左氧氟沙星注射液人体药代动力学分析

第一篇：左氧氟沙星注射液人体药代动力学分析

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左氧氟沙星注射液人体药代动力学分析 作者：郭钦惠

来源：《中国当代医药》2013年第02期

[摘要] 目的 探讨左氧氟沙星注射液人体药代动力学情况。方法 对左氧氟沙星注射液进行色谱分析，并测定供试品与标准品的血药浓度，判断其生物等效性。结果 左氧氟沙星标准品浓度在0.05～8.00 pg/mL范围内有很好的线性关系，血清中左氧氟沙星的平均含量为

101.9%。两种注射液的参数生物等效。结论 左氧氟沙星注射液有很好的血药峰浓度与相对生物利用度，有利于左氧氟沙星杀菌作用的发挥。

[关键词] 左氧氟沙星注射液；人体药代动力学；色谱；生物利用度

[中图分类号] R969.1 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2013）01（b）-0070-02

第二篇：药代动力学研究员岗位职责

1.计划、设计并执行啮齿类动物药代动力学和药效动力学(PK/PD)研究。

2.分析整理临床前药代动力学和药效动力学(PK/PD)、毒理动力学实验数据。

3.向上级及客户提交药代动力学报告。

4.参与体外、临床前药物代谢研究的新药开发小组，并提供药代动力学实验方案。

5.熟悉英文文献，掌握相应学科进展。

6.撰写并执行相应的标准操作规范，建立内部GLP质量体系。

第三篇：非布司他片人体药代动力学研究介绍

非布司他片人体药代动力学研究介绍

欢迎您自愿参加非布司他片人体药代动力学研究，并对您的为科学献身的精神表示衷心感谢。非布司他片人体药代动力学研究已经国家食品药品监督管理局批准，凡自愿参加者，可在知情后选择参加与否。在决定是否参加之前，您必须了解本研究的目的、所要评估的药物可能给您带来的风险、研究过程中期望您做的事情以及您作为志愿受试者的权益，我们希望您能认真阅读以下内容，使您对本研究有进一步的了解。

一、研究目的

本试验对江苏××医药股份有限公司生产的非布司他片进行人体药代动力学研究，为该药的申报及临床应用提供依据。

二、药物介绍

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇是最常用的XO抑制剂，平均剂量为300mg·d-1，尽管根据血清尿酸盐及肌酐清除率，其推荐剂量为100~800mg·d-1。别嘌呤醇的副作用尽管少见，但在肾功能不全患者可能严重或致命且多发。

非布司他（febuxostat）为新一代口服XO抑制剂，它通过抑制氧化型及还原型XO，抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类作用甚微，主要经与葡萄糖醛酸结合和在肝脏氧化代谢。临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，年底在美国申请上市，其合作伙伴Ipsen公司在欧州申请上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat获欧盟批准在法国上市。2009年2月获美国FDA批准上市。

三、研究方法

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

非布司他药动学分两部分。研究一：

本项研究采取口服给药方法，拟入组健康受试者9例，5男4女，采用1制剂3剂量（分别服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期随机交叉自身对照试验设计，受试者随机分成3组，各组分别在不同周期服用不同剂量，自身对照，每个周期间的清洗期约为9天，如表1所示。

表1 健康受试者给药周期设置

给药周期

受试者分组

第一周期

甲组(3人)乙组(3人)丙组(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每个周期于第1天给药后即按照预设的时间点采血至第3天早上（48h），时间点为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为单次给药药动学研究的数据。同时第4~9天每天均在早上同样时间服药，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服药前采血，第9天早上服药再按照预设的时间点0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为多次给药药动学研究的数据。三个剂量组中120mg组仅做单次给药，不做多次给药。故受试者所在组别若在给药周期中处于120mg剂量组，那么在给药48h取血结束后不再给药以及血样采集，仅做不良事件观察。本次试验需要在给药前一天（-1d）早上入住浙医一院I期临床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三个时间需要各抽血5mL。同时给药的第1天和第9天均需要住在医院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天还要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本项研究也采取口服给药方法，拟入组健康受试者10例，男、女各半，采用随机双周期交叉设计。受试者随机分成2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，分别在试验当日清晨空腹口服非布司他片和统一进高脂早餐后口服非布司他片，剂量均为80mg，用250 mL温开水送服，2h后可以饮水，4 h后两组进统一午餐。两周期间隔一周的清洗期。给药时间点预设为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血。

四、可能的不良反应

治疗相关事件（不良药物反应）主要为轻或中度。最常报道的不良药物反应是肝功能异常（3.5%）、腹泻（2.7%）、头痛（1.8%）、恶心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在这些患者中的危险因子是动脉粥样硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的医疗史。治疗组中发生的可能与药物相关的不良反应如下：

常见（≥1/100~<1/10）：头痛、腹泻、呕吐、皮疹、肝功能异常；

不常见（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板计数减少、血液肌酐增加、血红蛋白减少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、头晕、感觉异常、嗜睡、味觉改变、腹痛、胃-食道反流疾病、呕吐、口干、消化不良、便秘、大便频繁、胃肠胀气、胃肠不适、肾结石、血尿、尿频、皮炎、荨麻疹、瘙痒、关节痛、关节炎、肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉骨骼痛、体重增加、开胃、高血压、面红、热潮红、疲劳、水肿、流感样症状、性欲下降；

罕见（≥1/10000~<1/1000）：心悸、肾机能不全、虚弱、口渴、神经过敏、失眠。其中腹泻、恶心和呕吐在同时使用秋水仙碱治疗的患者中更常见。在临床研究中没有严重的风疹或严重的过敏反应被记录。

五、退出研究的方法

虽然您当时经充分的时间考虑，我们也非常愿望你能坚持参加完整个研究，但试验中您仍有权决定不参加本次研究，也有权随时退出，而不会受到任何歧视或报复。您准备退出的时候，必须及时告诉您的研究者，研究者将会解释您退出本项研究的最合适的方法。

六、补助与补偿

参加非布司他片人体药代动力学研究的志愿者，完全自愿参加，同时有权随时退出本次试验，试验用药物由申办者江苏××医药股份有限公司免费提供。志愿者药代动力学数据将对该药的上市提供可靠的依据。申办者根据具体情况对志愿者提供一定的营养费补助。

尽管该药一般安全性较好，但任何药物都有可能出现目前很难预料的不良事件。一旦发生不良反应，研究者将给予积极地治疗。本次研究中若发生经有关部门确认与本试验药物有关的并对受试者造成损害的不良反应，申办者将承担相应医疗费用及补偿。

七、注意事项

为保证试验的科学、准确，所有志愿者都应遵守有关规定，在研究期间的四周内，不服用试验药物以外的其他任何药物（若确因疾病需要服药者，应及时告知并作退出处理），在试验期间要禁止高嘌呤饮食（包括包括：动物胰脏、脑、肝脏、凤尾鱼、肉汤、牛肉、牛肾、牛舌、沙丁鱼、鲤鱼、鳕 鱼、比目鱼、鲈鱼、梭鱼、鲭鱼、鳗鱼、鳝鱼、猪肉、羊肉、兔肉、鹿肉、贝壳类、鸡汤、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、野鸡、火鸡、火锅、啤酒、豆制品等），不吃高油脂饮食，不喝酒，不饮用咖啡、茶、可乐等含茶碱饮料，不过度疲劳，不参与比较激烈的体育活动如足球、篮球、游泳等等，以保证在整个服药试验期间人体身体状况恒定，减少试验误差。为保证试验程序完善运行，在服药和抽血试验期间，服从安排，不迟到，不早退。每次试验前一晚必须保证空腹10小时以上。

八、保密

本研究已经本院国家药品临床研究基地伦理委员会批准同意。您与本研究的相关资料都将得到严格的保密及进行严格可信的处理。您的所有资料归申办者及研究者所有，申办者及研究者保护您的隐私权，但在有关部门需要时，有使用这些资料的权利。

联系电话：87236537、87214223 联系人：申屠建中、刘健

第四篇：下载药代动力学离线作业答案教案

浙江大学远程教育学院

《药代动力学》课程作业答案（必做）

第一章 生物药剂学概述

一、名词解释

1．生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药理效应三者之间相互关系的科学。

2．剂型因素主要包括：(1)药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物，即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。(2)药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。

(3)药物的剂型及用药方法。(4)制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。(5)处方中药物的配伍及相互作用。(6)制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。

3．生物因素主要包括：(1)种族差异：指不同的生物种类和不同人种之间的差异。

(2)性别差异：指动物的雄雌与人的性别差异。(3)年龄差异：新生儿、婴儿、青壮年与老年人的生理功能可能存在的差异。(4)生理和病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化引起药物体内过程的差异。(5)遗传因素：体内参写药物代谢的各种酶的活性可能引起的个体差异等。

4．药物及剂型的体内过程：是指药物及剂型从给药部位给药后在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程。

二、问答题

1．生物药剂学的研究工作主要涉及的内容有：研究药物的理化性质对药物体内转运 行为的影响；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功 能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环中的命运；研究新的给药途径与给药 方法；研究中药制剂韵溶出度和生物利用度；研究生物药剂学的试验方法等。

2．在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运和转化因素；在新药的安全性 评价中，药动学研究可以为毒性试验设计提供依据；在新药的制剂研究中，剂型设计的合 理性需要生物药剂学研究进行评价；在新药临床前和临床I、Ⅱ、Ⅲ期试验中，都需要生物 药剂学和药物动力学的参与和评价。

第二章 口服药物的吸收

一、名词解释

1．细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的 过程。

2．被动转运：是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度扩散的过程，分为单纯扩散和 膜孔转运两种形式。

3．溶出速率：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

4．载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过 程，可分为促进扩散和主动转运两种形式。

5．促进扩散：指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的 过程。

6．ATP驱动泵：以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。7．多药耐药：外排转运器对抗肿瘤药物多柔比星、紫杉醇、长春碱等的外排作用会 导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大大下降的现象。

8．生物药剂学分类系统：根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分 类的一种科学方法。BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：I类为高溶解性／高渗

透性药物、Ⅱ类为低溶解性／高渗透性药物、Ⅲ类为高溶解性／低渗透性药物、Ⅳ类为低溶解性／低渗透性药物。

9．药物外排转运器：转运器的一种，依赖ATP分解释放的能量，可将底物逆向泵出

细胞，降低底物在细胞内的浓度，如P一糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。

10.多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的 晶型，这种现象称为多晶型。

二、问答题

1．促进扩散是指某些物质在细胞膜载体酌帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的 过程。其特点有：①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；②需要载体参与，载 体物质通常与药物有高度的选择性；③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞 代谢抑制剂的影响；④转运有饱和现象；⑤结构类似物能产生竞争性抑制作用；⑥有结构 特异性和部位特异性。与被动转运相同的是：促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消 耗能量。与被动转运不同的是：由于载体参与，促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快 得多。

2．借助载体或酶促系统的作用，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转 运。主动转运可分为ATP驱动泵和协同转运两种。ATP驱动泵是以ATP水解释放的能 量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。协同转运是依赖另一种物质的电化学梯度所贮 存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。主动转运的特 点有：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与，载体物质通常与药物 有高度的选择性；④主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，具有饱和作用； ⑤结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运；⑥受 代谢抑制剂的影晌；⑦有结构特异性和部位特异性。

3．口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大 的影响。

(1)消化系统因素：①胃肠液的成分与性质：胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物 的吸收；小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。②胃排空和胃空速率：胃排 空速率慢，药物在胃中停留时间延长，弱酸性药物吸收会增加，但是胃排空加快，到达小 肠部位所需的时间缩短，有利于药物在小肠部位吸收。③小肠内运行：可促进固体制剂 进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的面积，有利于 难溶性药物的吸收。④食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，也可能促进 药物的吸收或不影响吸收。⑤胃肠道代谢作用的影响：药物的胃肠道代谢是一种首过效 应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

(2)循环系统因素：①胃肠血流速度：血流量可明显影响胃的吸收速度，但这种现象 在小肠吸收中不显著；②肝首过作用：肝首过效应愈大，药物被代谢越多，药效会受到明 显的影响；③肠肝循环：对经胆汁排泄的药物有影响，可使药物的作用明显延长；④淋巴 循环：对大分子药物的吸收起着重要作用。

(3)疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等均 可影响药物胃肠道吸收。

4．①影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于 药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入 小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解 吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。②提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定型药物或加入表面活性 剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变剂量促使酶代谢饱和等；制成前体药 物等。

5．药物的浴出是指药物从制剂中溶解到溶出介质中的过程。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。对难溶性药物而 言，溶出是其吸收的限速过程，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间、药 效强度和作用持续时间。影响药物溶出速率的因素主要有：①药物的溶解度，药物的溶 解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，则可加快药物的溶出速率。②粒子大小，药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加 快。③多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影响药物的吸收速度，并会影响药物的药理作用。④溶剂化物，将药物制成无水物或有机溶剂化物，有利于溶 出和吸收。

6．Ⅱ类药物是低溶解性／高渗透性的一类药物，因药物在胃肠道溶出缓慢而限制了 药物的吸收。影响Ⅱ类药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小 等。增加药物的溶解度和（或）加快药物的溶出速率均可有效地提高该类药物的口服吸 收，主要方法有：①制成可溶性盐类；②选择合适的晶型和溶媒化物；③加入适量表面活 性剂；④用亲水性包合材料制成包合物；⑤增加药物的表面积；⑥增加药物在胃肠道内的 滞目时间；⑦抑制外排转运及药物肠壁代谢。

第三章 非口服药物的吸收

一、填空题

1．脂溶性，小，很大

2．单室，双室

3.0.5～7.5ym

4．经鼻腔，经肺部，经直肠（经口腔黏膜等）

5．药物及介质因素，电学因素

6．角膜渗透，结膜渗透

二、问答题

1．可以通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：

(1)薛脉、肌内注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌内注射经 毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此不存在首过效应。

(2)口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进 入心脏，可绕过肝脏的首过作用。一般可制成口腔贴片给药。

(3)经皮吸收：药物应用到皮肤后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配 进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩 散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

(4)经鼻给药：鼻黏膜血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直 接进入体循环，无首过效应。

(5)经肺吸收：肺泡表面积大，具有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给 药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。

(6)直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用 度远高于距肛门4cm处给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进 入门静脉--肝脏系统。淋巴循环也有助于直肠药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝脏 代谢作用。

2．(1)生理因素：皮肤的生理情况因种族、年龄、性别、人体因素及部位的差异而有 显著不同，其差异主要由角质层的厚度、致密性和附属器的密度引起，由此对皮肤的通透 性产生明显的影响。身体各部位皮肤渗透性大小为阴襄>耳后>腋窝区>头皮>手臂> 腿部>胸部。皮肤生理条件会随着年龄和性别而发生变化，胎儿的角质层从妊娠期开始 产生，出生时形成，由于婴儿还没有发达的角质层，因此皮肤的通透性比较大；成年人的 萎皮肤结构功能不断完善，通透性也在不断地减弱。通常，老人和男性的皮肤通透性低于 儿童和妇女。

(2)剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较 为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性。分子量大于600的物质不 能自由通过角质层。药物的熔点也能影响经皮渗透性能，低熔点的药物容易渗透通 过皮肤。

脂溶性药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障，但是脂溶性太强的药 物也难以透过亲水性的活性表皮层和真皮层，主要在角质层中蓄积。

给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大，药物从给药系统中释放越容易，则越 有利于药物的经皮渗透。常用的经皮给药剂型有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等，药物从 这些剂型中释放往往有显著差异。基质对药物的亲和力不应太大，否则难以将药物转移 到皮肤中，影响药物的吸收。

(3)透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。常用的促进剂 有表面活性剂类，氮酮类化合物、醇类和脂肪酸类化合物芳香精油等。

3.药物粒子在气道内的沉积机制有：①惯性碰撞：动量较大的粒子随气体吸入，在

气道分叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，当离心力足够大时，即与气道壁 发生惯性碰撞：②沉降：质量较大的粒子在气道内的停留时间足够长时，受重力的作用沉 积于气道；③扩散：当药物粒子的粒径较小时，沉积也可能仅仅是布朗运动的结果，即通 过单纯的扩散运动与气道相接触。

影响药物经肺部吸收的因素主要有以下几方面：①药物粒子在气道中的沉积：吸入 粒子在气道中的沉积主要受三方面因素的影响：气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道 生理构造。粒子在肺部的沉积还与粒子的大小有关。②生理因素：气管壁上的纤毛运动 可使停留在该部位的异物在几小时内被排除。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。呼吸道的 直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障因素之一。③药物的理化性质：药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收。水溶性化合物主要 通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢。药物的分子量大小也是影响肺部吸收的因素 之一。④制剂因素：制剂的处方组成、吸入装置的构造影响药物雾滴或粒子的大小和性 质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收。

第四章 药物的分布

一、填空题

1．循环系统，各脏器组织2．慢，蓄积3．白蛋白，α1--酸性糖蛋白，脂蛋白4．分子量，5000 5．脂溶性，蛋白的结合率6.7，肝和脾中的单核巨噬细胞7．亲水性，柔韧性，位阻8．贮库，作用时间9．动物种差，性别差异，生理与病理状态差异10.全部药量，总容积11.小12.低，高蛋自，中毒（不良，出血）13．改善表面亲水性，减小粒径，表面荷正电14.小，安全性15.可逆的，饱和，游离，缓慢

二、问答题

1．决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组

织器官的亲和力。而药物与组织和器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以 及蛋白结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物较快。

2．表观分布容积是指在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解 时所需的体液总容积。它不是药物体内分布的真实容积，而是通过实验，根据体内药量 和血药浓度的比值计算得到的容积，它是真实容积在实际情况下所表现出的特征值，所 以称为表观分布容积。通过表观分布容积与血药浓度可以计算体内药量及进行相关的药 物动力学计算。

表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，能反映药物在体 内的分布特点。

3．当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当 药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合 率高的药物，通常体内消除较慢。

4．药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒

和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将受到显著影Ⅱ向。由于药 理作用主要与血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要 因素。如一个结合率低于70%的药物，即使结合率降低10%，体内游离药物浓度最多只 增加15%,而一个结合率高达98%的药物，若结合率降低10%，则可以使游离药物浓度 上升5倍，这时可引起疗效的显著改变，甚至引起毒性反应。

5．由于只有游寓型才能被肾小球滤过，因此药物与血浆蛋白结合后，会降低药物的肾 小球过滤。对于仅由肾小球滤过的药物，则导致其肾清除率延长。对于同时存在肾小球滤 过和肾小管主动分泌两种途径清除的药物，由于肾小管主动分泌一般不受蛋白结合率的影 响，因此其肾清除率基本不受影响。如青霉素G尽管血浆蛋白结合率很高，很少被肾小球 滤过，但主要由近曲小管分泌排入小管液，只需通过一次肾血液循环就几乎完全从血浆中 被清除。

6．由于作用强度主要和血中游离药物浓度有关。对于高蛋白结合率的药物，药物 蛋白结合率的轻微变化，可能导致血中游离药物浓度明显变化，因而会显著影响药物作 用强度。如结合率高达98%的药物，若结合率降低1%，则可以使游离药物浓度上升1.5 倍，可显著影响作用强度。

对于低蛋白结合率的药物，结合率的轻微改变，对血中游离药物浓度影响不明显，因 此不会显著影响药物作用强度。

7．在血浆pH 7.4时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型 存在。一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。

如水杨酸和奎宁在血浆pH 7.4时，非离子型分别为0.004%～0.01%和g.Og%，向脑 脊液透过系数分别为0.0026—0.006min-l和0.078min-l。

8．由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技

术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴 转运。

9．常规设计的微粒给药系统在体内会被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此

半衰期很短。通过改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞 对微粒的识别过程，则可明显延长微粒在血液中的循环时间。目前最常用的方法就是采 用表面修饰技术，该技术系通过一定的化学反应，将非离子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共价结合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加微 粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被单核巨噬细胞识别和吞噬，从而达到长循环 的目的。

10．(1)细胞和微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用、膜间作用等。

(2)微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响。

(3)微粒的生物降解。(4)机体的病理生理状况。

第五章

药物代谢

一、问答题

1．药物代谢对药理作用有可能产生以下影响：①使药物失去活性，代谢可以使药物 作用钝化，即由活性药物变化为无活性的代谢物，使药物失去治疗活性；②使药物活性降 低药物经代谢后，其代谢物活性明显下降，但仍具有一定的药理作用；③使药物活性增 强，即药物经代谢后，表现出药理效应增强，有些药物的代谢产物比其原药的药理作用更 强；④使药理作用激活，有一些药物本身没有药理活性，在体内经代谢后产生有活性的代 谢产物，通常的前体药物就是根据此作用设计的，即将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质能够在体内经化学反应或酶反应，使母体药物再生而发挥治疗作用；⑤代 谢产生毒性代谢物，有些药物经代谢后可产生毒性物质。

2．药物在体内的代谢反应是一个很复杂的化学反应过程，通常可以分为I相反应和 Ⅱ相反应两大类。I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应，参与各种不同反应的药 物代谢酶依次为氧化酶、还原酶和水解酶，通常是脂溶性较强的药物通过反应生成极性 基团。Ⅱ相反应即结合反应，参与该反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶，通常是 药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。

3．影响药物代谢的因素很多，主要为生理因素与剂型因素。生理因素包括种属、种

族、年龄、性别、妊娠、疾病等；剂型因素包括给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用等，此外，还有食物、环境等因素也会对药物的代谢产生一定影响。

4．根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延 缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减 少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。如采 用的脱羧酶抑制剂卡比多巴和盐酸苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。这两种脱羧酶抑制剂不能透过血．脑屏障，因而不会影 响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多 巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转化成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低 了左旋多巴的给药剂量。

第六章

药物排泄

一、名词解释

1．肾清除率：肾清除率代表在一定时间内（通常以每分钟为单位）肾能使多少积

（通常以毫升为单位）的血浆中该药物清除的能力，如肾对某药物清除能力强时表示有 较交多血浆中的该药物被清除掉。

2．肾小球滤过率：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率。3．双峰现象：某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，该现象称为双峰观象。

4．肠肝循环：在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返肝门静脉血的现象。

二、填空题

1．肾，原形药物

2．相对分子质量，所带的电荷

3．滤过膜，有效滤过压，肾小球滤过率

4．肾近曲小管，主动重吸收，被动重吸收，选择性的重吸收，有限度的重吸收

5．肾近曲小管

6.125 7．脂溶性，pKa，尿量，尿的pH 8．肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收

9.500

10.分子量较小，沸点较低

三、问答题

1．主要有如下三个因素：

(1)肾小球滤过膜的通透性和面积：当通透性改变或面积减少时，可使滤过聋 尿液的成分改变和尿量减少。

(2)肾小球有效滤过压改变：当肾小球毛细血管血压显著降低（如大失血）或囊压升高（如输尿管结石等）时，可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。如果血渗透压降低（血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水），则有效滤过压升高，滤过率增多。

(3)肾血流量：肾血流量大时，滤过率高；反之，滤过率低。

2．均会引起尿量增多。主要原因是血浆蛋白被稀释，血浆蛋白浓度降低、血浆胶体渗透压下降，从而使肾小球有效滤过压升高，肾小球滤过率升高，最后导致尿量增加。

3．大量出汗或大量失血，都会引起尿量减少。主要原因如下：

(1)大量出汗时，水的丢失多于电解质的丢失，血浆晶体渗透压升高，渗透压感受器兴奋，使下丘脑视上核、室旁核神经元合成抗利尿激素增多，神经垂体释放抗利尿激素增多，远曲小管和集合管对水通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。

(2)循环血量减少时，对容量感受器（位于大静脉和左心房）的刺激减弱，感受器沿迷走神经传人冲动减少，对视上核、室旁核的抑制减弱，使神经垂体释放抗利尿激素增加，远曲小管和集合管对水的通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。

第七章

药物动力学概述

一、名词解释

1．药物动力学，是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服等）给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程（即ADME过程）量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位药物浓度（数量）与时间之间的关系。

2．隔室模型，亦称房室模型，是经典的药物动力学模型。将整个机体（人或其他动物）按动力学特性划分为若干个独立的隔室，把这些隔室串接起来构成的一种足以反映药物动力学特征的模型，称为隔室模型。隔室的划分不是随意的，它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成，同一隔室内各部分的药物处于动态平衡。

3．单室模型，又称一室模型，是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，将整个机体视为一个隔室的药动学。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。

4．外周室，又称外室、同边室。在经典药动学双室模型和多室模型中，按照速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的独立隔室，即中央室和外周室。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织组成。外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成，这些器官和组织中的药物与血液中的药物需经过一段时间方能达到动态平衡。外周室与中央室的划分具有相对性模糊性。

二、问答题

1．药物动力学对于指导制剂的研究与质量评价具有重大作用。通过实验求出药物

新制剂给药后的药动学参数，把握新制剂给药后药物在体内量变过程的规律性从而指导新制剂的处方工艺设计；根据受体部位药物效应的定量要求，或对血药浓度曲线特征的要求，反过来计算出制剂中所需的药物释放规律，为缓释、控释、速释、靶向、择时等各种药物传输系统的研究提供理论依据；研究药物及其制剂在体外的物理动力学特征（如溶出度、释放度等）与体内的药动学特征之间的关系，寻找比较便捷的体外方法来合理地反映药物及其制剂的体内质量；研究药物制剂的药时曲线是否具有控、缓释特征，速释特征或择时释放特征，药物分布是否具有靶向特征，以及生物利用度等体内质量指标的测定原理与计算方法，从而给出药剂内在质量较为客观的评价指标。

2．表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，只是“表观”的。

第八章

单室模型

一、填空题

1．单室；2．一级，Wagner-Nelson法；3．k0，k，V；4．；

5．达到峰浓度的时间，血药浓度一时间曲线下面积，给药开始至血液中开始出现药 物的时间； 6．药物的输入速度；

7.4.3；

8．①作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，求得七值较尿排泄速率法准 确。②要求收集尿样时间较长(至少为药物的7个tl/2)，且不得丢失任伺一份尿样数据。

二、单项选择题

1.D

三、问答题

1．A.正确。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。

B．错误。16小时为4个半衰期，在4个半衰期内，[1-（1/2）^4]×l00%，即93.75%的药物被消除。

C．正确。给药0.5g消除0.375g需要2个半衰期，而给药l.0g消除0.5g需要1个半衰期。D.错误。12小时相当于3个半衰期，仅87.5%的经尿排泄的药物被消除，较好估算 尿药总量需要5个以上半衰期。

E．基本正确。对多数药物，在治疗浓度范围内，给药剂量改变，药动学参数不变。但在少数情况下，某个或某些药动学参数会发生改变。

第九章

多室模型

一、名词解释

1．二室模型：二室模型由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器

官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；而周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体 液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要 较长的时间才能达到分布平衡。药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运，药物的消 除主要发生在中央室。

2．三室模型：三室模型由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔 室，药物以很快的速度分布到中央室（第1室）；以较慢的速度进入浅外室（第2室），浅外 室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室（第3室），深 外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与 药物结合牢固的组织。药物消除一般也发生在中央室。

3．AIC判据：AIC是由Akaike等所定义的一种判据(Akaike information criteria)。AIC=NInRe+ 2P，该式中，N为实验数据的个数；Re为权重残差平方和；P是所设模型参 数的个数，其值为模型隔室数的2倍。AIC值愈小，则模型拟合愈好。

4．混杂参数：通常将分布相混合一级速度常数a和消除相混合一级速度常数∥称为 混杂参数(hybrid parameters)，分别代表分布相和消除相的特征，由模型参数（K12、k21，K10)构成。

二、问答题

1．二室模型药物静脉注射给药后，血药浓度曲线先较快地下降，布相，之后较慢地下降，此为消除相。以血药浓度的对数对时间作图为由两条斜率不同的直线 相交而成的二次曲线。这是因为在给药后初期药物除了向体外消除，还有向周边室的分 布，所以血药浓度在分布相下降较快；而在给药后末期，药物分布基本完成，体内过程以 消除为主，所以在消除相血药浓度下降较慢。

2．以静脉注射给药为例，应用残数法原理求有关动力学参数的原理如下：

(1)以末端血药浓度一时间数据求B和β：一般α>>β，当t充分大时，A*e-αt一0，则

。f

p C=A *e-αt +B*e-βt可以简化为：C=B.e-βt；两边取对数，得：

'。因此，lgC-t曲线的尾端直线段的斜率为，从斜率可求出β值，截距为lgB，可求出B。

(2)求曲线前相的残数浓度：根据该直线方程，可以将此直线外推求出曲线前相（分 布相）各对应时间点的外推浓度值c’，以对应时间点的实测浓度c减去外推浓度值c’，即 得残数浓度Cr，Cr= C-C’=A．e-at。

(3)根据残数浓度求A和α：对残数浓度取对数，并对时间作图又得到一直线，根据该残数直线的斜率

和截距IgA，即可求出α和A。

3．隔室数的确定主要取决于：①给药途径；②药物的吸收速度；③采样点及采样周 期的时间安排；④血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素。

模型的判别应采用以下判据综合判断：①一般先以血药浓度的对数对时间作图作初 步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形为一直线，则可能是单室模型；如不呈直线，则可 能属于多室模型。②选择残差平方和(SUM)与权重残差平方和(Re)最小的模型。③选 择拟合度(r2)较大的模型。④选择AIC判据较小的模型。⑤F检验，若F计算值大于F 界值，则说明模型2优于模型1。

4．血管外给药二室模型药物的血药浓度一时间曲线图分为三个时相：①吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；②分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，同时还有药物的消除，药物浓度下降较快：③消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度下降较慢。

5．血管外给药三室模型示意图如下：

吸收部位及各隔室药物的转运速率方程为：

三、计算题

1．解：(1)已知该药物符合二室模型，A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,α=1.2h-l, β= 0.05h-l，因此

(2)当t=5时，C= 4.6 *e-αt +0.6 *e-βt= 0.48(mg/L)2．解：对血药浓度．时间数据迸行处理，求算外推浓度和残数浓度如下：

(1)求α，β，A，B。

1)利用8～16h血药浓度数据，以血药浓度对数对时间回归得末端直线方程为：C= 1.177-0.09lt，根据斜率可求得β=(-0.091)×(-2.303)=0.21(h-1)，根据截距可求得B= 15.03(mg/L)。

2)求曲线前相外推浓度C’。将0.25～4.0h各时间点代入上述直线方程，求得外推浓度C如表中所示。

3)求残数浓度Cr。将0.25～4.0h各时间点的C减去相应的外推浓度C’，即得残数浓度Cr。

4)利用0.25～2.0h残数血药浓度数据，以残数血药浓度对数对时间回归得残数直线 方程为：Cr=1.671-0.800t，根据斜率可求得α=(-0.800)×(-2.303)：1.84(h-l)，根据截 距可求得A=46.88(mg/L)。

(2)求k12，k21，k10，Vc。

第十章 多剂量给药

一、名词解释

1．稳态血药浓度：多次重复给药，随着给药次数，z的增加，血药浓度不断增加，当n 充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。

2．负荷剂量：为尽快达到有效治疗的目的，通常第1次给予一个较大的剂量，使血 药浓度达到有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量。

3．维持剂量：在负荷剂量之后，按给药周期给予的用来维持有效血药浓度水平的剂量。

4．坪幅：重复给药达稳态时，在一个给药周期内，稳态血药浓度的渡动幅度称为坪幅。

5．达坪分数：指九次给药后的血药浓度Cn与稳态血药浓度Css。的比值。

6．平均稳态血药浓度：当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度一 时间曲线下面积除以给药间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度。

7．蓄积系数：指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值。

8．波动度：稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的 比值。

9．波动百分数：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最大血药浓度 的百分数。

10.血药浓度变化率：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最小血 药浓度的百分数。

二、选择题

1.C

2.B

3.A

4.B

5.AD 6.BCD

三、问答题

1．多剂量给药的血药浓度一时间关系式是在等剂量、等间隔时间的前提下推导出 来的。

2．达坪分数是指第，z次给药后的平均血药浓度于平均稳态血药浓度的分数，以fss(n)，表示。

与平均稳态血药浓度

相比，相当

静脉注射给药的达坪分数求算公式为：fss(n)=1-e-nkτ

血管外给药达坪分数求算公式为：

这是由于血管外给药时药物有一个吸收过程，吸收速率常数ka的大小会影响药物达 到稳态的分数。只有当ka>>k，在τ时吸收基本结束的情况下，才可以不考虑ka对fss(n)，的 影响，此时fss(n)=1-e-nkτ

3．多剂量血管外给药的稳态峰浓度为：

影响稳态峰浓度的因素有：药物的消除速率常数k，吸收系数F，给药剂量Xo，药物 的表观分布容积以稳态达峰时间tmax，给药间隔时间τ。

4．蓄积系数R是一个比值，是稳态血药浓度与第一次给药后血药浓度之比。蓄积系 数不是用来衡量过量剂量的绝对值，而是用来衡量频繁给药所导致的药物累积。影响R 的因素有消除速率常数k和给药间隔时间τ。若第一个剂量选择不当，稳态血药浓度有可 能不对，因此，必须正确选择给药剂量和给药间隔时间，避免发生显著的药物累积。对于 频繁给药所引起的药物累积，蓄积系数R是一个很有用的指标，它可适用于任何药物，且 适用于无论是否有组织结合。

5．描述血药浓度波动程度的参数有：波动百分数(PF)、波动度(DF)、血药浓度变 化率。

四、计算题

1．解：该药消除半衰期tl/2为3小时，则消除速率常数：

则：

因此，以7.5mg/kg的剂量、给药间隔时间5.4小时多剂量静脉注射，可使稳态血药浓 度在治疗范围内。

2．解：由于头孢噻肟的消除半衰期为1.5小时，而给药时间为3天，可知已达稳态，因此即为所求稳态血药峰浓度。

6．解：由于τ=6h，31小时为第6次给药后1小时，已达稳态，即为求稳态1小时的 血药浓度。

7．解：根据

8．解：根据

9．解：由于τ=6h，38小时为第7次给药后2小时，已达稳态，即为求稳态2小时的血 药浓度。

10.解：根据式(10-11)，求得：

即第7次口服给药后3小时的血药浓度为23.9μg/ml。

11.解：

12.解：

由于τ=6h，40小时为第七次给药后4小时，已达稳态。即为求稳态4小时时的血药浓度

13．解：

14．解：15．解

因半衰期远比给药间隔长，故可采用静脉注射和静脉滴注公式近似计算口服后体内 药量。

第1周末体内药量为：

第2周末体内药量为：

第3周末体内药量为：

第4周末体内药量为：

第5周末体内药量为：

第5周末体内药量即为有效药量，则维持剂量为：

16.解：已知CminSS= 3mg/L,t1/2=3.7h,τ=8h,V=1.8x60=108L

由

根据式(10-25)，有：

17.解：已知CminSS=l0μg/ml,t1/2=8h,V=12L,τ=8h ①根据得：

由于τ=tl/2，所以：

Xo *=2Xo=2x120= 240(mg)②当给药间隔时间由原来的8小时改为4小时，有：

18．解： 19.解：根据Cl=kV,得：

以治疗理想浓度14μg/ml为多剂量给药的平均稳态血药浓度，即：

则：

即可按每1小时给42mg;每4小时给168mg;每6小时给252mg;每8小时给336mg 的方案给药均可使平均稳态血药浓度为14μg/ml。根据所给片剂现有250mg及300mg两 种规格，可设计每6小时给药一次，每次250mg;或每8小时给药一次，每次300mg两种 给药方案。如按每6小时口服一次，每次250mg，可分别求得稳态最大血药浓度及稳态最小血 药浓度。

由于ka=1.5h-1，τ=6h，在剂量间隔结束（即τ）时吸收已完成，故有：

如按每8小时口服300mg，则：

由于每8小时服用300mg，间隔时间长，致使稳态最小血药浓度小于l0μg/ml，因止 采用每6小时给药250mg的方案较合适。

第十三章

药物动力学在临床药学中的应用

一、简答题

1.答：TDM的意义：（1）指导临床合理用药、提高治疗水平。（2）确定药物合并用药的原则。（3）药物过量中毒的诊断。（4）作为临床辅助诊断的手段。（5）作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。以下情况需要进行TDM：（1）治疗指数低的药物。（2）具有非线性动力学特征的药物。（3）肝、肾、心及胃肠功能损害。（4）合并用药。（5）治疗作用与毒性反应难以区分。2.答：创新药物研究中，药物代谢研究的主要内容包括：（1）药物的代谢途径及物质平衡研究。（2）药物的酶催化机制研究。（3）药物与酶的相互作用研究。（4）药物的剂型因素及生理因素对药物代谢的影响。

第十四章 药物动力学在新药研究中的应用

一、名词解释

1．生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的速度和程度。2．绝对生物利用度：是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药 制剂(通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收 进入体内循环的相对量。

3．相对生物利用度：又称比较生物利用度，是以其他非静脉途径给药的制剂（如片 剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量，是同一种药 物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。

4．生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

5．延迟商：是缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标之一，为受试制剂与 参比制剂半峰浓度维持时间的比值，可表示血药浓度时间曲线峰的宽度，它与药物动力 学模型无关，与生物利用度没有直接关系。

二、问答题

1．根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点不等，一般在吸收相至少需 要2～3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax 附近至少需要3个采样点；消除相需要4～6个采样点。整伞采样时间至少应持续到3～ 5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。

2．生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必

须建立灵敏、专

一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确 证。药物动力学研究时，进行测定方法方法学确证的评价指标包括：精密度、准确度、特 异性、样品稳定性、灵敏度以及标准曲线和定量范围等。其中精密度主要包括日内和日 间精密度，准确度以回收率来体现，灵敏度则主要以定量下限来表示。

3．生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。进行药物生物利用度评价 时的最主要参数包括血药浓度一时间曲线下面积AUC、达峰时tmax和峰浓度Cmax。其中 AUC与药物吸收的总量成正比，代表药物吸收的程度，tmax主要代表吸收的速度，Cmax是 与治疗效果及毒性反应有关的参数，与吸收速率有关，也与药物吸收的程度相关。4．临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学

和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或 阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制 剂学斫究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临 床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考 信息。对于未上市的速释、缓释、控释制剂，可以通过临床前药物动力学研究考察单次给 药和多次给药后该制剂的药物动力学行为，并与已上市的被仿制产品或普通制剂比较，考察试验制剂的释药特征。对新组成的复方制剂，临床前药物动力学研究则可以提供组 方合理性的药物动力学依据。

5．由于生物等效性评价的药物动力学指标中AUC与Cmax为非正态分布，接近对数 正态分布，其变异随平均值增大而增大，经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布 的参数，使其数据趋于对称，变异与平均值无关。此外，生物等效性评价主要比较制剂间 各动力学参数平均值的比值，而不是比较差值，平均值的比值经对数转换后可成为平均 值的差值。

6．缓、控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小，且在治疗所需 浓度范围内维持时间长。目前常用的评价缓、控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血 药浓度波动相关的参数主要包括：坪时间，包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间和延迟 商等3种表示方式；血药浓度超过平均稳态血药浓度Css的维持时间；峰谷波动百分率或 波动度；峰谷摆动率；AUC波动百分率和波动系数等。其中由于波动度或峰谷波动百分 率通过Css消除了个体及个体间清除率不同对结果的影响，被认为是一较好的评价指标。7．提示：本习题具有较大的答题自主性，主要考察大家对生物等效性试验的总体把

握。答题时主要的考虑点应包括：试验设计方案如何确定，数据如何获得，需获得的数据 种类，数据如何处理，以及结果如何判断等。主要根据试验药品和市售药品的AUC、tmax 和Cmax等参数进行生物等效性评价。

8．(1)从题中已知试验制剂的生物利用度好于上市制剂，但茌决定能否批准上市前

应首先考虑两制剂是否生物等效，若统计结果显示两者具有生物等效性，按照SFDA的 相关规定则可以批准试验制剂生产上市。若结果为两制剂生物不等效，则不能认为试验 制剂优于上市制剂而批准其上市。

(2)若结果判断为两制剂生物不等效，则两制剂不具有一致的药效。

(3)因为生物利用度的指标包括AUC、tmax和Cmax等，当AUC和Cmax都有显著提高 时，服用该试验制剂，对于某些治疗窗狭窄的药物有可能会出现因生物利用度提高而导 致的毒副反应。

三、计算题

1．剂量为349mg。

提示：假设有效血药浓度为Css，然后按照例题的公式进行计算。

2．片剂的绝对生物利用度为75.66%。栓剂的绝对生物利用度为88.38%。

提示：可采用梯形法分别计算各剂型的AUC，并按照教科书中公式(14-6)进行绝对 生物利用度计算，片剂和注射剂采用同一剂量，无需进行剂量校正，而栓剂的剂量与注射 剂不同，需进行剂量校正。*根据计算时取点的数目不同，结果可有所变化。

第十五章

药物动力学研究进展

一、填空题

1．血流速度，组织容积，药物的游离分数，内在清除率，表观分配系数 2．建立模型，收集各类参数，模型的拟合并求算有关的模型参数

二、名词解释

1．PK-PD模型：将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型。

2．效应室：为与含药物的血浆室连接的虚拟的药效动力学房室，不是药物动力学模型的一部分。3.时辰药动学：是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的 科学，是介于时辰生物学与药物动力学的分支学科。

三、问答题

1．生理药物动力学模型为一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参 数三者之间建立一定数学关系的模型。这种生理学模型能够真实反映器官或组织中药物 浓度的经时过程，能更清楚地了解药物在体内的分布状况。

优点在于模型参数具有真实的生理解剖学意义，和真实生理解剖上的量值相对应，这种模型为各类动物之间药物动力学资料的相关关系提供了合理基础，可以利用动物的 生理学和解剖学参数来预测药物对人体的作用。

不足之处为采用的微分方程组通常较大，在模拟和求近似数值解时难度较大，需要 依靠大型计算机才能解决，限制了模型的推广祁应用。另外，人体的有关资料显然不易 获得，目前主要依靠动物试验，要取得足够资料，实验工作量比较大。

2．生理药物动力学模型参数包括：①生理解剖学参数，如血液灌注的流量和组织、器官的容积。它们通常是体重的函数，在各种哺乳动物之间具有很好的相似性。可根据 动物实验数据进行种属间外推或从临床数据进行种属内推预测人体药物动力学或药效 学。②生化参数，如药物的游离分数、内在清除率和表观分配系数。药物的游离分数直 接影响到药物的体内分布、代谢和排泄的过程；内在清除率反映具体组织或器官对药物 的清除能力；表观分配系数是组织中药物浓度和血液中药物浓度的比值，直观反映药物 在体内各脏器和组织中的分布特征。

3．判别效应室归属常用的方法有：①Wagner法：分别将各室内药量的经时变化规 律与效应的经时变化规律进行比较，以丽者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。②Gibaldi法：通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需要的药量是否相同 来判别效应室的归属。③Palzow法：通过作图的方法来确定效应室的归属。④Sheiner 法：原PK模型中增设一个效应室，把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个 房室中，效应室与中央室按一级过程相连。

4．药动学，药效学的关联方式有：①直接连接和间接连接；②直接效应和间接效应； ③软连接和硬连接；④时间非依赖性和时间依赖性。

5．生物技术药物的生物药剂学特性有：①与药物分子量、分子组成、结构、作用靶点 有关；②表观分布容积一般较小，接近血浆容积；⑨口服给药、经皮给药、眼部或喷雾给 药生物利用度较低，一般需静脉注射、肌内注射或皮下注射；④代谢、排泄与内源性同类 分子相似，肝肾代谢和细胞内吞的代谢降解占重要地位，原形药物排泄量极低；⑤某些生 物技术药物可能存在靶向性分布特点。

6．生物技术药物动力学研究中常用的分析方法主要包括：①同位素标记法，该方 法灵敏度高。同位素标记方法包括内标记法和外标记法。②免疫学分析法，免疫分 析方法迅速、灵敏、经济并适用于批处理。免疫学分析方法包括EIA、ELISA、高灵 敏度ELISA，荧光免疫分析、放射性免疫分析等。③生物检定分析法，生物检定分析 法特异性较差，灵敏度不够高，变异性较大，费时费力，不宜作为药物动力学研究的 主要方法，通常作为与免疫学方法相互印证以及同位素标记前后活性对比性测定等 的辅助方法。

7．①选择相关动物；②生物技术药物的抗原性；③有些药物具有特异性、靶向性组织 分布；④至少应进行3个浓度的血浆蛋白结合率试验，每个浓度至少重复试验3次，以了 解血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性；⑤生物技术药物稳定性、预处理与保存；⑥其他，如多肽蛋白类药物的非线性吸收，可能存在体循环前代谢降解、代谢物分离分析和活性鉴 定等。

8．手性药物：在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称 为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就像人的 左右手一样，称为手性化合物，作为药用的即为手性药物。

优映体：大多数手性药物中某单一对映体与受体具有高亲和力，生物活性高，通常将 该类对映体称为优映体。

9．药物动力学立体选择性：药物动力学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分 布、代谢和排泄过程中的差异。主要表现在以下几方面：

(1)吸收方面：①主动转运或促进扩散吸收是载体媒介转运机制，由于不同构型的对 映体与细胞膜转运载体的结合具有立体选择性，使得对映体间的吸收有差异；②药物在 胃肠道的吸收速率也对药物对映体的药物动力学立体选择性有影响，有的药物在胃肠道 中对映体可相互转化，药物在胃肠道停留时间越长，转化程度越大，从而导致体内两个对 映体的比例受吸收速率的影响；③在吸收过程中药物代谢酶对于不同对映体的代谢程度 差异也会导致对映体的吸收差异。

(2)分布万面：①手性药物对映体与蛋白的结合可能存在立体选择性，从而影响对 映体的表观分布容积和总体清除率；对于血浆蛋白结合率越高的药物，由于立体选择性 引起蛋白结合率的改变对分布和药效的影响也就越大。②对映体对组织的亲和力可能不 同，导致两个对映体在同一组织中的分布不同。

(3)代谢方面：①手性药物的对映体与药物代谢酶的亲和力不同，而导致两个对映体 在相同条件下被同一酶系统代谢时，代谢的途径、速度或程度可能出现差异，此为底物立 体选择性；②在药物的代谢产物生成过程中形成手性中心，所生成代谢产物的两种对映 体比例不等，这是代谢产物的立体选择性。

(4)排泄方面：①肾小管的主动分泌和主动重吸收可能存在立体选择性，而被动转运 过程不涉及立体选择性问题；②药物胆汁排泄的主动转运过程会涉及立体选择性问题。胆管中存在有机酸、有机碱和中性化合物转运系统，这些转运系统介导的胆汁排泄过程 往往存在立体选择性。

10．手性药物的药动学立体选择性主要受以下因素的影响：①药物动力学方面的立体 选择性存在种属差异和种族差异；药动学立体选择性还受遗传多态性的影响，特别是当手 性药物的代谢涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶时，这种立体选择性表觋出较大的个 体差异；②生理、病理状况可能影响手性药物的药动学立体选择性；③在体内代谢过程中，对映体间可能相互竞争相同的酶催化位点或蛋白结合部位，从而导致相互抑制作用；其他 药物对手性药物药动学立体选择性也有影响；④不同剂型、不同给药途径对手性药物药动 学的立体选择性有影响，这可能与立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白 结合有关。

11．时辰药动学中主要的影响因素包括食物、药物剂型、给药方式如给药时间和次数、研究对象的相关因素如年龄、性别和病理状态、不同姿势或运动状态、药物间的相互作用等。

12．例如哮喘患者，在晚间发作较白天重。茶碱类药物在白天吸收较快，有效浓度维持时间较长，晚间吸收较慢。健康人白天服用400mg后的tmax和Cmax分别为4.6小时和12.4gml，相同剂量晚上给药后的tmax和Cmax分别为8.1小时和11.7gml，根据这一特点，可以采取日低、夜高的给药剂量，即上午08:00服茶碱缓释片250mg，20:00服用500mg，可使茶碱在白天和夜间的浓度分别维持在10.4gml和12.7gml，并可维持较长时间的有效血药浓度。

第五篇：群体药代动力学解读

发布日期 2007-11-01 栏目 化药药物评价>>综合评价

标题 群体药代动力学（译文）

作者 康彩练

部门

正文内容 审评四部七室 康彩练审校

I.前言

本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs)(FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。

3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。II.背景

群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。

在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。

传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限制所掩盖。而且，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：

l 在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。l 在药品开发和评价期间，找出并测定变异。

l 通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。

l 定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。

无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。除个体之间的变异以外，稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化，和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。对治疗药物监测而言，估计这种变异（受试者自身的残留变异、各次之间的变异）非常重要。对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言，了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。

要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案，就要解决以上所讨论的变异问题。对制定最佳给药方案重要性的认识，已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政审评的新药申请和补充材料的调查显示，几乎有1/4（即47份）的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起，所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料，在47份申报材料中，有83%做到了这一点。在47份申请的其他17%的申请中，群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果，虽然没有导致修改产品说明书[4]。群体药代动力学有助于药品的开发过程，应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。III.群体PK分析

更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。群体模型规定至少有2层水平。在第一层水平，个体中的药代动力学观测结果（比如生物液中各种药物形式的浓度）被视为来自个体概率模型，其平均值可通过药代动力学模型（如双指数模型）得出，可使用个体特异性参数量化，这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。对个体药代动力学观测结果的变异（受试者自身变异），也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。群体模型要使用一些推理方法，其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值，以及给出平均参数的估计值。在第二层水平，个体参数被视为随机变量，这些变量的概率分布（通常是均数和方差，即个体间变异）被制作为个体特异性协变量的函数模型。这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用，即是群体药代动力学的含义。获得固定效应（均数）估计值和变异估计值的常用方法有2种：两阶段法（two-stage approach）和非线性混合效应模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。两阶段法包括每个受试者的多个测定指标（数据丰富的情况），对此将在下文中简要描述。非线性混合效应模型法，可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下（数据匮乏的情况），将是本指南关注的核心4。4也可以用其他方法，但不做讨论，比如单纯平均数据法（naive averaged-data approach），这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值，但无变异估计值。A.两阶段法

药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据（数据丰富的情况），通过非线性回归，估计药代动力学参数。在第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据，用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算，通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法（线性逐步回归、协方差分析、聚类分析）进行的参数与协变量之间的依赖性分析。在适用的情况下，两阶段法能够对人群特征产生足够的估计。参数的平均估计值通常没有偏倚，但是在所有的现实情况中，都有可能对随机效应（方差和协方差）估计过高[5-8]。为了改进两阶段法，已提出了求精法（例如全面两阶段法(global two-stage approach)），根据数据的性质和大小，校正随机效应协方差的偏倚，对个体数据进行微分加权（differential weighting）[8-10]。

由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中将不对其进行全面的讨论。B.非线性混合效应模型法

如果能够正确实施，那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，比如使用非线性混合效应模型，即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。在数据匮乏的情况下，不适合使用传统的两阶段法，因为对个体参数的估计是推理得出的，在这种情况下难以实现，所以应当使用单阶段法（single-stage approach），如非线性混合效应模型法。

在进行药品评价的背景下，非线性混合效应模型法产生于下述认识：如果要在患者中研究药代动力学和药效学，那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。这种方法以群体研究样本、而不是以个体为分析单位，来估计参数的分布情况，以及它们与群体以内的协变量的关系。除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据（数据密集的情况）以外，这种方法还使用个体的药代动力学观察性（实验）数据，这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据；或者使用这些个体的药代动力学观察性（实验）数据来替代上述传统药代动力学数据。按照非线性混合效应模型所作分析[11]能够对群体特征做出估计，这些特征是那些说明药代动力学（和/或药效学）参数群体分布情况的特征[12]。

在混合效应模型背景中，群体特征的收集内容包括群体平均值（来自固定效应参数）及其在群体内的变异（一般情况下方差-协方差值来自随机效应参数）。因此，用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法，包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。这维持并说明了每个受试者的特性，即使是在数据稀疏的情况下。对混合效应模型法，将作为群体PK方法进行更详细的讨论，见下文。IV.什么时候使用群体PK方法

在药品开发过程中，使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识[12]。当希望发现影响药物特性的因素或希望解释在目标人群中的变异时，这种方法会有所帮助。非线性混合效应模型法尤其有助于某些适应性研究设计（adaptive study designs），比如剂量-范围研究（例如被称为逐渐加量的研究，或效应对照设计）。

受试者之间的动态变异说明在目标人群的某些亚组中可能需要调整给药方案这个事先预测是合理的情况下，最有可能增大群体模型的价值。可能的情况包括(1)药品目标人群非常不均一，和(2)靶浓度窗（target concentration window）被认为相对较窄。

群体PK方法可以用来估计临床药品开发的1期和2b晚期中效应面模型（response surface model）的群体参数，此时要针对药品将如何用于随后的药品开发阶段这个主题收集资料[12]。群体PK方法通过提出能提供更多信息的实验设计和分析，能够提高药品开发的效率和特异性。在1期和2b期的大部分时间（也有可能），患者被广泛抽样，此时也许不需要用复杂的数据分析方法。两阶段法可以用来分析数据，标准的回归方法可以用来制作参数对协变量依赖性模型。或者，也可以将来自1期和2b期个体研究的数据汇总起来，使用非线性混合效应模型法进行分析。

群体PK方法还可用于药品开发的2a早期和3期，来获取有关药品安全性（疗效）的资料，以及收集有关药品在特殊人群中的药代动力学的资料，比如在老年人中的资料[12-14]。这种方法也可用于上市后监测（4期）研究。在临床药品开发的3期和4期开展的研究使其能够采用完整的群体药代动力学采样研究设计（在不同的时间点从几个受试者采集几次血样）（见V部分）。在新药评价期间、制定管理决策期间以及编写药品说明书期间，这种采样设计能够提供重要的资料。V.研究的设计与实施

群体PK方法可用来探讨生理情况和病理生理情况对结构完善模型参数的影响。在着手进行群体PK研究以前，对模型的定性部分应当有充分的认识。提出群体PK研究时，应当早已了解了某些初步的药代动力学资料和药物在人体内的主要排除途径。预试验应该建立基础的药物药代动力学模型，因为在群体PK研究期间收集的稀疏数据也许不能提供足够的资料来区分药代动力学模型。另外，在进行群体PK研究之前，应当有灵敏的、特异的方法（见IX部分），能够测定母体药和所有具有临床意义的代谢产物。如果能够正确实施，那么群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，就能够成为一种有效的、大量研究的替代方法。由于要确定研究设计，所以从一开始就应当明确群体PK研究的目的。设计群体PK研究时，要考虑到实际的设计局限性，比如采样次数，每个受试者的标本数量，以及受试者例数。从预试验获取变异的初步资料使得通过模拟试验（见下文C部分）预测某些决定性的研究设计和确认能够提供丰富资料的研究设计成为可能。当受试者例数和/或每个受试者的标本数量方面存在极大的局限性时（比如在儿科患者或老年人中），优化采样设计就变得格外重要[15]。鼓励对群体PK研究采用能够提供丰富资料的设计[15-20]。这样的设计应当包括足够的重要亚组患者，以保证能够正确地进行精确的参数估计，保证能够检测出所有亚组差异。A.采样设计

在进行群体药代动力学时，有3种主要方法（信息量越来越多）能够获取药代动力学变异资料：(1)单个谷浓度采样设计（single-trough sampling design）、(2)多个谷浓度采样设计（multiple-trough sampling design）、以及(3)完整的群体PK采样设计（full population PK sampling design）。1.单个谷浓度采样设计

单个谷采样设计中，只在药物谷浓度时或接近药物谷浓度时、在下次给药前不久从每个患者采集单个血样[21]，计算患者标本中血浆浓度或血清浓度的频率分布。假设(1)样本大、(2)测定误差和抽样误差小、以及(3)给药方案和采样时间对所有患者而言都是相同的，那么谷浓度筛查的柱状图就能给出相当精确的目标人群谷浓度变异图。如果不能满足这3个条件，那么柱状图就不能精确地反映出药代动力学变异，因为数据会包括其他来源的随机变异，这些变异对所观测到的离散情况有显著贡献[22]。当与治疗转归和副作用的发生有关时，这些柱状图能够提供有关某个特定药物最佳浓度范围的资料。

可以使用简单的统计方法、比如多元线性回归，来探讨患者特征与谷浓度之间的关系。虽然简单，但是谷浓度（药代动力学）筛查能够提供表观清除率的资料，但不能提供其他所关注参数（比如表观分布容积、半减期）的资料。变异的组成（个体之间的变异和残留变异）不能被区分开来。这种方法能够定性地确定药代动力学上相关的协变量和它们在亚组之间的差异。当进行单个谷浓度采样时，要谨记使患者和医生遵守采样方案是有困难的。虽然测定谷浓度之前只要最后2剂给药遵守了方案就已满足了这类研究的要求，但是药物的给药应当达到稳态。由于可能存在依从性和采样次数的不确定性，所以这种方法只能适当地用于按间隔不到或等于一个消除半减期给药的药物，除非能够保证给药的时间安排和剂量水平，象在住院患者研究中那样[23]。这种研究需要有大量的受试者，因为数据会被干扰。

采用单个谷浓度采样设计时，不建议测定峰浓度指标，除非药物是通过静脉给药或是某种持续释放剂型。达到最大浓度的时间取决于所有药物处置过程的速度，在受试者之间可能不同。因此，对峰浓度的简单估计易于有较大的不确定性。采集峰浓度标本也能提供对药物而言很大程度上无关的动态过程变异的资料，这些过程的影响与稳态平均浓度有关，或者与浓度曲线下面积有关。

由于是常用设计，所以在本指南中讨论了单个谷浓度采样设计。但是，考虑到这种设计的局限性，所以除了在确实需要的情况以外，不鼓励使用这种设计。当进行单个谷浓度采样时，要谨记上述局限性。2.多个谷浓度采样设计

在多个谷浓度采样设计中，在接近稳态谷浓度时，从大部分患者或所有患者都采集2个或更多个血样。除了与患者特征有关的血浓度以外，现在还可以将个体之间的变异和残留变异区分开来。由于这种设计要更为详细地研究患者，所以其需要的受试者较少，能够更为精确地估计谷浓度与患者特征之间的关系。估计个体之间清除率的变异时，应当采用非线性混合效应模型。要使用药代动力学模型进行参数估计时，应当进行灵敏度分析[24]，通过固定某个参数，比如吸收速率常数，来估计其他参数，确定对其余参数估计值产生最小影响时的固定参数值。此时许多单个谷浓度筛查设计的缺点也同样存在。虽然对受试者之间的变异和残留变异的估计可能有偏倚，也可能没有偏倚，但它们并不精确，除非研究的患者例数较多。3.完整的群体PK采样设计

完整的群体PK采样设计有时被称为实验性群体药代动力学设计（experimental population pharmacokinetic design）或完整的药代动力学筛查（full pharmacokinetic screen）。采用这种设计时，应当于给药后在不同时间（一般为1-6个时间点）从受试者采集血样[7]。这样做的目的是在切实可行的情况下，获取在不同时间每个患者的多个药物浓度，来描述群体PK特征。采用这种方法，可以通过使用非线性混合效应模型法，在研究人群中估计药物的药代动力学参数，解释变异。完整的群体PK采样设计的目的应当是探讨某个药物的药代动力学与目标人群（及其亚组）的人口统计学特征和病理生理特征之间的关系，目标人群指的是该药正被开发的使用人群。B.多次采集个体标本的重要性

个体特异性药代动力学模型的单次个体药代动力学观测结果的变异（即个体自身的变异）在概念上可分解为2个组成部分：(1)由药代动力学模型在各次之间的变异造成的药代动力学观测结果的变异（各次之间的变异），和(2)适用于该次的个体药代动力学模型的药代动力学观测结果的变异（干扰；药代动力学模型错误）。虽然各次之间的变异有些能够用个体随时间变化协变量在各次之间的差异来解释，但是那些无法解释的变异连同干扰一起却反映了在预测时不能降低的不确定性，因此会影响药物浓度。例如，治疗指数窄、各次之间的变异大的药物，会非常难以控制。如果某项群体PK研究仅仅包括来自只做了一次研究的个体的药代动力学观测结果，那么从个体之间变异看来，各次之间的变异显然是错误的，而从个体自身变异看来，则不是错误的。这样可能导致对使用反馈机制（比如治疗药物监测或根据观察到的药物效应简单地调整剂量）将个体的治疗控制在治疗范围以内的能力产生不恰当的乐观情绪。它还可能使探讨能够解释（夸张的不合逻辑的）个体之间变异的个体之间的协变量的工作没有结果。通过保证在群体PK研究中至少有一个中等规模的受试者子集提供不止一次的数据，来避免上述情况是非常重要的。多次采样有助于分开估计个体自身变异的组成部分[25, 26]。C.模拟试验

模拟试验是一个有用的工具，能够为提出的研究设计和分析的优点提供令人信服的客观证据[27]。模拟一项计划好的研究能够为评价和理解不同研究设计的结果提供可能有用的工具。研究设计中的缺点会造成收集到信息不丰富的数据。模拟试验能够揭示输入变量和假设对计划好的群体PK研究结果的影响。模拟试验使研究设计人员能够评价所选的设计要素和制定的假设的结果。因此，模拟试验使药物计量学工作人员能够更好地预测群体PK研究的结果，能够选出最符合研究目的的研究设计[16-19, 24, 28]。模拟试验方案应当能够进行反复的模拟试验，能够对数据集进行恰当的分析，从而控制抽样变异对参数估计的影响。也可以模拟其他可选的研究设计，以确定提供信息最丰富的设计。D.研究方案

可能会被考虑的方案有2种——追加方案（add-on protocol）和独立方案（stand-alone protocol），具体取决于要进行群体PK研究的背景情况。在任何一种方案中，方案都应当包括对群体分析目的的明确说明，应当包括所提出的采样设计和数据收集方法的详细内容。应当预先确定要研究的具体的药代动力学参数。如果群体PK研究是追加于一项临床试验（追加研究），就象在大多数情况下能够想象的那样，那么PK方案就应当仔细与已有的临床方案交叉起来，以保证不会影响临床研究原来的目的。研究者要知道在临床试验中包括一项群体PK研究的价值[29]。如果群体PK研究是独立进行的，那么就应当制定一个全面的方案。下文简要地讨论了按追加方案进行的群体PK研究和按独立方案进行的群体PK研究。在一项群体PK研究计划评价来自现有数据的数据和/或来自不止一项研究的数据时，还应当将群体PK研究方案写成文字。1.按追加方案进行的群体PK研究（Population PK Study as Add-On Protocol）

如果群体PK研究是追加于原来的一项临床研究，那么就应当明确说明该群体PK研究的目的。这些目的不能影响原来临床研究的目的。应当明确说明对受试者的采样标准和数据分析方法（在该群体PK研究方案中进行描述）。应当详细说明进行群体分析要用的数据，包括要用的患者和亚组及要测定的协变量。应当详细说明采样设计，详细说明所有的亚群分层[30]。在多中心试验中，从一些中心获取大量数据、从其他中心获取稀疏数据也许有用[3]。进行信息丰富的数据分析、避免模型误设时，可以采用这种数据收集方法，并且应当在方案中详细说明。实时数据汇总（Real-time data assembly）（见VII.A.部分）使得能够在临床试验结束以前进行群体PK数据分析，使得在新药申请（NDA）卷宗中包括这些结果成为可能。

备注

读书的好处

1、行万里路，读万卷书。

2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。

3、读书破万卷，下笔如有神。

4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。——达尔文

5、少壮不努力，老大徒悲伤。

6、黑发不知勤学早，白首方悔读书迟。——颜真卿

7、宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。

8、读书要三到：心到、眼到、口到

9、玉不琢、不成器，人不学、不知义。

10、一日无书，百事荒废。——陈寿

11、书是人类进步的阶梯。

12、一日不读口生，一日不写手生。

13、我扑在书上，就像饥饿的人扑在面包上。——高尔基

14、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游

15、读一本好书，就如同和一个高尚的人在交谈——歌德

16、读一切好书，就是和许多高尚的人谈话。——笛卡儿

17、学习永远不晚。——高尔基

18、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。——刘向

19、学而不思则惘，思而不学则殆。——孔子

20、读书给人以快乐、给人以光彩、给人以才干。——培根