进口药稳定性研究申报资料的常见问题分析

第一篇：进口药稳定性研究申报资料的常见问题分析

进口药稳定性研究申报资料的常见问题分析

摘要：本文针对目前进口药稳定性研究申报资料中的常见问题进行了分析，为进口药申报资料的规范整理提供了参考意见。

关键词：进口药，稳定性，问题

在进口药的审评中，我们发现稳定性研究的申报资料问题较多，主要表现为申报资料未按中国的申报要求进行整理，图表没有翻译，图谱很少，资料凌乱，不提供影响因素试验、需要的配伍试验、开封后使用的稳定性研究资料等。这些问题使技术审评很难顺利进行，同时也造成了不必要的发补要求，延长了审评时间。

除了要避免以上这些问题的出现，还应对下列问题特别引起注意：

1.降解产物的分析方法未提供研究资料

稳定性研究采用的方法都需要经过方法学验证，如果按照货架期标准进行考察，在质量标准的方法学研究中会提供货架期标准各项目相应的方法学研究资料，但有两种情况可能在申报时会忽略：

1)超出货架期标准的考察项目采用的方法：如在稳定性研究中往往对一些特殊的降解产物进行考察检测，有可能这种降解产物检查并未定入最终的货架期标准中，所以一般的研究资料中不提供相关的研究资料。这时要注意在稳定性研究资料中提供相关的研究资料。

2)在稳定性研究期间检测方法发生改变：如原采用TLC方法进行降解产物的考察，后改变为HPLC方法；或HPLC方法色谱条件改变。改变后的方法可能已列入标准，提供了相应的研究资料，但改变前的方法则没有提供研究资料，为了保证数据的连续性、可靠性和可评价性，要注意提供方法变化前后的对比研究资料。

2.提供的考查时间与确定的有效期不相符

许多产品的SPC中注明产品有效期为36个月或48个月，但提供的稳定性研究资料只有24个月或更短，不能覆盖有效期时间。国外用于注册的稳定性研究资料一般只提供3批样品6个月加速试验和12个月长期留样资料，初步确定有效期，但产品上市后需承诺采用工业化生产的样品继续进行长期留样的稳定性考察，至有效期的时间。所以来中国申请注册的产品应提供至有效期的稳定性研究资料，否则审评不能认可提出的产品有效期。只有一种特例：在国外刚刚上市的产品马上来中国申请注册，可以在申请进口注册的临床研究时接受较短时间的稳定性研究资料，但完成临床研究申请注册时稳定性研究资料要补充至有效期时间。

3.提供的稳定性研究资料非生产场地的药品

进口中国的产品每个进口注册证对应的是一个生产场地，提供的稳定性研究资料应与申报的生产场地相符，其它稳定性研究结果只能作为稳定性研究评价的辅助资料。进口药的申报资料经常出现提供的稳定性研究资料是实验室样品的稳定性资料，将国外申请临床研究和注册时研究单位的样品进行的稳定性研究资料作为最终产品有效期确定的资料来申报，这不符合中国的申报要求，需重新提供资料。

4.稳定性研究只有数据，没有结论

稳定性申报资料的审评中经常会发现，申报资料只提供了稳定性研究的数据表格，但没有最终的试验结论，使审评者不知道药品的包装是什么？储存条件是什么?有效期定为几年？审评人员只能在产品的SPC或说明书中自行寻找答案。在整理稳定性研究资料时，应直接注明稳定性研究的结论，明确产品的包装、储存条件和有效期。

5.申报规格与提供的稳定性研究资料不符

对于国外上市产品是多个规格，多种包装产品，如果在中国申请注册的规格、包装产品

只是其中的一部分，那么要将与申请注册内容相一致的规格、包装的产品稳定性研究资料单独进行整理。可将整理出来的中文资料在英文资料中进行标注，保证中文与原文资料的一致性。其它原文资料作为稳定性评价的参考资料，最好也进行翻译。

6.稳定性研究不提供相应的检测图谱

按照中国药品注册的要求，稳定性研究需提供相应的检测图谱；由于各国管理体制的差别，进口药申报资料中往往忽略提供稳定性研究的图谱。为了佐证稳定性研究的结果，对于稳定性试验结果的图谱要求是：含量测定结果可提供0时、有效期末等代表性图谱，对于降解产物的考察，应尽可能提供佐证试验结果的完整图谱。

总之，作为进口药，它能够申请注册的前提是在生产国或其它国家已被批准上市的产品，才能进口中国，能够获得药品管理当局的批准，一般都进行过详细的质量研究和稳定性研究，中国要求的技术申报内容一般会包括在它的研究资料中，希望申请注册的中国代理公司能够准确地了解、理解中国的技术申报要求，并准确地传递这些信息，能够按照中国的要求整理相关的申报资料，避免发生此文中总结的这些问题，这样才能使进口药的发补率下降，相应缩短技术审评时间。

第二篇：关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑

关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑

新的注册管理办法实施以后，进口注册和新药申报中出现了一些新问题，我们汇总了化学药稳定性申报资料中一些常见的咨询问题，解答如下，供申报单位参考。

1.创新药的用药剂量要在临床1期或2期后才能确定,那么我们申请临床批件时,稳定性资料可以只报1个剂量制剂的资料吗?

答：为了保证临床用药的质量符合要求，需提供所有申报规格的稳定性研究资料。对于多个规格的产品，可参考ICH Q1D的要求，采用括号法进行研究。

2.申请新药临床和生产时报送的稳定性研究资料中，3批中试规模样品的长期留样试验资料，是否要求这3批样品是连续生产的？

答：稳定性研究的三批样品应具有代表性，以预测产品的有效期，但不需要连续生产的样品。

3.申报临床试验的稳定性资料至少提供多长时间的数据？

答：一般要求提供加速试验3个月以上，长期留样6个月以上的试验资料，应能基本保证临床研究期间样品的稳定。

4.国外厂家提供的进口产品的稳定性数据一般只有实验数据和结论，中心在审评进口产品的稳定性实验数据时，有时会要求厂家提供典型图谱，有时则不需要，请问对典型图谱的要

求掌握一个什么样的原则？

答：对于进口注册申请药品的稳定性研究资料需至少提供有代表性的典型图谱，包括起始点、终点、及质量有明显变化的中间点，加速试验和长期留样试验要求起码提供3批样品的图

谱，影响因素试验要求提供1批样品的图谱。图谱中要有中文标示。

5.化药14号稳定性研究要求做与包材一起的稳定性考察，与原来的仿市售包装考察稳定性有何区别？答：基本没有区别。

6.申报生产的资料中稳定性试验资料，能否仅附申请临床时的稳定性资料？因为一般药厂药品临床实验做完即申报生产，从生产车间生产的样品稳定性试验数据不足，临床前的样品

实际已为中试规模的产品了，这时的稳定性数据一般可作够2~3年，可暂定有效期。且批生产时的质量标准为试行标准，待2年的试行期结束，试生产转正时，从车间里生产的大批

量的样品稳定性数据也作够2年，该数据最有效的制定药品的有效期。

答：1)如果临床前的三批样品已达到中试规模，申报生产时可继续提供这三批样品的稳定性研究资料，以确定有效期。2)如果临床前样品为小试样品，申报生产时需提供三批中试

样品的长期留样稳定性研究资料，可同时继续提供申请临床时样品的稳定性研究资料：要求加速试验6个月及可能的长期留样考察资料。药品的有效期需根据以上资料综合考虑制订。

7.申报注射剂稳定性研究有哪些特殊的要求？

答：1)为了指导临床用药，对没有临床配伍经验的小针、粉针样品，应进行配伍试验研究，与临床应用的配伍溶剂（氯化钠、葡萄糖等）混合后，考察在室温条件下放置的稳定

性情况，考察项目与稳定性研究项目相同。

2)申报小针、粉针、输液剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外，为了保证效期内产品的质量，需在效期末增加无菌、细菌内毒素

（或热原）、不溶性微粒（输液剂）等的考察。

3)对于输液剂，为了考察运输、储存、应用等特殊温度条件下的稳定性情况，建议进行冻融试验，具体的试验方法请参考“稳定性考察中热循环（冻融）实验简介”――

审评3部电子刊物。

第三篇：关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑20030804审评三部

关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑20030804审评三部 栏目

正文内

容

化药药物评价>>化药质量控制 关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑新的注册管理办法实施以后，进口注册和新药申报中出现了一些新问题，我们汇总了化学药稳定性申报资料中一些常见的咨询问题，解答如下，供申报单位参考。1.创新药的用药剂量要在临床1期或2期后才能确定,那么我们申请临床批件时,稳定性资料可以只报1个剂量制剂的资料吗?答：为了保证临床用药的质量符合要求，需提供所有申报规格的稳定性研究资料。对于多个规格的产品，可参考ICH Q1D的要求，采用括号法进行研究。2.申请新药临床和生产时报送的稳定性研究资料中，3批中试规模样品的长期留样试验资料，是否要求这3批样品是连续生产的？答：稳定性研究的三批样品应具有代表性，以预测产品的有效期，但不需要连续生产的样品。3.申报临床试验的稳定性资料至少提供多长时间的数据？答：一般要求提供加速试验3个月以上，长期留样6个月以上的试验资料，应能基本保证临床研究期间样品的稳定。4.国外厂家提供的进口产品的稳定性数据一般只有实验数据和结论，中心在审评进口产品的稳定性实验数据时，有时会要求厂家提供典型图谱，有时则不需要，请问对典型图谱的要求掌握一个什么样的原则？答：对于进口注册申请药品的稳定性研究资料需至少提供有代表性的典型图谱，包括起始点、终点、及质量有明显变化的中间点，加速试验和长期留样试验要求起码提供3批样品的图谱，影响因素试验要求提供1批样品的图谱。图谱中要有中文标示。5.化药14号稳定性研究要求做与包材一起的稳定性考察，与原来的仿市售包装考察稳定性有何区别？答：基本没有区别。6.申报生产的资料中稳定性试验资料，能否仅附申请临床时的稳定性资料？因为一般药厂药品临床实验做完即申报生产，从生产车间生产的样品稳定性试验数据不足，临床前的样品实际已为中试规模的产品了，这时的稳定性数据一般可作够2~3年，可暂定有效期。且批生产时的质量标准为试行标准，待2年的试行期结束，试生产转正时，从车间里生产的大批量的样品稳定性数据也作够2年，该数据最有效的制定药品的有效期。答：1)如果临床前的三批样品已达到中试规模，申报生产时可继续提供这三批样品的稳定性研究资料，以确定有效期。2)如果临床前样品为小试样品，申报生产时需提供三批中试样品的长期留样稳定性研究资料，可同时继续提供申请临床时样品的稳定性研究资料：要求加速试验6个月及可能的长期留样考察资料。药品的有效期需根据以上资料综合考虑制订。7.申报注射剂稳定性研究有哪些特殊的要求？答：1)为了指导临床用药，对没有临床配伍经验的小针、粉针样品，应进行配伍试验研究，与临床应用的配伍溶剂（氯化钠、葡萄糖等）混合后，考察在室温条件下放置的稳定性情况，考察项目与稳定性研究项目相同。2)申报小针、粉针、输液剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外，为了保证效期内产品的质量，需在效期末增加无菌、细菌内毒素（或热原）、不溶性微粒（输液剂）等的考察。3)对于输液剂，为了考察运输、储存、应用等特殊温度条件下的稳定性情况，建议进行冻融试验，具体的试验方法请参考“稳定性考察中热循环（冻融）实验简介” 审评3部电子刊物。类别:审评三部

第四篇：新药申报资料中常见问题的分析

中药新药申报资料中常见问题的分析

一、药学方面的常见问题

（一）、制备工艺及研究资料 5，6号资料

1、剂型选择的依据

（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。

（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；

（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。

（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。

（5）用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。

（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。

2、工艺路线设计

（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。

（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。

（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。

（5）分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化（如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失）而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。

3、工艺条件的优选

（1）药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。

（2）提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确（如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法与计算方法）；出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如“黄芩甙含量%”； ③所选定的方案在正交表中不含或与直观分析的结果不一致时，未进行说明或进行验证；④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。

（3）纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放臵时间、放臵温度等因素对有效成分的影响，未与醇沉前比较；可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。②高速离心法：未提供具体的工艺条件（如药液的相对密度、转速）；未说明高速离心前后有效成分的变化；3000～4000转/分的转速偏低。③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的相关资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料（尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行检测）。

（4）挥发油包合工艺：①未提供包合工艺的研究资料；②包合试验的设计或内容过于简单，难以说明所确定的包合工艺条件是否合理。

（5）浓缩与干燥工艺：未提供具体的工艺参数，如药液浓缩的程度（用相对密度表示，并注明测定温度）、干燥温度、真空度、喷雾干燥进出口的温度等。（6）成型工艺：①未提供成型工艺的研究资料（如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，并对成型工艺条件进行优选等）；②成型工艺影响因素考察或工艺条件优选时缺乏量化的评价指标，如丹皮酚直接加入颗粒中压片。③未提供辅料的标准出处和复印件。

（7）灭菌：①含生药粉的制剂，未说明入药前生粉的灭菌方法或措施；②制法中未说明灭菌的工艺条件（如温度、时间、照射剂量等）；③未提供灭菌条件选择的实验依据。

4、中试生产数据

（1）提供的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检 测数据；（2）成品率过高（≥100%）或过低（80%左右）；（3）工艺改进后未重新提供三批中试样品的生产数据，考察工艺的稳定性。

（二）、质量标准及起草说明 7、10号资料 药材的质量标准

1、多品种来源的药材：（1）未在标准中明确实际生产投料所选用的品种；如粉葛和野葛（2）未说明生产所用药材的产地，最好固定一个产地。

2、法定标准中未收载的品种：（1）未提供药材标准的研究资料；（2）未提供药政部门下发的药材标准的正式批件。

3、地方标准中收载的品种：未提供药材的含量测定数据（三批以上）和稳定性试验资料。

4、药材的含测与含量限度：（1）未说明含测用药材的产地；（2）未提供不同产地药材的含测数据；（3）制剂与药材的含测方法不同时，未对二种方法的含测数据进行对比；（4）所订药材含量限度低于现行药典中规定的限度。

5、药材的炮制方法应明确 ： 如山楂和焦山楂

6、贵细药材未明确品种：人参还是红参，所用的熊胆是熊胆还是熊胆粉，麝香是麝香还是人工麝香等。成品的质量标准

1、处方的书写：（1）未注明药材的炮制方法，如延胡索（醋炙）；制川乌等（2）未按君、臣、佐、使顺序排列；（3）将辅料列入处方中，与药典格式不符。

2、鉴别：（1）鉴别药味数不够（不足处方药味数的1/3）；（2）未提供TLC 照片，或提供的TLC照片特征斑点不清晰；（3）君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料；（4）某些属多品种来源药材的TLC鉴别研究中未对多个品种的TLC图谱进行对比。（5）处方中同时含有相同成分的药材，未增加对照药材进行鉴别。如处方中同时有人参和三七，黄连和黄柏，当归和川芎，大黄与何首乌或虎杖。

3、检查：（1）未提供三批以上制剂的检查数据（如水分、粒度、pH值、相对密度等）；（2）未提供重金属、砷盐检查的研究资料。（3）含动物药材的未进行沙门氏菌的检查。

4、含量测定

（1）含测指标与方法的选择：①未提供或说明含测指标选择的依据；②可采用专属性强的方法（如HPLC法）测定制剂中的具体指标成分（如人参皂甙Rg1），但却选用专属性差的方法（如比色法）测定某类成分（如人参总皂甙）。③含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。

（2）方法学考察：①未提供测定条件选择的有关图谱（如用于测定波长选择的对照品光谱图；用于分离条件选择的对照品、供试品及阴性对照品的HPLC或TLCS色谱图）；②未对供试品制备方法（如提取方式、提取溶剂、提取时间）进行优选；③含测时供试品含量超出线性范围；④TLCS法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量表示异板精密度试验数据；⑤未用供试品进行稳定性试验；⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量；未提供固体样品的称样量数据，或5份称量数据完全相同（不合常理）；未说明对照品的加入方法；回收率的计算方法有误，如用下述公式计算：回收率% = [（测得量-加入量）/样品含量]×100%。

（3）含量限度：①按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，但未予以说明或从工艺方面分析其原因；②根据实测样品含量数据所订含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20%。

（4）对照品纯度：①未说明所用对照品的来源、纯度，或未提供纯度测定的方法与相关图谱；②对中国药品生物制品检定所提供的对照品未说明是否为“含测用”；③对自制对照品，未提供其结构确证的研究资料或有关图谱，或未进行光谱解析。

（5）标准复核：质量标准修改后新增的项目未经省所复核，省所复核的结果与自检结果相差较大，未解释原因。

（三）、其它 6、89、11、12号资料

1、申请表的填写：（1）制剂规格表述不符要求，如包衣片的规格未用每片片芯重表示；（2）处方药味书写与药典不符或与所提供的质量标准不符，如标准中处方药味注明了炮制方法，而在申请表中未注明。

2、与质量有关的理化研究资料及文献资料：（1）文献资料过于陈旧；（2）未提供主成分的理化性质与结构式；（3）未提供处方药味的有关理化性质的实验研究资料，如某些可用TLC法鉴别的药物未提供其鉴别试验资料（包括未成功的试验资料）。

3、稳定性试验：（1）未用当月生产批号的样品进行“0月”测定，如样品批号为“980525”，而“0月” 数据试验日期为1999年1月20日；（2）卫生学检查中“细菌总数”与“霉菌总数”未用具体数据表示其检测结果；（3）工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；（4）质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增加的检测项目或补做稳定性试验；（5）采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验（不符合常规）。

4、自检报告与复核报告：（1）自检与复核的样品批号不同；（2）检测数据相差较大（如含量、水分、崩解时间等）。

二、药理方面的常见问题

（一）药效学资料 13号

1、药效学试验在中药新药研究中的地位问题

（1）中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。

（2）人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。

（3）目前中药新药的审评没有一个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。

2、不同类别的新药对药效学的要求

三类新药应要求对其适应症相关的指标进行较为全面的试验，四类新药 不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标与原剂型比较就可以，一、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统一标准，对适应症相近的药物，甚至会看到四类药研究指标反较三类药详细的情况。一般来说，三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为一、二类新药，应尽可能地观察到与临床适应症相关的药效学试验阳性结果，可能的情况下，还应尽可能探讨其作用机理。例如：

“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。而另一个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者详细。

3、指标设计中应注意的问题：

“临床经验─药理试验─临床验证”的过程。

中药新药药效学药效学指标的设计应以临床经验为指导。

主要药效学指标最好对（西医）病不对（中医）证，重在观察客观指标和客观记录。

传统中药组方适应症一般比较宽泛，功能主治的描述有其特殊性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，在药效学研究中虽有部分不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。因此，例如：

“××总甙”临床拟用于智力障碍，健忘，老年痴呆，症见肾虚髓海亏空，药效学试验除进行相关的学习记忆、改善脑供血指标外，还专门利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观察受试药物对学习记忆功能的影响，并观察“阳虚”动物死亡率。这样利用中医证的病理模型是合理的。

“××止痛消肿贴膏”与“××液”同为四类药，在功能主治中都有消肿止痛、活血化瘀作用，针对“活血化瘀”功效，两家申报单位都提供了试验资料，前者的化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿作用，而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流变学作用，显然，前者对化瘀作用的观察，更能反映受试药物的临床功效。

4、主要指标与次要指标的关系问题：

就指标设计而言，针对主症的主要药效学指标应该做深做透，而与主症相关性较差的指标可少做或不做。例如： ××酊是一个治疗牙痛的外用酊剂，镇痛应是其主要药效，申报单位做了三个镇痛试验，除常规的热板、扭体外，仅增做了一项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验，这对于评价受试药物的药效，尚显不足，故要求其补做家兔牙髓刺激镇痛试验。而另一种外用制剂——牙痛酊，在镇痛试验设计中采用了大鼠齿髓电刺激，则可认为合格。

在指标选择时，针对病因的指标往往较针对症状的指标更有说服力，例如： 同样治疗痴呆的药物，××总甙（二类）所做指标为：对小鼠学习记忆的影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用、对亚硝酸钠引起的小鼠记忆巩固障碍的影响、对氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能的影响、对局灶性脑缺血－再灌注痴呆大鼠学习记忆障碍的影响、对神经细胞凋亡作用的影响等，××胶囊（三类）所做指标为：利用自然衰老大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型，除考察其对空间学习记忆功能的影响外，观察了海马CA1区锥体细胞层神经元减少情况，神经营养因子3（NT3）、神经生长因子（NGF）及其受体TrkA表达情况；研究受试药物对兴奋性氨基酸注射致基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠的空间及被动回避学习记忆功能的影响；对D-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型的学习记忆能力的影响，并测定脑组织中过氧化脂质含量；对大鼠急性局灶性脑血管损伤模型影响等。相对而言，后者在针对病因的指标上较前者更加深入。而另一种原拟治疗痴呆的药物——××胶囊（三类）因主要选择针对症状的指标，如学习记忆等，在上会评审时因其治疗功效不被认可，只能将适应症修订为健忘症。

5、中医证、西医病都无合适的病理模型的问题：

对于这些无合适病理模型的新药药效学试验，只能采用相关的药效指标来进行判断，这在西药的新药筛选、研究、开发过程中也是常有的，如抗癫痫病药，动物无癫痫病模型，但癫痫病往往伴有惊厥，故多数抗癫痫药都是从抗惊厥药中进行筛选出来的，有抗癫痫作用的药物，均有抗惊厥作用，有抗惊厥作用的药物，可能具有抗癫痫病的作用。

6、防治性用药和治疗性用药问题：

一般药效学研究中常用防治性给药方式观察药效，而临床大多为治疗性给药，因此对有些病种如单用防治性给药方式观察药效，则很有可能要求做治疗性给药的药效。

如“××颗粒”：处方为老中医经验方，功效为清热解毒，凉血消痤。主要用于青春期痤疮。药效学进行了体外抗菌（包括厌氧菌，痤疮丙酸杆菌等）、抗炎试验、对雌激素的影响等，从试验设计看基本合理，因为动物无痤疮病，所以无法造成痤疮模型。此外，还有一些治疗痔疮的新药，同样由于动物无痔疮这一病症，其药效学试验也无法造成痔疮模型，所以也只能找一些相关的指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌（局部溃疡模型）作用来进行试验，也基本认可。

7、药效学试验指标评价问题：行为活动，病理切片，微循环试验血液流态等的观察，往往缺乏量化、至少是半量化的分级评判标准。例：

××胶囊中的大鼠慢性萎缩性胃炎，其胃粘膜病理形态观察仅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊药效试验设计了一项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎的治疗作用，此模型基本合理，但仅以肉眼观察齿龈炎的病变情况，病理检查仅选4／8样本，且缺乏量化可比性的疗效指标。

8、对照设臵不合理不合理问题：例如：

××胶囊治疗慢性盆腔炎，其药效学试验“对苯酚胶浆致大鼠子宫内膜炎、附件炎的影响”是其关键指标，观察了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢的病理检查等，但申报资料未设空白对照（或假手术对照），故难于判断模型是否成功，只能要求重做。

9、试验设计中动物选择的问题

存在主要药效学试验中未选择两种不同动物或两种不同方法进行试验的情况。例如：

××颗粒的功能为益气固摄、养血止血，用于脾虚失摄，经血非时而下。药效学试验主要进行了子宫平滑收缩和止血两方面的试验，大鼠离体子宫平滑肌收缩方面试验。收缩子宫平滑肌是本品的主要药效之一，但只进行一种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题，应再增加一种动物离体子宫平滑肌试验和两种不同动物在体子宫平滑肌试验。

10、剂量设计中的问题：

在预试验中可经等效剂量的计算选择合适的剂量，由于动物与人之间对药物的敏感性不完全一致，如试验中在更小的剂量或更大的剂量时产生明显药效也是可以的，但必须在资料中说明，并要求临床进行Ⅱ期临床来选择合适的剂量。

对于一、二类新药，基本上没有临床用药依据，临床用药剂量应根据药效学试验剂量来推断，有些资料根据文献报道来确定临床使用剂量，不可取，应以受试物的试验结果来确定。例：××有效部位提取物，其拟临床人用量为600mg/日，按人70kg体重计算，即8.57mg/kg。但按药效学试验大鼠试验剂量来看，其明显有效剂量为300mg/kg，按体表面积折算，拟临床人用量应在56mg/kg左右，所以其临床剂量的设计是极不合理的。

11、实验方法描述不详的问题：

这种情况给评价试验方法的可靠性和科学性造成困难。如：用腺嘌呤拌食喂饲大鼠制备慢性肾衰模型，没有说明如何保证每只大鼠食入量的一致，没有给出实验各组动物发病率及病情是否一致的检测结果，有的没有详细的说明测定方法，有的给药方法、途径没有表述等等。

（二）、药理学资料 14、15、16号

1、目前对急毒试验的看法

（1）LD50测定存在明显的不足：动物消耗量大，获得的信息有限，测得的LD50值并不精确；

（2）从新药安全性评价角度来讲，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒理学信息。目前ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）三方已主张不采用LD50测定的方法；

2、国际上急毒性试验的主要要求

原则上：用尽可能少的动物获得尽可能多的急性毒性信息。

内容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和详细观察记录中毒记录； 方法上：最大耐受量试验，固定剂量法、近似致死量法；

3、长期毒性试验是保证临床用药安全的关键

▲ 长期毒性试验是判断一个候选药物是否有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之一。

▲ 长期毒性试验应在药理学试验（药效，药代，一般药理，急性毒性试验）之后进行；试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员，最好是还有统计学人员共同制定。

4、长毒试验常见问题

① 低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找到安全剂量； ② 高剂量设计过低而未找到毒性剂量； 主要原因： ① 药效学与毒理学试验分离，互不交流；

② 不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为毒性高剂量做到相当于人临床剂量的50倍就可以了。

③ 由于中药大多数是提取物，剂量难以加大； ④ 未进行预试验等。

5、中药的毒性试验的给药时间问题

在充分考虑其特殊性的前提下，应根据临床用药的实际情况并结合主治（适应证）的特点来定，具体要求我国已基本参照ICH，建议与ICH一致。具体规定为：

★临床用药期为1周内者，免长期毒性试验； ★2周内者，应为4周。★2-4周者，应为13周。

★4周以上者，大鼠应为26周，犬应为9个月。此为最长试验时间。★对需长期批复应用的药物，应做最长试验周期的长期毒性试验。★对功能主治有若干项的，应按临床最长疗程的功能主治来确定长毒给药时间；

★对一些慢性病的治疗药，应根据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期提供长期毒性资料。

★为加快申报速度减少浪费，鼓励在长毒试验进行至与Ⅱ期临床试验疗程相等的给药时间时提交申报

资料

6、毒性药材和可能含有毒性成分的问题

▲ 一、二类药及含有毒性药材、非法定药材或有十八反、十九畏类中药，应做两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长毒试验，试验周期应为临床疗程的3～4倍

▲ 有小毒的药材应注意用量不能超过药典用量

▲ 凡在近年来发现所研制的药材（原料）有毒性作用或在复方中含有有毒成分的均按毒性药材处理

例如：广防己、青木香等药材，含马兜铃酸。在药理毒理方面应首先做拆方 试验以证明其为处方中不可缺少的药味，然后在原有毒理学试验的基础上，增加另外一种敏感动物的长毒试验；在长毒试验中，增加反映肾脏毒性（肾小管损害）的较灵敏的检测指标；长毒试验给药周期至少三个月（并注意致癌观察）。

7、毒理学实验结果的分析和探讨

◆分析目的：数据变化是否与受试药有关；以确定无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围。

◆申报资料中对实验结果不分析、分析不合理；都将返回意见要求进行补充。◆差异的生物学意义与统计学意义的关系：没有统计学意义不等于没有生物意义；有统计学意义也

不等于有生物学意义。分析原则：综合分析，注意系统性和关联性。

8、毒理申报资料中的共性问题

◆ 试验设计欠合理（不符合前面讲述的原则），最主要在剂量、时间和结果分析上

◆ 每组动物数不够，试验中期、给药结束、恢复期结束应有足够的统计样本数

◆ 试验设计在时间上缺乏合理的预见性，脱离临床指导原则中有关疗效评价的时限要求

◆ 药效试验中的阳性结果，在大剂量、长期给药给药的情况下动物却是另一种表现（大多是没有反应），难以相信试验的科学性

◆ Rat雌、雄的的摄食量和体重合并统计，不妥。因为，随时间的延长，如6个月时间，雄性大鼠体重可达500g，雌性大鼠200g多也属正常，如合并统计会造成标准差很大；摄食量也一样，结果性别差异的现象被掩盖。◆ 病理报告书由本实验室出具，应杜绝。必须是由专门的从业人员出具。◆ 申报后，遇到工艺路线改动时，工艺是否合理是按处方的功能主治，最大限度地体现活性“有效性成份”，制剂的最终目的是供临床更好使用，片面追求药学方面的而轻视生物学方面的做法是错误的。应注重工艺改进与整体疗效的关系。

◆ 不能简单写引用×××书×××文献，应说明理由。◆ 打印错误，核对错误，不会接受这种理由。◆

三、临床方面的常见问题

（一）文献综述和中医理论论证 3号资料，20号资料

1、一些建议

◆尽可能的查阅资料，查全查透 ◆最好引用最新的、有权威性的文献 ◆文献一定要正确指出来源和出处

◆引用的文献应注明各年代的版本，因版本不同，剂量和用法可能不同 ◆引用国家标准的最好附上该标准的复印件 ◆流行病学的调研可参考西医的病的调研报告

◆治疗西医的病和中医的证都要在综述资料中表述出来，中、西医结合起来写 ◆病因应阐述清楚，如咳嗽的病因是什么

◆儿童用药最好引用儿童疾病的报道文献，引用成人的不妥

◆含有毒性药材的三类药，应考虑尽量缩短用药时间，提供解毒措施综述一开始不要下结论性意见，如效果如何好，能治什么病等

◆应结合临床特点，写出不良反应

◆外用药，尤其是脐疗药，要考虑中医理论的经络学说

2、二类药的方解

各种文献报道，无论牵强还是附会，尽量写入文献综述，最好成提供相关的药效、毒理方面的佐证。例：升麻治疗更年期综合症，需要引用国外的药理学文献。

3、三类药的方解

方解不拘一格，注重流派，自圆其说即可，关键看临床试验结果。

4、经典方做成五类

文献中要引入已有研究的佐证，从临床、药理角度阐述，指出相关性。如：用清热解毒药治疗脑出血，两者之间的关系要有相应的基础研究数据和结果的支持。

（二）临床方案设计中应注意的问题 21号资料

1、试验目设计要注意的问题：

在主要试验目的基础上附带考察一至二个次要试验目的，则扩大了试验的观察领域，获得到更多的试验结果。方案设计时要对不同主次的试验目的表达清楚。例如：在治疗肥胖性脂肪肝的同时，还可以观察相关联的高脂血症以及该药的减肥效应；在观察抗癌中药的同时，观察其增效减毒，提高生存质量的作用。这样通过对同一药物多角度、多领域试验效应的全面观察，不但展示了临床试验的层次和水准，也扩大了药物的适应范围。

2、诊断标准设定时要注意的问题

① 诊断标准的要求是公认、权威的标准，要写明出处。② 西医疾病为主治对象。

③ 如同一中医疾病涉及到的中医病名较多，要选择国家行业或教科书规定的标准病名。

④ 中医证候是千变万化的，要根据处方功效主治拟定，不要照抄。⑤ 以单纯中医证候表述的四类改剂型中药，应尽可能对相关联的西医病种和指标进行观察。但如果找不到相关联的西医病种，可按中医证候进行观察（目前特定对于四类改剂型品种）。

3、阳性药物对照

采用有国家标准的药物作为试验药的对照。目前地标正在整顿，尽量不要选地标。

4、剂量－反映对照

强调在一、二类药中使用，因这两类药无传统的用药经验做指导。通过剂量－反映对照可以分析不同服药剂量与疗效、不良反应之间的关系，以确定最佳服药剂量或范围。例如，当不同剂量组之间疗效有差异时，可以选择疗效较好的剂量组；组间疗效无差异时，则选择剂量较低及毒副作用较小的剂量组。

5、合并用药情况设计

正确实施合并用药的试验设计，可以为申报单位带来更多的利益。例如在进行试验用药治疗糖尿病的同时，观察部分合并使用西药降糖药的病例。这样可以取得独立降糖和合并西药使用共同降糖，并减少西药用量及毒副作用的双重试验效果。万一中药疗效不佳，还可以作为西药的辅助用药获得出路。

6、随访方案设计

作为慢性疾病本身的治疗，一般都需要随访。是否随访将对使用说明书的撰写产生影响。例如慢支急性发作，不随访者多表述为“可用于…”；经过一个冬春随访者可表述为“主治…”。总之，本着实事求是的原则，资料做到什么程度，给 与恰当其份的评价。

（三）临床研究技术要求常见问题分析 22号资料

1、Ⅰ期临床试验

⑴受试对象常见问题

年龄超出了18-50岁范围 男女例数相差较多或均为男性 未除外嗜烟、嗜酒、食物过敏史者

未排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等 受试例数太少，分组后，每组更少

⑵给药方案常见问题

初试剂量确定无依据、不合理

剂量级别过少，级别间剂量剂量级差不合理 同一个受试者同时接受几个剂量的试验

同一个受试者同时接受剂量递增和积累耐受性试验

没有进行积累耐受性试验、分组太少、受试例数太少、观察时间太短、剂量设计不太合理

⑶不良反应观察方面常见问题 观察项目和指标过少，缺乏全面观察 出现不良反应未引起重视，做必要检查 对不良反应的处理未做详细说明 未不良反应的具体情况详细说明和分析 未统计不良反应发生率

对不良反应与药物应用因果关系分析不恰当

⑷观察、记录及试验总结中常见问题 缺病例报告表（CRF），或CRF太简单 异常指标无重复检测和随访 试验总结报告太简单 试验数据无统计学处理 试验结论不严谨

未对Ⅱ期临床给药方案提出建议

2、Ⅱ期临床试验 ⑴四类药物适应症问题

四类药适应症掌握不准，或增加或减少，表述不规范，适应证为中医表述，适应证较多，无理由不允许随便删减。

四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。

⑵基本要求方面存在的问题

试验组例少于100例，主要病证少于60例 各医院病例分配不合理，观察的例数于20例 有较多的非对照试验

Ⅱ、Ⅲ期临床试验同时做，放在一起总结 附加了治疗方案范围以外的其它治疗因素。⑶相关标准存在问题 不是现行最新的、公认的标准 证候诊断标准和符合中医传统认识 所选证候与药物的组方治法不一致 缺疾病分型、分期、病情分级标准 疾病分型、分期、病情分级标准缺乏依据

⑷纳入标准中存在的问题 年龄过宽、纳入病程不合理

没有考虑病理分型、病期、病情程度 没有考虑合并症、既往病史、治疗史等因素 治疗可比性分析方法错误

⑸排除、剔除脱落中存在的问题 排除标准考虑不全，如治疗中风药

排除标准与剔除、脱落病例混在一起，把未按规定用药、无法判断疗效、或资料不全等影响疗效或安全性判断者均排除了

对排除、剔除、脱落的病例未做具体情况说明和分析

⑹用药和对照药方面常见问题 无临床研究用药样品的来源和批号 无对照品的来源和批号选择 对照药选用不合理性

治疗药和对照药用法用量的不合理，对照药的用量与原标准不一致

⑺疗效性评价方面存在的问题 指标设计不合理 指标观测时点不合理 缺乏疗效指标参数 疗效评价不全面性

缺乏统计学结论和临床意义分析

缺乏临床疗效水平的与现行临床治疗水平的比较

⑻安全性评价存在的问题 安全性检查的指标不全面

无治疗前后安全性检查的具体例数、异常变化及其处理方法，随访情况 无安全性指标异常的分析

未说明有无治疗前异常治疗后异常加重者

3、Ⅲ期临床试验中常见问题

病例选择标准和给药方案与Ⅱ期临床无区别 为非对照试验 非盲法的开放试验

与Ⅱ期临床试验一起试验、一起总结

4、Ⅳ期临床试验中常见问题 总例数不够

临床试验设计过粗，与Ⅱ期临床试验的要求相差太多 未注意不良反应的观察，安全性观察指标过少 缺少药物远期疗效的观察

5、临床总结中存在问题

缺少临床试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。

对新药的综合评价不全面

四、中药新药研制的对策和个人体会 ⒈政策法规与科学研究相结合

新药研究人员不仅要在科学上有丰厚的、扎实的基础和理论知识，而且还要对国家有关药品法规、政策以及有关技术要求要有全面、深刻的理解，要随时掌握政策法规的变化情况，在新药立项和研究过程中要有超前意识，以适应政策法规的不断完善和提高。例如：某肿瘤治疗药物

⒉药学、药理和临床相结合

新药是药学、药理和临床三个专业密切配合、互相协调研究的结果。每个专业不仅要从各自的专业角度考虑立项和研究方法，还要对另外两个专业的研究方法进行充分的了解。无论是在立项和研究方案的设计过程中，三个专业的研究人员应定期在一起研究、交流、协调，避免走弯路，缩短新药研制的时间。例如：××胶丸

⒊实验研究要与生产实际相结合

企业从事新药研制的目的是通过开发新产品获取利润，因此在新药的研究过程中充分考虑学术上的合理性和生产实践中的可行性。要考虑工业生产的成本，植物资源和濒危品种，环境保护和三废等。

⒋信息的收集和知识的更新相结合

◆重视利用基础研究成果 例;马兜铃酸致肾小管损害

◆学习传统中医药理论的创新和发展 例：大黄对慢性肾炎的治疗作用 ◆应用新工艺、新技术 例：超临界提取，膜分离 ◆了解市场信息和社会需求 例：疑难病种治疗药的开发

第五篇：化药综述资料(药学研究)

化药综述资料（药学研究）

原料药 药学研究资料综述的格式和内容

1．制备工艺研究

2．结构确证研究

3．质量研究和质量标准的制订

4．稳定性研究

5．直接接触药品的包装材料或容器

6．综合分析与评价

7．参考资料

制剂 药学研究资料综述的格式和内容

1．剂型、处方和制备工艺研究

2．质量研究和质量标准的制订

3．稳定性研究

4．直接接触药品的包装材料或容器

5．综合分析与评价

6．参考资料