GMP药品生产

第一篇：GMP药品生产

药品生产质量管理规范（GMP）认证

2006-08-11 00:00

一、项目名称：药品生产质量管理规范（GMP）认证

二、设定和实施许可的法律依据：

《药品管理法》第九条，《药品管理法实施条例》第五、六条，《药品生产质量管理规范认证管理办法》。

三、收费：受理申请费每个企业500元，认证收费是一个剂型（含一条生产线）27000元，每增加一个剂型可加收2700元。

四、申请人提交申请资料目录：

（一）《药品GMP认证申请书》，同时附申请书电子文档。

（二）《药品生产许可证》和营业执照复印件。

（三）药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况，前次认证不合格项目的改正情况）。

（四）企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）。

（五）企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。

（六）企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件材料的复印件；常年生产品种的质量标准。

（七）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所、动物室平面布置图。

（八）生产车间概况（包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况。其中对青霉素类、头孢菌素类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述），设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图。

（九）认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目。

（十）关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况。

（十一）检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况。

（十二）企业生产管理、质量管理文件目录。

（十三）企业符合消防和环保要求的证明文件。

新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围申请药品GMP认证，除报送上述材料外，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。

五、对申请资料的要求：

（一）申报资料的一般要求：

1．《药品GMP认证申请书》2套原件，药品GMP认证1套；

2．申报资料首页为申报资料项目目录，目录中申报资料项目按《药品生产质量管理规范认证管理办法》中需要申报的材料顺序排列。各项资料之间应当使用明显的区分标志，并标明各项资料名称或该项资料所在目录中的序号。整套资料用打孔夹装订成册。3．申报资料使用A4规格纸张打印（中文不得小于宋体小4号字，英文不得小于12号字）左边距不小于3cm,页码标在右下角；封面中标注申请企业的名称，内容应准确完整、字迹清楚，不得涂改。

4．申报资料所附图片、图纸必须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。

（二）申报资料的具体要求：

1、《药品GMP认证申请书》

该表是申请人提出药品GMP认证申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，是药品监督管理部门对药品GMP认证申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。

（1）组织机构代码按《中华人民共和国组织机构代码证》上的代码填写。

（2）生产类别：填写化学药、中成药、化学药及中成药，并同时在括弧内注明（原料药、中药提取、制剂），生物制品，体外诊断试剂，放射性药品，其它类（中药饮片、药用辅料、空心胶囊、医用氧）。

（3）企业类型：按《企业法人营业执照》上企业类型填写。三资企业请注明投资外方的国别或港、澳、台地区。

（4）认证范围：填写制剂剂型，其中青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药在括弧内注明（中药提取车间在括弧内注明）；填写原料药同时在括弧内注明品种名称；填写放射性药品并在括弧内注明相应剂型；生物制品填写品种名称，并在括弧内注明相应剂型。

（5）认证剂型类别：填写注射剂、口服固体制剂、口服液体剂、其它制剂、原料药，生物制品，体外诊断试剂，放射性药品，其它类（中药饮片、药用辅料、空心胶囊、医用氧）。

（6）建设性质：填写新建（指新开办的药品生产企业和新增生产范围）、改扩建、迁建。

（7）固定资产和投资额计算单位：万元。生产能力计算单位：万瓶、万支、万片、万粒、万袋、吨等。

（8）联系电话号码前标明所在地区长途电话区号。

2、药品GMP认证申请资料

（1）《药品生产许可证》和营业执照复印件；《药品生产许可证》中有申请认证剂型的生产范围，并与《药品GMP认证申请书》中填写的生产地址一致；营业执照复印件中地址与《药品生产许可证》中企业注册地址一致，法定代表人为同一人员。

（2）药品生产管理和质量管理自查情况。包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况，证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况，前次认证不合格项目的改正情况；自查报告结构按照《药品生产质量管理规范》的章节，系统的介绍企业的厂房设施、生产、质量管理，文件等各方面情况。同时针对上次检查中出现的不合格项目而进行的整改措施。文字通顺，结构完整，实事求是的反映企业的整体状况。

（3）企业组织机构图，要求注明各部门名称、相互关系、部门负责人；组织结构完整，部门职责明晰。

（4）企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；生产和质量管理人员不得相互兼任。

（5）企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件材料的复印件；常年生产品种的质量标准。

（6）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）；要求图纸清晰，标明各部分的名称和位置。

（7）生产车间概况。要求图纸清晰完整，包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况。并对各部分的进行标注。

对β内酰胺类的品种（如青霉素类、头孢菌素类等）、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行需要重点描述），从设计的角度防止交叉污染。

设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）。

空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；注明送、回风口的位置等。

（8）认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；要求工艺过程与批准的生产工艺一致。

（9）关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；对工序、设备、制水及空气净化系统有切实可行的验证方案，并得到了实施。

（10）检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况；所有的生产、检验用的、检验仪器、仪表、量具、衡器进行了校验，符合法定的标准并在有效期内。（11）企业生产管理、质量管理文件目录。

文件系统结构条理清晰，结构完整。内容覆盖了生产管理和质量管理的主要过程。（12）企业符合消防和环保要求的证明文件。

具有消防部门出具该工厂或申请认证的车间的符合消防要求的证明，以及当地环保部门出具的符合排污要求的证明。

（13）新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围申请药品GMP认证，除报送上述材料外，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。

批生产记录内容完整，包括从物料、配制、制剂、包装、清场等全过程，严格按照生产工艺，进行了有效的清场，记录清晰完整，物料平衡。

六、许可程序：

（一）受理。申请材料不齐全或者不符合法定要求的，应当当场或者在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容；逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理。

（二）审批（包括技术审查和现场检查）。应当自受理之日起对申请人提交的申请材料进行审查，作出是否颁发《药品GMP证书》的决定。对审查合格的颁发《药品GMP证书》。对审查不合格的，应当将审查意见书面告知申请人，说明理由并告知其享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

（三）送达。由行政事项受理厅送达。

七、承诺时限：自受理之日起，115个工作日内作出是否许可的决定。

八、行政许可实施机关：

实施机关：河南省食品药品监督管理局

受理地点：河南省食品药品监督管理局行政事项受理厅

九、许可证件有效期及延续：

《药品GMP证书》有效期5年

十、受理咨询与投诉机构：

咨询：河南省食品药品监督管理局药品安全监管处、行政事项受理厅

投诉：河南省食品药品监督管理局纪检监察室

第二篇：GMP药品生产质量管理规范

什么是GMP认证？

1、GMP认证是全面质量管理在制药行业的体现，<<中华人民共和国标准化法实施条例>>第十八条规定：“国家标准、行业标准分为强制性标准和推荐性标准”。而药品标准属于强制性标准。

2、产品质量认证的种类按质量认证的责任不同，可分为自我认证、使用方认证、第三方认证。按认证内容不同，可分为质量认证、体系认证、安全认证。药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是属于一种强制性的认证。

3、GMP是一部体现质量管理和质量保证新概念的国际GMP，其特点体现在它是结合 ISO9000~9004标准系列修改而成的标准。而在国外有些国家执行着美国FDA认证的标准，我国也有些单位通过了美国FDA认证。

4、国际认证的意义本身就是不仅要加强药厂内部诸多质量因素的过程控制，也要对药厂外部关键质量因素有所控制。如配方、原料、辅料、包装材料、仪器设备以及建筑材料的质量采取控制措施。

5、国家药品监督管理局是代表国家对药品独立地进行第三方公正评价的GMP认证机构，其代码C12。负责国际药品贸易中优先采购、使用推荐、优先受理新药药品申请。迄至1998年6月31日末取得认证的企业，药品监督管理部门将不再受理新药生产的申请。

6、GMP认证是集软件、硬件、安全、卫生、环保于一身的强制性认证，那么它就必须建立和运行着科学的、公认的国际管理体系，要请有资历的第二方(咨询机构)汇同本企业专家进行整体策划、评估，制订出适合本企业(含国际标准、国家标准、行业标准)规范的质量管理手册及作业指导书，在学习、培训、运转的不断修正过程中，再来申请GMP认证才是每个药业人明智的选择。

职责与权限

1、国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心(以下简称“医药局认证中心”)承办药品GMP认证的具体工作。

2、省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品 GMP 认证申报资料的初审及日常监督管理工作。

认证申请和资料审查

1、申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送国家药品监督管理局安全监管司。

2、认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转交局认证中心。

3、局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。

4、局认证中心应在申请资料接到之日起2O个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位。

制定现场检查方案

1、对通过资料审查的单位，应制定现场检查方案，并在资料审查通过之日起20个工作日内组织现场检查。检查方案的内容应包括日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。在资料审查中发现并需要核实的问题应列入检查范围。

2、医药局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司。

3、检查组一般不超过3人，检查组成员须是国家药品监督管理局药品GMP检查员。在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。

现场检查

1、现场检查实行组长负责制。

2、省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品 GMP 认证现场检查。

3、医药局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加，监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告。

4、首次会议 内容包括：介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。

5、检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。

6、综合评定 检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告。评定汇总期间，被检查单位应回避。

7、检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。

8、末次会议检查组宣读综合评定结果。被检查单位可安排有关人员参加。

9、被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。如有争议的问题，必要时须核实。

10、检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

11、如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

12、检查报告的审核局认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送国家药品监督管理局安全监管司。

认证批准

1、经局安全监管司审核后报局领导审批。国家药品监督管理局在收到局认证中心审核意见之日起20个工作日内，作出是否批准的决定。

2、对审批结果为“合格”的药品生产企业(车间)，由国家药品监督管理局颁发《药品GMP证书》，并予以公告。

GMP标准介绍

GMP是英文单词Good Manufacturing Practices的缩写，它最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。中国自1988年正式推广GMP标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。

GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一个共同的目的：

防止不同药物或其成份之间发生混杂；

防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；

防止差错与计量传递和信息传递失真；

防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生；

防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；

制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要----因为药品生产企业若未通过GMP认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。

由此可见，GMP的推行不仅是药品生产企业对人民用药安全有效高度负责精神的具体体现，是企业的重要象征，也是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件。因此可以说，实施GMP标准是药品生产企业生存和发展的基础，通过GMP认证是产品通向世界的“准入证”。

关于GMP认证的一些认识

上海中美施贵宝制药有限公司 袁松范

质量是制药行业的生命线，而药品生产质量管理规范（GMP）是保证药品质量的法规，所有制药企业都应该遵照GMP的规定进行实施。

我国GMP规范的基本要点包含对各级管理人员和技术人员配置；厂区、车间、公用工程等硬件设施；设备方面的硬件和管理软件系统；卫生；原、辅、包装材料、成品的质量要求及储存规范；生产管理系统；生产管理和质量管理文件系统；质量管理系统；包装材料和标签、产品说明书等的管理和使用；销售记录；用户意见处理和不良反应报告制度；定期自检和卫生行政部门的监督检查。

近年来，我国实施了GMP认证制度，成立了中国药品认证委员会，该委员会章程第六条规定由药品监督、管理、检验、生产、经营、科研和使用等部门的专家组成，代表国家实施GMP认证。

认证目前分为三种，即企业认证、车间认证和产品认证。很多尚未投产的企业一般都是进行企业认证，在正式投产后，再进行产品认证和车间认证。产品认证一般与车间认证结合在一起，但车间认证对产品质量不进行认证，而需要认证生产管理和质量管理系统。

无论是企业认证、车间认证和产品认证，一些GMP的基本点都是不能忽略的，如厂房的设计及设备的配置，水、通风和空调系统，仓库条件，生产管理和质量管理文件系统，组织机构等。

认证首先要提出申请，申请资料包括工厂平面图、车间平面图、工厂简介、组织机构、产品、工厂实施GMP的情况。对检查项目而言，可以参见中国药品认证委员会1996年1月的《药品GMP认证检查项目》。粉针剂产品尚可参见国家医药管理局1996年6月的《粉针剂实施药品生产质量管理规范检查评审细则》。所以，企业实施GMP的情况，如能参照以上文件编写比较好。

药品认证委员会和卫生部药品认证管理中心通过初审后，会通知企业补充材料，或通知企业不接受其认证要求。凡企业初审合格后，药品认证委员会要派检查小组进行检查，当地药政管理部门会派观察员参加检查。

目前，我国在GMP的实施和认证中存在的问题有以下几个：

（1）误解为GMP是药品生产质量管理的最高标准。实际上GMP是和药典标准一样，属于最低标准，是法定必须达到的规范。

（2）很多老企业，由于建设中存在的问题，很难通过改造达到GMP规范的要求。这也是很多外国公司宁可造新厂房而不对老厂改造的原因。

（3）GMP本身也有一个发展的过程。由于新产品、新材料、新工艺的开发，GMP本身的内容也在发展。但我国GMP的培训尚未跟上国际的潮流，至少有一点，对国外近年新颁布的一些指南，国内制药界真正知道的人甚少。由于这一点，再加上各人对GMP的理解和判断不同，在细节上有差异，所以在评审时，会有一些不同意见产生。当然，这是很正常的，随着认证工作的展开，会逐步形成统一的认识和标准。

（4）新建跨国公司由于应用了新材料、新设备，在印象上明显优于老企业，其间的反差较大，和一些国有企业老厂的差距更大。这可能会影响认证小组的印象。

笔者认为，通过认证，可以使卫生药政部门、药品生产管理部门和企业都接受一次GMP的培训，可以使大家对GMP的认识更进一步。比起出国走马观花的考察，可能收获更大，意义也更大。

随着整个医药界和卫生药政部门对GMP的认证，相信企业和上级管理部门对GMP的认识会得到提高。

在认证过程中，特别要注意的问题是：

（1）防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。

（2）缓冲室的设计是十分重要的，不同洁净区之间一定要有过渡的缓冲室，并且能真正起到缓冲的作用。

（3）施工质量差造成的建筑物细部缺陷，如油漆、墙面、地板等。

（4）环境的清洁卫生、整洁与有关人员的卫生素质及习惯是有很大关系的。

（5）产品的先进先出，特别是零头的并箱处理和退货物品的再销售问题。

（6）所有与生产及质量有关的文件、竣工图等文件。GMP对文件的要求：所有的行为均有SOP规范；所有的行为均有记录；重要的数据要复核，并有记录；所有的记录应归档保存，以备检查和核对。

（7）人流和物流，特别是不同洁净区人流和物流的分流。

（8）不同洁净区之间压差显示和记录往往易忽略。

（9）水池和地漏的设置及防倒流措施（防污染措施）。

对粉针剂车间实行GMP被否决的有下列10项：

（1）厂房、设备、人员、生产管理和质量管理各项评分中有一项达不到70％总分者。

（2）生产负责人和质量负责人互兼，或用非在编人员。

（3）无独立质量检验部门和管理部门，不具备产品质量检验条件。

（4）厂房的洁净度达不到规定要求。

（5）青霉素类生产厂房转产时，未作残留量处理及微量残留测试。（6）过敏药物的厂房没有独立空调系统，无法防止交叉污染。

（7）洗瓶用水不符合注射用水标准。

（8）分装区未达到100级洁净要求。

（9）传送工具穿越不同洁净级别的洁净区。

（10）消毒用灭菌蒸汽未有洁净蒸汽。

近年来一些新技术的采用，往往会造成对GMP概念的混乱，如：

屏障技术和一次性吹灌技术的应用，使局部100级，而其它为10万级洁净的设计成为可能。

计算机控制的高层货架，以货位控制，对状态的控制不再以区域划分，而是由计算机控制。不再有货位卡、台账、待检区、合格区等的分割。

计算机管理系统一旦经过验证，不再需要“待验”、“合格”等标签指示，信息由计算机储存。

电子邮件的广泛使用，使纸文件大量减少，而是由电脑储存。

通过GMP认证活动，可以提高参加认证人员和企业对GMP的正确认识，紧跟世界潮流的发展（包括新技术、新设备、新材料等的发展），使我们在实施GMP规范的过程中不断地获得提高，也为我们制药工业的健康发展铺平道路。

第三篇：最新版GMP(药品生产质量管理规范)

第一章 总则

第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的规定，制定本规范。

第二条 企业应建立药品质量管理体系。该体系包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和。

第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

第四条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。附录为药品生产质量管理的特殊要求，适用于相关的药品或生产质量管理活动，可根据情况适时修订。

第五条 本规范不包括有关环境保护、劳动安全等管理要求。

第六条 企业应诚实守信地遵守本规范。

第七条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。

第二章 质量管理

第一节 原则

第八条 企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。

第九条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。

第十条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。

第二节质量保证

第十一条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。

第十二条 质量保证应确保符合下列要求： 1.药品的设计与研发应考虑本规范的要求； 2.明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；

3.明确管理职责；

4.保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

15.确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；

6.确保验证的实施；

7.严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核； 8.只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；

9.有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响；

10.制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

第十三条 药品生产质量管理的基本要求： 1.明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；

2.关键生产工艺及其重大变更均经过验证； 3.已配备所需的资源，至少包括：(1)具有适当的资质并经培训合格的人员；(2)足够的厂房和空间；(3)适用的设备和维修保障；

(4)正确的原辅料、包装材料和标签；(5)批准的工艺规程和操作规程；(6)适当的贮运条件。

4.使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程； 5.操作人员经过培训，能按操作规程正确操作； 6.生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；

7.能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅；

8.尽可能降低药品发运的质量风险；

9.建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；

10.审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。

第三节质量控制

第十四条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。

第十五条 质量控制的基本要求：

1.应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

2.应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品

和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要

时进行环境监测，以符合本规范的要求；

3.由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

4.检验方法应经过验证或确认；

5.应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；

6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

7.物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。

第四节质量风险管理

第十六条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。

第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。

第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。

第三章 机构与人员

第一节 原则

第十九条 企业应建立管理机构，并有组织机构图。

质量管理部门应独立于其它部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

第二十条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员的职责不得委托给其它部门的人员。

第二十一条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。

第二十二条 不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。

第二节关键人员

第二十三条 关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企

2业的全职人员。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

第二十四条 企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保企业实现质量目标并按照

本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织

和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。

第二十五条 生产管理负责人 1.资质

生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

2.生产管理负责人应履行的主要职责：

(1)确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存，以保证药品质量；

(2)确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程；

(3)确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；

(4)确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；

(5)确保完成各种必要的验证工作；

(6)确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

第二十六条 质量管理负责人 1.资质

质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

2.质量管理负责人应履行的主要职责：

(1)确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；

(2)确保完成和监督批记录的放行审核；(3)确保完成所有必要的检验；

(4)批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；

(5)审核和批准所有与质量有关的变更；

(6)确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并

得到及时处理；

(7)批准并监督委托检验；

(8)监督厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；

(9)确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；

(10)确保完成自检；

(11)批准和评估物料的供应商；

(12)确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；

(13)确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；

(14)确保完成产品质量回顾分析；

(15)确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

第二十七条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：

1.审核和批准操作规程和文件； 2.审核和批准产品的工艺规程； 3.监督厂区卫生状况；

4.确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内； 5.确保完成生产工艺验证；

6.确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；

7.批准并监督委托生产；

8.确定和监控物料和产品的贮存条件； 9.保存记录；

10.监督本规范执行状况；

11.为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。

第二十八条 质量受权人 1.资质

质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

2.质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

3.主要职责：

(1)必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准；

(2)在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述第(1)款的要求作出书面承诺，并纳入批记录。

应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。

3第三节培训

第二十九条 企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。

第三十条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。

第三十一条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。

第四节人员卫生

第三十二条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。

第三十三条 为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

第三十四条 企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。

第三十五条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。

第三十六条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。

第三十七条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

第三十八条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。

第三十九条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

第四十条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。

第四章厂房与设施

第一节 原则

第四十一条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

第四十二条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。

第四十三条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。

第四十四条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

第四十五条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

第四十六条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。

第四十七条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。

第四十八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第二节 生产区

第四十九条 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

1.应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；

2.生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；

3.生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；

4.生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

5.用于上述第2、3、4款中药品生产的空气净化系统，其排风应经净化处理；

6.药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响

4的非药用产品。

第五十条 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第五十一条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

第五十二条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。

第五十三条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。

第五十四条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

第五十五条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。

第五十六条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第五十七条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。

第五十八条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。

第五十九条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三节仓储区

第六十条 仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

第六十一条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓

储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

第六十二条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。

第六十三条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第六十四条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。

第六十五条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其它区域或采用其它方式取样，应能防止污染或交叉污染。

第四节质量控制区

第六十六条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。

第六十七条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

第六十八条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。

第六十九条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求。

第七十条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

第五节辅助区

第七十一条 休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

第七十二条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

第七十三条 维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。

第五章 设备

第一节 原则

第七十四条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或

5灭菌。

第七十五条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

第七十六条 应保存设备采购、安装、确认、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。

第二节设计和安装

第七十七条 生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。

第七十八条 药品的生产和控制应配备具有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

第七十九条 应选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。

第八十条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。

第八十一条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相

应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

第三节维护和维修

第八十二条 设备的维护和维修不得影响产品质量。第八十三条 应制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。

第八十四条 经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。

第四节使用、清洁和状态标识

第八十五条 主要生产和检验设备都应有明确的操作规程。

第八十六条 生产设备应在确认的参数范围内使用。第八十七条 应按详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

第八十八条 已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。

第八十九条 用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

第九十条 生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应标明清洁状态。

第九十一条 应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。

第九十二条 主要固定管道应标明内容物名称和流向。

第五节校准

第九十三条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。

第九十四条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。

第九十五条 应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

第九十六条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。

第九十七条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。

第九十八条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。

第六节制药用水

第九十九条 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。

第一百条 饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。

第一百零一条 水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第一百零二条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

第一百零三条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零四条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配

6应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百零五条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

第六章物料与产品

第一节 原则

第一百零六条 应确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。

应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。

第一百零七条 所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存、发放及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

第一百零八条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。

第一百零九条 物料应从质量管理部门批准的供应商处采购，应对主要物料供应商进行质量审计或评估。

第一百一十条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

第一百一十一条 接收

应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。

物料的外包装应有标签注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括：

1.交货单和包装容器上所注物料的名称； 2.企业内部所用物料名称和（或）代码； 3.接收日期；

4.供应商和生产商（如不同）的名称； 5.供应商和生产商（如不同）的批号； 6.接收总量和包装容器数量； 7.接收后企业指定的批号或流水号； 8.有关说明（如包装状况）。

第一百一十二条 到货物料和成品在接收或生产后应及时按待验管理，直至放行。

第一百一十三条 物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批贮存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

第一百一十四条 物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。

第一百一十五条 使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

第二节原辅料

第一百一十六条 进口原辅料应符合药品相关的进口管理规定。

第一百一十七条 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

第一百一十八条 由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。

第一百一十九条 仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容：

1.指定的物料名称和企业内部的物料代码； 2.企业接收时设定的批号；

3.物料质量状态（如：待验、合格、不合格、已取样）； 4.有效期或复验期。

使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

第一百二十条 应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。

第一百二十一条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

第一百二十二条 原辅料应按有效期或复验期贮存。贮存期内，如有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。

第一百二十三条 应由指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。

第一百二十四条 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。

第一百二十五条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。

第三节中间产品和待包装产品

第一百二十六条 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。

第一百二十七条 中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：

1.产品名称和企业内部的产品代码； 2.产品批号；

3.数量（如：毛重、净重、皮重）；

74.生产工序（必要时）；

5.产品质量状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）

使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

第四节 包装材料

第一百二十八条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的采购、管理和控制要求与原辅料相同。

第一百二十九条 包装材料应由专人按照操作规程发放，应采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。

第一百三十条 应有印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程。企业应确保印刷包装材料必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

第一百三十一条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。

第一百三十二条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。

第一百三十三条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

第一百三十四条 每批或每次发放的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，均应有识别标志，标明所用产品的名称和批号。

第一百三十五条 过期或废弃的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，应予以销毁并有相应记录。

第五节成品

第一百三十六条 成品最终放行前应待验贮存。第一百三十七条 成品的贮存条件应符合注册批准的要求。

第六节特殊管理的物料和产品

第一百三十八条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、管理应执行国家有关的规定。

第七节其它

第一百三十九条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并存放在足够安全的隔离区内。

第一百四十条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量受权人的批准并有相应记

录。

第一百四十一条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参与回收的最早批次产品的生产日期来确定。

第一百四十二条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。

第一百四十三条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

第一百四十四条 企业应建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容应至少包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。

同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录、存放和处理。

第一百四十五条 不符合贮存和运输要求的退货产品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检验和调查，有证据证明退货产品质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程严格评价后，方可考虑将退货产品重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素应至少包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。如对药品质量存有任何怀疑时，退货产品不得重新发运。

如对退货产品进行回收处理，回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百四十一条的要求。任何退货处理均应有相应记录。

第七章确认与验证

第一百四十六条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。

第一百四十七条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

第一百四十八条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

1.设计确认应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

2.安装确认应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；

83.运行确认应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ；

4.性能确认应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求；

5.工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

第一百四十九条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

第一百五十条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。

第一百五十一条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

第一百五十二条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

第一百五十三条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。

第一百五十四条 企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。

第一百五十五条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。

第一百五十六条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。

第一百五十七条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

第八章文件管理

第一节 原则

第一百五十八条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

应精心设计、制定、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与本规

范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。

文件应按照操作规程管理，内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。

第一百五十九条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。

第一百六十条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。

第一百六十一条 文件内容应确切，不能模棱两可；文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。

第一百六十二条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。

第一百六十三条 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。

第一百六十四条 文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第一百六十五条 记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十六条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十七条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何

更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十八条 与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。

第一百六十九条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于

9查阅。

第二节质量标准

第一百七十条 物料和成品应有经过批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。

第一百七十一条 物料质量标准

原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：

1.对物料的描述，包括：

(1)企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；(2)质量标准的依据；(3)经批准的供应商；

(4)印刷包装材料的实样或样稿。2.取样、检验方法或相关操作规程编号； 3.定性和定量的限度要求； 4.贮存条件和注意事项； 5.有效期或复验期。

第一百七十二条 中间产品和待包装产品的质量标准

外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

第一百七十三条 成品的质量标准

成品的质量标准应包括： 1.产品名称以及产品代码； 2.对应的产品处方编号（如有）； 3.产品规格和包装规格；

4.取样、检验方法或相关操作规程编号； 5.定性和定量的限度要求； 6.贮存条件和注意事项； 7.有效期。

第三节工艺规程

第一百七十四条 每种药品的每种生产批量均应有相应的经企业正式批准的工艺规程，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据。

第一百七十五条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应按相关的操作规程修订、审核、批准。

第一百七十六条 制剂的工艺规程的内容应包括： 1.生产处方

(1)产品名称和产品代码；(2)产品剂型、规格和批量；

(3)所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；

2.生产操作要求

(1)对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

(2)关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；

(3)详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

(4)所有中间控制方法及评判标准；

(5)预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

(6)待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

(7)需要说明的特别注意事项。3.包装操作要求

(1)以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；

(2)所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类

型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

(3)印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

(4)需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

(5)包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

(6)中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；(7)待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

第四节批生产记录

第一百七十七条 每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百七十八条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、规格和批号。

第一百七十九条 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。

第一百八十条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。

第一百八十一条 在生产过程中，每项操作进行时应及

时记录，操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百八十二条 批生产记录的内容应包括： 1.产品名称、规格、批号；

2.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； 3.每一生产工序的负责人签名；

4.生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

5.每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

6.相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

7.中间控制结果的记录以及操作人员的签名； 8.不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； 9.特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。第五节批包装记录

第一百八十三条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第一百八十四条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

第一百八十五条 批包装记录应有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。

第一百八十六条 包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁或待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。

第一百八十七条 在包装过程中，每项操作进行时应及时记录，操作结束后，应由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百八十八条 批包装记录的内容包括： 1.产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；

2.包装操作日期和时间； 3.包装操作负责人签名； 4.包装工序的操作人员签名；

5.每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； 6.根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

7.包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线 的编号；

8.所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

9.对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；

10.所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第六节操作规程和记录

第一百八十九条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

第一百九十条 厂房、设备、物料、文件和记录均应有编号（或代码）的编制操作规程，应能确保编号（或代码）的唯一性。

第一百九十一条 下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：

1.验证；

2.设备的装配和校准；

3.厂房和设备的维护、清洁和消毒； 4.培训、着装及卫生等与人员相关的事宜； 5.环境监测； 6.虫害控制； 7.变更控制； 8.偏差处理； 9.投诉； 10.药品召回； 11.退货。

第九章生产管理

第一节 原则

第一百九十二条 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。

第一百九十三条 应建立产品划分生产批次的规定，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。

第一百九十四条 应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的批号。除另有法定规定外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

第一百九十五条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处

理。

第一百九十六条 不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

第一百九十七条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。

第一百九十八条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

第一百九十九条 为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。

第二百条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经过企业

相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合格、不合格或已清洁等）。

第二百零一条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。

第二百零二条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。

第二百零三条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并作出处理。

第二百零四条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染

第二百零五条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

1.在分隔的区域内生产不同品种的药品； 2.采用阶段性生产方式；

3.设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制；

4.应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

5.在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；

6.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；

7.采用密闭系统生产；

8.干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；

9.生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

10.液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；

11.软膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。

第二百零六条 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

第三节生产操作

第二百零七条 生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁或待用状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。

第二百零八条 生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

第二百零九条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

第四节包装操作

第二百一十条 制定包装操作规程时，应特别注意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差错的风险。有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

第二百一十一条 包装操作前，应采取适当措施，确保工作区、包装生产线、印刷机及其它设备已处于清洁或待用状态，没有任何与本批包装无关的产品、物料和文件。

第二百一十二条 包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

第二百一十三条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态标识。

第二百一十四条 待分装容器在分装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。

第二百一十五条 通常情况下，产品分装、封口后应及时贴签；否则，应按照相关的操作规程操作，以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。

第二百一十六条 任何单独打印或包装过程中的打印（如产品批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应特别注意手工打印内容并定期复核。

第二百一十七条 使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施，防止混淆。

第二百一十八条 应对电子读码机、标签计数器或其它

类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应有记录。

第二百一十九条 包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。

第二百二十条 包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容：

1.包装外观； 2.包装是否完整；

3.产品和包装材料是否正确； 4.打印内容是否正确；

5.在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。

第二百二十一条 只有经过专门检查、调查，并由指定人员批准后，出现异常情况时的产品方可重新包装。此过程应有详细记录。

第二百二十二条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异或异常时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。

第二百二十三条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照操作规程执行。

第十章质量控制与质量保证

第一节 质量控制实验室管理

第二百二十四条 质量控制实验室的人员、场所、设备应同生产操作的性质和规模相适应。如有特殊原因，可以按照第十一章中委托检验部分阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。

第二百二十五条 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管辖同一企业的一个或多个实验室。

第二百二十六条 质量控制实验室的检验人员应至少具有相关专业中专或高中以上的学历，并至少经过一定时限与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

第二百二十七条 质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书，还应具有标准品或对照品等相关的标准物质。

第二百二十八条 文件

1.质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如：

(1)质量标准；

(2)取样操作规程和记录；

(3)检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；

(4)检验报告或证书；

(5)必要的环境监测操作规程、记录和报告；(6)必要的检验方法验证记录；

(7)仪器校准和设备维护的操作规程及记录。2.每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。

3.宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。

4.除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。

第二百二十九条 取样

应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。

1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。

2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：

(1)取样方法；(2)所用器具；(3)样品量；(4)分样的方法；

(5)存放样品容器的类型和状态；(6)样品容器的标识；

(7)取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；

(8)贮存条件；

(9)取样器具的清洁方法和贮存要求。

3.取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。

5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。

6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。

第二百三十条 检验

应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。

1.企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。2.符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：(1)采用新的检验方法；(2)检验方法需变更的；

(3)采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法；

(4)法规规定的其它需要验证的检验方法。3.对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。

4.检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。

5.检验记录至少应包括以下内容：

(1)产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；

(2)依据的质量标准和检验操作规程；(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号；(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；

(5)检验所用动物的相关信息；

(6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；

(7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；

(8)检验日期；

(9)检验人员的签名和日期；

(10)检验、计算复核人员的签名和日期。

6.所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方法进行，检验应有记录。

7.应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量。

8.原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品检验用动物，必要时应在使用前检验或隔离检疫。饲养和管理应确保动物适用于预定用途。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。

第二百三十一条 检验结果超标调查

质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。

第二百三十二条 留样

1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

2.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3.留样应能代表被取样批次的物料或产品。4.成品的留样

(1)每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。

(2)留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。

(3)每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。

(4)如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。

(5)留样观察应有记录。

(6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。

(7)如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。

5.物料的留样

(1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。

(2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。

(3)除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。

物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。

第二百三十三条 试剂、试液、培养基和检定菌 1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。

2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。

3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。

4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。

5.每次配制的培养基均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。

6.应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。

7.检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。

8.检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。

第二百三十四条 标准品或对照品 1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。

2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名

称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。

3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。

第二节物料和产品放行

第二百三十五条 应分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。

第二百三十六条 物料的放行

1.物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。

2.物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。

3.物料的放行应由指定人员签名批准放行。第二百三十七条 产品的放行

1.在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应符合注册批准或规定的要求和质量标准，主要生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，并确认符合以下各项要求：

(1)已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；

(2)所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名；

(3)变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；

(4)对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核；

(5)所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。

2.药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。

3.每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。

4.生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。

第三节持续稳定性考察

第二百三十八条 应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。

第二百三十九条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

第二百四十条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

第二百四十一条 持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第二百四十二条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

1.每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 2.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

3.检验方法依据； 4.合格标准；

5.容器密封系统的描述；

6.试验间隔时间（测试时间点）；

7.贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；

8.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

第二百四十三条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。

第二百四十四条 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

第二百四十五条 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

第二百四十六条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

第二百四十七条 应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。

第四节变更控制

第二百四十八条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。

第二百四十九条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。

第二百五十条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。

第二百五十一条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。

第二百五十二条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

第二百五十三条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。

第二百五十四条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。

第五节偏差处理

第二百五十五条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

第二百五十六条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。

第二百五十七条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百五十八条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十九条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

第六节纠正和预防措施

第二百六十条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。

第二百六十一条 企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括：

1.对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法；

2.调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； 3.确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；

4.评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 5.对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；

6.确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；

7.确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。

第二百六十二条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。第七节供应商的审计和批准

第二百六十三条 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。

主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。

企业法定代表人、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。

第二百六十四条 应建立物料供应商审计和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质，确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。

第二百六十五条 质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质

量审计和评估的实践经验。

第二百六十六条 现场质量审计应核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。

第二百六十七条 必要时，应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。

第二百六十八条 质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

第二百六十九条 质量管理部门应向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。

第二百七十条 质量管理部门应定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽快进行相关的现场质量审计。

第二百七十一条 质量管理部门应与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方所承担的质量责任。

第二百七十二条 企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

第八节产品质量回顾分析

第二百七十三条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。

企业至少应对下列各方面进行回顾分析：

1.产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

2.关键中间控制点及成品的检验结果； 3.所有不符合质量标准的批次及其调查；

4.所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

5.生产工艺或检验方法等的所有变更； 6.已批准或备案的药品注册所有变更； 7.稳定性考察的结果及任何不良趋势；

8.所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；

9.与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；

11.相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

12.对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新。

第二百七十四条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取纠正和预防措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

第二百七十五条 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。

第九节投诉

第二百七十六条 应根据操作规程，详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其它信息。

第二百七十七条 所有产品缺陷的投诉，都应详细记录投诉的各个细节，并彻底进行调查。

第二百七十八条 应有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理，如投诉处理负责人不是质量受权人，则所有投诉、调查的信息应向质量受权人通报。

第二百七十九条 应有操作规程，详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。

第二百八十条 如果发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其它批次的药品，以查明其是否受到影响。

第二百八十一条 因投诉作出的所有决定和采取的措施，均应有记录，并应注明所查相关批记录的信息。

第二百八十二条 应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意的问题，以及可能需要从市场召回药品的特殊问题或重复出现的问题。

第二百八十三条 如企业出现生产失误、药品变质或其它重大质量问题，在考虑采取相应措施的同时，还应及时向

当地药品监督管理部门报告。

第十一章委托生产与委托检验

第一节 原则

第二百八十四条 为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。

第二百八十五条 应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。

第二百八十六条 委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求。

第二节委托方

第二百八十七条 委托方应负责对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行详细考查，确认其顺利完成委托工作的能力，确认采用委托方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。

第二百八十八条 委托方应向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按药品注册批准和其它法定要求正确实施所委托的操作。委托方应让受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作有可能对受托方的厂房、设备、人员及其它物料或产品造成的危害。

第二百八十九条 委托方应对受托生产或检验的全过程进行指导和监督。

第二百九十条 委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料均符合相应的质量标准，或该产品已由质量受权人批准放行。

第三节受托方

第二百九十一条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的生产或检验工作。

第二百九十二条 受托方应确保所有收到的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。

第二百九十三条 受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。第 34 页 第四节合同

第二百九十四条 委托方与受托方之间应签订合同，详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品注册批准的要求并经双方同意。

第二百九十五条 合同应详细规定质量受权人批准放

行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。

第二百九十六条 合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。

第二百九十七条 生产、检验和发运记录及样品应由委托方保存；或由受托方保存，但委托方能够随时调阅或检查。在委托方质量缺陷处理或药品召回处理的操作规程中应有明确而详细的规定，即当出现投诉或怀疑有缺陷时，委托方必须能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。

第二百九十八条 合同应允许委托方对受托方进行检查或质量审计。

第二百九十九条 委托检验合同应明确受托方同意接受药品监督管理部门检查。

第十二章 产品发运与召回

第一节 原则

第三百条 企业应建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批有质量缺陷或怀疑有质量缺陷的所有产品。

第三百零一条 除有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，均应按规定监督销毁。

因质量原因退货和召回的产品，如涉及其它批次或产品，应同样处理。

第二节发运

第三百零二条 每批产品均应有发运记录。根据发运记录，应能追查每批产品的售出情况，必要时应能及时全部追回，发运记录内容应包括：产品名称、批号、规格、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期。

第三百零三条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

第三百零四条 发运记录应保存至药品有效期后一年。

第三节召回

第三百零五条 应指定专人负责执行召回及协调相关工作，并应根据情况的紧急程度配备足够数量的人员参与这项工作。产品召回负责人一般应独立于销售和市场部门；如召回负责人不是质量受权人，则应向质量受权人通报所有产品召回处理情况。

第三百零六条 为良好组织所有召回工作，应制定书面的召回处理操作规程，并定期检查，必要时进行修订。

第三百零七条 召回处理应能随时启动，并迅速实施。第三百零八条 如因产品有不良事件或有缺陷或怀疑有缺陷而拟从市场召回时，应立即向当地药品监督管理部门报

告。

第三百零九条 负责产品召回的人员应能迅速查阅到药品发运记录。

第三百一十条 已召回的产品应有标识，并单独贮存在安全的区域内，等待最终处理决定。

第三百一十一条 召回的进展过程应有记录，并有最终报告，内容包括产品发运数和召回数之间的数量平衡。

第三百一十二条 应定期对产品召回系统的有效性进行评估。

第十三章自检

第一节 原则

第三百一十三条 质量管理部门应定期组织对企业进行自检，以监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。

第二节 自检

第三百一十四条 自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查，以确认其符合本规范的要求。

第三百一十五条 应由企业指定人员独立、细致地进行自检，也可请外部人员或专家进行独立的质量审计。

第三百一十六条 自检应有记录。自检完成后应有自检报告，内容应包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。此外，纠正和预防措施的执行也应有相应的记录。

第十四章术语

本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是： 1.包装

待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装。

2.包装材料

药品包装所用的任何材料，包括与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。

3.操作规程

经批准用来指导药品生产活动的通用性文件，如设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等，也称标准操作规程。

4.成品

已完成生产所有操作步骤和最终包装的产品。5.产品

指药品的中间产品、待包装产品或成品。6.产品生命周期

产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。7.重新加工

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

8.待包装产品

尚未进行包装但已完成所有其它加工工序的任何产品。9.待验

指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其它有效方式将其隔离，在允许用于投料生产或上市销售之前所处的搁置、等待作出合格、不合格决定的状态。

10.发放

指企业将物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在内部流转的一系列操作。

11.复验期

为确保原辅料的适用性而需重新检验的日期。12.发运

指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。

13.返工

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

14.放行

指质量管理部门的质量受权人（物料可由指定人员）对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或准予投放市场或其它决定的判断的操作。

15.工艺规程

为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包装材料的数量、加工说明（包括中间控制）、注意事项的一个或一套

文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求。

16.供应商

指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商、代理商。

17.回收

在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部加入到另一批次中的操作。18.计算机化的系统

用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。

19.交叉污染

原辅料或产品与另外一种原辅料或产品之间的污染。20.校准

在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。

21.阶段性生产方式

指在共用产品的生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。

22.洁净区

需要对环境中尘粒及微生物污染进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。

23.警戒限度

当系统的关键参数超出正常工作范围、但未达到纠偏限度时，有可能需要采取纠正措施的限度标准。

24.纠偏限度

当系统关键参数超出可接受标准时，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

25.检验结果超标

所有超出质量标准或药品注册批准、药典以及由企业制定的可接受标准的检验结果，同时适用于中间控制实验室检测超出预定标准的检验结果。

26.批

经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品。

例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

27.批号

用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。

28.批记录

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。

29.气锁间

设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。

30.企业

在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。31.确认

有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

32.生产

物料和各种产品的采购、加工、质量控制、审核放行、贮存、发运及相关控制等一系列活动。

33.退货

将药品退还给企业的活动。34.物料

指原料、辅料和包装材料。药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其它物料。

35.物料平衡

产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差范围。

36.污染

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，具有化学或微生物特性的杂质或异物引入原辅料、中间产品、成品中或其表面。

37.系统

相互影响的活动和技术以一种有意识控制的方式结合的一个有组织的整体。

38.验证

有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。

39.印刷包装材料

指具有特定式样和印刷内容，并经药品监督管理部门批准的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。

40.原辅料

除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。药品制剂的原辅料包括原料药和辅料。外购的中间产品和待包装产品视同为原辅料。

41.中间产品

指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。

42.中间控制

也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。

43.质量保证

是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和。

44.质量标准

第四篇：药品GMP自查报告

药品生产管理和质量管理自查情况

一、企业概况及历史沿革情况

XXX制药有限公司座落于XXX，是一家专业从事中成药制剂研发、生产与销售的现代化制药企业。

公司始建于XX年月，原名XX，经XX月改制，经省局批准存的XX制药有限公司，XX竣工，并于XX通过国家食品药品监督管理局组织的GMP认证现场检查，顺利通过认证。

公司建有液体制剂车间、固体制剂车间与中药提取车间，拥有片剂、口服液、颗粒剂与胶囊剂生产线，其中年产量为片、支、袋、粒等。

二、生产质量管理情况

（一）机构与人员

1、公司人员情况

公司现有员工XX人，具有高中、中专以上学历XX人，占总人数的%，其中高级职称X人，占职工总数的X%，中级职称X人，占职工总数的X%，初级职称X人，占职工总数的X%。

2、机构设置

公司实行董事长兼总经理负责制，全面主持公司工作，并分管质量管理工作，公司下设质量管理部、生产技术部、等，其中质量管理部下设质量保证（QA）和质量控制（QC），生产技术部下设口服液体制剂车间、口服固体制剂车间、提取车间与技术实验室，并配备有相应的管理经验人员和技术人员。

3公司主要管理人员简介

董事长兼总经理，专业、学历、职称、从事药品相关工作X年，熟悉国家和医药行业有关法律、法规，有丰富的专业管理经验，是公司生产、经营和和实施GMP的主要组织者。

总经理，专业、学历、职称、从事药品相关工作X年，熟悉国家和医药行业有关法律、法规，有丰富的专业管理经验。

副总经理，专业、学历、职称、从事药品相关工作X年，熟悉国家和医药行业有关法律、法规，有丰富的专业知识与制药经验。

质量管理部经理专业、学历、职称、从事药品相关工作X年，有较强的专业知识及制药和质量管理经验，熟悉国家和医药行业有关法律、法规，能坚持原则，为公司质量管理的主要实施者，在质量管理上具有否决权。

生产部经理

物资供应部经理

动力设备部经理

办事室主任

4、质量管理人员

质量管理部共有质量管理人员和质量检验人员17人，文化程序及比例，都经过相关专业培训并有质量管理和质量检验工作实践经验，能胜任本岗位工作。

5生产人员

生产技术部共有员工X人，文化层次及比例，全部经过岗前岗位培训，能胜任本岗位工作。

6、人员培训

公司人员培训采用聘请专家及由公司管理人员工授课、现场培训及外送等形式进行，每年都制定处度培训计划，并按计划实施。XX年共进行XX人次培训，其中外训XX人次，内训XX人次。

对于新招员工或调动原岗位者一律实行上岗前培训，培训经考核合格后方能上岗。

（二）厂房与设施

1、厂区环境

公司厂址位于XXX，方位情况，附近无烟尘、噪音污染源，卫生状况良好，空气质量优良，周围道路通畅，交通运输方便。

公司占地面积XX，其中建筑面积XX绿化面积XX，绿化率X%；厂区内环境整洁，种植有无花灌木与草坪，无杂草，无露土地面，无垃圾积土，积水与明沟等蛟蝇滋生地；厂区内道路平整、畅通，路面为水泥路面，不起灰，不积水，并设有专门的物流通道；不同用途的厂房，根据主流风向进行合理布局，能有效避免交叉污染。

2、生产车间

（1）制剂车间

公司制剂车间包括口服液体制剂车间和口服固体制剂车间，其中口服固体制剂车间包括片剂生产线、颗粒剂、硬胶囊剂生产线，完全按照产品工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行布局，同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不存在互相妨碍，生产区与贮存区有与生产规模相适应的面积与空间用于安装设备成、贮存物料、中间产品与成品，能有效的防止差错与交叉污染。

制剂车间厂房根据各剂型的空气洁净度级别要求分为一般生产区，30万级区与10万级区，以分别满足口服固体制剂与口服液体制剂的生产要求，其中固体制剂车间面积，30万级面积液体制剂车间面积，10万级洁净区面积。

洁净区与一般区装修均采用彩钢板隔断，环氧沙浆涂层地面，地面、墙壁、天花板的交界处成弧形，建筑物平整光滑、不产尘、易清洁消毒，保证药品生产环境符合要求。

洁净室内的管道、灯具、风口等设施表面平整光滑，易清洁，与墙壁或天棚的连接部位密封严密，洁净室与非洁净室之间设置缓冲设施，人员和物料分别按人净和物净程序进出洁净区。进入洁净室的空气经过净化，湿度控制在18-26，相对湿度控制在45-65%，洁净区经检测达到洁净级别的要求；配料、粉碎、制粒、压片等产尘量的功能间与相邻房间保持负压，并采用空气直排方式，避免了交叉污染，厂房内照明在300以上，厂房内设有应急照明设施。

电气照明、工程设备配线及各类管道均置于技术夹层内，与机器连接的各种管路采用316L或304不锈钢。

（2）提取车间

位于厂区东侧，为独立厂房，总面积为XX，其中参照30万级管理的面积为XX，提取两国间的墙壁等内表面平整，无脱落，无霉迹，药材净选间设有不锈钢工作台以及排气扇等设施，用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛的功能间设有通风除尘设施，并参照30万级管理。

3、公用系统

生产所用工艺用水为饮用水和纯化水，纯化水采用二级反渗透制水工艺制备，贮罐及环形输送管道采用316L不锈钢材质，经验证水质符合中国药典2010年版质量要求。

净化空调采用集中空调机组三级过滤，送入洁净区的空气质量和压差控制经验证测试符合洁净区的要求。

压缩空气系统均使用304管道安装，经除油、除尘、0.22微米微孔滤膜过滤，质量符合洁净区空气质量要求。

4、仓储设施

总仓储面积为XX，其中化学原料库XX，中药材库XX（含阴凉库XX、净料库XX），包材库XX、成品库XX，危险品库XX，中间品库XX，并设有特殊药品专柜、毒性药材专柜和贵细药材专柜以及不合格品专区与退货专区，能满足公司所有物料与生产产品的贮藏要求，并与生产规模相适应。仓库安装有空调、排气扇等通风、除湿与降温设施，设置有挡鼠板、灭蝇灯等防虫防鼠设施，并有完备的消防设施。

5、检验设施

公司检验室面积XX，设有化学分析室、天平室、精密仪器室、微生物限度检查一窍不通、标定室、高温室、中药标本室、阴凉留样室与试剂仓库等功能间。

（三）设备

公司所有设备均能满足公司产品的生产需要，其与药品接触部位的材质均为不锈钢，表面平整光洁，清洁消毒方便，与药物直接接触的各类贮槽、容器、输送泵及物料管道的材质均采用优质低碳不锈钢316L并经抛光和钝化处理。

工艺用纯化水采用饮用水作为制备水源，经过多介质过滤、活性炭吸附、二级反渗透处理制得，其输送管道和贮罐均采用优质低碳不锈钢316L加工而成，管道的设施和安装无死角、盲管，安装后均经过钝化处理，经验证水质符合中国药典2010年版二部纯化水项下的要求。

根据生产品种的药品质量标准要求，公司配备有高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计、药物溶出仪、酸度计、电子天平等精密检测仪器，能满足生产产品与原辅料的全部检验项目需要。

所有用于生产和检验的仪器、仪表、量器与衡器，全部经过质量技术监督部门校验合格，并贴有校验合格标签，其适用范围与精度完全能够满足公司产品生产与检验需要。

所有设备均制订有标准操作规程、清洁规程和维护保养规程，操作人员和保养人员均严格按照操作规程作业，设备的使用、维修与保养均予以记录并入档保存。

（四）物料

物料的购入、验收、储存、发放与使用严格按照公司相关文件进行，所购入物料按批取样检验，其质量完全符合国家药品标准、包装材料标签或其它有关标准。

公司所有物料按照其质量标准规定的贮藏条件按批号、规格进行存放，其中固体与液体分开，原药材与净药材分开；物料分别按其状态情况（待验、合格、不合格）等用状态标识牌或都围绳进行区分管理，其中不合格物料设专区管理。

药品标签说明书严格按照国家食品药品监督管理部门批准的内容、样式与文字进行印刷，按品种、规格与批号专库存放，专人管理，经质量管理部校对无误后计数发放使用，残损标签计数销毁，其发放、使用与销毁均记录在案。

有机溶剂等危险品存放在危险品库，库内外按消防要求备有专用灭火器材，并有相应的管理制度。

（五）卫生

公司按照生产和空气洁净等级的村注制定了厂区区、不同生产区域以及个人卫生管理制度和厂房、设备与容器清洁规程，并配备了足够数量的清洁工人负责厂区环境及车间的清洁卫生工作。厂区、生产车间、设备、管道、容器均按照规定方法、程序与时间间隔进行清洁，卫生状况符合规定要求，并定期对洁净区进行消毒，消毒剂的配制有详细记录。

对进入生产区的人员与物品进行严格管理，非生产用品、生活用品与私人杂物不得进入生产区，进入洁净的临时人员都经过了指导，并严格控制人数。

工作服按照生产操作与空气洁净度等级要求进行选材，并有明显的样式或颜色区分，避免了混用，不同洁净级别的工作服，按照规定的清洗周期，由专人进行清洗整理。

公司给后有员工建立了健康档案，定期组织体检，建立了身体不适应生产情况主动报告制度，及时把患有传染病、皮肤病及体表有伤口员工调离直接接触药品岗位。

（六）验证

公司每年根据验证管理制度成立验证领导机构，制定验证计划，并根据验证对象成立验证小组，提出验证项目，制定验证方案并按计划组织实施。每年验证的主要内容包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更，其验证方案、验证记录与验证报告等验证文件及时进行了归档保存。

XX进行的验证有：

（七）文件

按照GMP要求，公司建立了GMP文件体系，其主要内容包括厂房、设施、设备使用、维护、检修管理制度与记录，物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉管理制度与记录，不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理管理制度与记录，物料、中间产品和成品质量标准及检验操作规程与批检验记录，产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告，文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制、分发、回收及保管管理制度，厂房、设备、人员卫生管理制度与记录，人员培训管理制与记录。

正式生产的产吕均有药品申请与审批文件，并制定了相应质量标准、工艺规程和标准操作规程及批生产记录与批检验记录。

公司GMP文件由质量管理部负责颁发与日常管理，每季度对现有文件进行检查，确保了使用的文件为现行版本，并根据国家药事法规与国家药品质量标准的变化以及公司内部管理制度的变化等情况及时组织相关文件的修订工作。

（八）生产管理

公司所用产品均严格按照注册批准的生产工艺制定工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，并严格按照批准的工艺规程、岗位标准操作规程组织生产，工艺规程、岗位标准操作规程的修改严格按照文件管理的程序进行，无随意更改情况。

固体制剂在成型或者分装前的混合工序、液体制剂在灌装的混合工序划定批次并编制批号，在生产过程中严格控制尘埃的产生与扩散，并及时进行清场、物料平衡检查与批记录的填写，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程都在规定的时间内完成。

中间产品均制定了公司内控质量标准，规定了贮存期与贮存条件，生产过程生产的不合格中间品实行专区管理、醒目标识，不直接流入下一道工序，并在规定的期限内按照不合格品处理程序进行处理。

中药制剂生产过程中，中药材在使用前均按规定进行拣选、整理、剪切、洗衣涤等加工处理，直接入药的药材粉末在使用前均进行了灭菌处理，经检验微生物限度均符合公司内控质量标准，毒性贵细药材的投料均进行监控并有监控记录。

工艺用水除制剂的配料用水以及直接接触药品的设备与容器的最后一次洗涤用水均使用纯化水。工艺用水根据验证结果制定了检验周期，并定期按时检验。

（九）质量管理

公司设立质量管理部负责药品生产全过程的质量管理和检验，由总经理直接领导，独立履行物料和中间产品使用、成品放行的决定权。

质量管理部下设检验室，配制有高效液相色谱仪等仪器，制定了检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培训基等管理办法。

质量管理部门负责制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验标准操作规程、取样和留样制度，并对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并按试验原始数据如实出具检验报告。

质量管理部根据验证结果定期监测洁净室的尘粒数的微生物数，评估主要物料供应商质量体系、审核不合格品处理程序、审核批记录、并及时评价原料、中间产品及成品的质量稳定性。

（十）产品销售与收回

公司产品只有检验合格并经过批记录审核合格批准予以放行后，方可销售。

公司制定了药品销售、退化和收回管理制度与记录，建立了客户档案，所有产品均有完整的销售记录，能追查每批药织品的销售情况，并保存至药品有效期后一年。

（十一）投诉与不良反应报告

公司制定了质量投诉、药品不良反应监测和报告管理制度、处理程序与记录，并批定质量管理部负责药品不良反应信息的收集整理与报告，以及质量投诉的处理，建立了完整的产品投

诉与不良反应档案，确保患者用药安全。

（十二）自检

公司制定了自检管理制度，规定了自检的范围、周期以及参与人员。公司每年年初制定自检计划与实施方案，并按期完成。自检过程中及时填写自检记录，自检完成后及时出具自检报告，批出存在的偏差，提出整改的措施和期限并责任到人，同时对整改的项目进行定期回检。

XX年公司进行的自检情况，基本达到GMP要求。

三、软、硬件变化情况

（一）GMP文件变化情况

根据药典版式本的变更，公司对相关物料与产品的质量标准、检验标准操作规程以及工艺规程进行了修订，同时根据GMP执行过程中的实际情况，对GMP文件体系进行了调整，完善了文件系统，规范管理流程，强化了对药品生产全过程的控制，同时对各类文件按照一定的规则进行了重新排序，方便了文件的检索与查找。

（二）硬件的变化情况

1、厂房设施的变化情况

2、生产设备的变化情况

3、检验设备的变化情况

四、前次认证缺陷项目的整改情况

五、小结

在公司通过认证以来，通过不断培训、自检与整改，强化了全体员工的GMP意识，提高了员工对GMP的理解，梳理了管理流程，规范了日常管理，加大并规范了对药生产过程的监控，有效地保证了产品质量。

第五篇：药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品

药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品

第一章范围

第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章原则

第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。

第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测

第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

新版GMP附录无菌药品

注：

（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。

（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应当进行调查。

（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

药品生产质量管理规范（新版GMP）附录：无菌药品

注：

（1）表中各数值均为平均值。

（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

药品生产质量管理规范（新版GMP）附录：无菌药品

注：

（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；

（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

药品生产质量管理规范（新版GMP）附录：无菌药品

注：

（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

第四章 隔离操作技术

第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。

第五章 吹灌封技术

第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

第六章 人员

第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。

第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。

第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。

第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：

D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。

第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。

第七章 厂房

第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。

第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。

第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。

第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。

第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。

第八章 设备

第三十六条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

第三十九条 在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。

第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。

第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

第九章 消毒

第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。

第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。

第十章 生产管理

第四十六条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。

第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：

（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

（二）灌装数量在5000至10000支时：

1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；

2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

（三）灌装数量超过10000支时：

1.有1支污染，需调查；

2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。

第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。

第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。

第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

第五十一条 当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。

第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。

第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。

第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。

第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。

第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。

第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：

（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；

（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；

（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；

（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

第十一章 灭菌工艺

第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。

第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。

第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。

第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。

使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。

第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。

第十二章 灭菌方法

第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：

（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。

采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。

（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。

（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。

第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求：

（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

第七十二条 干热灭菌符合以下要求：

（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。

（二）干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。

（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。

第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求：

（一）经证明对产品质量没有不利影响的，方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

（二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。

（三）辐射灭菌过程中，应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。

（四）生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

（五）应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

（六）应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。

（七）辐射灭菌应当有记录。

第七十四条 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：

（一）环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

（二）灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。

（三）应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。

（四）被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后，应当尽快通入灭菌气体，保证灭菌效果。

（五）每次灭菌时，应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位，监测灭菌效果，监测结果应当纳入相应的批记录。

（六）每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应当记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应当纳入相应的批记录。

（七）灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。

第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：

（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。

第十三章 无菌药品的最终处理

第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。

第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。

熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。

第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。

第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。

第十四章 质量控制

第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：

（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；

（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；

（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

第十五章 术语

第八十一条 下列术语含义是：

（一）吹灌封设备

指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）操作。

（二）动态

指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

（三）单向流

指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

（四）隔离操作器

指配备B级（ISO5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。

（五）静态

指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。

（六）密封

指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。

（文章来源：国家食品药品监督管理局）