第一篇：关于苯磺酸氨氯地平原料药及其片剂审报生产、新药证书的工作安排
关于苯磺酸氨氯地平原料药及其片剂
审报生产、新药证书的工作安排
苯磺酸氨氯地平原料药及其片剂系我厂从天津药物研究院购买的四类新药。根椐本厂与天津方所订合同和国家药监局审报新药的要求，本厂急需做二件工作，即提供按老新药审报办法规定的22、24、26号资料和提供浙江省卫生厅对我厂进行现场考核报告。现对这二项工作安排如下：
一、撰写22、24、26号资料1、22号资料为稳定性的试验资料，由技术质监部负责。稳定性的试验是一项连续性的工作，技术质监部要根椐天津方提供样本填写原始资料并保持其连续性。
2、24号资料为生产样品的检验报告书，由技术质监部负责。技术质监部要根椐天津方提供数据出具报告书。
3、26号资料为产品包装设计和说明书，由技术质监部牵头会同集团公司下属的广告公司完成。原料药包装设计包括包装材料、包装规格、合格证、标签；片剂包装设计包括包装材料、包装规格、合格证、以及说明书、铝薄、小合、中合、外箱的文字样稿。
二、准备现场考核料
1、原料药粗品生产场地安排在本厂的研究所内;精、烘、包安排在酮洛芬精烘包房旁,安装与审报规模相应的精烘包设备。
2、药研所按0.5Kg/批的生产规模，片剂车间按10万片/批的生产规模，作好包括三批临床样品、三批报批样品以及其它试制样品的生产原始记录。
3、技术质监部、原料储运部、财务组做好检验、原辅料采购储运、发生帐目的原始记录。
4、向浙江省药政局提申要求进行现场考核，请他们派员进行现场考核并出具考核报告。
三、注意的问题
1、做好保密工作。
2、生产现场必须同工艺、生产规模基本一致。
3、生产、检验的原始记录必须同天津方编写的资料一致并做到完整。
4、各部门的工作统一协调，保持可查性。
吴惠芳、金绍生
2000/4/25
第二篇：苯磺酸左旋氨氯地平片对主要研究结果的总结和评价
对主要研究结果的总结和评价
一、品种的基本情况
1、药品名称
通用名：苯磺酸左旋氨氯地平片
英文名：Levamlodipine Besylate Tablets 汉语拼音：Benhuangsuan Zuoxuan Aulüdipingpian
2、成份
本品主要成份及其化学名称为：苯磺酸左旋氨氯地平，（S）-（-）-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3-5-吡啶二羧酸酯苯磺酸。
结构式：
ClHH3CO2CCO2CH2CH3SO3HH3CNHCH2OCH2CH2NH2
分子式：C20H25N2O5Cl · C6H6O3S 分子量：567.05
3、药理作用及作用机制
苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要是通过阻滞细胞膜慢钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞。在平滑肌，钙通道阻滞剂使细胞内钙离子浓度降低，妨碍钙离子与调钙素结合，使调钙素复合物生成降低，激活肌球蛋白轻链的能力降低，肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛达到降压目的。而苯磺酸左旋氨氯地平为目前作用时间最长的钙通道剂，对血管的选择性更强，与其他钙通道阻滞剂不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的 左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。（1）本品为钙内流阻滞剂（亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。（2）本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。（3）本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a）扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b）扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛（变异型心绞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
4、制剂的剂型、规格
我公司申报的制剂剂型为：苯磺酸左旋氨氯地平片，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。
5、适应症、用法用量及主要不良反应概述 适应症：高血压病和心绞痛。
用法用量：（1）治疗高血压和心绞痛的初始剂量为2.5mg，一日1次；根据患者的临床反应，可将剂量增加，最大可增至5mg，一日1次。（2）本品与噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂合用时不需调剂量。
不良反应：患者对本品能很好地耐受。（1）较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸和头晕；（2）极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；（3）与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；（4）尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。
6、申报的分类及依据
苯磺酸氨氯地平是吉林省天风制药有限公司首先采用拆分技术所获得的上市产品。目前上市的剂型是片剂，国内共有8家具有生产批准文号。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有国家标准。
我公司申报的苯磺酸左旋氨氯地平片，收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-（X-019）-2002Z。依据《药品注册管理办法》，该药注册分类为化 2 学药品注册分类之第6项，已有国家药品标准的制剂，因此按此分类注册要求申报。
7、其他
本品同时申报2.5mg和5mg二个规格，此二种规格处方工艺完全一致，只是片重同比例增加，体外溶出度溶出曲线试验证实此二种规格溶出行为一致，故我们申报减免2.5mg规格的生物等效性试验，只做5mg规格的生物等效性试验。
二、药学主要研究结果及评价
1、工艺及处方研究（详见资料8）
1.1剂型及规格确定：苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平。目前上市的剂型是片剂，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有国家标准。根据已上市苯磺酸左旋氨氯地平片的剂型和规格确定本品的剂型为片剂，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。
1.2、处方 1.1 2.5mg规格。
苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）2.5g 淀粉 49g 微晶纤维素 35g 硫酸钙 10g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 1.5g 硬脂酸镁 1g 制成1000片
1.2 5mg规格。
苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）5.0g 淀粉 98g 微晶纤维素 70g
硫酸钙 20g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 3g 硬脂酸镁 2g 制成1000片
1.3、生产工艺
1.3.1、原辅料预处理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并过100目筛网、其余辅料过80目筛。
1.3.2、称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙以等量递加法混合均匀。
1.3.3、2%羟丙甲纤维素溶液的制备：称取羟丙甲纤维素1g，加入约20g沸腾的纯化水，迅速搅拌成糊状，随后一次性加入室温下的纯化水至50g，并快速搅拌，使其呈均匀的半透明状，放至室温后使用。
1.3.4、称取2%羟丙甲纤维素溶液加入混匀后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙中，用槽型混合机搅拌8分钟制软材。
1.3.5、使用摇摆颗粒机以18目筛网制颗粒。1.3.6、颗粒置入热风循环烘箱中50℃烘干6小时。
1.3.7、将烘干的颗粒，用摇摆颗粒机以16目筛网整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合15分钟。
1.3.8、颗粒检验后，使用浅凹冲头压片。1.3.9、半成品检验合格后，铝塑包装。1.4、处方研究
1.4.1主药理化性质 本品为白色或类白色粉末；味微苦,有引湿性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。为了便于和其他辅料混合均匀，防止原料大颗粒结晶影响溶出速度及均匀度，故将原料粉碎过100目筛,辅料粉碎过80目筛。
1.4.2 处方中各组份作用
名称 作用
苯磺酸左旋氨氯地平主药
淀粉 稀释剂
微晶纤维素 稀释剂
硫酸钙 稀释剂 2%羟丙甲纤维素溶液 粘合剂
羧甲基淀粉钠
崩解剂
硬脂酸镁
润滑剂
1.4.3筛选过程 由于主药含量较小，在混合制粒过程中，容易造成主药含量均匀度不符合规定，故在混合生产过程中应采用等量递加混合法混合，在处方筛选过程中，我们拟对崩解剂、稀释剂及润滑剂的用量进行考察以选择合适的用量，确保片剂的质量符合有关规定。以颗粒的流动性，苯磺酸左旋氨氯地平片的可压性、脆碎度、外观、崩解时限为主要质量指标，进行了处方中崩解剂、稀释剂及润滑剂用量的选择。根据结果确定了初步处方及工艺，并对试制的样品进行了与上市产品的溶出曲线对比试验，经试验可知本品与已市样品的溶出行为基本一致；对工艺过程中制粒前细粉与压片后的有关物质作了考察，结果表明整个工艺过程对有关物质基本无影响。对试制的样品作了影响因素试验，试验结果表明试制样品经10天影响因素试验，各考察指标与0月相比较，无明显变化。这说明我们拟定的苯磺酸左旋氨氯地平片的处方工艺适合本品的要求，主药与辅料的相容性良好，生产样品基本稳定。
1.4.4.放大试验及工艺验证
我们依拟定的工艺处方对本品由小试手工湿法制粒，放大至三批中试规模的湿法制粒生产（8Kg/批），并对其生产过程进行了验证，结果验证结果均符合相关要求，样品按其各项指标检验均符合注册标准的相关规定（验证资料附后，对样品的质量检验详见资料10）。
1.4.5.结论
经处方及工艺研究结果表明，本品所确定的处方工艺合理，工艺过程易于生产要求，生产环节易于控制,产品的质量可得以有效保证。
2、质量研究资料（详见资料10）
参照国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第28册148页，标准编号：WS1-(X-020)-2002Z。按照《中国药典》二部2005版要求我们对本品的有关物质、溶出度、异构体及含量测定均进行了方法学验证。委托××省药品 5 检验所对本品微生物检测方法学验证。经验证方法均可以对本品有效检测。
2.1有关物质：在原标准有关物质测定项下样品溶液的浓度为25μg/ml,其0.05%的峰面积太小不能有效检出,拟提高浓度至250μg/ml,此时0.05%的峰面积能有效检出,故确定样品溶液的浓度为250μg/ml。进行了空白辅料干扰试验、氧化破坏、高温破坏、酸破坏、碱破坏、光照破坏及最低检出限测定。
结论：原标准项下的色谱条件能对本品有关物质有效检出，进样浓度应扩大10倍。
2.2溶出度：我们分别以水、盐酸溶液（0.9→1000）和磷酸盐缓冲液（pH6.8）为溶出介质，按WS1-(X-020)-2002Z标准项下溶出度检查方法，对本品在不同溶出介质中溶出度的进行考察。结果三种溶出介质溶出行为是相似的。我们参照已有的国家标准，仍选择盐酸溶液（0.9→1000）作为本品的溶出介质。
由于本公司同时申报了两个规格，原标准溶出度项下仅适应2.5mg/片规格的测定。所以我们修改为“取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml含左旋氨氯地平12.5μg的溶液，作为供试品溶液。”进样浓度不变，可同时适应两个规格溶出度测定。并进行了空白辅料干扰试验、滤膜吸附试验、线性关系试验、精密度、溶液稳定性试验、回收率试验及溶出均一性试验和溶出重现性试验。
结论:由测定方法的方法学验证结果，及样品的溶出均一性和重现性试验结果可知，本品溶出度测定方法切实可行，样品在30分钟取样时已基本溶出完全。
2.3光学异构体：参照国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第28册145页，标准编号：WS1-(X-019)-2002Z。进行了专属性研究，结果左旋和右旋体可有效分离。对样品进行检验均符合规定。
2.4含量测定：由于本公司同时申报了两个规格，原标准溶出度项下仅适应2.5mg/片规格的测定。所以我们修改为“分别置于100ml（2.5mg规格）或200ml（5mg规格）量瓶中，加水10ml，振摇使片剂崩解......” 进样浓度不变，可同时适应两个规格溶出度测定。并进行了线性关系试验、精密度、溶液稳定性试验、回收率试验。
结论：由测定方法的方法学验证结果及检测结果可知，该检测方法可用于本品含量测定检测。
2.5对比试验：参照质量标准（WS1-(X-020)-2002Z）和《中国药典》二部2010版要求，将本公司试制的6批（2.5mg和5mg/片两个规格）与已上市吉林省天风制药有限公司生产的苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片）进行了质量对比。结果本公司试制的样品和对比样品质量相当，均符合要求。
3、稳定性试验（详见资料14）
3.1加速试验：将试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品，在市售包装条件下，进行加速试验（40℃±2℃,相对湿度75%±5%）六个月，分别于1、2、3、6月取样，按该品种的重点考察项目考察。
结果：苯磺酸左旋氨氯地平片样品经六个月加速试验，检测结果与0天相比较,有关物质略有增加，其它各考察项目无明显变化。
3.2 长期试验：将试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品，在市售包装条件下，进行长期试验（25℃±2℃,相对湿度60%±5%），分别于3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察该品种的重点考察项目。
结果：试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品经12个月长期试验，检测结果与0天相比较,各考察项目无明显变化，其后续长期试验仍在进行中。
3.3 稳定性试验小结
试制的苯磺酸左旋氨氯地平片经加速试验6个月及长期试验12个月，检测结果与0月相比较,除加速试验6个月有关物质略有增加外，其它各考察项目无明显变化，故根据稳定性试验结果及上市样品的贮藏条件，暂定本品遮光，密封，阴凉处保存，有效期暂定为24个月。
三、药理毒理主要研究结果及评价（详见资料16）
1、药理毒理：（1）本品为钙内流阻滞剂（亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。（2）本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。（3）本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a）扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b）扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛（变异型心绞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
2、一般药理及药效学：苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要是通过阻滞细胞膜慢钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞。在平滑肌，钙通道阻滞剂使细胞内钙离子浓度降低，妨碍钙离子与调钙素结合，使调钙素复合物生成降低，激活肌球蛋白轻链的能力降低，肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛达到降压目的。而苯磺酸左旋氨氯地平为目前作用时间最长的钙通道剂，对血管的选择性更强，与其他钙通道阻滞剂不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。
3、药代动力学：（1）据文献报道，口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态，苯磺酸氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原形药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率为97.5%。（2）另据文献报道，18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有药理活性的左旋氨氯地平与无活性的右旋氨氯地平的平均血药峰浓度之比为47：53，平均AUC之比为41:49。平均终末消除半衰期左旋氨氯地平为49.6小时，右旋氨氯地平为34.9小时，氨氯地平终末消除半衰期明显与左旋氨氯地平半衰期相关。
4、安全性：患者对本品能很好地耐受。（1）较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸和头晕；（2）极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；（3）与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；（4）尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。
四、临床试验主要结果及评价（详见资料28和29）
1、临床试验文献总结及评价：苯磺酸左旋氨氯地平可有效控制血压，作用时间长，具有长效降压作用，且血压下降稳定，波动少；对交感神经无明显激活作用，未出现血管扩张后的反射性心动过速；治疗前后血尿常规、血脂、血糖、8 肝肾功能等未见明显异常变化，无须根据用药前和用药过程中频繁检测肾脏功能与血钾。治疗期间无首过效应和低血压现象，耐受性好，是高血压病人的首选药物。
2、临床方案拟定：本品是按照化学药品6类进行申报注册，需要进行18-24例的生物等效性试验，参考文献报道的血药浓度测定方法拟定本品的临床方案。
五、综合分析及评价
苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。本品99年即在临床使用，在临床上苯磺酸左旋氨氯地平治疗高血压具有平稳、安全、依从性好、不良反应少、疗效可靠等特点。本品的研制开发将具有良好的社会和经济效益。
药学研究资料显示，本品经过大生产的验证，其处方及制备工艺合理且重现性好。质量分析方法科学、简单易行，且6个月的加速及长期稳定性试验结果显示稳定性较好，表明本品质量可控。
药理毒理资料再一次证明了本品的安全性和有效性，此外，本品的临床研究将进一步对本品的安全性和有效性进行考察。
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