五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

第一篇：五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较——-来自临床药学网

头孢唑林钠最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，30多年来在临床上得到了广泛的应用，是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素。但是，这种头孢唑林钠的结构为无定型固体，其含硫基团在剧烈条件下会发生断裂，导致高聚物及相关杂质的增加；同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，会与丁基胶塞起化学反应产生有害物质，使溶液变浑浊，导致澄清度不合格，有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例增加。因此，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小、能够替代现有普通头孢唑林钠的新型抗革兰氏阳性菌的一线头孢类抗生素。

2002年，三九集团深圳九新药业有限公司与中国药品生物制品检定所合作，在α型头孢唑林钠的基础上，研究发现了其更为精细的结构，在微观结构中，两分子头孢唑林、十分子水和一个钠离子形成的单晶螯合结构。头孢唑林和钠离子以配位键和共价键结合，晶态下两个头孢唑林（Cefazolin）分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之中，与头孢唑林一起形成螯合大分子结构呈稳定的螯合晶体。

稳定性比较

注射用五水头孢唑林钠独特的环状结构将头孢唑啉的含硫基团全部牢固地包裹在晶体内部，使得含硫基团完全不会脱落和接触胶塞。因此注射用五水头孢唑林钠具有非常高的稳定性。注射用五水头孢唑林钠原料的稳定性数据可以支持30个月的有效期，国家SFDA药品审评中心初定注射用五水头孢唑林钠的有效期为24个月，而现有头孢唑林钠制剂的有效期仅为18个月；国家SFDA认定注射用五水头孢唑林钠为结构技术创新的国家四类新药，并给予3年独家生产制造的新药保护期。在对五水头孢唑林钠的长期稳定性考察试验中，五水头孢唑林钠在长期稳定性实验中的指标显著优于无定型头孢唑啉钠。

在头孢唑林钠与五水头孢唑林钠的临床研究中，以五水头孢唑林钠和头孢唑林钠随机对照治疗急性皮肤、软组织感染，结果显示两者在治愈率、有效率、不良反应发生率之间并无显著性差异。同样，有报道表明，五水头孢唑林钠治疗呼吸道急性细菌性感染、下呼吸道急性细菌性感染、化脓性膝关节炎,慢性阻塞性肺炎、急性扁桃体炎的临床研究中，与对照组头孢唑林钠之间在疾病治愈率、有效率以及药品不良反应发生率并无显著性差异。仅有一篇报道显示五水头孢唑林钠治疗社区获得性肺炎的疗效观察中，与对照组头孢唑林钠相比较，治愈率、有效率和不良反应发生率略有优势。

第二篇：五水头孢唑林稳定性研究综述

湖北医药学院

毕业设计（论文）文献综述

综述题目：注射用五水头孢唑林钠的应用现状

学院：药学院

专业：药学年级：08药学姓名：彭燕飞

学号：08140061指导教师：宋金春

2012年02月28 日

注射用五水头孢唑林钠的应用现状

头孢唑林钠由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，30多年来在临床上得到了广泛的应用。头孢唑林钠为第一代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，对其它革兰阳性球具有良好的抗菌活性，是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素。头孢唑林钠已入选国家医保甲类目录，2006年国内年产量超过500吨[1]。2005年以前，国内市场上流通的头孢唑林钠均为无定型产品，化学性质不稳定，澄清度、颜色和含量等指标在正常贮存条件下均有明显下降，部分产品有效期尚未结束，含量已低于《中国药典》规定的范围[2]。为了更好地控制药品质量，保障患者用药安全，中国药品生物制品检定所与深圳九新药业有限公司联合研制了具有螫合结构的五水头孢唑林钠，并于2005年成功上市。五水头孢唑林钠稳定性高，杂质含量低，肾毒性极低，疗效好，不良反应发生率低，在临床上广泛应用于治疗上呼吸道感染、妇科感染、胆道感染以及常规用于预防手术后切口感染。

五水头孢唑林钠的化学结构为1个钠离子与2个头孢唑林分子中四氮唑上的氮原子及4个水分子中的氧原子以配位键螯合，形成6角双锥体，整个分子排列配成隧道式空腔，将具有重要功能的母核、含硫基团(非常活泼，易脱落断键)、[3]

结晶水和钠离子保护在这个空腔之内，形成稳定的螯合结构，不易断键、脱落，同时避免含硫基团与丁基胶塞接触，因此表现出非常高的稳定性，在有效期内主成分含量下降极少，杂质含量增加极少。螯合新泰林正是由于这种独特的单晶螯合结构，具有以下优势：①分子间是通过一系列配位键相结合，同时由于分子中的含硫基团包裹在隧道式空腔中，使得含硫基团不易脱落，从而避免接触胶塞，因此螯合新泰林具有非常高的稳定性。②这一新型晶体结构的抗生素不仅在稳定性、澄清度、颜色和有关物质含量上优于市场上现有的普通头孢唑林钠，而且在药物抗菌效能的保护上更加有效。该抗生素目前国际上只有日本藤泽公司和中国三九集团九新药业能够制造。螯合新泰林是一种不多见的、具有强大杀灭革兰阳性菌能力的一线新型抗生素。③不良反应更少，安全性更高；④螯合新泰林原料的稳定性数据可以支持30个月的有效期，国家SFDA药审中心初定螯合新泰林的有效期为24个月，而现有头孢唑林钠制剂的有效期仅为18个月；⑤国家SFDA认定螯合新泰林为结构技术创新的国家四类新药，并给予3年独家生产制造的新药保护期。

注射用五水头孢唑林钠(新泰林)为第一代头孢菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。其抗革兰阳性菌的能力强于[4]

第二、三、四代头孢菌素，疗效好，不良反应少，安全性高，是目前国内临床医学界治疗革兰阳性菌感染的首选主导型一线抗生素。众所周知，第一代头孢菌素大多具有一定肾毒性，一般表现为血液尿素氮、血清肌酐升高、血尿、少尿、蛋白尿等。头孢菌素类药物引起肾毒性的原因与药物在肾小球的沉积有关。新泰林虽是第一代头孢菌素，但肾毒性很小或者基本无肾毒性[5]。原因如下：

l 肾毒性实验结果表明五水头孢唑林钠基本无肾毒性

在大量普通实验动物中，家兔是对头孢菌素类的肾毒性作用最敏感的，实验结果表明只五水头孢唑林钠的稳定性显著优有在高剂量下头孢唑林钠才会对家兔产生肾毒性，而五水头孢唑林钠产生肾毒性的剂量远远超过实际临床的给药剂量，因此可以说在临床给药剂量下注射用五水头孢唑林钠(新泰林)对人的肾毒性非常小或基本无肾毒性。

2注射用五水头孢唑林钠药代动力学

消除实验证明[6]，注射用五水头孢唑林钠在体内几乎无代谢，主要以原形药经肾小球滤过，部分通过肾小管分泌自尿中排出，24h内可排出给药量的80％～90％，在肾脏中的残留浓度很低。而且药物只与肾脏过性接触便迅速排出体外，并不会对肾脏造成严重负担，引起肾脏毒性反应。3注射用五水头孢唑林钠稳定性高，杂质含量低

注射用五水头孢唑林钠独特的环状结构将头孢唑啉的含硫基团全部牢固地包裹在晶体内部，使得含硫基团完全不会脱落和接触胶塞。因此注射用五水头孢唑林钠具有非常高的稳定性。药典规定头孢唑林钠的单个杂质含量得超过1.0%，总杂质含量不得超过3.5%，有效成分含量不得低于86%。根据九新药业长期留样样品检测结果表明，每批五水头孢唑林钠在有效期内的单个杂质含量为0.17%，总杂质含量为0.37%，有效成分含量仅降低了1～2，各项指标均远远高于药典标准；无定型头孢唑林钠在有效期内的单个杂质含量为0.59%，总杂质含量为1.84%，有效成分含量则降低了4～5 [1]，可见五水头孢唑林钠的稳定性显著优于无定型头孢唑林钠。而且，β-内酰胺类抗生素不良反应(如：过敏反应)的发生率还与高分子杂质含量有密切关系，而高分子杂质含量与制备工艺、贮藏条件和使用方法有关。五水头孢唑林钠的制备工艺为先进的反向溶媒结晶法(将溶媒反向滴入反应液中逐渐结晶)，这种方法可以形成规整的圆柱体结晶，晶形好，稳定性更好，正常贮藏条件和运输方式下均不易开环聚合成高分子杂质，而且可以避免夹带其他机械杂质。药典规定头孢唑林钠的高分子杂质含量不能高于0.04％，我公司每批五水头孢唑林钠的高分子杂质含量均低于0.03％，远远高于药典标准。因此，五水头孢唑林钠可以有效避免因相关杂质或高分子杂质进入体内引起的对肾脏的损害或肾毒性，且产品本身基本无肾毒性，所以注射用五水头孢唑林钠作为注

射用制剂肾毒性很小。临床应用，肾毒性极低

注射用五水头孢唑林钠自6 年8月上市以来，用药人数已超过l00万例，不良反应发生率极低，见严重的肝肾损害的报道[5]。

一些调查研究显示，五水头孢唑林钠在临床应用显示较为安全，不良反应发生情况与其他调查研究基本相符[7]。所发生不良反应主要是因为临床应用中没有按规范用药次数所致。因此建议使用该药时，医护人员应严格按照说明书用药，每次建议至少分2次静推、滴注或注射。另外在合并使用其他抗生素类药品时，应注意考虑是否会有肾毒性等方面的不良反应。

综上所述，五水头孢唑林钠的螯合结构使其具有较高的稳定性；肾脏毒性实验结果表明五水头孢唑林钠肾毒性小或基本无肾毒性；药代动力学结果表明可以迅速排出体外，肾脏蓄积少不会对肾脏造成负担；相关杂质或高分子杂质含量低，药物稳定性高，会进入人体内引起肾脏毒性；同时广泛的临床应用数据监测未见肝肾损害报道以及术后感染实验说明不良反应发生率低疗效好。调查研究显示，不良反应的发生主要是因为用药不规范造成。由此可见，五水头孢唑啉钠稳定性高，肾毒性低，疗效好，不良反应发生率低，相对比较安全有效。

参考文献

[1] 陈宁，申劲锋，刘光荣.一种新型螯合结构五水头孢唑林钠的长期稳定性考察[J].中国抗生素杂志.2009，34(1):45-47

[2]邢蓉，张大萍.高效液相色谱法测的不同药厂头孢唑啉钠粉针含量

[J].安徽医药.2003，7（1）:36-39

[3]胡昌勤，陈重，尹利辉，等.一种具有螯合结晶水合物的头孢菌 素及制备方法[P].中国，PT:ZL03123813.0

[4]钱昱昕.治疗格兰阳性菌感染的新型抗生素—鳌合新泰林（注射液五水头孢唑林钠）新药介绍[J].中国处方药.2005，11:30-32

[5]龚晓亮.注射用五水头孢唑林钠肾毒性研究[J].实用心脑肺血管 杂志.2009，17(7):638-638

[6]The European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsVeterinary Medicines Evaluation Unit: Committee

forveterinary medicinal products cefazolin summary report,EMEA/MRL/0126/96-FINAL July l996．

[7]朱赛楠，何健峰.注射用五水头孢唑林钠(新泰林）上市后对其在儿

科临床应用中的不良反应的调查与分析[J].中国临床药理学杂志.2010，26(12):883-885