布赖顿协作组_满足对标准化AEFI病例定义的需要

第一篇：布赖顿协作组_满足对标准化AEFI病例定义的需要

《国外医学》预防、诊断、治疗用生物制品分册 2003年 第26卷 第4期

布赖顿协作组：满足对标准化AEFI病例定义的需要

摘要：临床试验和监测系统资料的可比性对进一步促进免疫接种安全性的发展甚为必要。资料可比性要求有标准化免疫接种后不良反应(AEFI)病例定义和病例确定、记录和资料报告准则。由发达国家和发展中国家的专家志愿者组成的国际协作工作组，进行系统的文献复习以提出50～100个AEFI定义。由免疫接种安全性相关组织组成的咨询组，并通过万维网(www)和其他方式发布，供全球免费使用。文献回顾结果表明，资料的收集和报告差异很大，故应制订供临床试验和监测系统使用的标准化病例定义和准则。由于安全性测定方法的不同导致科学信息大量丢失。为此，建立了必要的国际网络，目前该网络由300名来自病人保健、公共卫生、科学、制药、管理和专业机构人员组成，以制订和评价标准化AEFI病例定义和准则。评估研究、全球实施、正在进行的定义制订和日益扩大的网络对协作成功至关重要。

关键词：免疫接种 安全性 AEFI 标准化 病例定义

任何医学干预(包括疫苗)在广泛使用前应证明安全有效。然而，干预的安全性很少达到 100%。因此，须根据具体情况权衡利弊后作出是否接种的决定。对预防性公共卫生干预,如免疫接种，考虑的内容则应包括目标疾病的发病率和严重程度，以及真正可感觉到的免疫接种后不良反应(AEFI)。

然而，有两个重要因素要求疫苗比大多数其它医学干预更安全。首先，疫苗一般使用于健康人，通常为婴幼儿。因此，对疫苗风险的耐受性比对使用于病人和成人的药物风险的耐受性低。第二，免疫接种往往普遍施行，有时甚至在大批人群中接种。随着成熟的免疫规划的实施，疫苗效果好，覆盖率高，目标疾病已接近消除，由于感染疾病者越来越少，而所有的人可能都已接受免疫，故对安全的担扰更为突出。为使疫苗的效益—风险比最优化，并在个体和社会水平对免疫接种作出循证决策，有关免疫安全性的确切的科学资料是必要的。

评价疫苗的有效性比较简单，例如，可通过比较受种者和未受种者中目标疾病的发病率来计算。而疫苗安全性不能直接测定，只能通过不良反应的缺如或罕见来间接推测。这些反应可因疫苗而异，也包括目前未知的不良反应。

由于某些AEFI罕见，故对其检测和确定需较大样本。已发表的大多数疫苗试验主要评价疫苗效果和常见不良反应。然而，针对此目标的合适标本量明显小于为评价疫苗安全性提供足够统计学功效所需的样本量。

在大多数批准前试验中，接种某种疫苗人数少于5000～10000人。如按此样本量，对发生率低于6/万的不良反应，研究功效太低,不能发现接种组和未接种组之间的显著差异。需查明的重要反应的发生率可能更低(如肠套叠发生率为1/万)。因此，安全性评估需选择较大样本的试验，并最大限度地积累和比较各项试验的安全性资料。使用标准化病例定义、评价技术以及接种后观察时间，可使AEFI的资料可比性更强。

除1991年W HO推荐的少数病例定义和用于药物警戒(如WHOART和MedDRA)的术语词典外，还缺乏标准化的、广泛传播的、全球接受和实施的AEFI病例定义。美国公共卫生署百日咳疫苗接种后低张力低应答性发作(HHE)研讨会的报告是迄今发表的唯一的AEFI病例定义的框架性文献。尽管对AEFI病例定义的标准化作了一些努力，但是大多数研究仍使用特定的定义，从而降低了进行结合分析或比较分析的能力。

以AEFI“发热”为例，说明病例定义的分歧、评价方法和截止点的不同。Bonhoeffer等复习了10项已表达的大规模前瞻性灭活疫苗和减毒活疫苗试验结果。在这些麻疹—腮腺炎—风疹(MMR)和百日咳疫苗试验中，由于报告的发热截止点、体温测量途径和随访时间不同，不能比较不同研究的发热率。

在最近的百日咳疫苗试验中，应用的AEFI“HHE”的病例定义和/或病例描述也不同。不同试验的病例定义是否实际描述相同的临床实体，尚有争论。此外，定义亦可有不同的敏感性和特异性，使这些前瞻性研究结果难

以比较。病例定义的不一致性，给HHE被动监测资料的评价带来相同的问题。

定义的类似变化也存在于其他AEFI(如局部反应、持续性哭叫和惊厥等)中。而且,复习了三项接种轮状病毒疫苗后出现不良反应的研究中所用的肠套叠的病例定义，发现其定义也有很大差别。这三项研究是回顾性的，每项研究使用的资料来源不同。与前瞻性研究相比，使用标准化病例定义来收集被动监测系统和回顾性调查的资料更为困难。然而，使用标准化病例定义来分析这些资料将大大增加结果的可比性。

最近管理当局要求增加研究的样本含量和加强被动监测系统，以增加收集疫苗获准使用前后安全性资料的数量。然而，评价方法和AEFI病例定义的不同仍限制了有意义的比较分析或荟萃分析，因而丧失了一个重要的促进免疫接种安全性科学研究的机会。布赖顿协作组的建立满足了这个需要，也为提高免疫接种安全性的国际协作提供了一个重要平台。布赖顿协作组

布赖顿协作组是一个独立的国际志愿者协作机构，旨在促进有关人用疫苗安全性的优质信息的产生、评价和传播。其首要任务是AEFI病例定义的协调和标准化。协作组旨在提出清楚易懂的方法学，而对工作结果不求任何经济利益。

1999年在英国布赖顿举行的一次国际疫苗会议上首先提出协作组这个概念。2000年秋天，布赖顿协作组正式成立。协作组包括有关疫苗安全、公共卫生、疫苗生产和管理机构对处理疫苗安全性信息质量问题感兴趣的研究人员和专家。在欧盟，这项工作正在欧洲改进疫苗安全性监测(EU SAFEVAC)研究规划中进行。

布赖顿协作组旨在对每种重要的AEFI提出单个病例定义，定义由三级格式组成，可用于全球所有免疫接种安全性目的和具有不同资料水平的环境。准备制订50～100个标准化局部和全身性AEFI病例定义，供全球的疫苗获准前后试验和销售后监测使用。

使用定义的目标人群是疫苗研究者或卫生官员，以及需获得、解释、提供和报告有关免疫接种安全性信息并对免疫接种作出临床决定的卫生保健人员。制订AEFI病例定义的组织和过程

对每种有待下定义的AEFI,组成包含5～20名来自发达国家和发展中国家的具有不同科学背景的专家组成的工作组。工作组首先通过系统文献和现有的未发表的定义的检索来获得信息。基于可获得的证据，以及每月电话会议和电子邮件讨论期间所形成的一致意见，提出定义草案。随后，由该领域专家和有关疫苗安全性问题的组织代表组成的咨询组审查定义草案，提出修改意见，使定义具有广泛的适用性和效用。在咨询组审查并经工作组修改后，定义最终定稿，付诸传播和实施。根据疫苗试验的进一步评价以及对现有监测系统资料的分析，定期修改定义。首先要下定义的AEFI是发热、局部反应、肠套叠、严重哭叫、癫痫、HEE、过敏反应、皮疹、衰弱、感觉异常、婴儿猝死综合征、肌痛和特发性血小板减少。今后将根据公众和/或科学的重要性或紧急情况，给其他AEFI下定义。

布赖顿协作组将与时俱进，扩大成为与免疫接种安全性相关的个人和组织的全球性网络。协作者可作为志愿者参加工作组，也可作为组织参加咨询组。制订标准化AEFI病例定义的经验积累和协作组内外知识共享，可为卫生官员、疫苗供应者和受种者决策提供优质资料。

协作组欢迎疫苗安全性问题专家参加该网络。有关布赖顿协作组详情, 可浏览http://brightoncollaboration.org。

(周祖木编译 史久华校)

参考文献1 2BonhoefferJ etal.Vaccine,2002;21(324):298-302 ZanardiLR et al.Pediatrics, 2001;107:E97 Jacobson RM et al.Vaccine, 2001;19:2428-2433