补充申请增加规格常见问题分析

第一篇：补充申请增加规格常见问题分析

发布日期：20120822

栏目：化药药物评价>>化药质量控制

标题：补充申请增加规格常见问题分析

作者：张豹子[1] 田洁 宁黎丽

部门：化药药学二部

正文内容：

近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。

一、增加规格的研究基本思路

增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。

二、常见问题分析和建议

在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。

1、立题的合理性

申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。

问题

1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。

建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。

问题

2、剂型不合理品种的增加规格。

建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。对于注射用剂型的选择需要符合《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中的相关规定。根据目前的技术要求，剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。

2、处方、工艺研究

由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。

问题

1、申请增加薄膜衣规格，申请人未提供包衣工艺条件筛选和影响包衣关键工艺参数的研究资料。未提供生产工艺验证研究资料。

建议：申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。

问题

2、注射剂申报资料中未提供对新增规格产品灭菌工艺的工艺验证。

建议：对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。

问题

3、某些固体制剂新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生了变更，申请人未提供新增规格处方筛选和生产工艺研究资料。

建议：新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的Ⅲ类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。

3、包装材料/容器相容性研究

药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。

问题：申报资料未进行包材相容性研究。

建议：对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。对包材相容性的要求请关注中心近期颁布的相关技术要求。

4、质量研究

对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。在审评过程中我们发现部分申请人仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的,未关注产品质量的系统研究和对比分析。

问题

1、质量标准不符合现行技术要求。

建议：在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。

问题

2、申报单位未提供新增规格的质量研究资料。

建议：研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，原研品为颗粒剂，拟新增规格制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较。新增规格不应引起产品质量控制水平的降低。

问题

3、申请人仅依据原规格标准开展质量研究，但标准缺少部分关键项目的检测。建议：质量研究应全面涵盖有关物质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。并根据新增规格变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。

问题4：未进行杂质对比分析，或未分析杂质检测方法是否能有效检出可能存在的杂质。建议：补充申请增加规格品种在进行杂质对比研究时，首先应对杂质检测方法的可行性进行考察；分析所用方法是否能有效检出杂质，并有针对性地进行验证试验。并按照杂质指导原则，参考文献资料，结合主成分的结构特点、降解途径，分析工艺杂质和降解产物。

问题5：对于口服固体制剂，变更前后仅进行溶出度结果对比，未进行溶出曲线对比。建议：为了全面了解规格变更前后溶出行为情况，需进行溶出曲线对比研究；如有原研品应与之进行比较。对于高溶解性的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。对于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较。

5、稳定性研究

研究者需要对拟增规格的三批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与原规格稳定性数据进行比较，以确定新增规格的有效期。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题。

问题

1、未结合制剂特征选择考察指标，稳定性研究考察项目不全面。

建议：药物稳定性试验应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》与中国药典附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，考察项目要全面涵盖杂质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。

问题

2、未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料。

建议：对于研究中重要检查项目结果，应提供具体数值和相应的图谱，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。

问题

3、包装在半透性容器中的药物制剂，未在低湿条件下进行稳定性研究。

建议：对于半透性容器，应按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

[1]上海市食品药品监督管理局认证审评中心

第二篇：增加规格补充申请要点分析

增加规格补充申请要点分析

在药品的补充申请中，增加规格占了其中较大的比重。药品规格指的是单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；而对其他剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。补充申请比较常见的问题主要是立题不合理、研究不完善或申报资料不完整，下面就分别对这些内容需要注意的地方进行分析。

一、立题的合理性

增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。一般来说，申报增加规格都是以便于临床使用，降低生产成本或降低患者负担减少浪费等作为立题的依据。

还需要注意的是，根据目前的技术要求，原有剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。因此，某些老产品或者剂型设计不合理的产品，就没有必要再进行增加规格的补充申请了。

二、研究的完整性

补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。

1、处方、工艺研究

由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。例如申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。而对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。另外，某些固体制剂新增规格处方中辅

料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的Ⅲ类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。

2、包装材料/容器相容性研究

药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。

3、质量研究

对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的是远远不够的，还需要关注产品质量的系统研究和对比分析。在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。

研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，原研品为颗粒剂，拟新增规格制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较。新增规格不应引起产品质量控制水平的降低。

质量研究应全面涵盖有关物质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。并根据新增规格变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。例如，补充申请增加规格品种在进行杂质对比研究时，首先应对杂质检测方法的可行性进行考察；分析所用方法是否能有效检出杂质，并有针对性地进行验证试验。并按照杂质指导原则，参考文献资料，结合主成分的结构特点、降解途径，分析工艺杂质和降解产物。同样的，如果要对比变更前后溶出行为情况，需进行溶出曲线对比研究；如有原研品应与之进行比较。对于高溶解性的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。对于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较。

4、稳定性研究

研究者需要对拟增规格的三批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与原规格稳定性数据进行比较，以确定新增规格的有效期。药物稳定性试验应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》与中国药典附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，考察项目要全面涵盖杂质、溶出度、含

量以及与变更内容密切相关的项目。对于研究中重要检查项目结果，应提供具体数值和相应的图谱，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。对于半透性容器，应按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

总之，增加规格的补充申请，合理充分的立意依据是前提，全面完整的研究工作是申请成功与否的关键，二者缺一不可，只有各个部门通力合作，才能够完成一个产品的申报注册工作。

第三篇：中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题

根据目前注册申报情况，中药增加规格主要有以下几种情况：

1、原规格为糖衣片，现申请增加薄膜衣片；

2、含糖型颗粒剂申请增加无糖型；

3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；

4、片剂片重大小的改变，胶囊剂装量规格的改变、液体制剂装量规格改变、降低蔗糖量等等。

补充申请增加规格的特点是原规格为申报单位所生产，所以对处方、提取、纯化等工艺的一致性方面应有一定的保证。基于上述前提，相对于新药和已有国家标准的药品申请来说，增加规格品种的申报资料和研究工作相对较少。当然，不同的补充申请，不同的注册品种，对申报资料的要求也不同。本文主要以申报量较多的增加薄膜衣片的补充申请为例进行总结，希望能够引起大家的关注。

1、申报资料及研究资料应完整

（1）根据《药品注册管理办法》附件4，其中对变更规格品种有明确的申报资料要求，但在工艺研究资料中往往会遗漏中试工艺研究资料。

（2）对于申请增加薄膜衣片规格的品种，需要提供薄膜包衣剂的质量标准、来源等。而申报资料往往不提供薄膜包衣剂的质量标准。

（3）申报资料中应提供直接接触药品的包装材料和容器的注册证及质量标准。而一些申报资料中不提供或提供的包材与稳定性考察时的所用包装材料不一致。

（4）若原规格为非处方药，申请增加规格的品种也应为非处方药，但需要提供原规格为非处方药的证明性文件。目前，一些申报资料中缺少这部分内容。

2、处方药味、日服/用生药量的一致性

处方药味、日服/用生药量应与原规格一致，尚需关注以下问题：（1）关注药材的替代问题

关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。如：根据国家药监局“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注[2005]353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。若原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知国食药监注[2004]21号”的要求执行，注意急症用药和新药中不能以人工牛黄替代，其它含牛黄的品种可以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注[2003]121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注[2006]118号）”精神执行。（2）关注处方中的毒性药材

本文的“毒性药材”是指国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材。

首先，需要关注毒性药材的用量是否符合法定标准规定。如牛黄解毒片处方中含有毒性药材朱砂、雄黄，其中雄黄用量超出中国药典2005年版一部规定用量的3～6倍。雄黄的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明确的体内蓄积毒性。包薄膜衣后因制剂工艺的变化是否会导致可溶性砷增加，是否会改变砷的吸收、利用，是否会导致毒性增加，并且牛黄解毒片也有在临床上发生明显毒性的报道。所以在未提供安全性试验资料的情况下，从临床安全用药方面考虑，无法评价增加规格后的安全性，存在安全性担忧。则进行更多的研究。

其次，要特别关注含有毒性药材的品种是否有儿童用药。如：处方中含有朱砂，又为儿科用药，因朱砂主要成份是HgS，几乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有肾脏和中枢神经毒性，且具有体内蓄积作用，同时不清楚改变规格是否会对游离汞产生影响，而小儿器官、机能未发育完全，排泄、代谢能力均较差，较成人更易出现安全性隐患，存在安全性的担忧。（3）关注原处方中药材的品种。中国药典2005年版一部已经将“金银花”分为“金银花”和“山银花”、将“葛根”分为“葛根”和“粉葛”、将“黄柏”分为“关黄柏”和“关黄柏”两个药材品种。应注意明确原规格中实际所用的上述药材品种，规范和修订处方药味。

3、原药材、辅料

申请增加薄膜衣规格的品种，除提供原药材和辅料的质量标准出处及检验报告外，还应明确包衣剂的种类是胃溶型还是肠溶型，提供所用薄膜包衣剂的质量标准、购货来源、检验报告等资料。

处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化学药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。如：灯盏花素、三七总皂苷、黄芩苷、马来酸氯苯那敏、熊胆粉、薄荷油、薄荷脑、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角浓缩粉、滑石粉等等。即使滑石粉、薄荷脑作为辅料使用，同样需要提供上述证明文件。目前这方面的问题尚未引起申报者的关注，发补较多。

4、工艺研究

除包衣工艺外，工艺应与原规格一致，工艺参数应与原规格一致。工艺研究的重点在于对原标准中不明确的工艺参数进行明确，并说明与原规格的一致性；提供包薄膜衣的工艺研究和三批中试工艺的研究资料，明确包薄膜衣的工艺参数，提供三批中试生产数据等。而有些申报资料仅仅提供一个工艺流程图，有些申报资料仅提供处方量的生产数据或提供的中试规模太小，无法评价增加薄膜衣后的工艺稳定性。中试生产规模的具体要求建议参考中药、天然药物中试研究指导原则进行。

另外，在工艺研究资料中建议明确所用辅料的种类和用量，并明确包薄膜衣后的片重规格，并在说明书【规格】项予以明确。

5、质量控制

一般情况下，增加规格品种的质量标准按照原标准执行。但对于含有“毒性药材”的品种，若毒性药材的用量超出法定标准用量规定或属于儿童用药的情况，因存在安全性担忧，需要提供安全性试验资料。若符合法定标准用量规定，但规格改变后成型工艺对安全性是否有影响无法判断，为更好地控制产品的安全性，需要对毒性成分加强质量控制，研究增加毒性成分的含量限度或幅度。对于毒性成分明确的，要求增加含量测定或限度检查方法，并列入质量标准。明确为毒性成分的，应制订含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量幅度。如：含有川乌、附子的品种，需要研究建立酯型生物碱的限量检查方法和乌头碱类总生物碱的含量测定方法，并制定合理的含量范围，列入质量标准。处方中雄黄用量符合现行版药典规定的，则需针对所含的毒性成分三氧化二砷建立限量检查方法，提供研究资料，列入质量标准。若处方中含有细辛的，首先需要注意所用细辛药材是否符合中国药典2005年版一部用药部位的要求，并对细辛药材及制剂研究建立马兜铃酸HPLC限量检查方法，并需要考虑合适取样量和最低检测限（建议不大于10ng）等问题。若不含有马兜铃酸，建议固定所用细辛品种，将马兜铃酸检查列入质量标准，并规定不得检出。若检出马兜铃酸，建议提供安全性研究资料。

药典质量标准变更的：对于中国药典2005年版一部收载的品种，质量标准应按照中国药典2005年版一部执行，如：通窍鼻炎片。

对原规格质量标准中存在制成总量、制法、规格表述不规范的情况，建议按照1000个制剂单位折合处方量并规范处方、制法及规格描述，并注意与原规格日服生药量的一致性。

6、稳定性考察

建议关注考察批次，是否为中试生产规模的样品，考察方法是室温还是加速，室温稳定性考察时间是否涵盖了申请的有效期，加速稳定性试验的时间是否支持申请的有效期，考察指标是否合理，易挥发性的有效成分是否进行了定量考察，还需要明确进行稳定性考察的拟上市包装等，并根据试验结果在说明书中明确暂定的有效期，明确直接接触药品的包装材料和容器等。目前主要存在稳定性考察时间太短，进行稳定性考察的包装材料不明确、未对挥发性有效成分进行定量考察等。

7、说明书

对于原规格为处方药的，一般增加规格品种也应是处方药，应按照国家食品药品监督管理局关于《药品说明书和标签管理规定》的第24号令及国食药监注[2006]283号《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》的相关要求修改、完善说明书和包装标签内容。

功能主治应与原规格质量标准中的功能主治一致。若是属于中国药典2005年版一部收载的品种，其功能主治应与中国药典2005年版一部中功能主治的内容一致。

一般在质量标准中【注意】项的内容应放在说明书的【注意事项】中，说明书中【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】项下一般表述为“尚不明确”。

若是含有化学药品（维生素类除外）的中西复方制剂，说明书中必须加入警示语，并表述为：应注明本品含有化学药品X X（化学药品通用名称）。如处方中含有马来酸氯苯那敏的“鼻舒适片”及“康乐鼻炎片”，在说明书中均增加了警示语“警告： 本品含有化学药品马来酸氯苯那敏”。【禁忌】中增加了 “本品含有马来酸氯苯那敏（扑尔敏）其禁忌为：1.新生儿或早产儿禁用。2.癫痫患者。3.接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者。4.对本品高度过敏者”。【注意事项】中增加了“本品是中西复方制剂，鉴于尚无充分的临床研究数据证实本复方制剂可以减轻或消除其中化学药品的不良反应或其他应当注意的事项，故在此列出与所含化学药品的相关内容，以提示医患在使用本品时予以关注”的内容。

若原规格为非处方药，则增加规格品种一般按非处方药修订说明书，其功能主治（包括质量标准中的功能主治）、不良反应、注意事项等内容应该与国家已经批准的非处方药的说明书内容一致，说明书的格式按非处方药的格式撰写。

说明书中的其它项目：尚需关注说明书中性状、规格的规范表述。性状中除去薄膜衣后一般应与原规格除去包衣后一致。规格中应明确包薄膜衣后的片重规格，中西复方制剂的片重规格中尚需明确每片含化学药品的量，如：每片重0.4g（含马来酸氯苯那敏0.66mg）。

综上，本文主要对补充申请中增加薄膜衣片规格需要关注的主要问题进行了总结，补充申请中的其它问题我们将继续关注，希望能对补充申请的研究和注册起到借鉴作用。

第四篇：化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。在审评中，我们发现多数的补充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。但是，也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。以下对补充申请审评中发现的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。

一、几种常见变更的基本要求

1.变更包材：

变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则

(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。

但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。

2.变更规格：

变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函

【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。

对于已上市的不合理规格需要逐步整顿规范，以减少政府和患者的药费支出、避免规格混乱影响临床用药安全。因此，申请人如不能科学论证规格的合理性，不要盲目提出增加规格的申请，否则将不会被批准。

3.变更储存条件：

修改贮藏条件，尤其是放宽储存条件，应提供充分的稳定性研究资料证明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内，药品质量仍能符合经严格论证（如有关物质检查方法的专属性、灵敏度等）的注册标准的相关要求，需要注意对至少3批产品进行稳定性考察，一般应采用生产规模产品；如果提供的是中试规模产品的稳定性试验数据，还需要详细说明理由。放宽储存条件应以不降低药品的稳定性为前提，建议提供变更前后两种贮藏条件下样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异。

二、审评中关注的几个问题

1.在变更包材、变更规格、变更处方工艺等补充申请中，一般需要对变更后的三批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，对于不稳定的药物还需要与变更前产品的稳定性情况进行比较。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料不符合要求，例如稳定性研究考察项目不全面，未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料，无法评价变更后产品的稳定性。同时，部分包装在半透性容器中的药物制剂，未按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

对于稳定性研究存在问题的一些补充申请可能需要重新进行稳定性试验，但由于《药品注册管理办法》规定的补充资料时间为四个月，如稳定性研究需时超过四个月，审评建议按不批准处理，申请人可按要求进行全面的稳定性研究后重新申报。

2.关于包装材料：目前有一些大输液产品拟改用聚氯乙烯PVC包材，由于PVC材料存在诸多问题和缺点，例如增塑剂析出的DEHP对人体存在肝脏毒性和生殖毒性的影响，PVC袋子的通透性强，易吸附输液中的药物，生产及焚化会对环境产生影响等。根据国药管安[2000]516号文，药品生产企业和医疗机构制剂室新上或改造输液生产项目时应考虑不宜采用PVC袋子灌装输液，聚氯乙烯输液袋目前已不推荐使用。所以一般申请变更包材为PVC材料的输液产品，不予批准。

3.对于已获得批准上市但规格不合理的产品，由于规格不能适应临床需要，应逐步淘汰，故不再批准变更包材、变更处方工艺等的补充申请。

4.根据目前的认知水平，对于一些质量控制存在严重缺陷的药品或者安全性风险较大的品种，例如部分生化药注射剂等，如未进行充分研究完善药品的质量控制、提供充分依据论证药品的利益/风险比，不再批准增加规格、变更包材等补充申请。

三、几点建议

1.变更的合理性：对于增加规格、包材等补充申请，建议申请人除考虑商业利益外，还要充分考虑变更可能对药品质量、安全性和有效性以及临床用药方便性等方面的影响。

2.变更的验证研究：应针对变更事项，参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》以及其他相关指导原则的要求进行全面、充分验证，提供翔实的研究资料。

3.对于已经按不批准处理的补充申请，建议申报人首先应对照相关的法规文件、技术要求和指导原则等对不批准的理由进行认真分析，如属变更合理性存在问题的，建议不要再继续进行研究；如属验证研究不完善的，建议按要求完善相应的研究工作后重新申报。

第五篇：增加诉讼请求申请

变更诉讼请求申请

申请人（原告）： 申请事项：

增加诉讼请求人民币 元。事实与理由：

申请人诉 机动车交通事故责任纠纷一案，申请人诉讼中提出伤残鉴定及后续治疗费用鉴定申请，经贵院指定司法鉴定机构鉴定，申请人伤情构成 级伤残，后续医疗费用为人民币 元。

故申请人要求追加诉讼请求如下：

1、残疾赔偿金人民币 元；

2、后续医疗费用人民币 元。

3、误工费人民币 元。

4、营养费人民币 元。

5、精神损害抚慰金人民币 元。

以上共计人民币 元，与原诉讼请求金额相加总计金额为：

此致

人民法院

申请人：

年 月 日