼顾以下原则：覆盖AD易受损的功能领域（如记忆和语言功能）；对这些功能基本特征的检测方法具有良好的可信性；可借以判断和衡量不同严重度；完成率高；完成所需时间不宜过长，一般在30 min以内。

一、床边用认知筛查量表（brief bedside cognitive examination）

要求敏感性高、假阴性率低、易操作、易携带、时间短（5～10 min左右完成），分析指标为总分。

1．简明精神状态量表（MMSE）［1,2］：MMSE一直是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表，它包括时间与地点定向、语言（复述、命名、理解指令）、心算、即刻与短时听觉词语记忆、结构模仿等项目，满分30分，费时5～10 min，重测信度0.80～0.99，施测者之间信度0.95～1.00，痴呆诊断的敏感性大多在80%～90%，特异性大多在70%～80%。

MMSE作为AD认知筛查工具, 因其敏感性强、易操作、耗时少, 在社区大样本调查及临床医生对可疑病例做初步检查时得到广泛应用，但其缺点亦不容忽视：

（1）项目内容容易受到受试者受教育程度影响，对文化程度较高的老人有可能出现假阴性，即忽视了轻度认知损害（如Strain报道，MMSE识别轻度认知失调的敏感性仅为0.52），而对低教育及操方言者有可能出现假阳性；

（2）注意（心算）、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现，不能有效地绘制个体认知廓图；

（3）强调语言功能，非言语项目偏少，对右半球功能失调和额叶功能障碍不够敏感；

（4）记忆检查缺乏再认项目，命名项目过于简单；

（5）没有时间限制；

（6）对皮质性功能紊乱比对皮质下功能紊乱更敏感；

（7）不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感（如Clark对82例AD患者随访4年，16%的患者MMSE得分没有显著下降）。故深入研究认知损害往往采用多个更特异的测验工具搭配使用。

中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分是：文盲组17分、小学组20分、中学或以上组24分，低于划界分为认知功能受损。5年随访表明，正常衰老MMSE减少约0.25分/年，病理衰老约4分/年。

2．长谷川痴呆量表（HDS）［3］：Hasegawa1974年编制,1991年修订。时间和地点定向、命名、心算、即刻和短时听觉词语记忆与MMSE相似，无“复述、理解指令、结构模仿”3项，有“倒背数字、类聚流畅性、实物回忆”3项，满分30分。在类聚流畅性测验（即在规定时间内就某一类别列举尽可能多的例子），AD患者从语义类别中列举例子比从词形、语音类别中列举例子更困难。由于汉语的音、形、义分离，同音字较多，方言繁杂，文盲和低教育老人较难完成听觉词语记忆，HDS修订版采用视觉实物记忆更易为国内受试者接受、更少受教育程度影响，缺点是不能作记忆策略和机制分析。另外，MMSE的上述缺点HDS-R也同样存在。

3．画钟测验［4］可分2种，一种是要求受试者在空白的纸上画1幅几点几分的钟，反映执行功能；另一种是要求受试者模仿已画好的钟，反映结构能力；总分16分。在90例（轻度AD患者45例和正常老人45名）样本中，上述二种画钟得分与MMSE的相关性分别为0.82和0.85；能区分83%的AD患者与正常老年人，并能区分92%的伴有和不伴结构损害的AD患者。

“7 min神经认知筛查量表”［5］由线索回忆、类聚流畅性、时间定向（用Benton时间定向测验计分法）及画钟测验（在空白纸上画）组成，耗时7 min许，重测信度0.91，施测者之间信度0.92，根据受试者在这4个项目的得分代入其Logistic回归方程，诊断AD的敏感性为92%，特异性为96%。

二、综合的认知筛查量表（shorter batteries of neuro-psychological tests）

题量较大，分析指标除了总分，还有5～16个代表不同认知领域的因子分，其优点是可以绘制个体认知剖面图，不仅用于识别轻微神经心理损害，较细致地评估认知损害的严重度，对区分认知损害的不同病因也有一定的甄别作用，为诊断和治疗提供更多的指导。一般需要经过严谨训练的神经心理学专家对结果进行解释，缺点是根据不同教育程度和社会文化背景的常模不易获得。

1．Mattis痴呆评定量表（DRS）［6］：5个因子分是（1）注意：数字顺背与倒背、完成两个连续指令；（2）启动与保持：命名超市品种、重复一系列音节的韵律、完成两手交替运动；（3）概念形成：项目设计与WAIS的相似性分测验同理；（4）结构：模仿平行线、四边形内的菱形；（5）记忆：5个单词组成句子的延迟回忆、图案回忆等。总分144分，耗时30～45 min。是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具，有常模资料。

2．Alzheimer病评估量表（ADAS）［7］：包括认知行为测验（ADAS-cog）和非认知行为测验，认知行为测验包括定向、语言（口语理解和表达、对测验指导语的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个手指）、结构（模仿圆、2个交错的四边形、菱形、立方体）、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平均数与12个形象性词语的再认，共11题，费时约15～20 min，满分70分。对AD组，施测者之间信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92，正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog 的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7～10分。通常将改善4分作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。ADAS-cog对极轻度和极重度的患者不够敏感。

3．神经行为认知状态检查（NCSE）［8,9］：包括定向、注意（重复数字）、语言（理解并执行简单和复杂的指令、背诵句子、看图命名）、结构（Koh积木测验）、记忆（4个单词）、计算、相似性（对抽象问题的理解）、判断力（日常生活行为的合理推断）等8个因子。费时15～30 min。Osmon于1992年在脑卒中患者应用NCSE，发现语言分在左半球病灶者损害更严重，结构分在右半球病灶者损害更严重。根据其总分和因子分剖面图未能有效区分AD与血管性痴呆（VD）。

4．高敏感认知筛查量表（HSCS）［10］： 5个因子是（1）记忆：长句记忆、词语联系学习、长句延迟记忆、词语延迟记忆；（2）语言：复述、命名、阅读、书写、流畅性；（3）视觉空间能力：采用Bender-Gestalt测验、Woodcock-Johnson心理教育量表；（4）注意力：交替加法、听数扣桌；（5）自我调控能力：相反反应、句子结构。费时约20 min，施测者之间信度为0.98，再测相关性0.72～0.98，能正确区分93%神经精神疾病患者的正常和异常认知功能。

5．认知能力筛查量表（CASI）［2］：美国加州大学李眉教授于1987年将MMSE增加题数和项目，修订为3MS。CASI根据3MS的试用效果编制，包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言（命名、理解、书写）、类聚流畅性、概念判断等9个因子，共20题，费时15～20 min，间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分，得分可换算为MMSE、HDS-R的分数，有中、英、日、西（班牙）等不同语言版本，可用于不同文化背景的比较，已在美国、日本和我国香港、台湾、上海等地得到应用。作者将时间定向、类聚流畅性、即刻与短时听觉词语记忆组成CASI简式，其敏感性和特异性甚至高于MMSE和HDS。

6．跨文化认知检查法（CCCE）［11］：CCCE减少文化背景和教育水平差异的措施有：排除仅在某一种文化环境中适用的题目；命名时摆上实际家庭用品。CCCE包括注意（数字广度）、视觉空间（结构模仿）、语言（复述、命名、理解指令、流畅性）、词语记忆（单词学习和回忆及言语回忆）、视觉记忆（结构回忆）、近时记忆（定向）、抽象思维及精神运动速度等8个因子。CCCE曾在美、日、关岛3种不同文化背景中应用，费时约20 min，其总分与HDS的相关性为0.82。严重度匹配（即MMSE总分与CCCE总分无显著差别）的AD与帕金森病所致痴呆患者的CCCE因子分比较，发现前者精神运动速度减慢显著轻于后者，而定向、词语记忆、抽象推理等因子显著重于后者。

7．快速认知筛查测验（QCST）［12］：包括定向、注意、词语即刻记忆、词汇、命名、相似性、类比、心算、笔算、词语延迟回忆、新知识记忆、视觉注意、结构、物品识别、几何图案、知觉合成、视觉延迟记忆等17个因子。共78题，费时15～30 min。前11个因子分为语言分，与WAIS-R的语言分显著相关（r=0.81）；后6个因子分为非语言分，与WAIS的操作分显著相关（r=0.74）。

三、研究用AD记忆功能测验

1．California词语学习测验（CVLT）［13］：以4种语义类别（如花朵类、国名类），每类4个名词（如牡丹、巴西等）共16个词语随机呈现为材料，要求受试者听完后立即回忆，全部词语重复学习5次，而后给予另外16个词语，也要求立即回忆，再自由和以类别为线索回忆学习过5次的16个词语（称为“短延迟回忆”），予非言词测验间隔20 min后，对第1组16个词语作自由和以类别为线索的回忆（称为“长延迟回忆”）及再认。分析指标包括：语义串连；首因和近因效应（primacy and recency effects）；学习速率；5次学习重复词语数；前摄和倒摄干扰（proactive and retroactive interference）作用；短和长延迟记忆储存；插入错误和重复数；再认鉴别力等。有26个记忆变量的常模资料。其中对AD识别敏感的指标有：5次学习的总回忆数；语义串连程度；长延迟回忆储存百分比；线索回忆错误数。CVLT能有效区别AD与严重度匹配的亨廷顿病、柯萨可夫综合征所致认知减退。

2．三维语义记忆测验［14,15］：选择12种动物按训养-野生、食肉-食草、体小-体大三个维度分类，每3只动物1组，共122组，要求受试者指出每组中哪2个更相似，应用路径分析，发现AD患者语义记忆的组织结构和层次遭到破坏。另外，AD患者在组织语义网络时倾向于具体信息（如大小维度），而正常老人强调抽象知识（如训养-野生维度）。该测验亦可用于判断AD严重度、预测认知减退速率（与DRS总分变化的相关性为0.84）。

3．韦氏记忆测验修订版（WMS-R,1987）［13］：在1945年开发的7个分测验的基础上增加了6个分测验，包括经历、定向、心智、图形记忆、理解记忆Ⅰ和Ⅱ、对称绘图Ⅰ和Ⅱ、听觉词对联想学习Ⅰ和Ⅱ、视觉再生Ⅰ和Ⅱ、数字广度和视觉记忆广度（Ⅰ为即刻记忆，Ⅱ为延迟记忆）。理解记忆的故事也作了更新。取消了单一的记忆商指标，通过因素分析，获得了5个合成标准指数：一般性记忆指数、注意集中指数、言语记忆指数、视觉记忆指数和延迟记忆指数。其言语记忆指数与CVLT 5次回忆总分的相关性为0.91，有常模资料。尽管它比原版本更能反映各种不同的记忆成分，但依然是不全面的，自传体记忆、线索记忆、再认记忆以及内隐记忆（启动效应、动作技能学习等）没有得到应有的评价。但WMS-R对Alzheimer病的早期诊断和鉴别诊断相当敏感。

四、AD诊断用认知功能测验［16］

与第一阶段即筛查阶段要求具有较高的敏感性不同，第二阶段即确诊阶段要求有较高的特异性（更少假阳性错误）。美国Alzheimer病联合登记处（CERAD）在80年代后期，制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验方法，并有常模资料。测验包括（1）言语流畅性测验；（2）Boston命名测验；（3）词表记忆与再认（10个单词反复阅读、回忆3次，10 min后回忆与再认）；（4）结构测验；（5）Shipley-Hartford单词表；（6）词语配对联想学习测验；（7）Nelson成人阅读测验（用于评估病前智力功能）；（8）连线测验A与B；（9）手指敲击测验；（10）画钟测验。目前有关AD的研究论文有不少采用了这组评定工具。

五、AD认知量表的应用简介

1． 早期诊断［17,18］：AD最早主要是海马病变所致记忆缺损，接着是大脑皮层病变，不仅导致记忆恶化，而且其他认知功能如语言、空间结构能力亦受到损害。Almkvist［17］总结了1996年之前有关临床前与早期阶段AD患者认知功能的资料，临床前阶段即在作出AD临床诊断前数年通常出现情景记忆缺损，可由CVLT、WMS-R等评定；临床早期阶段认知损害评定除了这2个测验，还有反映语言、视觉空间能力和执行功能的相似性测验、类聚流畅性测验、Boston命名测验、词汇和理解测验、Rey-Osterrieth复杂图形测验、积木测验、迷宫测验、连线测验、Raven推理测验和Wisconsin卡片分类测验等。反映程序记忆的旋转子追踪学习测验、镜像阅读测验、不完整图片理解测验在AD早期阶段无损害。反映注意力的数字符号测验、连线测验、Stroop测验、反应时间测验、数字广度测验、Corsi积木扣击测验等在AD早期阶段有可疑损害。Albert指出，CVLT延迟记忆得分、WMS的图片即刻回忆、连线测验B的完成时间是AD认知损害最有意义的预测因子。

2．疗效评价［19,20］：在乙酰胆碱酯酶抑制剂特可林（tacrine）、velnacrine、毒扁豆碱（physostigmine）、多奈哌齐（donepezil）和rivastigmine治疗轻-中度AD的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，疗效评价均采用MMSE、ADAS-cog分测验和临床晤谈总体印象量表。Arrieta等［20］总结1981～1997年公开发表的49篇特可林治疗AD的论文，应用的评定工具为：MMSE 16篇，ADAS 4篇，3MS、CASI、AVLT等均有报道。

六、几点说明

1． 上述量表对于确定痴呆的病因即鉴别诊断方面作用有限。

2． 从55或60岁开始纵向随访认知功能十分重要，尤其是教育程度比较高的老人。

3． 认知评定只能作为AD诊断的辅助工具，临床诊断必须结合日常活动能力量表、非认知行为问卷、总体严重度量表、照料者负担量表及脑影像学、电生理学、生化学检查结果，最后确诊依赖于随访和病理检查。

4.躯体状况不佳、情绪障碍、意识不清、受试者不配合等都可以影响认知检查结果。

5.时代在发展，人口的年龄结构和老人素质处在变化之中，对认知功能的认识也在深化，故评定工具也需要不断修订以适应新的要求。由于知识产权等原因，上述大部分测验没有引进。我们介绍这些评定方法，供国内同道在量表编制与使用时参考。

参考文献

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第四篇：阿尔茨海默综合症的病理与防治措施201430700038

201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴

阿尔茨海默综合症的病理与防治措施

陈晓晴 旅游管理国际班

201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴

摘要：阿尔茨海默综合症是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征 的神经系统变性疾病。由于全球老龄化和人均寿命的提高，该病患者数量逐日上升，成为人类健康的一大威胁。本文对阿尔茨海默综合症的病理原因和预防、治疗措施进行了探讨。

关键词：阿尔茨海默综合症；AD；病理；预防；治疗；中医；西医

一、阿尔茨海默综合症的简介

阿尔茨海默病（阿茨海默）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。简称为AD，俗称老年痴呆症。（老年痴呆症是一种极为不尊重的叫法，伤害了患病者与他们家人的感情，这种叫法应当摒弃。）临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。

阿兹海默症是一种进行性致命疾病，影响着全球至少4,400万人，但却被普遍误解。据阿兹海默症协会(Alzheimer's Association)的一项覆盖12个国家的调查显示，59%的受访者错误地认为阿兹海默症是衰老的一种典型表现，40% 的人认为阿兹海默症不会致命。

二、阿尔茨海默综合症的病理原因

2.1遗传因素

AD 具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。AD患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即: 淀粉样蛋白前体(APP)基因、早老素 1 基因(PS-1)、早老素2基因(PS-2)和载脂蛋白(apoE)基因。

2.2炎症作用

在 AD 患者脑中，Aβ 肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知

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功能障碍。研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如: 白细胞介素1(IL-1)、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用。

2.3 铝中毒

流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现: AD 患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结(NF-T)和老年斑(SP)的形成。

2.4 雌激素水平

新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关。雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。

2.5 β 淀粉样蛋白级联学说

1984 年，首次AD 病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag 氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白。之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素(presenilin，PS)基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过 程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1-42。因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少Aβ的形成、抑制Aβ沉积，是预防和治疗AD的根本途径。

2.6 免疫功能突变

已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原(HLA)-DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子(CK)和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系。

2.7 Tau 蛋白学说

该学说认为，Tau 蛋白的异常积聚是 AD 发病的主要环节，细

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胞外 Ag 积聚只是AD 病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因。如临床认知能力的下降虽与 NPI's 的严重程度有很 高的相关性，而与 SPs 数目多少并无太大关系;在带有3 个外源性基因 APP、PS 和 Tau 基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag 斑块沉积形成之前;在某些 AD 病人脑内并无成熟的 SPs，而仅发现有弥散斑。

2.8 细胞骨架的改变

微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和 微管相关蛋白(MAP)组成，tau 蛋白是 MAP 的主要 成分。在 AD 脑内，异常过度磷酸化的 tau 蛋白含 量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微 管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神 经细胞的死亡。

三、阿尔茨海默综合症的临床表现

本病女性多于男性(约1.5－2:1)。多缓起病, 难以确定病期,待痴呆明显而就诊时,常已在发病后1 至2 年以上。老年性痴呆(AD)病程长, 病情逐年加重, 症状表现大致分成三个阶段:

3.1第一阶段

第一阶段是发病的早期(遗忘期): 大致 1-3 年主要表现是记忆力下降。最早出现的是学习新知识困难,由于记忆力差而影响工作。严重时, 日期记不住, 去拿东西时会忘记要拿什么, 出门时会因不记得刚走过的路而迷路。但是,生活料理基本正常。脑电图及头颅CT检查多为正常。

3.2第二阶段

第二阶段为持续阶段(精神错乱期): 病程较长, 一般在病后 2~ 10 年。此阶段记忆力下降更为明显, 不仅不记得最近发生的事, 甚 至远期记忆也明显下降,无法回忆以往生活中发生的重大事件,如哪年结婚的、孩子的生日等等都忘记了。认识、判断能力也发生严重障碍, 不知道当时的年月日, 不知季节,不会穿衣及鞋袜, 严重时大小便不知入厕;分不出男女性别, 甚至连家人及自己是谁也不认识。思维混乱，201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴

别人难以理解他要表达的内容是什么。此阶段已基本无法料理自己的生活。

行为、性格及人格障碍也是此阶段病变的特点。有的病人终日无目的地徘徊,无原因地傻笑;有的病人则活动少, 呆坐一隅, 对周围任何事物不关心;有的病人焦虑不安, 甚至吵闹不休;也有的病人出现四肢痉挛,动作不灵活等神经系统的症状。脑电图检查可见到慢波明显增多。脑C T 检查常可发现脑室增大,脑沟增宽,皮质轻度萎缩等异常。

3.3第三阶段

第三阶段为晚期阶段(痴呆期): 一般在发病8 ~12年。主要呈现极明显的智能障碍,病人与周围环境已无法正常接触, 语言支离破碎,多数病人表情淡漠, 终日少语少动,可出现肢体强直挛缩, 步态不稳, 约13%的病人会发生癫痛大发作, 生活完全不能自理。常伴有恶病质、肌强直和大小便失禁。脑电图检查可见到全面的慢波化、重度异常。脑C T 检查可发现广泛的脑萎缩。

四、阿尔茨海默综合症的防治

4.1阿尔茨海默综合症的预防措施

4.1.1生活起居

生活规律, 保证足够的睡眠,有适度的性生活。膳食合理, 饮食要清淡, 品种多样化, 保证蛋白质的供应,多食富含维生素、纤维素的食品, 少吃动物脂肪, 要低盐、低糖、节制饮食。避免使用铝制炊具。戒烟、适量饮酒。

4.1.2药物预防

维生素E为抗氧化剂,可以阻止神经细胞被自由基破坏,可试用。另外,女性在停经后补充女性荷尔蒙,可减少患老年痴呆的机率。应慎用。

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4.1.3调补五脏

中医认为，侧重脾肾五脏虚损是阿兹海默病的本质因素, 故在治疗上要突出一个“ 补 ”字.由于肾为先天之本, 脾为后天之本, 所以调补脾肾是治疗阿兹海默病的根本, 通过调补脾肾不仅可以壮益水火, 生化气血, 调节五脏, 而且有利于老年人整体阴阳平衡, 达到祛病愈疾的目的.4.1.4 用药是务,不忘调情

《千金翼方》云: “人年五十以上, 万事零落, 心无聊赖, 健忘咳怒, 性情变异。” 随着时间的推移, 老年人出现抑郁和失落感接踵而来, 适应不良会出现情绪和性格方面的改变, 这些情感变化会引起脏腑功能失调和气血紊乱, 若不及时调整心态, 必将加剧病情, 所以在辨证用药的同时, 还应注意加强心理保健。

老年人一旦出现经常性“健忘”, 常自言自语, 就应替惕机体发生了病理性变化。尤其中年人出现老年性“健忘症”, 这是早老性痴呆的信号, 必须及时医疗进行药物干预。在此,我建议加强这方面的教育,掌握必要的知识, 积极预防, 争取对老年性痴呆症早期发现、积极治疗,从而真正提高老年人的生活质量。

4.2阿尔茨海默综合症的治疗措施 4.2.1中医治疗

4.2.1.1 填精益髓

肾为先天之本，藏精而生髓，脑为髓之海，肾精匮乏，髓海失充，神失所养，故可发展为痴呆。唐宗海容川著《医经精义》指出“精以生神，精足神强，自多伎巧；精不足者，智不多”。治疗主要以补肾填精益髓为主。可以采用补肾填精的地黄饮子加减治疗痴呆；或者采用智灵汤为治疗方法。

4.2.1.2 化痰祛瘀

痰浊与老年痴呆的发病关系密切。清代陈士铎在《辨证录》中提

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出“肝郁则木克土，而痰不能化；胃衰则土不能制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣。”由此可见化痰在治疗本病中的重要作用。他用导痰汤加味，后以六君子汤加味调理善后。

血瘀是老年痴呆发生的常见因素老年人阳气虚损，虚久致瘀，血运不利，阻滞脑窍，使脑脉不通，导致脑府失养，成为老年痴呆的常见致病因素。治以活血行气、通窍醒脑。老年痴呆症多为气虚、血瘀之证，因此治疗用补气活血汤。在临床治疗中主张以益气活血为基础加补肝肾、易髓健脑类药物。

4.2.1.3 养心健脾

脾为后天之本，生化气血之源，心主血脉，若心脾虚衰，则气血不足，心神失养，脑窍失荣，出现痴呆、健忘等证。宋•严用和指出“盖脾主意与思，心亦主思，思虑过度，神舍不精，神宫不职，使人健忘。”主张以补益心脾法为主治疗老年痴呆，方用党参、黄芪、白术、茯苓、怀山药、炙甘草等，补脾益气；以当归、白芍药、龙眼肉、熟地黄、酸枣仁、阿胶，补心养血。

4.2.1.4 交通心肾

清代王士雄在《四科简效方.安神》中始为该方命名，曰：“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下。治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。调理心肾以治疗老年痴呆，对心气不调型使用孔圣枕中丹合四君子汤加减，对肾阴不足型使用知柏八味丸合三黄泻心汤加减。他认为心肾不交为老年痴呆发病的根本原因，因此治疗应以调补心肾法为基本治则。

4.2.1.5 复方治疗 补肾化痰祛瘀法

陈氏治疗采用补肾祛痰化瘀复方治疗老年痴呆，治疗组有效率为 85.7%。药物组成：黄芪、补骨脂、肉苁蓉、制何首乌、益智仁、郁金、枸杞子、石菖蒲、水蛭、丹参、川芎、法半夏、炙甘草。

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补肾活血法

赵氏治疗老年痴呆83例，对43例使用补肾活血化瘀法，疗效显著。药方组成：何首乌，黄芪，泽泻，菟丝子，山茱萸，黄精，葛根，菖蒲，茯苓，川芎，陈皮，桃仁，远志，甘草。

4.2.2 西医治疗

4.2.2.1 胆碱酯酶抑制剂(choline esteraseinhibitor, ChEI)

胆碱能假说是较早被提出的 AD 发病机制, 该学说认为, AD病理过程 中, 基底前脑区的胆碱能神经元丢失, 胆碱乙酰转移酶活性下降, 乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少, 学习和记忆力衰退。因此, 改善胆碱能系统、增加脑内 ACh水平是治疗 AD的重要途径。传统抗胆碱酯酶药多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲、以及选择胆碱能受体激动剂占诺美林是目前临床应用于 AD对症治疗的主要药物。目前, 也有从植物和微生物中提取出药物, 具有较强的抑制乙酰胆碱酯酶活性, 如 Omura等从青霉和曲霉中分离的一组化合物Arisugacin和 Territrem, 抑制乙酰胆碱酯酶活性分别是他克林的200和29倍。

虽然这类药物对轻、中度 AD患者的症状改善明显, 但不能有效阻止 AD的发展进程。因此, 目前有人提出采用研制多靶点作用的 ChEI, 以期能更好的对抗AD。目前这些多靶点作用的药物有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂、可抑制 B-淀粉样蛋白聚集的胆碱酯酶抑制剂、具有抗氧化作用的胆碱酯酶抑制剂、可拮抗 H 3受体的胆碱酯酶抑制剂以及NO供体型胆碱酯 酶抑制剂等。目前, 关于此类新型药物的研究大部分还处于药物的设计或动物实验阶段。

4.2.2.2 抗淀粉样β蛋白

AD 的病理变化为大脑皮质萎缩, 伴有淀粉样β蛋白(ACh)沉积、神经元纤维缠结、记忆性神经元数目减少以及老年斑形成。ACh是老年斑沉积中的主要成分, 是各种原因诱发AD的共同通路, 是AD形成和发展的关键因素。ACh可与位于细胞表面的高度糖基化终产物结合, 并介导 AB与细胞黏附, 引发细胞毒性。因此, 减少ACh的生成也是阻AD进程的有效手段。起初, 抗ACh研究 多数集中在免疫接种ACh

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疫苗, 期望减少淀粉斑块的形成, 但主动接种ACh疫苗后部分患者有脑膜炎的发生, 因此认为被动免疫接种可能是更安全的疫苗接种策略。

另有研究认为, 接种疫苗患者ACh负荷显著降低, 疾病发展减轻, 但他们死亡前均有严重的终末期痴呆, 无证据提示疫苗免疫能提高 AD患者的认知功能。此外, 应用ChEI(多奈哌齐、卡巴拉汀等)者和静脉输注免疫球蛋白可降低大脑皮质 AB沉积物, 改善轻、中度 AD患者的认知和行为能力。

4.2.2.3 抗 tau蛋白磷酸化

Tau蛋白是一种磷蛋白, AD 患者神经元纤维缠结的原因是tau蛋白的异 常过度磷酸化。tau蛋白高度磷酸化是AD神经元退化的基础, 其磷酸化程度与AD患者临床痴呆程度正相关。因此, 阻断 tau蛋白异常磷酸化是目前 AD 防治研究的热点之一。实验表明人参皂苷 Rg1能降低AD模型大鼠脑片磷酸化 Tau蛋白水平, 从而减缓神经纤维缠结、老年斑的形成, 以发挥抗痴呆的作用。

4.2.2.4 抗氧化应激

衰老过程中, 神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化可产生大量自由基。氧自由基造成的氧化应激(ox idativestress)能促进T au蛋白的异常磷酸化, 导致神经纤维缠结, 进而促使AD的形成。因此, 使用具有抗氧化作用的药物, 也是AD治疗的靶点之一。因此, 在临床用药中选择将: 维生素 E和维生素 C与其他抗 AD药联合应用是一种安全、有效的治疗方法。并且20世纪90年代初艾地苯醌作为抗氧化剂用于治疗AD。

参考文献：

[1]廖珏,廖新品.阿尔茨海默病的研究现状[J].黑龙江医学,2012,01:16-18.[2]李桂才.浅论老年性痴呆症的防治措施[J].中国水电医学,2005,01:62-64.[3]白淑玉.中医对阿兹海默病的认识与辨证论治[J].中国医药指南,2007,12:706-707.201430700038 旅游管理国际班 陈晓晴

[4] 李玺, 等人参皂苷Rgl对AD模型大鼠脑片P-Tau、PKA影响的实验研究[ J].中国老年学杂志, 2009, 10(29): 2468-2470.[5]孙磊,杨莹,窦彩艳.阿尔兹海默病治疗的研究进展[J].医学信息(中旬刊),2010,07:1969-1970.[6]张赓,吴金娟,姜淼,翟玉祥,刘涛.中医药治疗阿尔兹海默病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2014,06:217-222.

第五篇：【桑葛石风险简报系列】阿尔茨海默症药物市场风险分析简报

阿尔茨海默 症药物市场风险分析简报

【前言】阿尔茨海默症（AD）俗称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。药物是目前的主要治疗方式，有对症治疗的控制伴发的精神病理症状得药物（抗焦虑、抗精神病药物）和益智药或改善认知功能的药物（作用于神经递质或脑代谢赋活的药物）。

世界卫生组织（WHO）2017 年曾指出，全世界大约有 5000 万 AD 患者，其中近60%生活在低收入和中等收入国家，预计到 2030 年全球患者总数将达 8200万，到 2050 年将达 1.52 亿。中国是世界上老年人口最多的国家，据国家统计局最新数据，截至 2018 年末，中国 60 周岁及以上人口 24949 万人，占总人口的17.9%。据估算中国 AD 患者约有 1000 多万，也是全球最多，预计到 2040 年，AD 患者人数将超过 2200 万人，市场潜力巨大。

神经和精神类疾病是目前全球除肿瘤领域外最热门的临床研究领域，中国本土药企如上海绿谷制药、绿叶制药、东阳光药等纷纷布局 AD 的新药研发，根据国家药品家督管理局数据，截至目前全国共有 AD 药物相关临床试验 77 项。甘露特钠于 2019 年 11 月 2 日在中国获批上市，适应症用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

目前治疗 AD 的药物并不多（图表 1），一项基于 2017 年上海医院处方数据的研究显示，治疗 AD 药品多为化学药品，其金额占比高达 94.8%，其次为中成药，金额占比约为 4.7%，生物制品药品金额占比仅为 0.5%。其中美金刚占比最大为 42.88%，第二的为多奈哌齐占比约为 25.76%，第三的为奥拉西坦占比约14.31%，第四的为卡巴拉汀占比约 5.11%。

图表 1.要 目前上市获批的主要 AD 药物

药品名称

药物类型

适应症

上市时间

生产企业

他克林(退市)胆碱酯酶抑制剂 轻中度 AD 1993.09（FDA）

First Horizon 多奈哌齐 胆碱酯酶抑制剂 所有阶段 AD 1996.11（FDA）

日本卫材 卡巴拉汀 胆碱酯酶抑制剂 所有阶段 AD 1998.05（FDA）

瑞士诺华 加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂 轻中度 AD 2001.02（FDA）

美国强生 美金刚 兴奋性氨基酸受体抗拮剂 中重度 AD 2003.01（FDA）

丹麦灵北 美金刚+多奈哌齐 兴奋性氨基酸受体抗拮剂+胆碱酯酶抑制剂 中重度 AD 2014.12（FDA）

Actavis/Adamas 甘露特钠 低分子酸性寡糖化合物 轻中度 AD 2019.11（NMPA）

上海绿谷 资料来源：公开资料

SGRCR 整理

1.新药研发困难

目前美国 FDA 仅批准了 5 款治疗 AD 药物上市，近年来没有新药获批，从全球来看，AD 新药研发形势依然严峻，PhRMA（美国药物研究与制造商协会）报告指出，1998 年至 2017 年，全球有 146 个 AD 药物在临床中失败，临床失败率高达 97.3%。

2.药物设计的改变

目前癌症药物已经开始走向多靶点设计和基因疗法，可以更加有效控制疾病。而以往 AD 的单靶点设计的失败也是原因之一，并且由于 AD 的发病机制复杂，多靶点设计和基因疗法或可能成为未来药物的主流。

3.仿制药市场竞争激烈

原研药一旦过了专利期，必然面对的是多家产品的竞争，例如多奈哌齐入局企业较多，已经上市获批的企业包括华海药业、豪森药业、方舟制药、圣济棠制药、力生制药、植恩药业、扬子江药业、海欣制药、海正药业、新达制药、罗欣药业、金日药业、辅仁药业、方明药业和升和药业，对企业营销的能力也是很大的挑战。