2010版GMP检查GMP认证检查综合评定原则与严重缺陷举例

第一篇：2010版GMP检查GMP认证检查综合评定原则与严重缺陷举例

GMP认证检查综合评定原则

综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。

评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。

现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷。

（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；

（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。

缺陷分类的整体思路

严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。属于下列情形之一的为严重缺陷：  对使用者造成危害或存在健康风险的；

 与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格的；  文件、数据、记录等不真实；

 存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行

一般缺陷：不属于严重缺陷和主要缺陷，偏离药品GMP要求

产品风险分类

（一）高风险产品： 治疗窗窄的药品：高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；无菌药品；生物制品、血液制品；生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品）

治疗窗窄的药品如：环孢素、地高辛、华法林等。

（二）一般风险产品：

指高风险产品以外的其它产品

严重缺陷举例

一、机构与人员

（一）组织机构不能保证药品生产质量管理的要求，如

1、质量管理机构不是独立的部门，不能独立履行质量保证和质量控制的职责。（第16条）

2、管理职责规定不明确，存在多项质量管理职责遗漏。（第18条）

3、职责委托给不具有相当资质的人并对产品质量造成影响。（第19条）

4、无制度保证受权人独立履行产品放行职责。（第20条）

（二）缺乏足够的、符合资质要求的人员保证生产质量管理正常进行，如：

1、企业的质量管理、生产管理负责人、受权人不符合相关资质要求，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。（第22条至25条）

2、从事质量检验的人员缺乏基本理论知识及实际操作技能。（第18条）

（三）缺乏必要的培训

1、无系统的培训制定、计划、方案，有证据表明培训工作未具体实施。（第26条）

2、高风险产品的关键岗位未经过专门的专业技能及安全防护（如果需要）培训且无相关实践经组。（第28条）

（四）、人员卫生对生产造成影响，如：

进入高风险产品关键区域的人员未经控制，不能保证产品及人员的安全。（第29条）

二 厂房与设施

（一）厂区环境

1、厂区卫生状况差，虫害严重。（第40条）

2、厂区卫生状况差，存在大范围生产残留物积聚。（第40条）

（二）洁净区（室）洁净环境不能满足生产工艺要求，如：

1、有大范围交叉污染，表明洁净区通风系统普遍存在故障。（第48条）

2、非洁净区的空气未经净化进入洁净区，或低级别洁净区的空气未经处理进入高级别洁净区。第48条

3、取样区的空气洁净度级别低于生产级别要求。（第62条）

4、洁净区的水池、地漏易对药品生产造成污染，A/B级洁净室）区）内不得设备地漏。（附录一29条

（三）厂房不适用于所生产的品种，易造成污染或交叉污染的，如：

1、高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）无独立厂房与设施，或排至室外的废气未经净化处理，排风口靠近其他空气净化系统的进风口。（第46条）

2、生不β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品未使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，或未与其他药品生产区严格分开。（第46条）

3、与激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共用生产厂房，未采取特别防护措施并经过必要的验证。（第46条）

4、与非药用产品共用生产厂房，且对药品质量有不利影响的。（第46条）

三 设备

1、设备选型不符合产品工艺的要求，如无菌药品过滤使用含石棉的过滤器，无菌药品灭菌设备无自动监测、记录装置或生产能力与批量不适应。（第71条）

2、有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。（第77条）

四 物注与产品

1、药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装物料不符合相应的质量标准。（第102条）

2、药品上直接印字所用油墨不符合食用标准要求。（第102条）

3、进口原辅料不符合国家相关的进口规定（第102条）

4、不合格品未进行严格管理。（第131、132条）

五 确认（IQOQPQ）与验证

1、关键设备未经确认符合要求。（第139条、140条）

2、空调净化系统和水系统未经确认符合要求。（第139、140条）

3、生产工艺（检验方法）未经验证。（第139、140、141条）

六 文件管理

无书面的生产工艺规程及关键工艺控制点，或生产工艺规程与注册批准的工艺不一致。（第152条）

七 生产管理

1、生产处方或生产批记录显示与工艺规程有明显的偏差或重大的计算错误，而未进行处理。（第184条）

2、伪造或篡改生产和包装指令。（第4条）

3、已生产或正在生产的药品，无批生产记录（第171条）

4、没有按照规定的原则划分批号或确定生产日期。（第186条）

5、在同一操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，易发生混淆或交叉污染。（第188条）

6、有数条包装线同时进行包装，未进行有效隔离。（第206条）

八 质量管理（质量保证与质量控制）

（一）质量管理部门不是明确的独立机构。缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。（第16条）

（二）质量管理部门未对生产全过程进行监控（第12条）

（三）质理管理部门未严格履行对原辅料、中间产品、成品取样、检验、留样的职责。（第225条）如：

1、未检验或未按照所适用的质量标准进行检验。

2、伪造或篡改检验结果/伪造检验报告。

3、检验结果可信度低。

4、未采用法定的检验方法，且未经过方法学验证的。

5、物料、成品未按批取样、检验。

6、成品未按批留样。

（四）变更失控。（第240条）如：

1、变更无明确程序、管理部门、责任人。

2、与质量有关的变更普遍存在无记录，未经批准即实施现象。

3、与质量有关的重大变更未经批准即实施。

4、需经药品监管部门批准的变更未得到批准后即已实施

（五）偏差处理失控。（第250条）如：

1、偏差处理无明确的程序、管理部门、责任人。

2、普遍存在偏差不报、漏报现象。

九 委托生产与委托检验

1、未经批准进行委托生产。（第279条）

2、成品（除动物实验外的项目）进行委托检验。（第287条）

3、委托生产或委托检验不符合药品生产许可和注册的有关要求。条）

279（第

十 产品退货与召回

发运记录或销售记录无法追溯每批产品销售情况。（第295条）

十一 其它

（一）记录

伪造或篡改记录。（第4条）

（二）稳定性

伪造或篡改稳定性考察数据/伪造检验报告。（第4条）

（三）无菌产品

1、关键灭菌工艺（程序）未经验证。（附录一第3条）

2、注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物/内毒素超标的情况。（附录一第40条）

3、未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。（附录一第47条）

4、无菌灌装产品在灌装期间无环境控制/未监控微生物。（附录一第10、11条）

5、培养基灌装验证失败后仍继续进行无黑工程灌装生产。（附录一第47条）

6、未对首次无菌检查不合格进行长度彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。（附录一第64条）

7、未对水溶性产品进行最终湿热灭菌（F0>8）。（附录一第61、62条）

8、生产/灌装操作的房间洁净度等级不正确。（附录一第7条）

第二篇：某公司新版GMP认证检查缺陷

新版GMP认证检查缺陷 主要缺陷：1条

现场检查时企业仅对201101002批次20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样，其他制品没有持续稳定考察留样。企业稍后重新制定了稳定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范，如冻干静注人免疫球蛋白（pH4）原液、半成品的储存期确定，企业以三批成品合格为标准，以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格；新生产区试生产成品的稳定性留样方案不合理，仅选择性留样部分产品。

依据：第二百三十六条

某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

一般缺陷；21条

1、物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理，无菌检查空调系统每次使用后停机，不易保持空气清洁度。依据： 第十二条 质量控制的基本要求：

（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

（四）检验方法应当经过验证或确认；

（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

2、轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清楚。依据：第二十七条

与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。

3、进入洁净区三更使用的乳胶手套经高压灭菌后发生粘连，公司在更衣程序中要求戴两次手套，非常困难，不能达到洁净目的。依据：第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

4、部分物料的管理欠规范，如原老厂区使用的标签、说明书和包材等剩余包装材料未及时处理，仍以合格物料标识；熔浆生产区检测间内冰箱内有14瓶液体（0.9%灭菌氯化钠）无标识。依据：第一百零三条

应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

5、对物料储存期有效期的文件规定（SOP-03-12-2005）欠合理，在储存三年后进行复检后未规定有效期。依据： 第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：

（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；

（二）企业接收时设定的批号；

（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；

（四）有效期或复验期。

6、对生产洁净区和无菌、微生物检查实验室的静态检测沉降菌项目百级区平皿数只有2个（国家标准为最少14个）依据：第二百二十一条

质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：

（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：

1.质量标准；

2.取样操作规程和记录；

3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；

4.检验报告或证书；

5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；

6.必要的检验方法验证报告和记录；

7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。

（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；

（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；

（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。

7、对试生产三批人血白蛋白的检验钠离子项目不合格的偏差报告分析欠合理，中检院检验不合格，自检合格，公司分析原因认为时仪器精度问题，准备更换新型号仪器，而未对造成检验结果偏差的原因进行全面分析。新购仪器尚未到位。依据： 第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

8、丁基胶塞（湖北华强，201011001）生产日期为2010年11月，有效期为3年，但企业货位卡及检验报告单中实际效期从入库日期2010年12月28日计算。依据：第一百二十条

辅料相同。

第一百一十条 应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。

与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原

9、分装车间洗瓶机注射用水未取样监控。依据： 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

10、注射用水检测原始记录中11个项目检验均由一人统一代签，无法追溯实际检验人。依据： 第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

11、注射用水系统阶段趋势分析中未统计2010年10月5日6号取样点细菌数，且该数目达到警戒限；蛋白分离制作单元计算机控制系统确认报告中重量控制验证实验未记录加重、减重过程使用的液体名称，确认结论有加透析液操作评价，而无相关操作记录。依据：第一百四十条

应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

12、灭菌工艺验证温度记录未包括升温及降温过程。

依据：附录一第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：

（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。

（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。

（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。

13、除菌过滤验证中过滤器使用时限验证采取制品循环过滤10小时，制品取样检测微生物限度达标作为可接受标准，过滤器溶出物检查验证过滤注射用水仅检查易氧化物；蛋白分离制作单元计算机控制系统验证中搅拌控制验证试验仅确认搅拌转速应能随开度的增大而增大，未确认开度与转速的对应关系。依据： 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

14、洁净区环境监控SOP规定高效过滤器检漏每年1次，而再验证及再验证延期SOP规定至少每六个月1次。依据： 第一百五十八条 文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

15、人血白蛋白浓缩工序测定蛋白泄露率，批生产记录中未规定检测蛋白波长；人血白蛋白分装过程中进行称重取样的样品，没有处理记录；产品密封性验证使用真空后，加压色水法检查轧盖后产品密封性，而在生产中用三个手指顺时针旋转凝盖，以不松动为限，缺少其他的量化方法或标准来检查密封性；生产中使用的麦芽糖称量操作，秤的精度为0.02kg，而记录仅记录整数，未记录足够有效数字。依据： 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

16、人血白蛋白透析后稀释工序SOP规定，稀释至所需蛋白含量95—105g/L或190—210g/L，而生产操作时仅有一种规格人血白蛋白（5或者10g/瓶），稀释操作指令不明确。依据：第一百七十条

制剂的工艺规程的内容至少应当包括：

（一）生产处方：

1.产品名称和产品代码；

2.产品剂型、规格和批量；

3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。

（二）生产操作要求：

1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；

3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

4.所有中间控制方法及标准；

5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

7.需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：

1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

17、生产工艺验证方案及报告缺少溶浆罐与反应罐的搅拌速度，搅拌浆的最低高度、反应温度原始记录等运行参数，这些设备运行参数在设备控制单元设置，温度记录保存在计算机中，企业未在方案和报告中记录这些运行参数，也未对这些参数进行分析和评价。虽然生产工艺过程、反应原理、质量控制参数等与原地址血液制品一致，但企业对新建车间设备运行与制品生产工艺过程、质量控制之间缺少联系和评价。

依据：第一百四十二条

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。18、2010年9月，2批辛酸钠一同入库，库管员将2批当成一批号申请检验。依据： 第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。

物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。

每次接收均应当有记录，内容包括：

（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；

（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；

（三）接收日期；

（四）供应商和生产商（如不同）的名称；

（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；

（六）接收总量和包装容器数量；

（七）接收后企业指定的批号或流水号；

（八）有关说明（如包装状况）。

19、进入灌装间人员更衣程序不具体，如：未对人员更衣过程中不得裸手接触工作服表面及如何开门进入灌装间的要求作出明确规定。依据：附录一第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

20、对原生产地址生产的人血白蛋白进行了产品质量回顾分析，但未对洗瓶、灌装、轧盖等工序的关键参数的控制情况进行回顾。依据：第二百六十六条

应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

回顾分析应当有报告。

企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

（二）关键中间控制点及成品的检验结果；

（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；

（六）已批准或备案的药品注册所有变更；

（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。

21、未按操作岗位制定人员培训计划。依据： 第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。

第三篇：GMP认证检查工作指南

接GMP认证检查工作指南

一、现场决不允许出现的问题

1、物料（含化验室菌种、车间物料）帐、卡、物不符或没有标签

2、现场演示无法操作、不能说清如何工作

3、现场存在废旧文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毁记录，随意涂改现象

4、专家面前推卸责任、争辩、训斥下属

5、环境温湿度、压差、洁净区密封等方面存在问题

二、各部门车间指定负责回答问题的人员素质要求

1、有能力能胜任的

2、自信的

3、可靠、可信任的（以防故意捣乱）

4、有经验的/有知识的

三、各部门必须注意的问题

（一）设备设施方面必须避免出现的问题

1、不合理安装

2、管道连接不正确

3、缺乏清洁

4、缺乏维护

5、没有使用记录

6、使用（精度小范围）不合适的称量设备

7、设备、管道无标志，未清楚地显示内容物名称和流向。

8、有故障和闲置不用的设备未移走或标识不清楚。

（二）生产现场检查时避免出现的问题或关注点

1、人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。

2、每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。

3、同一批物料是否放在一起。

3、在开始生产之前，对生产区和设备的卫生进行检查。

4、产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。

5、进入生产区人数受控制，偏差受控制，中间过程受控制

6、计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。

7、签字确认关键步骤

8、包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。

9、已经做了环境检测。

10、避免交叉污染，定期有效的检查，有SOP

11、避免灰尘产生和传播

12、生产前要经过批准，（有生产指令）

13、中间产品和待包装品：储存条件符合，标识和标签齐全。

14、熟悉重加工的SOP

15、在生产区域内不得有：吃东西、喝水、吃零食、抽烟，或存有食物、饮料，私人药品等私人物品。

16、操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和未包装的成品。

17、GMP检查员的洁净服按男女（车间及时与质量部确认）备足，备合体。员工不得将工作服穿出规定区域外。

18、操作工熟悉本岗位清洁SOP

19、设备在清洁、干燥的环境中储藏。20、完整的清洁记录，显示上一批产品

21、记录填写清晰符合规范，复核人签字 没有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的笔填写。

22、记录及时，和操作同步。

23、记录错误更正：原来的字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。没有涂改。

24、包装区域员工熟悉作废的印刷包材的销毁SOP，而且有记录。

25、包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。

26、在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。

27、对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。

28、打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。

29、手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。

（三）化验室现场检查时的关注点

1、清洁：地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，记录/记录本

2、文件和记录：取样和留样SOP及样品和记录的保存，稳定性试验，与质量有关的投诉的调查，所有物料和产品的检验，检验的管理，质量标准，相关GMP文件，记录本，检验结果，检验报告单，标签，趋势分析，归档

3、试剂、滴定液、毒品和危险品、标准品等

4、玻璃器皿:安全使用（裂纹、碎裂、打破、未校者不得出现在现场）

5、仪器校准：

6、PH计：操作、清洁、校准等SOP，缓冲液配制，标签，记录

7、天平：防震，校正、维护

8、分析方法验证（药典？非药典）

9、稳定性实验（加速、长期）

10、微生物实验室（无菌、微生物限度）

（四）质量管理部现场检查时的关注点

1、产品回顾：

2、审计：GMP自检，对供应商的审计和药政部门的按规定检查的资料及整改报告.2、变更控制：

3、投诉：包括产品质量投诉、药品不良反应报告和疑似虚假药品的投诉

4、偏差管理

5、产品放行

6、返工/再加工管理

7、SOP 管理

8、人员和培训

四、现场检查时必须做到的

（一）文件和记录方面（即如何向检查官提供文件）:

1、仅提供检查员要看的文件资料

2、所有递交给检查人员的文件，事先要一定要尽可能经部门负责人快速检查一遍（以免出错）

3、慎重回答检查员对原始数据和各种记录所提出的问题（以免使检查员形成有“造假”的错觉）。

（二）人员方面：

1、在GMP检查人员到来之前，所有相关人员必须提前集中并就位

2、由公司指定人员负责会议安排和迎接检查员

3、由公司指定领导向检查员介绍所有相关人员

4、由公司指定人员陪伴检查员进行现场，要保持陪同人员最少。

5、GMP认证检查期间，各部门负责人必须将检查过的内容、检查员置疑的问题、检查时被发现的指出的问题于当天下班前汇总到质量部

五、检查员提问问题时必须注意的事宜

1、“不成文的说法（未在SOP中规定）”不要和检查员交谈

2、问啥答啥，禁止临时发挥，不要展开或演绎问题（检查人员大多时候会在不同的地点、时间，向不同的人员提出同样的问题。如果答案是不一致的，他们会产生疑问，为什么会这样？）

3、对检查员提问进行回答时：（1）不能拒绝

（2）直接回答，不能含糊不清（3）绝不能出现相互矛盾的回答（4）确实不会回答时，坦诚承认（5）在回答问题时特别注意：

· 要自信地回答问题，确保你的回答是准确的 · 如果你不知道，放弃回答并提出让更了解的人回答 · 如果问题的回答需要从专家的角度回答，请专家回答 · 如果你承诺了一个问题，一定要完成它。· 切记不要说谎！

（6）回答问题时避免出现的话语 ①我想这可能是----” • 这意味着你不知道不了解

• 如果是你负责，这是不可以接受的---你应该知道 • 不要试图欺骗，不要说你不知这一状况

• 停止你的错误，让适合的人员提供正确的回答。②“ 是的，通常是...”

• 立即会引起检查人员问不正常情况。• 应该避免，除非你有文件，验证等支持不正常的情况。

• 切记-回答仅回答被问的问题。不要试图猜测检查人员的下一个问题。③“ 那不是我的问题 ”

• 引出一个非常负面的反应 不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门 • 一定会引发调查就这一问题所相关的所有方面的问题意味着部门间的不和谐。检查人员一定会从假想的这里一定有相关的问题而开始调查。④ 那太贵了 ”

· 所有负面的回应，都是不可接受的。· 提出可供选择的方案

· 当检查人员认为那是必需采取的措施，价格是不可接受的原因 · 通常会说明SOP没有被很好的执行。· 对变更对产品质量的影响，没有可靠的保证。· 这样马上就显示出变更缺乏控制管理 ⑤说实话 … ”

· 给了一个印象，以上的回答都不是实情。· 成功的检查是建立在诚信的基础上的。· 不要让粗心和无意渐渐地毁了诚信。⑥我们一直就是这样… ” · 首先表明你没有改正的意向。· 看起来不听取检查员的意见。· 你的知识水平太差了，欠缺培训。

六、GMP认证检查中各部门必须遵守的“十要”和“十不要”

（一）十要

1.将你所提供的回应，全部的整理归纳。2.做你或部门需作的事，讲你或部门所需讲的 3.确保所提供的资料或数据，在之前已被审核确认过 4.及时地给出正确的资料或信息 5.确保你及部门的区域干净整洁

6.及时解决和处理细小的问题，在检查员知道之前 7.如果你没听懂所问的问题，首先要弄清楚问题再回答 8.仅就问题而答，只拿所需之资料 9.要非常熟悉你的资料档案 10.快速提供关键的文件档案

（二）十不要

1.不要猜测。如果你不是最适合的人选，你就不要回答 2.不要胡聊。确保你的回答简明而正确。

3.不要被检查人员干扰，保持平静和有序的心态完成 4.不要显得没有信心，吞吞吐吐。5.不要说谎或回避

6.不要给出不可能获得支持的承诺 7.不要首先申辩而后回应 8.不要提供虚假的数据或信息

9.不要违反SOP, 同时也不许检查人员违反

10.不要提供与本次认证无关的同类资料给检查人员（以免节外生枝）

文件管理档案

⑴现行文件目录；

⑵一套完整的存档受控文件并按文件编码分类排列；

⑶文件发放记录、关键文件会审记录(如：文件管理程序、变更管理、偏差管理、物料管理、供应商管理、产品召回、退货等涉及部门多和规定范围广的文件)；

⑷文件变更台帐和变更记录；

⑸过时、作废文件回收、销毁记录（过时、作废文件原件加盖过时或作废印章并与现行文件原件分开存放，以便专家追溯）。

二、质量档案：按《质量档案管理程序》执行，包括各品种生产批件

三、印刷包材档案

⑴印刷包材药监部门批件；

⑵供应商印刷前彩稿（或墨稿）的QA签字审核件；

⑶ 标准样张： ① 包材实样经QA签字的盖章件和分发记录（旧版本留档一份并有回收和销毁记录）；

② 现行包材实样的分发：QA、QC、采购、库房、车间各一份，作为采购、验收、检验、使用的标准；

四、机构职责

⑴公司组织机构图、质量管理机构图、各部门/车间的组织机构图；

⑵GMP认证领导小组、自检小组、供应商审计评估小组、药品质量风险管理小组、药品召回领导小组、变更控制小组、偏差处理领导小组、验证委员会组成人员名单及公司批准证明文件； ⑶各级机构职能、岗位职责；员工花名册，可再细分管理人员列表、质量管理人员列表、⑷技术人员列表；内容包括编号、岗位、姓名、性别、出生年月、学历、毕业院校、专业、从药年限、职称、入司时间、备注；

五、人事健康档案

⑴ 人事档案： ① 个人简历(包括毕业院校、专业和工作经验、从药年限)、毕业证、职称证；

② 中层以上干部的任免文件，总经理授权副总主管产品放行人员的授权委托书，取样等指定人员的专项培训记录和授权书；

③ 关键岗位外部资格证：化验员、锅炉工、电工、计量员、中药购销（验收）员；

④ 主管质量的企业负责人、质量部门负责人、生产部门负责人的备案表等； ⑵ 健康档案 ：

①员工健康卡、历年县级以上单位健康体检证明(体检表、健康证等)； ②体检结果异常处理情况证明、复岗体检合格证明

③注意：包括整个生产质量系统(生产、质量、库房、采购、动力、机修、行政后勤)，容易漏掉清洁工、临时工、机修、厨师等；生产质量系统每年至少体检一次，其他建议两年一次；

六、培训档案

⑴公司培训档案 ：

①公司培训规划、每培训计划、培训实施情况(培训记录)及培训效果评估表；

②每次培训签到表和培训教材(若为书本或文件可不收集)；

③培训空白考卷(考试可为培训一次考一次，也可为培训一阶段考核一次，但文件培训必须在其生效日期前完成)⑵ 个人培训档案

① 员工培训卡、考核试卷或其他方式的培训效果评价记录； ② 外出培训总结、证明；

③ 培训合格上岗证明、不合格调整工作岗位记录；

④ 每人一档，企业分层次对全员培训。容易遗漏总经理、清洁工、机修等； ⑤ 具体岗位培训要求可参见《公司培训管理规程》；

七、供应商档案 ⑴合格供应商清单；

⑵合格供应商资料按相应供应商的管理程序执行，注意原辅料标准和注册证、内包材注册证、进口注册证等证件的效期和加盖企业鲜（红）章；

⑶ 特别注意经营企业的经营范围，不能购买超范围经营的物料。从经营企业购进物料需收集相关购进渠道资料加盖生产企业或经营企业鲜（红）章； ⑷ 非药典、部颁品种的辅料与内包材在对方提供全检报告书的情况下可不全检，要求供方提供全检报告书，最好当批（依据各省的要求，有时需要包括首次使用前的药检部门的全检报告）；

八、设备仪器档案

⑴设备开箱验收记录、关键大型设备选型报告；

⑵设备随机资料(说明书、图纸、装箱单、备品备件清单、合格证、材质证明等)；⑶设备使用记录、维护保养记录； ⑷设备验证报告；

九、材质证明

⑴ 纯化水/注射用水贮罐、管道、阀门、取样阀、泵等的不锈钢材质证明，过滤器的材质证明（包括相应的试验资料）；

⑵与药品直接接触的设备内表面、贮罐和药液输送管路的不锈钢材质证明； ⑶洁净工作服、洁净区清洁工具不脱落纤维、不产生静电的材质证明；

十、计量档案 ⑴ 计量组织机构职责和管理（见计量管理规程）；

⑵ 计量管理员证书；另建议QC有人取得玻璃器皿检定证书，可自行检定除标配玻璃器皿外的玻璃器皿；

⑶ 计量器具台帐；

⑷ 计量检定计划和检定台帐、检定证书 ；

⑸现场计量器具计量标识 ；

十一、客户档案

⑴ 客户清单；

⑵ 客户合法经营证照并在效期内；

⑶ 销售记录，注意销售单位不得填写个人或不具资格或超范围的单位；

十二、验证档案

⑴验证领导小组和实施小组成立文件 ；

⑵ 验证总计划、验证方案、验证台帐； ⑶ 验证报告：包括验证结论、验证数据、评价和建议；

十三、物料、成品批档案 ⑴ 检验记录、报告；

⑵ 批生产记录、审核放行记录； ⑶ 其他各种检验台帐和记录。

⑷ 委托检验药监局备案批件、委托检验协议；

十四、留样稳定性档案 CDk.⑴ 成品留样观察登记、检验记录、结果汇总表、观察总结； ⑵留样品帐卡，要求帐卡物一致；

十五、环境监测档案 ⑴ 新厂环保合格证书、消防合格证书； ⑵ 洁净区省、市药检所（或符合资质要求单位）测试报告； ⑶ 饮用水用水点每年一次的防疫站全检合格报告；

⑷ 饮用水企业定期部分项目监测记录、报告、台帐；

⑸ 纯化水/注射用水定期监测记录、报告、台帐，管路、储罐清洗灭菌记录、验证报告等；

⑹ 洁净区(室)企业自己的监测程序、动态监测记录、报告、台帐和监测仪器的使用记录 ；

⑺ 空气净化系统过滤器清洗更换记录、验证报告等；

⑻ 洁净区清洁、消毒记录，工作服洗涤记录；

十六、退货处理台帐、记录。

十七、质量查询、用户投诉及不良反应处理记录

十八、自检档案：自检计划、自检记录、报告、整改措施的落实完成情况

十九、图纸：设法取得图纸的电子版本，便于以后制作申报资料。

⑴厂房设施设计图及竣工图（整个施工过程的变更记录）

⑵厂区平面布局图(包括周围环境)、厂房布局图（工艺布局、净化级别、人流物流、缓冲）、仓贮区布局图、质量检验实验室布局图）； ⑶空调净化系统图(包括系统图、送风图、回风排风图)；

⑷纯化水制备系统图、分配系统图、压缩空气系统图；

二十、预防性维护计划及实施记录

二十一、取样留样、持续稳定性考察计划及实施记录 二

十二、风险评估报告

无菌产品GMP检查检查员通常要看的内容

一、厂房设施 厂房设施现场看一下

1.按照从物料，包装容器，密封系统，中间物料，产品的顺序看厂房设施的设计是否可防止污染。

2.检查地板，墙，吊顶是否表面光滑，坚硬，且易于清洁 3.检查硬件是否可充分控制压差，微生物，灰尘，温湿度。4.检查高效过滤器的控制（完整性测试，维护等）

二、人员

在关键和控制区域观察人员的行为方式

1.检查人员的培训记录：关于GMP和无菌生产技术的 2.检查人员的资质确认 包括更衣资质确认

3.检查更衣要求是否适当，更衣程序是否得到了严格的遵守 4.检查预先包装好的无菌服的情况

5.检查无菌区操作人员的培训程序和培训记录 6.检查再培训的情况

三、物料，容器和包材密封系统 检查储存条件

1.检查是否物料，药品容器及密封系统的处理和储存可有效防止污染。2.检查是否原料容器的开封，取样和再封口的处理方式可防止其内容物受到污染。

3.必要时检查无菌设备和无菌取样技术的应用方式。

4.检查是否每个物料，容器和包材密封系统按照书面的质量标准进行了所有必要的检验。

5.检查是否每批需要进行微生物检查的物料，药品容器或容器密封系统在使用前进行了微生物检查。

6.必要时检查微生物负载和或热原负载的数据。

7.评价药品容器和包材密封系统在使用前进行了清洗，灭菌和去除热原的处理。

8.评价是否药品包材是否有书面的质量标准，检测方法，清洗方法，灭菌方法和去除热原的方法，且实际是按照这些规程进行操作的。9.评价是否容器和包材的清洗清洁程序进行了验证 10.评价是否容器和包材的灭菌工艺进行了验证 11.评价是否容器和包材的除热原程序进行了验证

12.检查所有物料，容器和包材的不合格报告（首次和最终的调查，要在限定的时间完成，且有必要的整改预防措施）

13.检查容器密封系统的完整性测试，检查容器密封系统的完整性验证

四、设备

现场检查所有关键生产设备

1.评价是否设备器具的清洁，维护，消毒规定有适当的时间间隔限制以防止污染

2.评价是否建立并遵守书面的设备器具的清洁消毒日程程序 3.评价是否保存设备器具的清洁消毒记录 4.评价设备的清洁程序是否进行了验证 5.评价是否设备的灭菌程序进行了验证 6.评价是否设备的除热原程序进行了验证

7.检查呼吸过滤器的控制（完整性测试，定期维护）8.检查是否所有接触产品的不锈钢表面进行了钝化处理 9.评价是否所有接触产品的不锈钢表面的焊接情况 10.评价设备上带的仪表是否进行了适当的校验

11.评价设备清洁灭菌后在使用前是如何进行保护防止污染的

12.检查已经清洁消毒或灭菌了的设备上面是否标注有时间限制（清洁消毒或灭菌后到下次使用前的时间限制）13.检查设备的设计是否和其用途相适应

14.检查设备的结构，其接触产品的表面是否和产品反应或吸附产品，是否可确保其生产的产品不会受到污染。

15.检查已经灭菌的设备是如何进入无菌区的

16.检查设备的设计是否可保证双门的设备在无菌侧和非无菌侧的门不可能同时对开。

17.评价是否清洗设备（如洗衣机，洗桶机，洗塞机，洗瓶机）得到了适当的验证。

18.评价除热原设备是否得到了适当的验证 19.检查设备的维护保养维修

20.评价关键设备的不合格报告/事故或设备运行异常的报告（最早的和完整的调查，在限定的时间内完成，且要有适当的整改预防措施，明确涉及批次的情况和处理方式，最终处理）

五、生产和工艺控制：

在生产区走一遍观察生产

1.检查生产的每个阶段的完成是否建立了适当的时间限度来保证药品的质量 2.检查与设定的时间限度是否存在任何偏差

3.检查为了预防无菌药品的微生物污染是否建立了书面的规程并按照规程进行生产

4.检查除菌过滤之前产品的微生物负载的检测数据 5.检查是否最终产品的灭菌器是否进行了适当的验证 6.检查是否按照经过批准的装载方式进行灭菌 7.检查最终产品的灭菌周期是否进行了合适的验证 8.检查湿热灭菌器的下水道是否有气封防止污染空气倒灌 9.检查实际灭菌与SOP建立的灭菌周期参数是否有任何偏差 10.检查灭菌/除热原周期是如何选择的

11.确认分装区域的空气洁净度级别划分是否适当

12.评价不合格批次（根本原因调查，包括时间限制，整改预防措施和不合格批次最终处理）

13.检查产品的所有不合格批次的报告 14.检查是否有返工和重新加工。

六、冻干：现场检查设备 观察装箱/卸料

1.检查冻干周期是否进行了验证 2.检查冻干机是否经过了验证 3.检查操作人员如何选择合适的冻干程序

4.检查是否打破真空用的过滤器的安装方式适当且进行了完整性测试 5.检查冻干机的清洗清洁 6.检查冻干机的灭菌 7.检查冻干机的维护保养 8.检查和冻干相关的不合格报告 9.检查不合格的冻干批次 10.检查返工或重新加工

七、空调系统：现场检查整个系统 观察检测

1.检查空调系统图纸 2.确认图纸是否是最新版本

3.检查图纸是否标明了空气流向和压差 4.检查是否有适当的温湿度限度 5.检查空调系统的监测

6.检查压差读数，警告限，行动限，OOS结果 7.检查空调系统的维护保养维修

8.检查是否所有的滤器的安装，检测，监控适当 9.检查空调系统的确认 10.检查空调系统的验证

11.检查烟雾研究是否适当（流型测试）12.检查烟雾流型测试是否是在动态下进行的 13.检查换气次数 14.检查空气流速 15.检查与空调系统的不合格报告 16.检查空调系统的接收标准

八、监控：

检查环境监测：现场检查环境监测用的所有的设备或仪器 1.检查工厂是否使用适当的消毒剂

2.检查消毒剂是否进行了适当的控制。是否进行了除菌过滤？ 3.检查消毒剂的使用是否适当

4.检查在关键区域是否有对于温湿度的适当控制 5.检查工厂的环境监测程序及趋势分析数据 6.检查工厂的监测程序中是否包括了如下内容 a.公用设施 i.水 ii.氮气 iii.压缩空气

b.生产区域（A, B, C, D级或百，千，万级）c.原料

d.产品料液的预过滤 e.QC实验室（无菌检查）f.人员

7.确认是否环境监测中用的所有方法和设备经过了适当的确认或验证 8.评价取样点是否充足 9.评价取样频率

10.评价环境监测的接收标准 11.评价警告限和行动限 12.评价环境数据

13.检查工厂是否进行环境监测数据的趋势分析并审核趋势

14.检查工厂是否对环境监测中得到的阳性菌落进行鉴别，尤其是关键区域监测到的。

15.评价偏差报告，调查和整改措施

16.评价所有的环境监测结果的OOS和不合格数据。17.评价尘埃粒子监测 18.评价浮游菌监测 19.评价表面菌监测 20.评价人员监测

21.检查环境监测用的培养基的制备准备 22.检查环境监测是否是在动态的情况下进行 23.评价是否有重新取样的情况

九、水系统 现场检查整个系统 观察水系统的取样 1.现场检查所有设备 2.评价水的预处理系统 3.检查水系统图纸 4.检查水系统操作记录 5.检查水系统维护记录 6.检查水系统监测记录 7.检查水系统确认报告 8.检查水系统验证报告 9.检查在水系统中是否有任何计算机控制系统 10.检查任何的水的OOS检测结果 11.检查水系统的清洗消毒

12.检查水系统储罐的任何呼吸滤器是否进行了适当的灭菌，安装和检测。13.检查管道的倾斜度是否适当 14.检查注射用水系统是否有死角 15.检查注射用水系统是否有丝口连接 16.检查是否使用了合适的阀门 17.检查是否所有的不锈钢进行了钝化 18.检查焊接是否适当

19.检查与水系统相关的不合格报告

20.检查多种水的接收标准：纯化水，注射用水

21.评价任何在线检测或监控高纯水的程序和记录，如TOC，电导率 22.评价任何的重新取样和或重检

十、微生物实验室 现场检查实验室和设备

观察无菌检查，内毒素检查或其他检查

1.检查工厂接收，准备，标识，储存和使用微生物培养基，化学试剂的程序和记录

2.检查对于微生物培养基进行的检测

3.检查工厂对于原料，工艺中间样品和成品的微生物负载，热原负载和控制菌检测的程序和记录

4.检查工厂对于抗菌试验的程序的记录 5.检查工厂的水的检测程序和记录 6.检查工厂接收，储存，控制，检测，使用和评价生物指示剂 7.检查微生物菌种鉴别的规程和记录 8.检查灭菌柜是否进行了适当的确认 9.确认灭菌周期是否进行了适当的验证 10.确认干热烘箱是否进行了适当的确认 11.确认除热原周期是否进行了适当的验证 12.确认培养箱是否进行了适当的确认和监测 13.评价无菌检查的规程和记录 14.评价无菌检查不合格批次 15.评价内毒素检查的规程和记录 16.评价内毒素检查的不合格批次 17.评价兔法热原检查（如有）18.评价微生物实验室的不合格报告 19.评价重新取样或重检

十一、培养基灌装 观察培养基灌装

1.检查工厂培养基灌装的程序和记录，包括促生长试验方面。（频率和次数，每次的时间，批次量，分装速度，环境条件，培养基选择，培养条件，检测结果的解释等）

2.确认培养基灌装是否模拟了正常和最差条件的生产 3.检查用于培养基灌装的培养基的制备和检测 4.检查没有培养所有灌装的产品的理由 5.检查工厂培养基灌装的接收标准

6.检查参加培养基灌装的所有的人员（培训及资质）7.检查培养基灌装中所有的阳性结果

8.检查工厂是否对于培养基灌装中发现的阳性结果进行了充分的鉴别 9.检查培养基灌装后在合适的温度条件下进行了适当的培养

10.检查用于培养基灌装的培养箱是否进行了适当的确认（温度分布验证）和监测。

11.检查是否培养基灌装后观察培养结果的所有人员都接受了充分的培训，保证观察结果的准确性。12.检查所有失败的培养基灌装 13.检查培养基灌装不合格调查报告 14.检查无效或不合格培养基灌装

十二、无菌操作

观察物品是如何进入无菌核心区域的 观察人员着装（无菌眼镜等）活动 观察在无菌核心区域的人员操作

1.观察无菌操作是否是在100级（A级）动态环境下进行

2.观察将无菌灌装的产品在被放入冻干机前是否一直处于100级条件的保护之下

3.观察是否保持，监测且记录了合适的压差

4.检查工厂除菌过滤的验证（完整性测试要与细菌截留能力的验证相关联，检测微生物的活力研究）

5.检查设备在进入无菌核心区域之前的灭菌 6.检查物料是如何进入无菌核心区域的 7.检查在线清洗和在线灭菌操作 8.检查更衣程序 9.检查预先灭菌的无菌服的灭菌是采用的经过验证的灭菌周期进行的。10.检查清洗消毒的规程和记录 11.检查工厂使用的是适当的消毒剂

12.检查工厂是否对消毒剂进行除菌过滤后使用 13.检查与无菌生产相关的不合格报告

第四篇：GMP检查

1、药包材检验项目偏少，缺少试验拉力机等药包材检验设备。（第12条）

2、培训计划未经审批。（第26条）

3、培训按计划进行，但部分培训未按计划进行考核评估。（第27条）

4、冻干粉针车间C级区和B级区的鞋混放。（第34条）

5、活性炭称量台密封效果不好，易产生污染。（第53条）

6、成品阴凉库控温设施与仓库面积不匹配，无通风设施；常温库成品区地面部分破损；标签库排水管破损，地面积水；危险品库无警示标示，无沙袋。（第58条）

7、微生物室未设置清洗间。（第64条）

8、微生物室空调系统无压差计，无臭氧消毒设施。（第71条）

9、冻干机无生产状态标识。（第87条）

10、小针车间D级区器具间压差计已坏，未及时维修。（第94条）

11、粉针车间的暂存间XX原料未避光保存。（第108条）

12、验证报告中未明确交待验证方案是否有修改，验证小组成员是否经过培训；验证报告中合理漏项未明确说明。（第148条）

13、XXX注射液（20110401）批记录中配料后收率计算错误。（第159条）

14、小针车间D级区塑料桶装消毒剂无标识。（第191条）

15、小针车间D级区内一个不锈钢桶存放在物流通道处，无清洁状态标志； 氮气输送管道色标不正确。（第192条）

16、仓库取样车内表面清洁不彻底。（第194条）

17、未对产品召回系统的有效性进行评估。（第305条）

18、低硼硅管制注射剂瓶取样证上标示时间是2006年9月11日，2011年1月进行复检后，未贴取样证，有检验记录。主要缺陷：1条

现场检查时企业仅对201101002批次20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样，其他制品没有持续稳定考察留样。企业稍后重新制定了稳定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范，如冻干静注人免疫球蛋白（pH4）原液、半成品的储存期确定，企业以三批成品合格为标准，以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格；新生产区试生

产成品的稳定性留样方案不合理，仅选择性留样部分产品。一般缺陷；21条

1、物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理，无菌检查空调系统每次使用后停机，不易保持空气清洁度。

2、轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清楚。

3、进入洁净区三更使用的乳胶手套经高压灭菌后发生粘连，公司在更衣程序中要求戴两次手套，非常困难，不能达到洁净目的。

4、部分物料的管理欠规范，如原老厂区使用的标签、说明书和包材等剩余包装材料未及时处理，仍以合格物料标识；熔浆生产区检测间内冰箱内有14瓶液体（0.9%灭菌氯化钠）无标识

5、对物料储存期有效期的文件规定（SOP-03-12-2005）欠合理，在储存三年后进行复检后未规定有效期。

6、对生产洁净区和无菌、微生物检查实验室的静态检测沉降菌项目百级区平皿数只有2个（国家标准为最少14个）

7、对试生产三批人血白蛋白的检验钠离子项目不合格的偏差报告分析欠合理，中检院检验不合格，自检合格，公司分析原因认为是仪器精度问题，准备更换新型号仪器，而未对造成检验结果偏差的原因进行全面分析。新购仪器尚未到位。

8、丁基胶塞（湖北华强，201011001）生产日期为2010年11月，有效期为3年，但企业货位卡及检验报告单中实际效期从入库日期2010年12月28日计算。

9、分装车间洗瓶机注射用水未取样监控。

10、注射用水检测原始记录中11个项目检验均由一人统一代签，无法追溯实际检验人。

11、注射用水系统阶段趋势分析中未统计2010年10月5日6号取样点细菌数，且该数目达到警戒限；蛋白分离制作单元计算机控制系统确认报告中重量控制验证实验未记录加重、减重过程使用的液体名称，确认结论有加透析液操作评价，而无相关操作记录。

12、灭菌工艺验证温度记录未包括升温及降温过程。

13、除菌过滤验证中过滤器使用时限验证采取制品循环过滤10小时，制品取样检测微生物限度达标作为可接受标准，过滤器溶出物检查验证过滤注射用水仅检查易氧化物；蛋白分离制作单元计算机控制系统验证中搅拌控制验证试验仅确认搅拌转速应能随开度的增大而增大，未确认开度与转速的对应关系。

14、洁净区环境监控SOP规定高效过滤器检漏每年1次，而再验证及再验证延期SOP规定至少每六个月1次。

15、人血白蛋白浓缩工序测定蛋白泄漏率，批生产记录中未规定检测蛋白波长；人血白蛋白分装过程中进

行称重取样的样品，没有处理记录；产品密封性验证使用真空后，加压色水法检查轧盖后产品密封性，而在生产中用三个手指顺时针旋转凝盖，以不松动为限，缺少其他的量化方法或标准来检查密封性；生产中使用的麦芽糖称量操作，秤的精度为0.02kg，而记录仅记录整数，未记录足够有效数字。

16、人血白蛋白透析后稀释工序SOP规定，稀释至所需蛋白含量95—105g/L或190—210g/L，而生产操作时仅有一种规格人血白蛋白

17、生产工艺验证方案及报告缺少溶浆罐与反应罐的搅拌速度，搅拌浆的最低高度、反应温度原始记录等运行参数，这些设备运行参数在设备控制单元设置，温度记录保存在计算机中，企业未在方案和报告中记录这些运行参数，也未对这些参数进行分析和评价。虽然生产工艺过程、反应原理、质量控制参数等与原地址血液制品一致，但企业对新建车间设备运行与制品生产工艺过程、质量控制之间缺少联系和评价。18、2010年9月，2批辛酸钠一同入库，库管员将2批当成1批申请检验。

19、进入灌装间人员更衣程序不具体，如：未对人员更衣过程中不得裸手接触工作服表面及如何开门进入灌装间的要求作出明确规定。

20、对原生产地址生产的人血白蛋白进行了产品质量回顾分析，但未对洗瓶、灌装、轧盖等工序的关键参数的控制情况进行回顾。

21、未按操作岗位制定人员培训计划。

看到坨坨的OOS处理，感觉不错。但对OOS、OOT、H和偏差的定义及关系还有点模糊，网上搜索了一些资料，与大家共享。并做了word，可供大家下载学习。欢迎大家继续讨论，添加补充。

OOS和偏差是有区别的。首先ＯＯＳ属于偏差；

其次ＯＯＳ是一种影响最终产品质量的偏差。举例说明：以纯化水为例

当对纯化水系统进行周期性检查时，若该批次纯化水没有用于生产（仅存储在罐中，不对其它产品产生影响），检查时微生物或理化指标起出内控标准，则称作偏差，不是ＯＯＳ；若该批次纯化水投入使用了，同步检查过程中发现结果超标，则定义为ＯＯＳ。

OOS结果调查可能有两种情况：1.由于实验室原因导致；2.产品质量出现异常。出现第2个调查结果意味着实验室调查结束，转入生产过程偏差的调查，这种偏差为被动式调查，应属于偏差中的一种。

OOS指实验室数据偏差,往往由生产操作引起的,所以最好于生产中的异常情况一起处理.OOT：out of trend，产品质量统计分析中，有3sd原则，合格范围内超过了3sd就是OOT了，单个的数据可能只需要关注，登记；连续出现等情况就必须按照偏差进行调查处理。

有些企业里面在SOP中把所谓的“偏差”定义细化了，这只能说是企业自己定义的“偏差”。从广义上，与预期不符即是偏差。

OOS是Out of Specification的缩写，是指检验结果的偏差

OOS调查一般只限于实验室吗?它属于实验室偏差吗? 生产过程中有OOS数据吗?还有异常数据又指什么?出现了异常数据属于偏差吗? 生产过程中的偏差有一种情况是:产品质量发生偏移又是指什么?

OOS属于实验室超标，OOT属于实验室超常，发生超常超标情况后，应先进行实验室调查，在排除实验室偏差后，可执行偏差处理流程。OOS只是检验结果，而偏差包括检验、工艺参数、设备、校验等等各方面内容。

oos只是化验结果与预期的不符，不一定是偏差！只有确定并非是化验室错误之后，才转到偏差调查。中间体检测出现不合格要进行OOS调查，只是生产过程中出现的偏差不按OOS调查。按偏差处理就可以了。补充：生产中出现的检测结果偏差可不必按OOS程序调查。（Q7A第8.36条）

oos主要指实验数据超过预期标准的情况，是一种结果偏差，但是偏差不仅仅包括OOS一种情况通常提到的OOS调查程序主要针对QC及检验活动中出现结果偏差时的调查活动。偏差是一种非预期的情况，与预期的改变（即变更控制）不要混为一谈。OOT也是一种偏差，因为它是非预期的变化。

OOS不仅检验上存在,生产也有(OOT).偏差的接受和不接受之分.有的偏差,不一定造成不合格,这样的偏差是可以接受,但需要预防.1.OOS的概念是什么？也就是什么是OOS？那些情况和现象算是OOS？

分析上偏差,偏离了检验方法,检验结果等.例如平行样品检验结果相对偏差大于了5%,误判等.2.大家在遇到OOS是应该怎么处理？

进行偏差分析,分析方法,人,机,料,法,环,针对问题点制定措施,措施的实施,实施效果的检查.3.什么才算比较完善的OOS方案？ 采用PDCA工作方法(计划,实施,检查,总结)OOE、OOT、OOS、OOL等都是在实验室产生的所谓“非期盼数据”。产生这些数据的原因可能有两个：

1）物料本身有问题

2）实验室过程中出现了“偏差”

处理这些东西的方法可以参考上述的官方文件。

OOS的英文为out of specification 意思是超出规格标准的结果.OOT的英文为out of trend,意思为偏离趋势的结果,但结果应符合规定,OOT应根据以前的结果进行统计分析,按3σ的原则制订出检测结果的正常范围,如超出正常范围,但在标准规定以内就为OOT OOS和OOT的处理方式基本一致,FDA对此有最新指南,其中最大的难点在于复测结果的判断原则.B．附加的实验室检验

一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验．在调查的实验室阶段，要用到很多规范．这些包括（１）对一部分原样复验和（２）重新取样 １．复验

部分调查可能包括一部分原样的复验．用于复验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是分析员制备的相同混合物的额外的称量。

原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题，例如可疑的稀释错误等。决定复验应依据检验的客观和合理的科学判断．原样复验必须由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。第二个分析员至少和第一个分析员一样有经验和有资格．

CGMP要求建立规范，标准，取样计划，检验程序和其它实验室控制体制(§ 211.160).FDA检查显示，有些公司重复检验直到得到满意的结果，然后没有科学依据的忽视OOS结果．按照CGMPs检验至合格是不科学和不充许的．一个样品复验的最多次数应事先在SOP明确规定．不同的检验方法允许复验的次数可能不同，但应遵守科学合理原则．复验次数不能根据结果调整．公司的预先确定的复验程序应包括一个点，在这个点检验终止和进行批评估．如果在这个点结果不满意，则怀疑批，批不合格或进行进一步调查．按照§ 211.160(a)不应背离SOP，§ 211.160(a)规定，任何背离书面规定，取样计划，检验程序或其它实验室控制制度应予记录和证明是正当的．在这种情况下，在复验前，应准备规程（由QCU批准）描述附加的检验，数据的科学的和／或技术的处理．

在明确确定了实验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果．应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释，结束实验室调查。(详见本指南第三部分III实验室调查)若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学依据使原来的OOS结果无效，使复验结果通过． 所有的检验结果，通过的和可疑的，都应有报告，在批放行中考虑． ２．重新取样

重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。目的是调查样品可能存在的问题。

同一批的原始的样品应有足够的量，万一出现OOS结果时以供附加的检验。但是，有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品。附加样的检验控制应按照原先确定的程序和取样方法(§ 211.160(b)(3))。对所有的数据评估，调查的结论可能是原来的样品配制不当，不具有代表性。这可由多种情形判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）。重新取样应按照检测原样所使用的取样方法进行。若调查确定了原来的取样方法不正确，则须开发一个新的正确方法，并由QCU批准颁布实施。(§§ 211.160和211.165(c))超规（OOS）原因调查---2 2006-08-09 14:13 5 实验室调查：

5.1 QC主管在确认OOS结果后，应及时通报质量保证部，会同QA一起按以下步骤调查、分析超标原因： 5.1.1 标准：质量标准，操作标准是否现行，一致，无误。5.1.2样品：规格与标准是否一致，样品的处理、分发是否无误。

5.1.3操作人员是否严格按分析方法操作，计算是否正确。操作者本身是否有污染样品的可能。使用仪器、分析器具、试剂是否正确。

5.1.4仪器设备：状态是否完好，是否经过校正，校正结果是否在范围内，校正用标准是否正常；参数设置是否正确，零部件、附件、色谱柱、光源、色谱图等是否有异常；状态是否稳定正常（如升温、基线、能量、泄漏压力等）；电压是否正常；有否其他不正常原因。

5.1.5试药试液是否过期；混合试剂比例是否配制正确、混合均匀；是否有变色、结块、潮解、分解、含量偏低现象；该产品生产厂的试剂以前是否用过；流动相脱气是否完全，气体的纯度、压力是否符合标准；是否有被污染的可能。

5.1.6标准物质：标准品、标准液、滴定液、菌种菌液，其它实物对照品（液）是否配制时间过久，或已过使用期；放置、贮存是否有问题；复标数据是否在原数据规定范围内；是否有降解的可能、或已结块、变色、潮解、发霉、或浓度已有变化；标准品或对照品的来源是否可靠。

5.1.7操作：是否严格按规程执行；称量是否准确，天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、消化、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；分析用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前处理都已做妥。

5.1.8环境：室温是否太高、太低或变化太大；是否湿度太高；以前是否发生过同样的问题；是否分析过程中还有异常情况。5.1.9其它。

5.2 当怀疑设备有短暂故障时，重新化验可作为调查的一部分。

5.2.1 重新化验指对原始样品的制备溶液进行的再测定。再进样检测可说明问题与仪器是否有关，而排除样品或样品的准备的问题。

5.2.2 重新化验可以由原先的化验员进行，如果及时检测了所保留的样品制备液，可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）。色谱系统内在进样时带入了气泡时极有可能发生这样的情形。5.3 当不合格原因怀疑是由于实验室差错造成的，原样复验是最特别推荐的方法。

5.3.1 原样复验指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的实验分析。原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题，例如可疑的稀释错误等。

5.3.2 用于再检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是检验员制备的相同混合物的额外的

称量。

5.3.3 原样复验必须由另一名化验员执行，而不是原先的化验员执行。重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。

5.3.4 原样复验原则上只进行一次。重复的检验直到获得满意的结果是不允许的。

5.3.5在明确确定了实验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、QC主管的注释，结束实验室调查。

5.3.6 若在原样复验中没有实验室错误或统计错误发生，推测样品可能存在问题时，启动样品及取样过程调查。当证据显示样品有问题或复验用的样品不足时需重新取样测定。

6.1 重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。目的是调查样品可能存在的问题。

6.2 当经过实验室调查确认OOS结果并非实验室误差时，QA需进行取样过程及样品调查并填写出OOS调查。6.3 调查内容包括抽样是否准确，取样员本身是否有污染样品的可能，样品的混合、处理、分发是否无误，取样是否具代表性等。

6.4 当调查的结果表明样本缺乏代表性、样本不正确、样品被污染时，需进行重新取样检验。这可由多种情形判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）。

6.5 重新取样应按照检测原样所使用的取样方法进行。由另一名化验员重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。重新取样复验原则上只进行一次。

6.6在明确确定了样品及取样过程错误的情况下，若重新取样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、QA的注释，结束样品及取样过程调查。

6.7 若调查确定了原来的取样方法不正确，则须开发一个新的正确方法，并颁布实施。6.8 若在样品及取样过程调查中没有错误发生，启动制造过程调查。7 制造过程调查

当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差，经过样品及取样过程调查确认超标结果并非样品及取样误差时，可以推测是由于人为原因或设备原因或其他原因偶然引起的产品失败。

7.1 QA协同制造部负责调查失败原因。如果必要，QA协调工程部、储运部、质量控制部等有关部门参与调查，以便确认造成OOS结果的原因。

7.2 接到QA通知后，物料所在部门必须将不合格产品从待验区移到不合格产品区，一直保存到最终处理。7.3 如果OOS结果是非常关键的，如：产品测试结果超出允许范围之外，在找到产品失败的原因并采取了必要正确措施前，应停止以后批号的正常生产。

7.4 QA部门应停止与失败有关批号的产品发行，直至调查结束。

7.5 制造部开展具体调查时，原料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核，也可召集相关的操作工、车间主任调查所观察到生产过程中任何异常情况，也可对有关的设备、仪表、磅称、称重和测试装置及管线进行调查、检查和重新校验。每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评语。7.6 失败产品的调查应当扩展到其它批号的产品以发现其对其它批号可能产生的影响。7.7若调查显示是制造过程产生差错，制造部应根据调查所得情况填写OOS调查记录。

7.8制造部将完成的OOS调查记录递交QA，QA经过数据分析和对调查报告所发现的问题仔细推敲后，递交质量保证部经理批准后执行，结束OOS调查。

7.10 质量保证部经理应当对所提出的改正措施和处理方案合理性作出评价并决定是否要做实验来验证该调查报告和调查报告中所提出的改正措施。

7.11 有可能引起生产过程或QC指标/程序发生变化的纠正措施应当按变更控制进行。

7.12 不合格产品处理按《不合格品管理制度》进行。

7.13 执行修正过的措施前，有必要对有关的操作员工进行培训以保证操作过程中的准确性和一致性。7.14 若调查没有发现制造过程差错，制造部将调查结果填写OOS调查记录后递交QA。当实验室调查、样品及取样过程调查、制造过程调查都没发现差错，可考虑该OOS结果是否为一个逸出值。

8.1 在极少数情况下使用合理方法会得到一个与众明显不同的结果，该值被视为统计上的逸出值。一个逸出值可由既定检验方法的偏差中产生或是样品波动的一个结果。不应认为逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动。

8.2 QA仔细推敲OOS调查过程后，在认为实验室调查、样品及取样过程调查、制造过程调查无误的情况下，应重新取样，按原检测方法检测三次。

8.3 若三次检验结果均合格，且相对偏差在1%以内，则认为该OOS结果为逸出值，将三次检验结果的平均值作为最终结果，放行该批产品。

8.4 若有一次结果不合格或结果之间偏差较大，重新OOS调查。9 OOS调查原则

9.1 一个不合格结果的调查在于及时，彻底，和完善的记录审核。9.2 记录应该反映通常采取的下列步骤： 9.2.1 调查的原因被清楚的确定。

9.2.2 对可能引起问题的生产工艺流程进行了总结。9.2.3 文件审核的结果提供了实际的或可能的原因。9.2.4 审核并判断是否以前发生过这类问题。9.2.5 应该描述采取的纠正措施

9.3 审核应该包括应包括可能受到影响的其他批次产品和所采用的整改措施的列表，该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的评论和签名。9.4 所有调查应在30工作日内完成。OOS编号方式：年（2位）流水号（3位）。所有文件的保存年限都必须与批记录的保存年限相同。

第五篇：兽药GMP现场检查缺陷汇总

兽药GMP检查缺陷汇总

2010年以来，兽药企业即将进入第二轮GMP复验高峰期，为帮助企业正确把握兽药GMP相关政策和要求，顺利做好兽药GMP复验准备工作，在学习和贯彻农业部相关文件的基础上，结合兽药GMP复验工作经验，我们对各类兽药GMP管理规定进行了认真疏理和解析，对GMP复验准备工作中硬件、软件及生产质量管理等主要问题进行了总结和分析，供大家参考。

1、厂区规划及工艺布局

兽药生产应有良好的厂区规划，生产车间布局合理，洁净区域划分明确，生产工艺路线流畅，人、物流无明显交叉，有配套齐全的辅助车间、仓库和设施设备等。早期通过兽药GMP验收的企业，在厂区规划和工艺布局上有些与现今要求存在明显差距，可根据存在缺陷的严重程度决定是否对硬件进行改造以及如何改造。一般要求有独立的厂区，不与兽药之外的产品如饲料等共用厂区，因此在规划前期就要考虑这个问题。另外，一般不允许购买或租用多层厂房中的一层用于兽药生产，我省曾有租用多层厂房的一层楼面用于兽药GMP改造而未通过验收的实例。1.2 调整厂区、厂房布局后未备案

企业通过验收后，厂区、厂房布局、设施设备有较大调整时，应到兽医行政管理部门申请、备案，必要时须重新验收。一些企业通过兽药GMP验收后又自行增加饲料生产车间、非药品生产车间、职工宿舍等，有的设置不合理，严重影响厂区环境，污染兽药生产区。一般情况下，不改变影响原验收范围时，先申请、再改动、再备案；影响原验收范围时，必须要重新验收。1.3 剂型不全

早期通过验收的企业在GMP证书验收范围只标有粉剂或散剂，没有预混剂等剂型。可在原有生产条件下，通过增加预混剂生产工艺规程、产品验证，补充完善相关质量标准，复验时增加预混剂生产线验收。此外，如有其它剂型可共用生产线的，在验收时要尽可能的将可以共用的剂型全部列入。

1.4 洁净区域设置、划分不合理

1.4.1 洁净区设置不合理或缺少功能间

早期建设的一些车间在洁净区域划分、物流传递路线、功能间设置等方面存在问题，如十万级进入万级区缺少缓冲，洁净区缺少器具间、洁具间、洗衣间等。硬件上不符合要求的，在复验时必须要进行改正。

1.4.2 盲目提高或降低洁净区域的净化级别

原则上企业应按不同剂型、不同洁净度的要求分别设置生产线，各工序在各自的区域内生产，不提倡随意提高或降低洁净区域的净化级别。以往有一些水针车间把应设在十万级洁净区的注射剂称量、浓配工序与稀配、灌封等万级工序一并设计在万级洁净区，甚至出现大万级问题，即注射剂车间只设万级洁净区和一般生产区，不设十万级生产区；或者将轧盖间设在灌装间，将其洁净级别由十万级提高到万级等。这一类工艺布局在生产过程中极易造成万级区洁净环境污染，属于影响较大的缺陷，应按要求合理调整布局，划分万级生产区和十万级生产区，将生产前段的称量、浓配等工序和稀配、灌封等工序彻底分开，减少万级区污染的风险。1.4.3 粉针车间缺少百级区

粉针车间待分装的药粉及灭菌后瓶、塞都应在百级洁净环境下存放。有的车间在存放区没有百级层流罩，有的在分装线上百级层流罩面积偏小、不能覆盖全部分装设备和生产操作区，这些均需要整改。

1.4.4 水针与口服液共用功能间问题

在不同时生产的情况下，最终灭菌小容量注射液与口服溶液剂除称量间、配液间、输液管道、灌装间必须单独设置，其它工序及人物流通道在十万级区可共用一套设施和空间。1.5 增加大容量注射液生产线

由于规模养殖比重增加等原因，市场对多头份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增长趋势，有些企业已考虑增加大容量注射液车间。原来已建有小容量注射液生产车间的企业，如果车间面积足够宽裕，可以考虑对硬件设施进行适当改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌装等必要生产区域，添置必要生产设备，将大容量非静脉注射液与小容量注射液生产线一并申报验收，但应注意空气净化、工艺用水等公共设施及灭菌柜的配套能力。原有车间条件不允许改造的，需另建独立的大容量注射液车间；新建的最终灭菌大容量静脉注射剂车间，其灌装、放膜、上塞间应有局百净化区域。

1.6 原料药生产线对合成部分的要求

化学原料药生产过程包括两部分：化学合成和精烘包。规定要求至少要在厂区内完成最后一步合成反应，然后将合成的粗品传递进精烘包车间完成产品精制加工。目前原料药已经开始区分无菌原料药和非无菌原料药，其要求的洁净级别是不同的，但都应配置完备的辅助功能间；精制过程中使用易燃易爆有机溶剂的，要有符合要求的溶剂回收系统和排风、防爆设施。1.7 消毒剂和杀虫剂共用车间、设备问题

出于安全考虑，含氯固体或液体消毒剂生产区要求设为独立建筑物，与其它生产线完全分开（如果与其它生产线是分开的，但建筑物不是独立的，将来的剂型范围就有限制，只能是非氯固体或液体消毒剂）。液体消毒剂与液体杀虫剂（固体消毒剂与固体杀虫剂）可共用功能间，如关键设备（如配制罐、分装机等）共用，则只能生产水产用药，如未共用，则生产范围是全部消毒剂和杀虫剂。液体消毒剂与固体消毒剂共用生产线时，最常见的结构是一条走道，左右两边分设液体消毒剂和固体消毒剂。此种情况下，在设计的时候要注意的一个关键问题是，液体配液间与固体混合间一定不能门对门，否则同时配制时，极易发生安全事故。1.8 中药前处理 1.8.1 中药粉碎

有些早期通过验收的企业未建有中药粉碎车间，复验时如需保留中药散剂剂型，须补建中药粉碎车间，并建立相应生产工艺规程和质量控制标准。中药粉碎车间的设置要相对独立，不应对粉散剂主生产区和其它车间有严重噪音、震动、粉尘污染等不良影响。

用于粉碎的原药材可以是中药饮片，也可以是经净制处理的中药净药材，但不可以直接使用未经净制处理的药材。

有些企业虽建有中药粉碎车间，但仍直接采购药粉用于生产；或者验收时声称购买饮片生产，从而不设中药前处理（粉碎用）等，但实际上验收通过后不能做到，此类行为在禁止之列。1.8.2 中药提取

中药提取车间可以企业自建，也可以委托加工，但委托加工有规定期限。《具备中药提取物加工资质企业名录》、《具备中药提取物加工资质企业及品种目录》由农业部认定并公布。即无中药提取车间又未委托加工的企业产品批准文号到期后将不予换发，目前可以凭与具有委托加工资质单位签订的委托合同申报有关产品批准文号。是否建中药提取车间，各企业应慎重考虑。1.9 仓库

1.9.1 面积与生产规模不相适应

验收后随着企业产品品种和产量的不断增加，原先建设的仓库面积与生产规模已不相适应，导致库存产品不能按要求分区、分批存放，仓库物料管理混乱，有的甚至堆放到车间、办公区域。1.9.2 仓库设置不全

常见的情况是无阴凉库、阴凉留样室，无危险品库、液体原料库、中药仓库等。各企业需根据其生产的剂型、物料种类及储存要求，扩建仓库或进行布局调整，增加必要的特殊管理仓库。1.9.3 仓库有改扩建或搬迁的未备案

仓库需改扩建或搬迁时，应按兽药GMP管理要求进行，不应对生产或库存产品造成影响，同时应报兽药主管部门备案。2 设施设备

2.1 厂房设施缺少应有的维护保养

一些企业忽视对公共设施的维护保养，厂区、车间外墙破损、开裂，车间隔断损坏发霉，地面污染变色严重。在复验准备工作中，应视具体情况进行整修。

2.2 设施设备锈蚀污染

空气净化系统、制水系统等公用设施未定期进行有效的维护保养，甚至有明显损坏；生产设备锈蚀、老化；车间积尘、污染物未及时清理，管道、设备出现大面积霉斑等。2.3 缺少除尘设施或除尘效果达不到要求

车间除尘应做到所有产尘点定点捕尘，避免粉尘扩散。有的车间在产尘大的功能间未设有除尘或捕尘装置；有的车间虽有除尘装置但风力太弱，达不到除尘效果。车间如采用系统捕尘的，应在各个捕尘点设开关阀门，减少能耗，提高产尘点捕尘风力，保证有效捕尘。2.4 缺乏足够的压差监控装置

跨越不同洁净级别的人流通道、物料传递通道均应安装压差计，常见问题是粉针车间灌装加塞至轧盖、轧盖至外包间的传递窗口，未安装压差计并采取有效的隔断措施。带自锁功能的联锁传递窗可以不安装压差计。

2.5 洁净区域内工艺用水设置混乱

有的企业在洁净区的注射用水和纯化水管道安装混乱，可使用饮用水的清洗间等只安装了纯化水甚至是只有注射用水。最终灭菌注射液生产车间洁净区可设置饮用水设施，主要用于地面、墙面等环境清洁；与药物接触的生产设施设备及容器需用纯化水清洗后再用注射用水冲洗；非最终灭菌注射液生产车间开口工序洁净生产区内不应设置饮用水。2.6 空气净化检测不能正常开展

部分企业没有或借用尘埃粒子计数器，未定期正常开展尘埃粒子检测，也没有对洁净区的沉降菌进行检测，对产品质量带来安全隐患。洁净生产区空气净化系统除企业日常监测外，在复验前应取得有检测资质第三方出具的空气净化检测报告。2.7 计量器具未能定期检定

生产和检验用的计量检定仪器设备如天平、分光光度计、液相色谱仪等，应按规定检定周期进行检定，计量检定证书需存档。一些小型仪器和易损耗的容量仪器，如温度计、压力表、容量瓶、滴定管、移液管等，检定时易被忽视，数量不足的也应及时补充送检。2.8 无抗生素检测、无菌检测设施设备

有些企业因只生产粉散剂等简单剂型，且在验收时未生产抗生素类药品，没有设置效价检测室；或虽有效价检测室，但未配备超净工作台、相关检测设备、菌种等，不具备抗生素效价检测能力，但在通过验收后报批了抗生素类药品产品批准文号；有些企业虽建有无菌室、效价检测室，但未正常开展工作。上述企业应立即添置必要的设施设备，按要求严格开展相关检验，严把产品质量关。

2.9 借用检测仪器设备

企业配备的生产、检验设备必须满足现有全部文号产品的原辅料和成品质控需要。个别企业为应付验收，临时借用关键检测仪器设备，这是被严格禁止的。在复验时将作为检查重点，如经发现，将被取消验收资格。3 文件、记录与档案 3.1 文件

3.1.1 文件不成体系或体系混乱

有些企业不同生产线分次验收，每验收一次编写一套GMP管理文件，有的文件内容重复甚至自相矛盾。其实，兽药GMP是对企业全面生产、质量管理活动的系统管理，其文件系统应是一个内容全面、条理清晰、完整规范的有机体系。在日常运行中除了定期对文件进行系统性修订外，还要结合管理实际和具体情况，根据企业生产质量管理中控制要素的变化，随时对文件进行增补、修订和调整，如产品工艺规程、质量标准、验证等都应及时进行补充和变更（已经取得批准文号的产品都要有相应的工艺规程、质量标准、检验操作规程、工艺验证、生产记录、检验记录等）；文件的分类和编码也应当方便文件的补充修订和查找。3.1.2 文件修订、发放管理不规范

有些企业在文件修订时，只是在原文件上划改，或未经审核、批准直接替换原文件；有的文件发放、回收没有记录等。文件的起草、审核、批准、发放或废除、收回都必须按照规定程序进行，企业应保存相应的记录。3.2 记录 3.2.1 批生产记录

常见问题一是记录表式设计不合理，不能反映生产全过程，不能进行有效溯源；二是记录内容不符合要求，对生产过程中环境控制、物料平衡、装量检查等重点环节记录不全，有的记录内容与生产工艺技术指标有明显出入；三是记录不规范，有的不签名或不签全名，有的随意涂改等。3.2.2 批检验记录

一是归档不完整，缺少请验单、取样记录等；二是检验项目不全，有的原料因为没有红外、气相等仪器而未检，成品检验没有按照质量标准全项检验等；三是检验记录原始性不够，常常没有测定过程、原始数据和图谱就直接给出检验结论；四是记录数据处理不规范，如有效位数取舍，平行样偏差计算没有按要求进行等。3.2.3 留样及留样观察记录

一是未能按规定批批留样，部分企业留样室只有少量留样；二是留样产品包装不是上市包装或模拟包装，无法通过留样观察追溯产品质量；三是留样数量不足，或未进行重点留样，不能满足长期留样观察和稳定性试验需要。3.2.4 出入库记录

有的企业没有出入库记录，或是记录内容不全，没有经手人签字，记录库存量与实际存量不符、与生产车间领用、退库量不符等。

3.2.5 工艺用水监测记录和洁净车间环境监测记录

工艺用水监测常见问题是没有现场未配置监测仪器设备和试剂，也没有在线检测记录；纯化水、注射用水未定期进行全项检测。沉降菌监测除未定期正常开展外，有的检测记录中只有结果，没有原始数据。

3.2.6 委托实验合同及检测数据(红外检测、动物实验等)

有些企业未办理红外光谱、动物实验等委托检验合同，或委托合同已过期；有的虽签订了委托检验合同，却不能提供相应的红外试验图谱或动物实验记录。3.2.7 设施、设备的使用、清洁和维修保养记录

应建立设施、设备的使用记录、清洁记录和定期维修保养记录，各类记录应存档。3.2.8 销售及售后服务记录

企业应有完整的销售记录、投诉与不良反应记录、退货记录等。产品出现质量问题时（如质量抽检不合格），应立即采取有效措施，对问题产品快速溯源，分析找出原因，提出整改处理意见，回收和销毁不合格产品等。各类记录应齐全，并做好归档工作。3.3 档案

3.3.1 人员档案

未按要求建立一人一档，新进员工没有建立人员档案。有些企业把人员档案理解为把所有人的学历、简历等装订在一起就行了，档案资料内容不全，不便于管理。3.3.2 仪器设备档案

按兽药GMP要求仪器设备档案内容应包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及施工图，检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等。很多企业仪器档案材料不全，在初次建档完成后，没有将每年的使用、维护、维修记录等补充到档案材料中。

3.3.3 供应商审计档案

有些企业通过验收后忽略了对供应商的审计工作，对新增加的主要供应商只注重供货产品价格的高低，对供应商的资质、管理体系、质量信誉等未进行认真、严格的审查，也没有建立相应的供应商档案。

许多企业的供应商档案只有一家的，原则要求每个物料至少对2个以上的供应商进行考察、审计，每个供应商要有3批的供应商检验报告，而且企业也要对供应商的3批小样进行检验，附上3批自检的报告。3.3.4 产品质量档案

很多企业未建立全部批准文号产品的质量档案或档案内容不全，完整的产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质量标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结等。3.3.5 综合档案

主要包括：企业有关证照及证明材料，如企业营业执照、生产许可证、环境评价证明、消防验收证明、水质检验报告（指以地下水或井水等非城市自来水管网水作为工艺用水的）、检验员及水电锅炉等特殊工种人员的上岗证书等。其中，2006年1月农业部公布批准的的兽药GMP检查验收评定标准（化药、中药）中增加了“企业应具有有关管理部门核发的消防安全合格证”的规定。人员与培训 4.1 人员流动频繁

据了解，当前兽药生产企业人员流动较为频繁，不少企业现在职的人员与前次验收相比有了很大变化，但企业对新的生产、质量等关键岗位负责人没有任命和授权，质检负责人变更后也没有到省所备案；新补充的质量检验人员未经过足够的培训，未取得省级兽药监察所颁发的上岗证；新上岗工人未进行足够的岗位操作培训等。企业应立足于培养自有管理人才，管理人员和检验人员都必须专职，不允许在多个厂兼职或临时“借用”人员。4.2 缺乏全面、系统的培训

企业应制定长期培训计划和培训计划，每年按计划开展各类培训，尤其注意做好对新进员工的培训工作。培训内容主要包括兽药管理法律法规、兽药GMP知识、岗位操作技能、微生物知识、中药知识、仓储及检验等。有些企业没有制定培训计划，培训缺乏系统性、针对性，培训效果不理想，未建立完整、详细的培训记录，未对培训效果进行考核和评价等。5 其它

5.1 物料管理

5.1.1 原料药不符合规定要求

兽药生产所用的原料药应取得兽药或药品批准文号，其原料标签上应注明相关产品批准文号。有些企业为降低成本使用低级别的原料药，如使用青霉素工业盐生产青霉素粉针，使用口服级安乃近生产安乃近注射液等，有的甚至使用化工级原料或医药中间体用于生产，这些都是兽药管理法规所禁止的。

5.1.2 辅料及包装材料不符合规定要求

生产有洁净级别要求的兽药产品，其辅料应为药用级别的物料，其内包装材料应为药包材专业生产企业生产。一些企业往往容易忽视对辅料和药包材的审计，采购一些没有资质的企业生产的低级别产品或劣质产品，极易导致质量安全事故的发生，这也是GMP验收中的关键项缺陷。5.1.3 标签说明书内容不符合规定要求

企业印刷的标签说明书等标示材料，其内容、式样、文字等必须和农业部审批件一致，商品名不能任意更改。这个问题是很多企业的通病，必须加以改正。5.2 验证

5.2.1 验证组织管理不到位

很多未能正常组织开展验证工作，无专门验证机构，日常的验证管理工作无专人负责，验证管理缺少系统性和性，未制定验证计划。

5.2.2 未按要求开展验证及再验证工作

新增品种没有做工艺验证，未按规定周期开展再验证工作，主要原辅料变更、工艺变更时未及时进行再验证等。

5.3.3 验证方法存在缺陷

空气净化系统、制水系统、纯蒸汽、灭菌设备验证等关键项验证内容不完整，混合设备、配液罐等在混合时间点、取样点选择上不合理，清洁验证在残留量标准确定方法上不合理，检测方法没有经过试验确认等。

5.3.4 验证文件系统性、追溯性差 验证方案、验证数据记录和验证报告没有作为一个整体进行归档，验证数据没有进行汇总评价等。5.3 自检

5.3.1 未定期开展自检工作

自检是企业通过自查发现问题，自我完善和提高的过程。正常情况下企业应每年至少开展一次全面自检，有些企业不能坚持正常开展自检工作。5.3.2 未制定自检计划

自检前应制定自检计划，确定人员分工，按自检工作程序的规定开展自检，自检过程中应做好记录并形成自检报告。

自检记录应包括按照GMP检查评定标准的内容逐条检查的内容。5.3.3 对发现的问题未进行整改

企业应对自检过程中发现的各类问题认真分析原因、落实整改措施并跟踪验证，从而达到防微杜渐，保证企业正常、健康运行。目前一些企业的自检工作只是流于形式，没有真正达到自检的目标；有的企业很少组织开展自检，不能及时发现企业存在的各类问题及质量隐患。

复验时，对上次GMP认证的整改项目、飞行检查以及主管部门日常监督检查的整改项目等要重点进行自查、整改，检查员会重点关注这些缺陷。