药品不良反应信息通报(第15期)

第一篇：药品不良反应信息通报(第15期)

药品不良反应信息通报（第15期 国外信息版）（2008年7月）

编者按: 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

随着药品市场的全球化，药品不良反应监测也趋于国际化，其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全具有非常重要的作用，也是我国药品不良反应监测工作的重要内容之一。

《药品不良反应信息通报》国外信息版将介绍国外其他监管部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的效益/风险。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或尽量避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。

使用重组人红细胞生成素应控制血红蛋白浓度

一、背景

2006年11月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）就发表在《新英格兰杂志》上的一项临床研究结果发布安全性公告。公告称，一项名为“CHOIR”的研究发现：未接受透析治疗的慢性肾病患者使用阿法依泊汀（epoetin alfa，重组人红细胞生成素）以期将血红蛋白（Hb）浓度提高到说明书推荐的浓度（12 g/dL）以上，结果出现死亡、心肌梗死，或

[1]因心衰和脑卒中住院的风险升高。

2007年1月26日，美国FDA和Amgen公司共同发布了一项大型、多中心、随机、安慰剂对照临床试验结果。试验发现，肿瘤患者使用达依泊汀（darbepoetin alfa，长效重组人红细胞生成素）治疗肿瘤本身引起的贫血，患者的输血需求没有减少，且死亡率增高。

此后，美国、欧盟等的药品管理部门曾多次发布关于重组人红细胞生成素（rHuEPO）的安全性公告，警示该类药品可能导致死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。FDA已于2007年对重组人红细胞生成素的说明书进行了修改。

自2006年报道rHuEPO的风险以来，国家药品不良反应监测中心一直对该类药品保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在国家食品药品监督管理局网站（www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国rHuEPO的不良反应发生情况。虽然我国目前尚未发现rHuEPO上述风险相关的研究和报告，但是为使广大医护人员和患者及时了解rHuEPO可能诱发的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、产品基本情况

rHuEPO是经重组DNA技术产生的红细胞生成素，为165个氨基酸组成的糖蛋白。其与红系祖细胞的表面受体结合，刺激红系祖细胞的分化，rHuEPO亦可促使红细胞自骨髓向血液中释放，进而转化为成熟红细胞。另外，rHuEPO有稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶的功能。

rHuEPO主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，临床上还用于肿瘤相关贫血和外科围手术期的红细胞动员等。国内不同企业该类药品的适应症不完全相同。rHuEPO的商品名有罗可曼、弘能、宁红欣、雪达升、佳林豪、怡普利、依普定、怡宝、利血宝、益比奥、依倍、济脉欣、环尔博、赛博尔、诺之素等。

三、rHuEPO的安全性风险

美国FDA等药政部门发布的关于rHuEPO的安全性信息及研究资料涉及的多项临床研究显示，使用该类药品使得Hb浓度维持在说明书推荐浓度（12g/dL）以上的病人存在死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。

（一）肾病患者

[1]研究1：1432名未透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，Hb维持浓度均数分别为13.5g/dL和11.3g/dL。研究显示，高Hb浓度组患者发生严重心血管事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭）的发生率为17.5%（125/715），低Hb浓度组发生率为13.5%（97/717），高浓度组更易发生严重心血管事件（HR=1.3，95%CI:1.0～1.7，p＝0.03）。

[2]研究2：1265名透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，红细胞比容均数分别为42±3%和30±3%。研究显示，高Hb浓度组患者死亡率为35%（221/634），低浓度组死亡率为29%（185/631），高浓度组死亡率增高的原因尚不清楚。非致死性心肌梗死（3.1% vs 2.3%）、透析血管通路栓塞（39% vs 29%）及其他血栓事件（22% vs 18%）在高浓度组中也有较高的发生率。

（二）肿瘤患者

乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、淋巴瘤和非小细胞肺癌的患者使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12 g/dL以上时，病人的肿瘤增长速度加快和/或生存率降低（详见表1）；对于使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12 g/dL以下的病人，还没有排除肿瘤增长速度加快、死亡率升高的风险。临床对照试验并没有表明肿瘤病人使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和 健康状况。

（三）艾滋病患者

临床对照试验并没有表明使用齐多夫定的艾滋病患者使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。

（四）外科手术病人

在没有使用抗凝药物的情况下使用rHuEPO，静脉血栓形成的几率增加。表1：针对肿瘤患者应用rHuEPO的临床对照研究结果 原患疾放化疗病（n）措施 乳腺转移癌（939）淋巴瘤（344）乳腺癌（733）化疗

治疗药物

目标Hb（g/dl）

Hb达到浓度（中位数，Q1，Q3）

结 果

统计学参数

（HR，95%CI，P）

阿法依伯汀 12~14 化疗 达依泊汀

化疗 达依泊汀

12.9，12个月生存率降1.3，12.2，13.3 低（70% vs.76%）1.07~1.75，[3]

0.012

13~15（男）11，总体生存率降低 1.36，13~14（女）9.8，12.1 1.02 ~1.82，--；

3年无进展生存率1.33，0.99 降低（72% vs.78%）~1.79，-1.06,0.58~ 1.91，--

≥15（男）

5年局部无进展生存率降低

总体生存率降低 5年局部控制率降低

总体生存率降低 头颈癌（522）放疗 达依泊汀 14~15.5-达依泊汀 12~13

总体生存率降低（中位数：63天vs.129天）

10.6，总体生存率降低9.4，11.8（中位数：8个月 vs.10.8个月）

1.62，1.22~2.14，0.0008； 1.39，1.05~1.84，[4]

0.02 1.44，1.06~1.96，0.02 1.28，0.98~1.68，0.08

1.84，--，0.08

1.3，1.07~1.57，--注：“--”表示内容缺失或不详。

四、关于rHuEPO的不良反应情况

检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，检索到rHuEPO相关病例141例，其中严重病例5例。不良反应主要表现为：高血压、皮疹、头痛、瘙痒、发热、贫血加重、心悸、恶心、局部疼痛、肝功能异常、凝血功能亢进、过敏样反应、呕吐、肌痛、关节痛、乏力、胸闷、头晕、腹泻、过敏性休克等。死亡病例1例，其不良反应为过敏性休克。未检索到严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长相关的严重不良反应病例报告。

五、建议

鉴于不合理使用rHuEPO的患者可能存在上述风险，医生处方rHuEPO时，应权衡使用rHuEPO的风险与效益；如需用药，应严格按照说明书适应症使用该类药品，并监测患者的Hb浓度；针对不同疾病，严格按照说明书或参考相关权威医疗指南控制Hb浓度；目前资料显示，正确合理使用rHuEPO的效益仍然大于风险，对于目前正在用药的患者，在没有咨询医生之前不要擅自停药，如患者或其看护者发现上述风险或相关症状应及时告知医生。

参考信息：

1.Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al.Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease.N Engl j Med.2006;355:2085-98.2.Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al.The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin.NEJM.1998;339:584-90.3.Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al.Maintaining Normal Hemoglobin Levels with Epoetin Alfa in Mainly Nonanemic Patients with Metastatic Breast Cancer Receiving First-Line Chemotherapy: A Survival Study.JCO.2005;23(25): 1-13.4.Henke M, Laszig R, Rübe C, et al.Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial.The Lancet.2003;362:1255-1260.警惕吗替麦考酚酯的生殖毒性

一、背景

2007年10月，罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息，警告妊娠期间使用吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）可能增加流产和先天畸形的风险，强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗替麦考酚酯的妊娠期用药分类也因此从C类（不能排除对胎儿产生伤害的风险）改变为D类（存在对胎儿产生风险的证据）。

国家药品不良反应监测中心一直对吗替麦考酚酯的安全性问题保持关注，及时跟踪国外最新研究和报道，并在国家食品药品监督管理局网站（www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体上报道了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚未收到与吗替麦考酚酯相关的生殖毒性报告，但为使广大医务人员和患者及时了解吗替麦考酚酯的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、产品基本情况

吗替麦考酚酯（又名霉酚酸酯）是一种免疫抑制剂,1997年在我国获准上市，有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应，常与其他免疫抑制剂，如环孢素A、他克莫司、皮质类固醇等同时使用。

吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成,并可选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。

三、吗替麦考酚酯的生殖毒性

罗氏公司称，根据美国全国移植后妊娠登记处（NTPR）的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形（包括兔唇、腭裂），以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。

（一）NTPR数据 2006年12月，NTPR公布了前瞻性研究数据，24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下活婴。在这18个婴儿中，有4个出现了结构畸形（22%）。

（二）不良事件监测数据

罗氏公司回顾了1995年至2007年药品上市后不良事件监测数据，在77名妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，25名发生自然流产，14名的婴儿或胎儿出现畸形，其中有6个耳部畸形。

（三）临床前动物试验数据

在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。罗氏公司在开发吗替麦考酚酯过程中进行的动物生殖毒性研究表明，即使未发生母体毒性，胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算，雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中，发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中，发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。

四、药品不良反应数据库信息

截至2008年6月10日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关吗替麦考酚酯的病例报告共365例。主要不良反应表现为：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应；白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。无流产、胎儿或新生儿畸形病例。

1995年至2008年3月，世界卫生组织药品不良反应数据库中，有关吗替麦考酚酯的不良反应报告2613例，涉及不良反应7597例次。不良反应表现为胎儿异常的有45例次，其中死胎（包括流产）23例次、畸形15例次（涉及多个器官系统），其他异常7例次。

五、建议

鉴于吗替麦考酚酯的生殖毒性，建议医生在为育龄女性患者处方吗替麦考酚酯前，一定要排除患者妊娠的可能。应告知患者与吗替麦考酚酯相关的流产和致畸风险，要求患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前、治疗期间以及中止治疗后6周内都必须采取有效的避孕措施。医生应与患者商讨避孕方法，告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度，理论上可能降低避孕药的有效性，因此最好同时采取两种避孕措施。

患者应积极配合医生提出的孕检要求，认真阅读说明书中有关产品风险的提示信息。计划怀孕的妇女，应就使用吗替麦考酚酯的利弊问题咨询医生。

药品生产企业应加强药品上市后的监测工作，及时报送不良反应报告，并将药品的风险信息有效地传递给医护人员和患者。

参考信息：http://www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国抗癫痫药的不良反应发生情况。目前，医护人员、患者及家属对抗癫痫药可能导致自杀观念或自杀行为的风险的认知度不高，为使相关人员了解抗癫痫药可能诱发的自杀风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、相关抗癫痫药品种情况

FDA分析的11种抗癫痫药包括：卡马西平（carbamazepine）、非尔氨酯（felbamate）、加巴喷丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）、左乙拉西坦（levetiracetam）、奥卡西平（oxcarbazepine）、普瑞巴林（pregabalin）、噻加宾（tiagabine）、托吡酯（topiramate）、丙戊酸盐（valproate）、唑尼沙胺（zonisamide）。其中7个品种在我国有批准文号，包括：卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、丙戊酸盐。普瑞巴林尚未在我国上市，但已获准进行临床研究。

三、抗癫痫药与自杀观念或自杀行为风险

2005年3月，美国FDA对几种抗癫痫药进行初步分析后，发现该类药物可能增加自杀观念及自杀行为的风险，因此要求抗癫痫药的制药企业提供相关信息，以便审核这些药物与自杀事件的相关性。

FDA分析了11种药物的199个安慰剂对照临床试验数据。研究的疾病包括癫痫、部分精神障碍以及其他疾病（包括偏头痛和神经性疼痛）。数据分析涉及药物治疗组27863位患者，安慰剂组16029位患者，纳入分析的患者均在5岁以上。分析结果显示：药物治疗组有4名患者自杀，安慰剂组无患者自杀；药物治疗组有0.43%的患者产生过自杀观念或行为，安慰剂组为0.22%。

研究结果还显示(详见表1)，在不同疾病研究对象中，癫痫患者出现自杀观念或行为的相对风险高于其他疾病；患者在开始服药的第1周就观察到自杀观念及自杀行为的风险增高，并至少持续到24周；不同药物和不同人群的研究结果大体一致，且各年龄组间没有显著差异。

表1：不同疾病患者自杀观念或行为相对风险及差异

疾病 癫痫 精神障碍 其他 汇总 药物组（‰）

3.5 8.3 2.0 4.3

安慰剂组（‰）

1.0 5.2 0.8 2.2

相对风险 3.5 1.6 2.5 2.0

风险差异（‰）2.5 3.1 1.2 2.1

四、国内抗癫痫药关于自杀观念或行为的不良反应情况 检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，未检索到关于卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸盐引起自杀观念及自杀行为的病例报告。检索到奥卡西平引起自杀观念病例报告1例。

以焦虑、激动、敌意、躁狂等（美国FDA信息中列为可能是自杀行为的前兆）为关键词检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，检索到拉莫三嗪相关病例1例，不良反应为“焦虑”；托吡酯相关病例6例，不良反应名称分别为“烦躁、易怒、情绪激动”、“精神恍惚”、“精神异常”、“激动”、“抑郁”和“精神分裂样反应”；卡马西平相关病例5例，不良反应名称分别为“焦虑”（2例）、“精神分裂样反应”、“精神不集中”、“抑郁”；丙戊酸盐相关病例4例，不良反应名称分别为“躁狂”（3例）和“精神异常”。

五、建议

鉴于国外研究显示服用抗癫痫药患者可能存在自杀观念或自杀行为的风险，并且此类药物多由患者在家中自服或由看护者监督服用，建议医生处方抗癫痫药时，告知患者、患者家属及看护者关于抗癫痫药可能增加自杀观念或行为的风险；对于目前正在服用抗癫痫药的患者，在没有咨询医生之前，不要擅自停药或改变治疗方案；如发现患者出现焦虑、激动、敌意、躁狂、抑郁或抑郁加重等精神症状，或有伤害自己、远离家人和朋友等想法或行为时，患者家属及看护者应及时告知医生。

参考信息：www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体上发布了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前收到的与抗抑郁药相关的自杀报告较少，但为使广大医务人员和患者了解抗抑郁药的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、抑郁症与抗抑郁药

抑郁症是一种常见的情感障碍，可由各种原因引起，以情绪低落、思维迟钝和言语动作减少为主要症状，患者甚至出现自杀观念和/或自杀行为（包括自杀企图和自杀死亡）。

抑郁症的治疗有多种方式，主要以综合治疗为主，包括药物治疗、心理治疗、物理治疗等。抗抑郁药是当前治疗各种抑郁症的主要药物，能有效解除抑郁心境，同时对焦虑症、强迫症、惊恐障碍等精神障碍也有疗效。抗抑郁药的种类较多，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）、选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）、三环类（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂类（MAOIs）等。其中SSRIs多数不用于儿童和青少年。

三、抗抑郁药与自杀风险

抑郁症和其他一些精神障碍本身就与自杀风险相关。无论是否服用抗抑郁药，患者都可能出现抑郁症状恶化、自杀观念和/或自杀行为。国外研究表明，抗抑郁药可能增加儿童、青少年及25岁以下成年人自杀（包括自杀观念、自杀行为）的风险，尤其是在治疗的头几个月。

[1]美国一项研究对在抑郁症（MDD）、强迫症和其他精神障碍的儿童和青少年（18岁以下）中进行的24项短期（小于4个月）安慰剂对照试验进行了汇总分析。这些试验共纳入了4681名受试者，包括9种抗抑郁药。结果显示，受试者在接受抗抑郁药治疗的最初几个月自杀风险相对安慰剂组升高。欧洲药品管理局2005年也完成了对两类抗抑郁药（SSRIs和SNRIs）的评价工作，发现服用这两类药物的儿童和青少年自杀观念、自杀行为的发生风险比安慰剂组高，建议这两类抗抑郁药不用于儿童和青少年。

[2]2007年5月，美国FDA发布了有关成年人使用抗抑郁药的风险评估结果。评估纳入了295项使用SSRIs和其他抗抑郁药的安慰剂对照临床试验，包括了77000余名抑郁症（MDD）和其他精神障碍的成年患者。结果表明，抗抑郁药引起的自杀风险在不同年龄段存在差异：18～24岁人群抗抑郁药组自杀风险高于安慰剂组，24岁以上人群抗抑郁药组自杀风险与安慰剂组无显著差异，65岁以上人群抗抑郁药组自杀风险低于安慰剂组。欧洲药品管理局也得出了类似的评估结论，即年轻成年人在使用抗抑郁药治疗时可能存在自杀行为增加的风险，[3]且不同抗抑郁药之间的风险无实质性差异。

四、建议

鉴于抗抑郁药与自杀风险可能的相关性，建议对所有使用抗抑郁药的患者进行密切监测，观察是否出现临床症状恶化、行为异常改变（包括出现新的症状）或出现自杀观念、自杀企图。在药物治疗的头几个月，或者在改变剂量、治疗方案时应加强监测。这种监测应一直持续到患者临床症状明显改善为止。

抗抑郁药为处方药，请在医生的指导下使用。如果出现临床症状恶化、行为异常改变、自杀观念或自杀企图，应及时咨询医生，由医生决定是否改变治疗方案，包括中断治疗。如果决定停止治疗，药物应该逐渐减量，骤然停药可能引起一些躯体和精神症状，如头痛、头晕、无力、静坐不能、失眠、多梦、焦虑、烦躁等。

一些抗抑郁药不用于治疗儿童和青少年的抑郁症，应严格按照药品说明书中适应症和适用人群给药。医疗机构和药品生产企业应加强对抗抑郁药不良反应的监测工作，及时报告不良反应监测信息。

参考信息： 1．Hammad TA, Laughren T, Racoosin J.Suicidality in pediatric subjects treated with antidepressant drugs.Arch General Psychiatry 2006 Mar;63(3):332-9.2．FDA.Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee(PDAC).[2006-11-16].http://www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf.3．MHRA.Implementation of warnings on suicidal thoughts and behaviors in antidepressants.[2008-2-4].http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/ CON2033960.

第二篇：药品不良反应信息通报

药品不良反应信息通报（第61期）关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险

编者按：

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

药品存在两重性，它具有治疗疾病的作用，但也存在一定的偏性和毒副作用。对于特定疾病/症状和特定人群而言，考虑到患者群体的治疗需求，药品所带来的治疗利益大于可预见的风险，一般认为这个药品是安全的。药品上市前的审评和上市后的再评价，均是对药品治疗利益和固有风险的综合评价。

本期通报的是口服何首乌及其成方制剂的肝损伤风险。国家药品不良反应监测病例报告数据库监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。本通报旨在使医务人员、公众以及药品生产经营企业了解何首乌及其成方制剂的安全性风险，提醒广大医务人员及患者在使用何首乌及其成方制剂前，详细了解可能存在的用药风险，避免或减少不良反应的发生。相关生产企业应尽快完善药品说明书的安全性信息，加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药安全风险。

关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险

何首乌为常用中药，自唐宋以来，中医古籍即有使用何首乌的记载，个别古籍也提到何首乌存在一定的毒性。随着公众健康意识的增强，何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛，对何首乌安全性的认识也更加深入。近期对涉及何首乌的不良反应监测数据和文献报道的分析结果显示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加这种风险。为促进临床安全、合理的使用何首乌及其成方制剂，特向广大医务人员和公众发布药品不良反应信息通报。

一、何首乌及其成方制剂基本情况

何首乌按炮制方法不同可分为生何首乌和制何首乌。生何首乌用于用于疮痈，瘰疠，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘；制何首乌用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，高血脂症。含何首乌成方制剂较多，临床用于治疗多种疾病。

二、肝损伤病例的临床特点

综合分析国家药品不良反应监测病例报告数据库数据及文献数据，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，但总体来看所致肝损伤病例一般属轻、中度，多呈可逆性。停药、对症治疗后，预后多较好，但也有严重肝损伤的个案病例报告。未见有迟发型肝毒性的文献报道。何首乌及其成方制剂所致肝损伤病例的不良反应/事件临床表现主要有：全身乏力、消化道症状（食欲不振、厌油等）、黄疸表现（尿黄、目黄、皮肤黄染等）、实验室检查异常（胆红素及转氨酶升高等）。

三、可能会增加何首乌及其成方制剂肝损伤风险的因素

以下几种情况可能会增加肝损伤风险：

1.超剂量、长期连续用药；

2.生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤；

3.有服用何首乌及其成方制剂引起肝损伤个人史的患者；

4.同时使用其他可导致肝损伤的药品；

典型病例1：患者因“反复恶心乏力伴黄疸一年余，加重一周”就诊。患者曾先后两次因“恶心、乏力伴黄疸”在当地医院住院治疗，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性，经保肝治疗后均好转出院。一周前，患者再次出现黄疸，为明确诊断，转院就诊。详细询问患者病史，患者既往无慢性肝炎史，无肝炎接触史及家族史，无长期饮酒史，无药物过敏史。患者于1年前因白发症，按民间偏方将单味中药何首乌研成面状，每日两勺(约10克)口服；服药大约1个多月时，患者出现恶心、乏力，未引起注意；连续服药3个月时，患者出现黄疸，肝生化指标异常；患者在其后两次肝病复发前均服用过何首乌数日。辅助检查：肝生化指标：ALT 87U/L，AST 117U/L；检查排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服何首乌，予保肝、对症治疗。患者肝功能恢复正常，未再复发。分析：这名患者未在医生指导下用药，服用的生何首乌的剂量较大，连续服用时间较长，导致了肝损伤的发生。出现不良反应后，患者未能向医生详细叙述用药情况，及时明确诊断，再次服药后导致肝损伤复发。

典型病例2：患者因“尿黄一周余”就诊。无乏力纳差,无恶心呕吐,无畏寒发热。查体:小便色黄，双目发黄。肝生化指标：ALT 1474u/L,AST 691 u/L,TBIL 176umol/L；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性。患者称服用生发中药制剂（内含何首乌），4粒/日，一日2次，连续服用约两周。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服生发中药制剂，予保肝、对症治疗，患者好转出院。一月后随访，检查肝生化指标：ALT 30.9u/L,AST 19.0u/L,TBIL 37.5umol/L，转氨酶恢复正常，TBIL略偏高。分析：对这名患者的用药情况进一步分析发现，患者同时服用了何首乌和其他可导致肝损伤的药物成分。

四、如何避免或减少何首乌及其成方制剂的用药风险

1.应充分了解何首乌及其成方制剂的用药风险，注意特殊人群用药安全。

2.严格按说明书用法用量服用，不超剂量、长期连续用药，应注意避免同时服用其他可导致肝损伤的药品。

3.服用何首乌及其成方制剂期间，应注意与肝损伤有关的临床表现。服药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，或原有肝生化检查异常、肝损伤临床症状加重时，应立即停药并就医。

五、相关建议

1、医务人员在使用何首乌及其成方制剂前，应充分了解其用药风险，详细了解患者疾病史及用药史，注意用药量和疗程，避免同时使用其他可导致肝损伤的药品，对肝功能不全患者，应避免使用何首乌及其成方制剂。

2、患者在使用何首乌及其成方制剂前，应仔细阅读药品说明书，严格按说明书用法用量服用，或在医生指导下用药，避免长期用药。患者在服药过程中如发生肝生化指标异常或发生可疑不良反应，应立即停药并就医。

3、相关药品生产企业按照《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督

第三篇：药品不良反应信息通报

编者按：

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

注射用头孢硫脒是我国自主研发的全身抗感染药。近年来，国家药品不良反应病例报告数据库中注射用头孢硫脒的报告数量呈快速增长趋势，严重过敏反应比较突出，且存在不合理用药现象，儿童使用注射用头孢硫脒后发生不良反应所占比例也较大。为使医务人员、药品生产、经营企业以及公众了解注射用头孢硫脒的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险，本期对该品种引起的过敏性休克及儿童用药问题进行通报。

警惕注射用头孢硫脒引起的过敏性休克及儿童用药风险

注射用头孢硫脒是我国自主研发的全身抗感染药，其作用机制与其他头孢菌素相近，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。临床用于敏感菌所引起呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎、败血症。

2014年7月1日至2015年6月30日，国家药品不良反应监测数据库中收到注射用头孢硫脒不良反应/事件报告5802例，主要累及皮肤及其附件损害（占60.6%）、全身性损害（占12.6%）、胃肠系统损害（占7.4%）等。

一、严重病例情况

注射用头孢硫脒的严重不良反应/事件报告277例，占该药品整体报告的4.8%，主要累及全身性损害（占29.7%）、皮肤及其附件损害（占26.9%）、呼吸系统损害（占11.6%）等。不良反应/事件主要表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、寒战、高热、心悸、胸闷、皮疹、瘙痒等，其中过敏性休克、过敏样反应等严重过敏反应病例129例，占该药品严重病例报告的46.6%。严重报告中48%病例存在不按说明书用法用量使用情况，包括单次超剂量、日剂量超量给药，未分次给药等。

二、过敏性休克病例情况

使用注射用头孢硫脒后的过敏性休克病例47例，占该药品严重病例报告的17.0%。男女比例为1.61:1，32例患者的用药频率为一日一次，不符合药品说明书规定的分2-4次给药，其中包括9例患者涉及单次超剂量用药。注射用头孢硫脒引起的过敏性休克全部在用药当天发生，其中在用药1小时内引起过敏性休克病例有43例，占91.5%。

典型病例：患者，男性，61岁，因胆囊结石入院，拟在全身麻醉下行腹腔镜下胆囊切除，入手术室测血压128/70mmHg，心率68次/分，血氧饱和度98%，麻醉诱导后气管插管，输入注射用头孢硫脒约3分钟后，患者全身发红，前胸腹部及面部尤甚，测血压56/40mmHg，心率85次/分，血氧饱和度100%，考虑可能为注射用头孢硫脒引起的过敏性休克，立即停止输注，换乳酸钠林格液静滴，同时静脉注射甲强龙40mg、地塞米松10mg，给予肾上腺素、去氧肾上腺素升压，呼吸机通气，密切关注生命体征，约10分钟后血压恢复至术前水平，20分钟后肤色恢复正常，暂停手术。

三、儿童用药情况

6岁及6岁以下儿童注射用头孢硫脒不良反应病例报告1677例，占该品种总报告数28.9%，可能与临床中儿童人群使用较多有关。不良反应主要累及皮肤及其附件损害（占60.6%）、全身性损害（占12.6%）和胃肠系统损害（占7.4%），临床主要表现为皮疹、瘙痒、过敏反应等。严重不良反应主要累及全身性损害（占29.7%）、皮肤及其附件损害（占26.9%）、呼吸系统损害（占11.6%），临床主要表现为过敏性休克、过敏样反应、皮疹、瘙痒、寒战、高热、呼吸困难等。用药分析显示，904例儿童患者（占53.9%）的用药频率为一日一次，不符合药品说明书规定的分2-4次给药；18例儿童患者用药剂量超过说明书规定的每日最大剂量。典型病例：患儿，女，5岁，因外耳道炎就诊，给予注射用头孢硫脒 0.9g 静滴，1分钟左右患儿突发腹痛、呕吐胃内容物，诉不适感。体检：血压 66/37mmHg，较烦躁、面色苍白，唇稍水肿，双下肢皮肤见数个花生大小斑丘疹伴瘙痒。心电监护示：心率 134次/分，血氧饱和度 96%，考虑药物过敏性休克，立即停药，给予扩容，地塞米松 5mg 抗过敏，西咪替丁0.2g预防应激性溃疡等治疗，10分钟后患儿安静，唇水肿消退，斑丘疹减轻，测血压逐步回升至90/68mmHg，心电监护示心率105次/分，血氧饱和度 100%。

四、相关建议

1.注射用头孢硫脒易发生严重过敏反应，如过敏性休克，医务人员在使用本品前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。给药期间密切观察患者，一旦出现过敏症状，应立即停药并进行救治。

2.医务人员应严格遵照药品说明书使用本品，将每日推荐剂量分次使用，尤其在儿童用药时，避免单次给药剂量过大或每日总量超剂量。

3.生产企业应当及时修订完善药品说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测，做好安全用药宣传培训，指导临床合理用药。

第四篇：药品不良反应信息通报第八期

药品不良反应信息通报(第八期)药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全性隐患的高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例，而且正着手开展药品上市后的安全性评价工作。

药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。

莲必治注射液与急性肾功能损害

莲必治注射液成份为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，具有清热解毒，抗菌消炎的功效，临床上用于细菌性痢疾，肺炎，急性扁桃体炎的治疗。给药途径为肌内注射和静脉滴注。

1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50例，不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。其中急性肾功能损害17例，并有1例合并肝功能异常。1978年至2005年2月，国内文献报道中检索到有关莲必治注射液引起急性肾功能损害的病例共26例。

典型病例：患者，男性，29岁，因急性肠炎给予莲必治注射液0.6g，静脉滴注。滴注一次后，患者自觉双侧腰部酸痛。辅助检查提示，肾功能：尿素氮8.7mmol/L，血清肌酐424μmol/L；尿常规：尿蛋白（＋＋）；24小时尿量1600～2700ml；肾穿刺活检：肾小管间质炎。临床诊断为急性肾功能衰竭。患者经住院治疗后，临床痊愈。

现有临床病例报告显示：急性肾功能损害患者发病前多无肾脏方面病史；单独或联合使用莲必治注射液均有病例报告，其中联合用药情况占多数。莲必治注射液引起的急性肾功能损害的特点为：发病时间短，多在用药1次后即出现；主要症状为腰酸、腰痛；部分患者尿量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；预后良好。鉴于莲必治注射液有引起急性肾功能损害的风险，并且是产品说明书中未提示的新发现的不良反应，因此在要求生产企业修改说明书的同时，提醒临床医生严格掌握适应症，加强对用药患者肾功能的监测。避免与氨基糖苷类等有肾毒性药物联合使用。对于老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女以及有肾脏疾患的患者应避免使用。如患者用药后出现腰痛、腰酸等症状，应立即到医院就诊，检查肾功能情况。生产企业必须加强对该品种安全性研究及上市后不良反应跟踪监测工作。

羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液与肾功能损害

羟乙基淀粉40氯化钠注射液，又称706代血浆、羟乙基淀粉代血浆，为血容量补充药，有维持血液胶体渗透压作用，用于失血、创伤、烧伤及中毒性休克等。羟乙基淀粉20氯化钠注射液，又称低分子706代血浆、低分子羟乙基淀粉代血浆，为血容量补充药，用于改善微循环治疗。资料显示：目前临床上存在706代血浆与低分子706代血浆名称混淆及混用的现象。

1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关“706代血浆”、羟乙基淀粉40氯化钠、羟乙基淀粉20氯化钠注射液的病例报告共84例，其中肾功能衰竭1例。

1978年至2005年2月，国内文献报道中检索到羟乙基淀粉20氯化钠注射液导致肾功能损害13例，此外“706代血浆”（未明确是羟乙基淀粉40还是20氯化钠注射液）导致肾功能损害116例。

典型病例：患者，男性，51岁，有慢性肾炎病史，因降压治疗静滴706代血浆500ml，每日1次，连续8天，出现纳差、恶心、呕吐、少尿，每日尿量不足400ml，实验室检查：BUN59.36mmol/L，Cr1506μmol/L，k+7.47mmol/L,给予急诊血液透析，抗感染，纠正心衰治疗，20天后BUN35.45mmol/L，Cr844.65μmol/L，K+4.3 mmol/L，患者症状好转。

鉴于羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液可导致肾功能损害，故提醒广大医务人员临床应用需严格掌握适应症，避免长期、大剂量使用，用药期间注意监测肾功能、尿常规、尿量等指标，一旦发现少尿、蛋白尿升高应立即停药，及时对症治疗。老年人、原有肾功能损害及心脑血管疾患的高危人群应慎用本药。

警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎

克银丸是由土茯苓、白鲜皮、北豆根和拳参制备而成的中药复方制剂，具有清热解毒，祛风止痒的作用。临床用于皮损基底红，便秘，尿黄属血热风燥型的银屑病。

1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关克银丸的病例报告共14例，其中严重病例报告有肝损害10例、剥脱性皮炎1例。1978年至2005年2月，国内文献报道中有关克银丸的病例报告共6例，其中肝损害4例、剥脱性皮炎2例。

典型病例：患者，男性，57岁，因恶心、乏力、腹胀10余日伴皮肤、巩膜黄染入院。患者1月前因银屑病服用克银丸，每次100粒(10ｇ)，每日3次。服药10余日后自觉恶心、乏力、腹胀、纳差，继之出现皮肤及巩膜黄染，皮肤瘙痒，尿色变深，粪便颜色变浅。既往患银屑病1年余，病情轻，一直未治疗。体检:Ｔ36.4℃，Ｒ20次/min，Ｐ78次/min，BP110/70kPa。皮肤粘膜黄染，巩膜黄染。实验室检查：谷丙转氨酶1084 U/L，谷草转氨酶428 U/L，γ-谷氨酰转肽酶157 U/L，碱性磷酸酶256 U/L，乳酸脱氢酶157 U/L；乙肝表面抗原(-)，抗甲肝病毒IGM抗体(-)，抗丙肝病毒抗体(-)，尿胆红素(+)，尿胆原(++)，总胆红素73.0μmol/Ｌ，1分钟胆红素18.1μmol/Ｌ。

鉴于克银丸可导致肝损害和剥脱性皮炎，建议患者必须在医生指导下使用，严格控制剂量和疗程，避免超量、长期使用；在治疗过程中注意肝功能监测；儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女慎用；有克银丸过敏史、肝功能不全患者禁用；对其他药物过敏者慎用。

《药品不良反应信息通报》涉及品种相关监管措施

《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）迄今已发布了八期。《通报》发布之后，国家食品药品监督管理局为保障公众用药安全，对某些因果关系明确、风险较大的品种采取了相应的监管措施，同时我中心对一些尚未明确的问题开展了深入的评价工作。现将已采取的监管措施介绍给大家。

葛根素注射剂

葛根素注射液是第三期《通报》涉及的品种，国家食品药品监督管理局于2004年11月22日发出“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。通知内容如下：

关于修订葛根素注射剂说明书的通知

食药监注函[2004]136号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 根据国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂的不良反应监测，该药品能够引起急性血管内溶血的发生。为保证临床用药安全，现对该药品说明书做如下修订，并将有关事宜通知如下：

一、不良反应项增加“偶见急性血管内溶血：寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等”。

禁忌项增加“对本药过敏或过敏体质者禁用”。

注意事项增加“1.使用本品者应定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规；2.出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状者，需立即停药，及时治疗”。

二、葛根素注射剂的药品生产企业均应按照上述事项尽快修订说明书和包装标签，并于该文件下发之日起30日内报所在地省局备案。自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药品说明书和包装标签。

三、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换，由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。

国家食品药品监督管理局 二00四年十一月二十二日

第五篇：药品不良反应信息通报(第二期)

药品不良反应信息通报(第二期)

本期通报内容：

警惕感冒通(片剂)的出血性不良反应

龙胆泻肝丸与肾损害

阿司咪唑的不良反应与药物相互作用

酮康唑与肝损害

安乃近的严重不良反应

甲紫溶液的安全性问题

脑蛋白水解物注射液的安全性问题

噻氯匹啶与再生障碍性贫血

氯氮平与粒细胞减少症

警惕感冒通(片剂)的出血性不良反应

感冒通主要成分为双氯酚酸(15mg)，人工牛黄(15mg)及氯苯那敏

(2.5mg)。本品多年来广泛用于治疗头痛、发热等感冒症状。国家药品不良反应监测中心数据库中，关于使用感冒通引起的可疑药品不良反应病例主要有上消化道出血、血尿、过敏反应等，其中血尿219例，上消化道出血9例，急性肾功能衰竭6例，死亡2例。典型病例如下：

一男性患儿，5岁，因发热、流涕2天口服感冒通片，日3次，每次1片，服药第二天出现肉眼血尿，停服感冒通，给予10％葡萄糖注射液500毫升加5％碳酸氢钠40毫升静脉点滴，2天后血尿消失。

一男性患儿，5岁，因轻咳、流涕服感冒通1片，6小时后全身皮肤出现散在瘀点及

瘀斑，次日再服一片，全身呈大片鲜红色瘀斑，伴有鼻衄，胃区隐痛，不适，呕吐咖啡样胃内容物2次，约150毫升，小便色深如浓茶，血尿，蛋白(++++)，红细胞(+++)，大便常规：柏油样，潜血强阳性，入院后，停用感冒通，经输血、地塞米松、维生素、青霉素等治疗，痊愈出院。

现有资料提示感冒通可能引起血尿。鉴于此，建议感冒通的临床应用应在医师指导下进行，避免大剂量、长疗程服用。老年人、儿童、肝肾功能下降者、有出血倾向及对非甾体抗炎药及抗组胺药过敏的患者尤应谨慎。

龙胆泻肝丸与肾损害

龙胆泻肝丸是由龙胆、柴胡、黄芩、栀子(炒)、泽泻、关木通、车前子(盐炒)、当归(酒炒)、地黄、炙甘草制备而成的中药复方制剂，广泛应用于临床。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关长期使用龙胆泻肝丸引起肾损害的病例报告12例。典型病例如下：

一女性患者，48岁，因卵巢囊肿从1998年6月开始间断服用龙胆泻肝丸6g，每日三次，共服约20盒。2000年1月5日患者出现双睑浮肿，双下肢凹陷性水肿，自觉乏力，夜尿增多，继之出现蛋白尿。入院检查：血压200/100mmHg；尿蛋白75mg/d1，尿糖100mg/d1；Cr 392.60μmol/L，BUN 18.20mmol/L，HCO3-18.60mmol/L，24hCCr 24m1/min；尿浓缩功能：6AM 1.018 8AM 1.016 10AM 1.016。B超显示：双肾体积偏小，弥漫性病变。临床诊断为肾小管间质性肾病。经治疗23天后，患者病情平稳。

近年来国内外研究者对关木通中的马兜铃酸深入研究，发现马兜铃酸有明显的肾脏毒性，龙胆泻肝丸处方中含有关木通，考虑龙胆泻肝丸引起的肾损害可能与关木通中的马兜铃酸有关。

建议龙胆泻肝丸的临床应用应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。肾功能不好者、老年人、儿童、孕妇等人群使用应谨慎，治疗期间应注意肾功能监测。

阿司咪唑(片剂)的不良反应与药物相互作用

阿司咪唑是一种长效、无镇静作用的抗过敏药。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主，其中严重的过敏性休克7例，心律失常5例，心律失常的患者中4例为尖端扭转性室性心动过速。典型病例如下：

一女性患者，1 5岁，口服阿司咪唑10mg／d，连用10个月，引起晕厥反复发作，持续3d；接着发生虚脱、伴室性早搏，QT间期延长，I级房室传导阻滞，随后发生尖端扭转型室速。

一女性患者，55岁，因慢性湿疹近2个月连续服用阿司咪唑10mg/d，10天来反复发生晕厥4次。体检：四肢满布红色丘疹，心率82次/分，律不齐，可闻及早搏，心电图示室早二联律，尖端扭转型室速。

据有关研究显示阿司咪唑有严重的药物相互作用，为避免不良反应的发生，应禁忌与酮康唑、依曲康唑、红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、美贝地尔、或奎宁共同使用；与氟康唑、咪康唑、甲硝唑、氟西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、雷通那韦(Ratonavir)、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦(Nefinavir)、折通那韦(Zeleuton)、西柚汁、其他CYP3A4强抑制剂共同使用时应谨慎。此外，肝功能严重异常、QT间期延长或服用延长QT间期药物、电解质异常及使用导致电解质异常利尿药的病人应避免使用。

酮康唑(片剂)与肝损害

酮康唑为咪唑类抗真菌药。国家药品不良反应监测中心数据库中，关于使用酮康唑引起的可疑药品不良反应主要为肝损害和过敏性疾病，其中肝损害34例，死亡6例。酮康唑引起的肝损害主要为原发性肝细胞损害。典型病例如下：

一女性患者，37岁，因指甲癣服用酮康唑200mg/日，连服5天后，自觉疲乏，胃纳差，未停药，再次隔日口服4次，总剂量达1800mg。随之出现恶心、呕吐、肝区胀痛，皮肤巩膜黄染，瘙样剧烈，尿浓茶色。入院查体：患者急性病容，皮肤黄染，巩膜黄染，肝脏

肋缘下1.5cm，有触痛，脾脏肋下1cm，两下肢踝周凹陷性水肿，四肢、躯干有明显的搔痕。既往无肝胆病史，服药前检查肝功能正常。实验室检查：血象WBC9.5x109/L，N 0.70，L 0.25，E 0.05；尿三胆试验胆红素阳性；肝功能检查ALT 650u(正常值<40u)，总胆红素202μmol/L(正常值2-18μmol／L)，直接胆红素138μmol/L(正常值0-4μmol/L)，AKP 61u/L(正常值30-120u/L)，HBsAg、HBcAb、HbeAg均为阴性；肌酐测定1 33μmol/L(正常值50-110μmol/L)；B超提示：肝脾肿大。诊断为药物性中毒性黄疸型肝炎。经保肝抗过敏等治疗，黄疸持续5个月，ALT仍>200u，8个月后肝功能恢复正常。

现有资料提示酮康唑可能引起肝损害。建议酮康唑的临床应用应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程使用，肝功能异常者禁用。酮康唑肝药酶抑制作用强，是引发药物相互作用的重要药物之一，使用时注意其药物相互作用，在治疗期间应注意肝功能监测。

安乃近(片剂、注射剂)的严重不良反应

安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物。20世纪20年代开始作为解热镇痛药用于临床。70年代本品所致严重不良反应引起临床广泛关注，陆续报道指出安乃近临床应用有引发致命性粒细胞减少症的危险，据此美国1977年停止该产品多种剂型的临床应用。我国国家药品不良反应监测中心收集有关安乃近引起的可疑药品不良反应数据中有过敏性休克11例，其中7例死亡；血液系统反应16例，1例死亡；皮肤及其附属器反应3l例，4例死亡；泌尿系统反应17例，5例死亡；消化系统反应9例，l例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等严重反应8例，其中1例死亡。典型病例如下： ．

一女性患儿，12岁，因上呼吸道感染，口服安乃近每日3次，每次1片，连续服用8片。患者自感周身不适，伴鼻衄来院就诊。入院查体：贫血面容，全身浅淋巴结未触及。实验室检查：红细胞3．87x1012/L，血红蛋白90g/L，红细胞比积35％，血小板70X109/L，白细胞4X109/L，中性粒细胞20％，淋巴细胞80％。第2日复查，红细胞3.07X1012/L，血红蛋白77g/L，红细胞比积30.7％，血小板70X109/L，白细胞2.4X109/L，中性粒细胞16％，淋巴细胞84％。第3日再次复查，红细胞2.66X1012/L，血红蛋白58g/L，红细胞比积23．5％，血小板65x109/L，白细胞下降至1.6×109/L，中性粒细胞15％，淋巴细胞85％。患者发热，体温38.7℃，一周后死亡。诊断为急性再生障碍性贫血。

现有资料提示安乃近(片剂、注射剂)可能引起严重的不良反应，特别是安乃近注射剂应用易致休克虚脱等严重反应。建议安乃近仅限于其他解热镇痛药无效的患者短期应用，必须连续一周以上应用时，务必加强血象监护。

甲紫溶液的安全性问题

甲紫(龙胆紫、晶紫)是氯化四甲基氟玫瑰苯胺、氯化物甲基副玫

瑰苯胺、氯化六甲基辅玫瑰苯胺的混合物。最早以染料开发继而用于消毒防腐已历时百余年。在民间广泛用于皮肤、粘膜炎症和鹅口疮的局部治疗，亦有内服驱蛲虫的报道。20世纪70年代以来，发现甲紫对大鼠、小鼠的致癌作用，在1—2年的长期毒性试验中，含0.06％甲紫的饲料可使受试鼠的死亡率上升1—2倍；肝细胞癌、甲状腺滤泡腺癌、单核细胞白血病的发生率上升呈剂量、时间相关性并有统计学差异；小鼠病检还发现泌尿生殖系统A型网状细胞肉瘤。实验结论认为甲紫是小鼠几种器官的致癌物。体外试验也报道甲紫对细菌、大鼠肝匀浆、中国田鼠细胞系有致突变作用，认为甲紫的促细胞分裂活性是可能的致癌原因。

甲紫能抑制革兰氏阳性菌、白色念珠菌，对革兰氏阴性菌尤其是分支杆菌缺乏抑菌作用。曾报道由于甲紫被龟分支杆菌污染，其溶液用于标示整形外科切口造成一起手术室感染事件，8例在同一手术室接受面颊部、胸部整形的患者，手术伤口发生龟分支杆菌感染，局部脓肿难以愈合。近20年，国外文献报道甲紫的刺激性、致敏性引起用药部位的接触性皮炎、过敏性皮炎、皮肤／粘膜坏死、组织溶解破坏14篇。国内也有使用2％龙胆紫漏管注射显色引起组织坏死或局部涂抹导致皮炎及溃疡5例。

以上提示甲紫可能对动物致癌、体外诱导细菌及细胞突变、局部应用对破损皮肤‘、粘膜有刺激性。建议甲紫在粘膜和破损皮肤、创面上使用应谨慎；用于外科、放射科皮肤标记时应注意药品本身消毒；在有多种外用药可供选择的情况下，限制甲紫的使用；避免使

用甲紫作为食品着色剂。

脑蛋白水解物注射液的安全性问题

脑蛋白水解物注射液系由健康猪脑(或牛脑)经酶水解制得的无菌制剂，临床用于颅脑外伤及脑血管疾病后遗症伴有的记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。国家药品不良反应监测中心数据库中有关本品的不良反应病例76例，主要是寒战、高热、皮疹和过敏性休克样反应。典型病例如下：

一男性患者，67岁，因脑梗塞于1998年2月25日将10m1脑蛋白水解物注射液加入0.9％氯化纳注射液250m1中，静脉缓慢输注。输液过程中出现寒战，经处理寒战消失。2小时后又出现呕吐、腹泻等胃肠道反应，且血压下降至75/50mmHg，呼吸急促，30分钟后体温升高至39.9℃。经多巴胺静脉点滴，地塞米松、肾上腺素静脉推注后，病人病情渐趋稳定。

有关脑蛋白水解物注射液不良反应资料表明脑蛋白水解物注射液能引起一些不良反应。建议生产厂家提高药品的质量；提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。

噻氯匹啶(片剂)与再生障碍性贫血

噻氯匹啶作为抗血小板聚集药应用于临床。国家药品不良反应监测中心数据库中，关于使用噻氯匹啶引起的严重不良反应有白细胞下降1例，血小板下降2例，再生障碍性贫血1例，消化道大出血1例，肝损害2例。典型病例如下：

一男性患者，55岁，因患冠心病于1998年5月行“经皮冠状动脉球囊扩张术(PTCA)”。术后给予抗凝治疗，阿司匹林每天100mg，噻氯匹啶每日两次，每次250mg。连续服药40余天后出现畏寒、发热、伴头昏、乏力、全身肌肉酸痛，于1998年6月14日急诊入院。入院时血常规显示全血细胞减少(WBC 0.6X109/L，RBC 2.97×1012/L，PLT 44×109/L)； 骨髓穿刺报告再生障碍性贫血；肝功能检查显示转氨酶异常升高，血清

白蛋白异常降低；血液培养报告表皮葡萄球菌生长。入院后给予抗感染、护肝、刺激白细胞生长等措施，但病情继续恶化，住院20余天后因全身重度感染而死亡。

鉴于噻氯匹啶可能引起再生障碍性贫血等严重不良反应，提醒广大医务人员严格按说明书要求使用，避免扩大适应症，对不适于使用阿斯匹林的患者，在使用本品时应注意血液学监测，以防止严重不良反应的发生。

氯氮平(片剂)与粒细胞减少症

氯氮平为常用抗精神病药，疗效确切而应用于临床。氯氮平的不良反应比较多，以抗胆碱能症状为主，表现为流涎、心动过速等；易发生的严重不良反应为粒细胞减少。国家药品不良反应监测中心收集到的有关氯氮平的数据中，氯氮平引起粒细胞减少24例，死亡9例。典型病例如下：

一女性患者，22岁，因偏执型精神分裂1995年5月7日开始使用氟哌啶醇、氟丙嗪治疗，疗效不显著，6月14日改用氯氮平，首次给予每日50mg，逐渐加至每日400mg。治疗69天患者病情明显好转，8月22日出院。8月23日患者出现发热，在外院检查，血常规WBC3.9×109/L N4％L96％。8月31日病人返院，神经系统检查正常；血常规WBCl.7×109/L N4％L96％。考虑氯氮平所致粒细胞缺乏症，停用氯氮平，进行积极治疗。10月12日病人血象恢复正常。

现有资料提示氯氮平可引起粒细胞减少症，且死亡率较高，故建议医务人员在使用氯氮平治疗的前三个月注意每周检查患者的白细胞计数和分类。