药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则

第一篇：药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则

皖食药监安(2010)199号

关于印发《药品生产质量管理规范

现场检查缺陷项目整改指导原则》的通知

各市食品药品监督管理局: 为落实药品GMP现场检查效果，提高我省药品生产企业GMP水平，保证药品质量安全，省局在认真借鉴兄弟省局经验的基础上，制订了《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则》，现印发给你们，请转发辖区内企业认真执行。药品生产质量管理规范 现场检查缺陷项目整改指导原则

为实践科学监管理念，促进药品生产企业GMP水平的提高，保证现场检查效果，同时指导企业对现场检查发现缺陷的整改，规范企业整改方案的撰写，根据《安徽省药品生产质量管理规范GMP认证管理办法》，特制订本指导原则。

一、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪飞行检查、有因检查和日常检查企业缺陷项目的整改。

二、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，区分管理系统缺陷与个例缺陷，进行风险评估，举一反三，措施得当，确保整改到位。

三、被检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成整改报告报企业所在地市局，市局对其整改情况进行督促核查，并于15个工作日内将企业整改落实情况报省局及省药品认证管理中心。

四、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。

五、整改方案的基本要求

1．整改方案由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。附件部分应是与正文内容相对应的 证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。

1．1 整改方案应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。

2．正文部分的具体技术要求 2．1 缺陷的描述

2．1．1 企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷项目，现场检查报告中的如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。

2．1．2 对检查报告中指出的每项缺陷应进行准确详细的文字表达，包括发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等。

2．2 原因分析

2．2．1 对缺陷要逐条进行原因分析，不能就事论事，停留在缺陷产生的表面现象，要深入查找缺陷发生的根本原因。

2．2．2 至少要分析以下各个方面：

软件：是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关人员是否经过了培训考核；员工是否按照规定进行操作并记录；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。

硬件：从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

人员：是否配备了足够的人员；相关人员是否胜任该岗位的 工作；相关人员是否接受了应有的培训考核；培训的内容是否已被熟练掌握。

其他方面:如对先前发现的缺陷是否启动偏差程序，变更是否按照变更程序实施，企业自检情况等。

2．2．3 根据查找缺陷原因并对其进行分析的结果，确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。

2.2.4 管理系统缺陷反映了企业质量管理系统的缺失，一般牵涉面较广，发生频率较多，对产品质量安全影响较大，企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小，也应整改到位。

3.对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估 3.1 评估至少应包括以下内容： 该缺陷产生的直接后果；

该缺陷可能发生的频率的高低；风险的高低程度； 该缺陷涉及的范围，是否涉及其他的产品或其他批号； 该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响； 该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；

该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。

3．2 风险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。4 已（拟）采取的整改措施 4．1 整改措施

企业根据缺陷原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的原因进行全面深入排查，举一反三，查出根本原因所在，并分析是否存在关联性问题，如相邻批次、其他车间相同工序等，实施对缺陷采取的整改行动或拟采取的整改行动。

5.已（拟）采取的预防措施

5.1对有可能再次发生的缺陷或相关联的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。

5．2 已（拟）采取的整改措施和预防措施应有明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。

6.附件

附件中应提供已（拟）采取的整改措施或预防措施的证明性材料。

6．1 风险评估认为已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向及对产品的处理情况。

6．2 涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的任用文件、必要的培训记录及相关人员的资质证明复印件。

6．3 涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

6．4 涉及文件规程的，应提供新起草或修订的文件复印件，修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

6．5 涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间无法完成的，应提供相应的方案或计划以及预计的完成期限。

6．6 涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。

6．7 涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。

6．8 涉及标识的，应提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。

6．9 涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。

6．10 涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验结果，或稳定性实验方案以及预计的完成时间。

6．11 涉及有关许可（备案）的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。

附件：

整改范例

1.生产注射用炎琥宁（批号：100406）时，灌装间与扎盖间压差计为0。（1503）

1.1 企业关于该缺陷的描述。现场检查发现灌装间（局部百级）与扎盖间（10万级）压差计为0，查生产批记录，生产前确认没有压差项目，在线QA监控发现但无此记录也没有上报，经询操作人员前批生产时压差显示为10帕，但无记录。

1.2 原因分析。一是各级人员对无菌生产认识不充分，没有认识到灌装间环境监测对保证产品无菌水平的重要性；二是对无菌环境控制监测措施不到位，生产前不确认压差，QA巡检没有填写，也没有及时报告；三是缺乏相关监控记录。

1.3 风险评估。无菌灌装间是无菌生产操作的核心区域，按照企业规定应全天与相邻其他区域保持10帕以上正压，严防气流倒灌，压差计显示为零使得环境控制无据可控，操作人员叙述前批生产时压差显示为10帕，但无记录证明，故该批无菌产品存在很大风险。生产前缺少环境压差控制确认，在线QA巡检记录缺少压差数据，车间管理人员缺少对员工相应的培训，是管理系统上的差错。

1.4 采取的整改措施

1.4.1 立即更换压差计，并测试能够合格使用； 1.4.2（100406）注射用炎琥宁启动偏差处理程序：①对上下批次动态监测数据及成品检验结果进行调查。②对该批号成品增加无菌检查取样数量，由原来的60支增加到120支。③对该批号的注射用炎琥宁做重点留样考察。通过对偏差调查结果进行风险评估，根据风险评估结果对对该批号产品做出相应处理。

1.5 预防措施 1.5.1 修订批生产记录，生产前增加压差确认项目；2.立即停产，对员工进行无菌生产知识的培训，提高认识和操作技能；3.对在线QA进行批评教育，加强管理；4.修订完善设备设施维修保养规程，进一步明确故障报告程序，及时采取措施。

2.质量控制部门对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的领用记录不完整。（7501）

2.1 企业关于该项缺陷的描述 2010年7月25日，***检验中，用于阳性对照的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌领用无记录。

2.2 原因分析 操作人员领取菌液时未严格按照GMP文件规定填写领用记录。检查了其他的品种或批号的菌液使用情况，均完整地填写了菌液的领用记录，本缺陷属于偶然发生的个例。

2.3 风险评估 菌液领用记录不完整，对菌液的使用情况不能进行完整追溯。本缺陷发生的可能频率较低。本次偶然发生的个例不涉及本次检查范围外的产品，对产品质量不会产生直接的不良影响，潜在的风险较低。

2.4 采取的整改措施。

2.4.1 修正措施 根据实际领用的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的数量、时间及其它相关数据，及时填写领用记录。

2.5 预防措施 加强操作人员的责任心，提高文件培训效果，最大限度避免此类缺陷再次出现。

第二篇：GMP现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则

GMP检查缺陷项目改正方案撰写指导原则

为进一步提高药品生产企业实施药品生产质量管理规范（简称“GMP”）的水平，指导企业采取有效措施对现场检查发现的缺陷进行整改，规范企业改正方案的撰写，根据《浙江省药品生产质量管理规范认证管理实施办法》，特制订本指导原则。

1．改正方案的基本要求

1．1．企业应在现场结束后10个工作日内，将改正方案上报浙江省药品认证中心，同时抄报企业所在地市局。

1．2．改正方案应由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关的风险分析评估、（拟）采取的整改措施及完成时间。正文部分可以是文字描述，也可以采用表格的形式进行说明。附件部分应是对正文部分进一步解释说明的证明性材料。

1．3．改正方案应内容完整、表达清楚，文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。

2．改正方案撰写的具体技术要求 2．1．正文部分 2．1．1．缺陷的描述

2．1．1．1．企业需改正的缺陷不仅仅是检查报告中缺陷条款的内容，还应包括现场检查报告其他部分涉及的缺陷内容，如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等。

2．1．1．2．应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。

例：企业关于7901项缺陷的描述：仓库员工（xxx）在2009年8月11日接受一批XX胶囊（批号：20090101）的退货时，未严格按文件执行企业退货和收回程序，退货产品接受处理记录内容不全，退货来源、数量均未记录。

2．1．2．原因分析

2．1．2．1．应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。

2．1．2．2．对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析：

涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。

涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。

2．1．2．3．根据原因分析的结果进而确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。

例：检查组缺陷描述：口服固体车间部分计量器具（温湿度计、压差计等）计量合格证

第三篇：辽宁省药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则

药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则

一、指导原则

1、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪检查等缺陷项目的整改。

2、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，对现场检查所发现的缺陷进行风险评估，区分缺陷是否属于系统性缺陷，举一反三，措施得当，确保整改到位。

3、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。

二、缺陷整改程序

1、药品GMP认证整改程序。受检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成缺陷整改报告，原则上应在1个月内将整改报告报送至企业所在地市局。市局现场确认企业缺陷整改情况，原则上应在10个工作日内形成缺陷整改确认报告。企业应将药品GMP认证缺陷整改报告、市局缺陷整改确认报告及时报送至省药品认证中心。现场检查过程中发现的缺陷如无法在规定时限内完成整改，企业可针对缺陷情况报送相应的整改计划。

中心依据风险评估原则,结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定,通过评估企业缺陷整改情况，发现企业缺陷措施不足或可能存在严重缺陷的,中心可依据《药品生产质量管理规范认证管理办法》规定组织检查组对缺陷整改情况进行现场核实。企业上报整改计划的,依据风险等级,可作为跟踪检查的选择依据。

2、药品GMP跟踪检查整改程序。相关时限及程序参照药品GMP认证整改程序执行。企业应将跟踪缺陷整改报告、市局缺陷整改确认报告报送至省局药品生产监管处。

三、缺陷整改报告要求

1、整改报告的基本要求

（1）整改报告由正文和附件两部分组成。

正文部分至少应包括：缺陷的描述、缺陷内部沟通、缺陷原因的分析、缺陷的风险评估、纠正及预防措施、采取措施后的有效性评价、整改完成情况。正文部分表述可以是文字，也可以采用以下表格形式（表1）。表1 整改正文表 序号 缺陷描述 缺陷内部沟通 缺陷原因 缺陷风险评估 CAPA 整改完成情况 1 …….…….…….…….…….…….2 …….…….…….…….…….…….3 …….…….…….…….…….…….附件部分应是与正文中每个缺陷相对应的证明性材料。

（2）整改报告应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章（每页或骑缝章）。

2、整改报告的具体要求

（1）整改报告正文的具体要求

缺陷描述。企业可提供不合格项目情况表复印件，并针对相应的缺陷进行详细的描述，如发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等，文字表达应准确无误。缺陷内部沟通。企业产生的缺陷需要在内部进行沟通，以便各个部门能及时对缺陷进行分析，沟通过程在整改报告中以文字形式体现。可附表体现（例如表2）。表2 缺陷内部沟通表 会议时间

会议地点

级别

主持人

与会人员

会议议题

会议纪要

会议总结

备注

缺陷原因分析。企业应对缺陷产生的原因进行分析，分析要深入查找缺陷发生的根本原因： 1）如涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关文件是否进行了培训；员工是否按照文件要求操作；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。

2）涉及硬件的，主要从设计选型、施工安装、日常维护、验证等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

3）涉及人员的，是否配备了足够的人员、相关人员是否胜任该岗位的需要、相关人员是否接受了应有的培训、培训的内容是否已被熟练掌握。

缺陷的风险评估。企业应对涉及的缺陷逐条进行风险评估，风险评估可采用FMEA（失效模式与影响分析）方法，也可采用其他评估方法。FMEA法风险评估要素如下：

1）该缺陷产生的直接后果，对产品质量是否产生直接的不良影响或潜在的影响。即严重性(S)2）该缺陷可能发生的频率的高低。即重现性（O）3）该缺陷是否易被观察或检测到。即可检测性（D）4）通过以上三个指标判断该缺陷的风险系数RPN 5）企业应评估该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品。6）形成最终的评估结果，依据风险系数评定缺陷风险等级。纠正及预防措施。具体应包含以下内容：

1）企业根据风险评估的结果，针对缺陷产生原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如相邻批次、其他车间相同工序等，提出采取或拟采取的纠正措施；对有可能再次发生的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。2）采取的整改措施和预防措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。

3)如评估认为缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。具体应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向等内容。

整改完成情况。企业应明确整改是否已全部完成，完成责任部门，人员及完成的时间。如采取的纠正预防措施短期内不能完成，可上报整改计划，明确整改方案及完成时间。采取措施后的有效性评价。企业应简要描述采取的措施是否可有效杜绝缺陷再次发生。（2）整改报告附件的具体要求

附件中应提供已（拟）采取的纠正措施或预防措施的证明性材料：

1）涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的任免文件、相关人员的资质证明、人员工作经历复印件。

2）涉及人员培训的，应提供相应的培训计划、培训签到、培训记录（包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果）、培训效果评估等。

3）涉及文件规程的，应按照企业文件起草、修订文件要求执行。提供新起草或修订的文件复印件，修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

4）涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料，在规定时间无法完成的，如涉及验证的。提供经审批的验证方案及预计完成的计划表。5）涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成计划表。

6）涉及计量校验的应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成计划表。

7）涉及标识的，应提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。

8）涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。

9）涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验结果或稳定性试验方案以及预计的完成时间。10）涉及有关行政监管内容的，如备案，应提供相应的证明文件等。

3、以下为缺陷整改不完善的案例，仅供企业整改及市局在缺陷确认工作中参考。【缺陷整改案例1】

某原料药生产在接受认证现场检查时发现一般缺陷： ā-吡咯烷酮含量企业内控标准低于国家标准。【企业整改措施】

1、修订《ā-吡咯烷酮质量标准》，在内控标准中将含量由≥98%变更为≥98.5%，水分由≤0.5%变更为≤0.2%，杂质总量由≤2.0%变更为≤1.50%。并且增加国家标准中规定的个别项目。

2、培训修订后的质量标准。

3、质量检验中心根据修订后的质量标准修订检验规程及检验记录、检验报告。以上整改企业均提供了相关的附件。【整改存在的问题】

1、企业未对该缺陷进行相应的风险评估，即ā-吡咯烷酮物料在原料药生产工艺中的用途，投料量的大小，用于原料药合成反应中的哪个阶段，该物料对最终产品质量影响程度的大小。如：ā-吡咯烷酮在吡拉西坦生产过程中用于成盐反应，其投料量指的是折干折纯后投料（262.0/256.76kg）。且其反应步骤为整个工艺反应的第一步，对最终精制工序影响程度不大。且企业日常监控吡拉西坦最终原料的杂质控制。因此，企业制定的内控标准略低于国家标准，在不影响中间产品质量的基础上，对最终产品的影响程度较小，因此检查组将此评定为一般缺陷。

2、企业未对该物料的历史购进情况、检验情况、使用情况进行分析，如过去一年以来购进几批物料，实际的检验结果是否符合国家标准相关要求，以上物料是否均已用于产品的生产，共生产了几批产品，最终产品是否符合企业内控标准，是否均已放行销售等。

3、企业未对该物料是否用于其它产品，以及在其它产品中的用途、用量、反应阶段等进行相应的说明。

【缺陷整改案例2】

1.企业纯化水系统采用循环方式运行，2015年1月27日21时至1月28日3时连续出现流量低位报警（＜1.0m/s），企业未提供相关处理记录。（第二百五十条）【企业整改措施】

1．企业关于该项缺陷的描述。2015年1月28日，制水岗位人员上班后现场检查发现，1月27日21时至1月28日3时纯化水控制系统发现流量低限报警。

2．企业关于该缺陷的原因分析。本次偏差发生在凌晨阶段，制水岗位人员认为夜间车间用电量较少，电压过高导致变频器出现问题，制水岗位人员在未告知QA的情况下，对纯化水进行重新制备，但未按偏差管理规定进行上报。

3．企业关于该缺陷的风险评估。回水流速过低，并持续较长时间，对纯化水质量有影响。4．企业关于该缺陷采取的整改措施。

4.1 纠正措施 相关部门按照偏差管理流程组织进行偏差根本原因调查，对《纯化水系统使用和清洁SOP》进行修订，增加“流速＞1m/s”的控制；对《工艺用水监控SOP》也进行相关内容的修订，明确制药用水系统参数的监控方法。将系统中纯化水放掉，重新制备纯化水，并检验合格后使用。

4.2 预防措施 对相关岗位人员进行修订后文件及《偏差管理SOP》的培训考核。【整改存在的问题】

1、企业偏差调查中未体现流量报警过程中流速的具体值，如流速过低，可能会造成微生物滋生，企业应视具体数值评估缺陷风险等级。

2、企业仅在《工艺用水监控SOP》中增加了纠偏限度，但未设置警戒限度，预防措施不足。

3、未对报警期间车间生产状态进行说明。未体现企业内部进行全面排查的过程。

第四篇：GMP认证缺陷改正方案撰写指导原则

GMP认证缺陷改正方案撰写指导原则

（征求意见稿）

为进一步完善GMP认证管理，提高药品生产企业实施GMP的水平，指导企业采取有效措施对认证中存在问题的进行整改，规范企业改正方案的撰写，根据《浙江省药品生产质量管理规范认证管理实施办法》，特制订本指导原则。

1．改正方案的基本要求

1．1．企业应在现场结束后10个工作日内，将改正方案上报省药品认证中心，同时抄报当地局。

1．2．改正方案应由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关的风险分析评估和（拟）采取的整改措施及完成时间。附件部分应是对正文部分进一步解释说明的证明性材料。

1．3．改正方案应内容完整、表达清楚，文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。

2．改正方案撰写的具体技术要求

2．1．正文部分

2．1．1．缺陷的描述

2．1．1．1．企业需改正的缺陷不仅仅是检查报告中缺陷条款的内容，还应包括现场检查报告其他部分涉及的缺陷内容，如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等

2．1．1．2．应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。

例：企业关于7901项缺陷的描述：仓库员工（xxx）在2009年8月11日接受一批XX胶囊（批号：20090101）的退货时，未严格按文件执行企业退货和收回程序，退货产品接受处理记录内容不全，退货来源、数量均未记录。

2．1．2．原因分析

2．1．2．1．应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。

2．1．2．2．对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析：

2．1．2．2．1．涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。

2．1．2．2．2．涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

2．1．2．2．3．涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。

2．1．2．3．根据原因分析的结果进而确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。例：检查组缺陷描述：口服固体车间部分计量器具（温湿度计、压差计等）计量合格证上无编号，不能追溯；原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上。

企业原因分析：现场检查时发现口服固体车间计量器具计量合格证上无编号，主要是质量管理人员管理不到位造成的。负责计量器具的为新招聘人员，由于培训不到位，平时工作疏忽，未对该车间的计量器具进行校验登记，主管也未对此项工作及时监督检查，造成该缺陷。该缺陷产生为系统原因，涉及培训、员工对该岗位工作的胜任程度和质量管理部门的有效监督。

原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上，该仓库温湿度计均经过校验，并在有效期内。经了解，可能是由于仓库人员在某次搬运时碰到温湿度计，掉落损坏，未及时发现。质量部门将仓库所有的温度计都进行了检查，其余均正常。该条款为偶然发生个例。

2．1．3．风险评估

2．1．3．1．应对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估，评估至少应包括以下内容：

2．1．3．1．1．该缺陷带来的直接后果；

2．1．3．1．2．该缺陷可能发生频率的高低；

2．1．3．1．3．该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品；

2．1．3．1．4．该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；

2．1．3．1．5．该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；

2．1．3．1．6．风险的高低程度。

2．1．3．2．风险评估结果认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的风险防范措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。

2．1．4．（拟）采取的整改措施

2．1．4．1．（拟）采取的整改措施应包括改正措施和预防措施。

2．1．4．2．改正措施

企业应根据原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的根本原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如考虑相邻批次、其他车间相同工序等，提出对缺陷采取的修正行动或拟采取的修正行动。

2．1．4．2．3．预防措施

对有可能再次发生的缺陷应提出明确的预防措施，以防止此类缺陷的再次发生。

2．1．5．（拟）采取的整改措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。

例：检查组缺陷描述：091026批灵芝药材未标明产地、采收加工日期。（4002）

企业整改情况：当时企业和供应商口头说定，未有书面合同规定。采取措施：

1、在采购合同上明确产地（相对固定），给供应商表格形式填写。

2、仓库验收人员在填写台账、货位卡上写明产地、采收加工日期并把产地和采收纳入质量控制要求。

3、对其他购进中药材也进行相关检查。

实施部门及责任人：采购部，陈XX；仓库：李XX；质量部,王XX；完成时间：2010.4.15

2．2．附件部分

2．2．1．企业应在附件提供所采取的风险防范措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容：

2．2．1．1．风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险的，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。

2．2．1．2．涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。

2．2．1．3．涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

2．2．1．4．涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

2．2．1．5．涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。

2．2．1．6．涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相关的研究验证资料。

2．2．1．7．涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。

2．2．1．8．涉及标识的，应提供改正后反映标识状况的照片或其他证明性材料。

2．2．1．9．涉及验证的，应提供相应的验证方案或验证报告。

2．2．1．10．涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验方案或稳定性试验结果。

2．2．1．11．涉及有关许可证明的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。

浙江省药品认证中心二O一O年四月一日

第五篇：福建省GMP现场检查缺陷项目整改和整改材料撰写指导原则（范文模版）

福建省药品生产质量管理规范现场检查

缺陷项目整改和整改材料撰写指导原则（试行）

为加强药品生产企业质量安全风险管理，提高实施药品生产质量管理规范（简称“药品GMP”）水平，指导企业采取有效措施进行缺陷整改，规范整改方案、整改报告撰写，根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》，特制订本指导原则。

一、总则

1、本指导原则适用于药品许可检查、GMP认证、跟踪检查、飞行检查、有因检查和日常监督检查中企业缺陷项目的整改。企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此指导原则实施。

2、被检查企业应在现场检查结束后对存在的缺陷项目立即开展整改工作。应成立由企业负责人牵头、各部门负责人参与的整改小组，启动纠正和预防措施管理程序：按照药品GMP风险管理理念，对缺陷产生的原因要进行充分的分析，并且找出主要的原因，提出切实可行和操作性强的纠正和预防措施。必要时应采取检查、检验和留样观察或采取召回措施。

3、应该对缺陷及整改进行充分的风险评估，区分是系统缺陷还是个例缺陷，进行三个层次的风险评估。3.1要对缺陷带来的风险进行充分评估，评估至少应包括以下内容： 3.1.1该缺陷带来的直接后果； 3.1.2该缺陷可能发生频率的高低；

3.1.3该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品； 3.1.4该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响； 3.1.5该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；

3.1.6该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险； 3.1.7风险的高低程度。

3.2要对采取的纠正和预防措施能否将缺陷带来的风险降到可接受的程度进行评估。3.3要对采取的纠正和预防措施有没有带来新的风险进行评估。

4、缺陷整改的材料应该归档齐全。所有的证据能证明所采取的纠正和预防措施（计划）已进行跟踪，已经整改或已得到落实（当整改所需时间跨度较长可能超过一个月时）。

5、企业完成缺陷整改后，应开展自查复核，并形成整改报告（含纠正和预防措施管理实施汇总表）报送省局，同时抄送企业所在地设区市食品药品监管局和县级食品药品监管局。

6、所报材料不得弄虚作假，严禁任何虚假、欺骗行为，否则应承担相应的后果。

二、整改材料的格式要求

1、整改材料应由整改报告正文和附件两部分组成，应以公司正式文件形式上报（其格式应包括发文文号及签发人等）。

2、正文是指整改报告（含纠正和预防措施实施汇总表），其内容至少应包括：缺陷的由来、缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间、验证时间、验证人、验证结果、批准人。整改报告应内容真实完整、表达清楚、文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。

3、附件部分是指纠正、预防措施实施记录和与正文内容及实施记录相对应的证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后对比照片。

三、纠正和预防措施管理的技术要求

纠正和预防措施管理程序由纠正和预防措施的启动、不合格原因的调查、纠正预防措施的制定、纠正和预防措施审核和审批、纠正和预防措施执行、纠正和预防措施跟踪确认、纠正和预防措施关闭等七个步骤组成。每个步骤均有相应的记录。

1、纠正和预防措施的启动、调查记录： 它至少包含： 1.1缺陷的来源和缺陷现象的描述：缺陷发生的时间、地点、过程、结果。1.2前因后果的调查：

1.2.1 涉及的物料、产品、设备仪器、场所设施、岗位、人员、文件、记录； 1.2.2 历史上是否有同类纠正预防措施； 1.2.3对直接涉及的产品质量的影响；

1.2.4对上市许可文件/注册文件的影响； 1.2.5 对其他产品质量的影响； 1.2.6 对验证状态的影响； 1.2.7对客户质量协议的影响； 1.2.8对已经上市产品质量调查。1.3产生的原因分析：

1.3.1可以采取5M1E（人、机、料、法、环、测量）方法，通过鱼刺图对涉及的缺陷进行全面原因分析，不应停留在缺陷产生的表面现象，应查找缺陷发生的根本原因或管理层面的原因。1.3.2对发生的缺陷原因应至少从以下方面进行分析：

人员方面：应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训考核；培训的内容是否切合实际并已被熟练掌握等。

硬件方面：应主要从厂房与设施的设计、设备选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

软件方面：应分析是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相应的文件是否已组织培训；员工是否按照相应的文件进行了操作、培训考核及记录；质量管理部门是否进行了有效的监督；相应的法律法规是否在生产和质量管理过程中得到了有效地贯彻和落实。

1.3.3根据原因分析结果确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。2.纠正和预防措施的制定、审核、批准记录：

2.1应该根据风险评估和根本原因分析的结果进行纠正，制定切实可行的纠正措施和预防措施。

纠正是指“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的处置。简单地说就是将缺陷事件改变为合格事件。

纠正措施是指“为消除已发现的缺陷或其他不期望情况的原因所采取的措施”，是针对产生的原因进行的处置，其目的是消除缺陷项目原因，防止类似不合格现象再次发生，具有持续改进的作用。简单地说就是为消除已发现的不符合原因所采取的措施。

预防措施是指“为消除确定潜在不合格及其原因的措施”，是防止不合格发生的措施。简单地说就是为消除潜在的不符合原因所采取的措施。

2.2对拟采取的纠正和预防措施进行评估： 2.2.1责任人和完成期限应明确； 2.2.2可有效地解决问题和缺陷； 2.2.3纠正和预防措施有较强的系统性； 2.2.4能较好地防止类似的不合格现象再次发生； 2.2.5制定的纠正和预防措施具有针对性及可操作性； 2.2.6针对缺陷项目的原因分析全面和系统，不流于形式；

2.2.7存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，应明确是否需要采取进一步的控制措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等；

2.2.8 采取纠正和预防措施不会产生新的风险或经过风险评估在可接受范围内，并且评价是否需要备案或报批。2.3应该由QA负责审核，并报质量负责人批准。

3、纠正和预防措施的执行和跟踪检查记录： 3.1要有纠正和预防措施执行通知单；要有签发人、送件人、接受人签字和日期。（对于涉及的变更要经上级部门备案、审批）

3.2要有纠正和预防措施实施计划：要有项目名称、完成时间、项目负责人。3.3要有执行情况记录：

3.3.1增加或者修改的文件和记录名称、编号、培训情况； 3.3.2 设备仪器、工艺条件变更情况； 3.4要有执行负责人检查并且签字确认的记录： 3.5 QA跟踪确认记录：

3.5.1纠正和预防计划已按计划的进度按时完成； 3.5.2完成后的效果达到预期要求； 3.5.3措施完成情况有记录可查； 3.5.4更改的程序已被执行；

3.5.5变更措施中的临时变更有进行临时审批； 3.5.6措施执行引起的程序更改，程序更改的内容有效； 3.5.7更改后的文件按文件控制规定进行起草、批准和发放；

3.5.8措施执行引起的相关文件资料（如验证文件、变更申请、培训记录等）已完成。

4、纠正和预防措施关闭记录：

4.1由QA负责本次纠正和预防措施相关资料的收集归档； 4.1.1本次纠正和预防措施控制记录完整，填写符合要求；

4.1.2涉及到的文件、记录已复印； 4.1.3评估记录完整； 4.1.4需要的验证记录完整； 4.1.5相关会议记录已收集；

4.1.6涉及到的变更需上级备案的批复和审批批文已复印。

4.2本次所采取的纠正和预防措施符合纠正和预防措施的管理制度和标准操作规程的要求，所有涉及到的记录完整，取得了预期效果，由质量负责人关闭。

4.3 对于整改所需时间跨度较长的（超过一个月），须制定详细的整改计划并附详细的整改项目、完成时间、责任人等信息，暂时不关闭。

四、采取的纠正和预防措施及相关的证明性材料 材料至少应包括以下内容：

1、风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。

2、涉及人员资质不符合要求、身体健康不符合要求或者数量不足而进行关键岗位人员调整的，应提供相关人员的资质证明、健康检查证明、上岗前培训记录和岗位能力确认记录，以及需要在省局备案的相关的授权书，要提供其备案件等复印件。

3、涉及人员培训的，应提供相应的培训计划、培训材料及培训记录的复印件，培训记录应包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

4、涉及文件系统的，应提供新起草的文件、记录文本，修订的文件、记录应提供新老文件的对照，并用记号笔标注修订的内容。新起草或修订的文件应有审批、收发和对相关人员进行培训的证明性材料。对于记录填写不规范的应对相关人员进行记录填写SOP的培训和考核证明材料以及新老记录的对照复印件。

5、涉及厂房内存在污染源、布局不合理、设置不符合要求、缺少相应的空间、缺少相应的设备、缺少相应零部件或部分零件不完备、不易清洁死角、设备空气净化系统运行不符合要求而采取厂房设施设备变更的，应有变更记录的文字说明，同时还要附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的方案或计划，对于设备共线使用的则应有风险评估报告和清洁验证报告。

6、涉及关键设施设备、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的研究验证方案。

7、涉及供应商管理的审计不完善的，应该完善供应商审计内容和审计记录，对首营供应商应有小试、中试样品的检验报告复印件，对非首营供应商应有审核报告复印件，进行现场审计要有现场审计报告复印件和照片，以及与供应商签订的质量协议复印件。如是变更供应商还要做好备案手续。

8、涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的说明材料。

9、涉及标识的，应提供整改后反映标识状况的照片或其他证明性材料。

10、涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的验证方案。

11、涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验方案或稳定性试验结果。

12、涉及偏差管理未开展或不规范以及变更无书面记录、未经批准的，则应对已有偏差和变更记录的不足部分进行补充调查，保证记录完整；对无偏差和变更记录的，则应按照SOP重新设计记录偏差和变更管理过程；对偏差和变更记录设计不完整的，则应重新设计记录。并且按照（4）涉及文件系统条款要求办理。

13、涉及自检的无自检计划或自检计划不完全/自检记录内容不完整或未保存的缺陷，则要有新订或增补内容自检计划的复印件，规范化的自检记录复印件，修订后的自检管理制度复印件（明确规定自检记录的保存人和保存期限）。凡涉及到制度、记录的新增或修改都要按照（4）涉及文件系统条款要求办理。

14、涉及有关许可证明的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。

五、附件：整改案例

整改案例

包装岗位发现18-氨基酸注射液纸箱中混有17-氨基酸注射液纸箱（第一百二十一条）

1、缺陷的描述：

在某年某月某日包装批号为××××××18-氨基酸注射液时候发现混有17-氨基酸注射液纸箱。这不符合GMP第一百二十一条中关于包装材料的管理“包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。”岗位操作人员发现后，立即向车间主任和QA人员报告，并且填写了偏差记录。

2、采取的纠正： 2.1立即停止生产；

2.2对已经生产的产品进行隔离检查，没有发现用17-氨基酸注射液纸箱包装； 2.3对未使用的纸箱进行检查，发现有10个17-氨基酸注射液纸箱； 2.4对已经发现的10个17-氨基酸注射液纸箱进行隔离并且做好标识；

2.5将这10个17-氨基酸注射液纸箱退库，重新领10个18-氨基酸注射液纸箱； 2.6恢复成品包装生产。

3、原因分析： 3.1搬运工搬错纸箱； 3.2仓管员发错料； 3.3供应商发错料。

4、原因调查：

4.1经查仓库17-氨基酸注射液纸箱少了10个，而18-氨基酸注射液纸箱多了10个，说明不是供应商发错料； 4.2仓管员没有到现场发料也不存在仓管员发错料；

4.3仓库将17-氨基酸注射液纸箱与18-氨基酸注射液纸箱紧靠在一起堆放，没有留出足够的距离，很容易搬错； 4.4 17-氨基酸注射液纸箱与18-氨基酸注射液纸箱设计的式样、颜色一样，再加上文字只有相差一点点，也很容易搬错；

4.5纸箱的包装是10个一捆。基于以上调查可以确认根本的原因是搬运工搬错一捆10个纸箱。

5、风险分析：

这次幸好没有投入使用没有产生风险，如果包装操作工责任心不强，疏忽大意使用进去，就会造成内容物与包装物的名称不一样，可能造成护士用错药，好在玻璃瓶上还有标签，也可以防止用错药，即使这样也会影响企业的声誉，所以风险评估为中等。

6、纠正措施：

6.1对仓管员和搬运工进行物料入库、储存、发放管理制度的培训和考核；

6.2要求仓管员在物料入库时候要将17-氨基酸注射液纸箱与18-氨基酸注射液纸箱分开二个货架以上存放，从而避免搬错；

6.3在物料发放搬运的时候，仓管员必须在场；

6.4在物料发放后，仓管员必须清点货物，而且与货位卡数量一致。

7、采取的预防措施：

7.1将17-氨基酸注射液纸箱与18-氨基酸注射液纸箱上所印的字设计成二种不同颜色，便于区分；做好相关审批手续；

7.2对纸箱供应商进行现场审计，了解其生产工艺，发现可能产生混淆的生产环节，加以控制； 7.3与供应商签订补充质量协议，明确在生产中不能混入各种不同的产品。

8、应提供的证明材料： 8.1偏差记录复印件； 8.2纠正预防记录复印件；

8.3纸箱颜色变更记录以及相关的审批记录复印件； 8.4不同颜色纸箱的实物（局部）或者照片； 8.5仓管员和搬运工的培训记录复印件；

8.6保持一定距离的17-氨基酸注射液纸箱与18-氨基酸注射液纸箱二个垛的照片； 8.7现场审计的照片； 8.8现场审计报告复印件；

8.9与供应商签订的补充质量协议复印件。