第一篇：GMP检查员培训：认证检查中发现的缺陷举例
附件1 严重缺陷举例
本附件列举了部分严重缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。人员
-高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。厂房
-无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。虫害严重。设备
-用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。
生产管理
-无书面的生产处方。
-生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。记录
-伪造或篡改记录。稳定性
-无确定产品效期的数据。
-伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。无菌产品
-关键灭菌程序未经验证。
-注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。附件2 主要缺陷举例
本附件列举了部分主要缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。
人员
-生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。
-与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的GMP偏差。
-健康要求内容不完整。厂房
-存在可能导致局部或偶发交叉污染的通风系统故障。
-未对如空气过滤器的更换、压差监控进行维护/定期确认。空调净化系统和纯化水系统未经确认符合要求。
-未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。
-与生产区或产品暴露的设备直接相邻或位于其上方的墙面／天棚有损坏（破洞、裂缝或油漆剥落）。
-因管道或固定设备造成有无法清洁的表面，或有灰尘直接位于产品或生产设备的上方。
-表面外层涂料（地面、墙面和天棚）无法进行有效清洁。
-有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。
-生产区域空间太小，可能导致混淆。
-未经授权的人员可进入物理和电子分隔的待验区域／物理分隔的待验区域无良好标志，且／或未按规程使用。
-原辅料取样无独立区域／没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。
-厂房虽然洁净，但缺少书面的卫生清洁规程。
-无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度。设备
-设备未在规定的标准范围内运行。
-用于复杂生产工艺的设备未经确认符合要求。未对存放的设备采取防止污染的措施。
-设备不适用于生产：表面多孔且无法清洁／材质有颗粒物脱落。
-有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。未维护或运行纯化水（PW）系统以提供质量合格的生产用水。复杂的生产工艺未经验证。
-复杂生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。生产中的偏差无书面记录，且未经质量管理部门批准。未定期检查测量器具／无检查记录。
-生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。未按SOP由有资质的人员对原辅料进行配料。
-生产处方不完整，或在生产操作过程中显示出生产处方不准确。生产／包装批文件的内容不准确／不完整。
-尽管有文件记录，但未经质量管理部门批准即合并批号／SOP未涵盖此内容。无权进入生产区域。
-无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。偏差和勉强符合要求的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。未经质量管理部门事先批准即进行重新加工／返工操作。无药品召回规程，且发货操作的方式无法实施完全召回（无发货记录或未保存记录）。
-隔离和处理方式不当，会导致召回的产品、退货重新发货销售。生产用水的质量不符合要求。
-企业接收物料后未在工厂内做鉴别试验／未对每个容器中的原料药，或4
经第三方处理或再包装后的原料药做鉴别试验。质量标准内容不完整。
-质量标准未经质量管理部门批准。运输和贮存条件无SOP规定。未对包装材料进行检验。
-质量标准未经质量管理部门批准。
-包装／贴签生产企业接收物料后，未在工厂做鉴别试验。检验项目不全。无持续稳定性考察计划。
-生产（处方）／包装材料的变更未做稳定性考察。生产／灌装操作的房间洁净度等级不正确。
-采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。
-房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。
-采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。纯化水与注射用水系统的维护不当。
改造和出现超标趋势后，未进行适当的再验证。-纯化水与注射用水系统在维护、-人员培训不当。
-洁净区、无菌区的更衣方式不当。培养基灌装规程不正确。培养基灌装的结果判定错误。未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸气发生器的源水。
-附件3 一般缺陷举例
本附件列举了部分一般缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。厂房
-人员可通过生产与包装区域的门直达室外。生产区内从事与生产无关的活动。
-休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。设备
-设备与墙面的间距太小而无法清洁。使用临时性的方法和装置进行维修。
-有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标识。清洁或健康卫生规程未有效实施。生产管理
-原辅料与产品处理的SOP内容不完整。对接收物料的检查不完全。质量管理
-召回规程内容不完整。原辅料检验
-用于符合性检验的原辅料，未经质量管理部门批准即用于生产。检验项目不全。记录和凭证的保存时间不够。贮存条件不正确。稳定性
-持续稳定性考察的批次不足。进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。微粒与缺陷的检查不当。
第二篇：新版GMP不同剂型缺陷项举例及检查员解读
新版GMP不同剂型缺陷项举例及检查员解读
一、冻干粉针剂生产线现场检查 主要缺陷：
在动态情况下如何维持A级区域内良好气流组织形式，要求提供更加充分的证据；半加塞后产品由操作人员从灌装机出瓶区取出人工转运至层流车内，岗位操作SOP规定不够细致；胶塞转运过程未进行动态的气流流行确认。（对应无菌附录第32、33条）一般缺陷：
原辅料秤量室的设置、记录填写规范性、警戒限行动限超标后的处理、清洁验证最难清洁部位的确认、设备自动检测工位的定期功能确认、委托检验合同的订立等；
二、生物制剂企业现场检查 主要缺陷：
企业对流感疫苗与甲注射液共用清洗间与器具湿热灭菌柜的风险评估报告中，缺少对预防用生物制品与治疗用化学药品、不同给药途径产品相互影响进行有效评估；生产车间非洁净控制区的储存间中，同时存放甲注射液与流感疫苗的生产用器具，未分区存放且无标识；（对应GMP的第15条）
外购的免洗安瓿瓶采用纸盒加气泡缓冲垫的包装形式，供应商审计中未对包装形式进行确认；直接通过D级脱去纸盒包装后传入干热灭菌柜；生产过程中也未对免洗安瓿瓶对该生产环境的潜在影响进行评估；（对应GMP的第198条）
批号为ESE20100606的甲注射液的含量测定项目缺少具体操作过程、实验条件及仪器参数相关信息，无法进行有效审核；（对应GMP的第223条）
三、中药制剂（不含注射剂）现场检查 主要缺陷：
1．红外、高效液相等仪器原始检验图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存；（对应GMP的第223条）一般缺陷：
液体车间个别操作间（如：卫生工具清洗间、存放间）地面局部破损，不平整，未及时维护；（对应GMP的第49条）
前处理（净料）车间净料暂存库存放的薄荷、川芎等净药材未按规定的条件储存；（对应GMP的中药制剂附录第21条）
验证主计划（文件编号：AD-G59-ZL0001）未对空调净化系统、水系统质量回顾等相关内容提出要求；（对应GMP的第145条)
液体车间有十二台洗、灌、封联运生产线，每批产品生产时使用六台洗、灌、封联动生产线，安神补脑液批生产记录设计中只能记录一台设备的工艺参数；（对应GMP的第175条）
《液体车间FSZKW30,FSZKW40型组合式空调机组清洁规程》（文件编号：AD-G64-YT0023）规定清洗、更换初中效过滤器依据不合理，未规定记录压差初始阻力；（对应GMP的第183条）
四、小容量注射剂现场检查 主要缺陷：
公司未启动A级区悬浮粒子在线监测系统的报警功能，对报警装置2-4小时巡检的SOP缺少验证数据支持。注：检查组在该公司期间，经现场确认，该设备的在线监测系统的报警功能已启动。（对应GMP的无菌附录10条）一般缺陷：
公司个别偏差分析内容不完整，如：2010年回顾中对进入B级洁净区的洁净服整衣间的悬浮粒子超标，风险评估分析内容不全面，未对所涉及批次产品质量进行评估。（对应GMP的第13条）
按照新版GMP要求对员工质量管理、偏差调查、风险管理、无菌保障培训不够深入系统，对个别从事生产的操作岗位SOP培训不到位，如： 空压站岗位操作工岗位SOP培训不到位。（对应GMP的第27条）
C级区无菌内衣的无菌鞋套没有编号，无法确认清洗的唯一性。（对应GMP的第30条）
内包材进入C级区时，传递窗内的叠加式码放方式不利于自净。（对应GMP的第47条）
C级洗衣洁净区物料入口缓冲间地架设计不合理，不能充分自净。（对应GMP的第47条）
编号43-1011《制剂车间净化空调系统维护规程》中，未对低于初阻力阻力时应更换初、中效过滤器做出规定。（对应GMP的第48条
部分验证原始数据归档不全，如：纯化水系统验证缺少储罐取样点；运输模拟验证方案中，仅有德国、美国、法国，未对实际发运地如国内做气候温度数据采集；氮气系统验证缺少对储气钢瓶清洁状态的描述。（对应GMP的第172条）
批号为4011C42的某某注射液的配液批生产记录，没有规定夹层的正常压力范围。（对应GMP的第174条）
批生产记录配制过程中注射用水的除菌过滤器过程记录不全，未记录制备量和操作过程。（对应GMP的第48条）
药液除菌过滤操作中，清洗确认记录内容不全，如快装接头、三通等。（对应GMP的第199条）
代码为R-56-0004-04《菌株/菌液灭活处理记录》中未体现菌种编号。（对应GMP的第226条）
未按文件规定对胶塞、针头等内包材的境外供应商进行现场审计。（对应GMP的第255条）
物料供应商审计资料不完整，如药用盐酸和药用氢氧化钠未加盖物料供应商印章。（对应GMP的第256条）
五、无菌原料企业现场检查 主要缺陷
原料药生产药品传递的在线的管道灭菌，这是耐压的管道，但之前没有按照蒸气保压循环过程的设计，蒸气就从这头进去从那头出去。该企业虽采取通过进的量要比出的量大这种方式，来保证有一定的压差。但这样的方式还是存在一定的风险的，始终不及密闭循环方式保持的压差。这家企业也采取了监测取样等措施，但纯粹通过取样监测来保证，可能不足以完全避免风险。（对应GMP原料药附录第7条？）
另外，在末端房间，也属于洁净区，蒸气直接放出来的，通过排风放走，这样这个洁净房间的潮湿度会高，这个洁净间空调过滤器不是耐高湿的，这也是一个缺陷。
他们整改时，在末端设多了一个监测点，换了耐高湿的高效过滤器。检查员举例子解读： 滥用洁净走廊的概念
有些无菌制剂企业盲目设置洁净走廊。洁净走廊通常是用在固体制剂的生产车间里，它的目的是在一些多品种或者产粉尘的车间，防止产生粉尘污染，如果操作间压差大于走廊的压差，那么操作间的粉尘就会流入到走廊，这样会污染其它的区域。于是对这样的车间要求操作间相对于走廊要形成一定的负压，这样就可以控制固体制剂的粉尘污染。反而无菌制剂生产中，这个洁净走廊并不是必须的，只在部份的环节，如称量系统等会产生粉尘的环节，需要洁净走廊，但并不是所有的操作间都需要设置洁净走廊。
不了解设置压差梯度的核心： 新版GMP对固体制剂提出这个概念，压差梯度设置的核心是控制污染和交叉污染。我们国家早期的洁净车间设计时是不太合理的，空调系统设计中往往没有考虑压差梯度。过去仅规定哪个地方要有压差表，那么企业就会按照这个规定，在这里安上压差表；你说要大于10P，我就大于10P了，别的没有规定我也就不用管了。企业不是从压差梯度防止污染这个根本的核心去考虑的，只是为了符合当时GMP的根本条款规定来放置。
但是这种情况现在还是存在。我们在检查中发现有固体制剂企业对此的理解不到位。他放个压差表仍然不理解意义何在，GMP规定洁净区比非洁净区大10P，他就调高压差，数字上大于10P。但是在洁净区的空气的流向他不去关注。
检查员解读：要真正理解GMP要求的目的是什么，再选择要不要做，怎么做，这是很重要的。
无菌保障的实质是全过程质量管理
在对药品GMP证书有效期延期中检查中，曾遇到有注射剂的生产企业，在洗瓶的初洗、精洗过程，对洗瓶的水量是没有考查和控制的。即便是初洗，如果达不到要求，也会影响下一步的精洗甚至影响整过过程。如这一批洗5000个瓶，瓶子的污染程度如何？应该用多大的水量？这些水初洗后，什么时候需要重新更换新的水？有些企业甚至循环使用精洗的水再返回用来初洗，这都是不行的，因为水已经污染了。这些过程都是需要纳入严格的全过程质量控制中去的。
检查员解读：无菌保障不只是某一个环节的问题，硬件设备的先进、原料质量控制、环境监测、生产全过程做到无菌保障，在线监测等，这是一个全程质量管理控制过程。写了不等于懂了
对软件的建立还是存在生搬硬套的现象。98版来了，我放上硬件；2010版来了，我就建文件了。你要的质量回顾，那我写上，你要偏差，我也写上。曾见过一个企业，偏差写得特别好，但问为什么做？哪些是偏差？却一问三不知，也不知道哪考来的模板。在这个现场检查灌装车间时，正好看到运输线上一个西林瓶，啪一下掉下来，碎了。操作人员就一扫了之。问他这算生产的异常还是偏差呢？他说算偏差吧，就没注意而已。也没有进一步的分析，就结束了。
如空调系统，有些企业SOP写得很清楚，我们多少时间清洁过滤器一次，压差到多少以后就不用了或者换了，这些都给背下来了。但是现场问她，为什么压差会越来越高，她说堵了，堵了怎么办，不知道。很多人是在机械的在背SOP上写的，如现场检查温度设置，温度，50度正负2度，问他，你调哪里？他说，我们的机器就是50 度正负2度。
检查员解读：一问三不知，主要缺陷也可能是严重缺陷。人员质量风险意识薄弱
•在现场检查中，曾看到肿瘤药物的检验室操作人员戴上了防毒面具进行操作，看起来安全防范做得很到位。这时，在称量操作过程中，有一滴液体溅落在称量台上，称量台正对上方是通风口。操作员顺手拿了一块抹布，将溅液擦掉，然后再顺手将抹布放在一边。没有采取其它的措施。没有再进行风险分析，抹布上是否带有药粉？溅落液是否会通过通风口造成污染？
•检查中，有一家企业是不久前通过欧盟GMP认证的企业，他们的委托国外公司提供的文件版本所建立的文件系统是我所见的做得很好。但是检查过程中发现，他们的人员质量意识缺失。该公司生活饮用水委托当地疾控中心去检验的，疾控中心出具报告是水质指标不合格。但是他们却没看到，到我们去检查的时候才看到。水，相当于你的原料，是一定要去审核的，要去检查，并找出不合格的原因，再去控制。这里可以看出他们质量管理体系出现了空缺，也可以说是人员质量意识缺失。另外，该公司的生产部长在陪同检查的时候，在生产区一直在嚼口香糖。即便这位部长的专业能力很强，但质量风险意识怎么算高呢？
检查员解读：质量风险意识没有真正贯彻和理解，文件体系做得再漂亮没有真正有效执行也只是一堆文件；专业能力的高低不等于质量风险意识一定强；通过欧盟认证的企业也不一定做得很好。这是严重缺陷
“一生产粉针剂的无菌制剂企业，来了一批料，操作人员把其中的两桶料打开发现有问题（粉针是分装的）。于是，他把它们拿掉了，但其它的剩下继续使用。”
检查员解读：这肯定是严重缺陷。一是品种风险高，二是发现了这个情况，首先应该把这一批料全部停下来，这批料不能罐，要查找原因，甚至要查找这一批、再上一批物料，要跟供应商联系。这说明该企业的质量管理体系已经破坏了，人员质量意识非常淡薄。2010版GMP检查缺需要结合整体情况、品种风险程度，现场情况，企业的情况来进行判断。
如纯化水系统出了问题，如果是注射剂用水，就是严重缺陷；如果是外用制剂，口服制品用的水，就不算严重缺陷。还要从整体来看，看是偶然发生还是经常发生，还是所有环节都有问题；如产品问题，是偶然一个批号出了问题，还是多批次都出了问题，对偏差有没有及时的纠正，变更你有没有进行有效的控制措施，有没有进行风险评估，风险评估的工具是什么。质量管理体系的几个要素发现了问题，但是却没有去处理，我认为至少是一种缺陷。
固体制剂实际上要找到严重缺陷是比较少的，除非有违法违规的问题，或者是有硬伤的东西，那可能出现在硬件上，或者人员资质上。并不一定没有严重缺陷就一定会通过，我们会通过主要缺陷综合判断，通过这个判断我们会知道你这个企业的整体状况。
第三篇：注射剂新版GMP认证缺陷项举例
注射剂新版GMP认证缺陷项举例：
1、《偏差处理管理标准中》与偏差相关的评估分类、根本原因调查工具、CAPA、风险评估及人员培训等内容不完整。
2、空气净化系统、水系统关键参数监控趋势分析中警戒限和纠偏限非预先设置，系分析软件自动生成，分析结果对实际生产监控指导意义不强。
3、对退回产品的质量评估处理程序中未规定做鉴别试验。
4、《产品审核放行管理标准》中对产品放行权转授的描述未规定“授权不授责”。
5、滴定液未按《中国药典》规定进行储存。
6、原辅料供应商档案管理不规范。
7、清洁验证选用普通产品作为验证对象，未对最难清洁品种进行验证。
8、干热灭菌的电热恒温干燥箱验证报告未包括细菌内毒素挑战试验项目。
9、《文件管理程序》未规定定期对文件系统法规符合性进行回顾。
10、A级灌装区在线尘埃粒子监测数据未纳入批生产记录。
第四篇：某公司新版GMP认证检查缺陷
新版GMP认证检查缺陷 主要缺陷：1条
现场检查时企业仅对201101002批次20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样，其他制品没有持续稳定考察留样。企业稍后重新制定了稳定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范，如冻干静注人免疫球蛋白（pH4）原液、半成品的储存期确定，企业以三批成品合格为标准，以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格；新生产区试生产成品的稳定性留样方案不合理，仅选择性留样部分产品。
依据：第二百三十六条
某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
一般缺陷；21条
1、物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理，无菌检查空调系统每次使用后停机，不易保持空气清洁度。依据： 第十二条 质量控制的基本要求：
（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；
（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；
（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；
（四）检验方法应当经过验证或确认；
（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；
（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；
（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。
2、轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清楚。依据：第二十七条
与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。
3、进入洁净区三更使用的乳胶手套经高压灭菌后发生粘连，公司在更衣程序中要求戴两次手套，非常困难，不能达到洁净目的。依据：第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
4、部分物料的管理欠规范，如原老厂区使用的标签、说明书和包材等剩余包装材料未及时处理，仍以合格物料标识；熔浆生产区检测间内冰箱内有14瓶液体（0.9%灭菌氯化钠）无标识。依据：第一百零三条
应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
5、对物料储存期有效期的文件规定（SOP-03-12-2005）欠合理，在储存三年后进行复检后未规定有效期。依据： 第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；
（二）企业接收时设定的批号；
（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；
（四）有效期或复验期。
6、对生产洁净区和无菌、微生物检查实验室的静态检测沉降菌项目百级区平皿数只有2个（国家标准为最少14个）依据：第二百二十一条
质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：
（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：
1.质量标准；
2.取样操作规程和记录；
3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；
4.检验报告或证书；
5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；
6.必要的检验方法验证报告和记录；
7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；
（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；
（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。
7、对试生产三批人血白蛋白的检验钠离子项目不合格的偏差报告分析欠合理，中检院检验不合格，自检合格，公司分析原因认为时仪器精度问题，准备更换新型号仪器，而未对造成检验结果偏差的原因进行全面分析。新购仪器尚未到位。依据： 第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。
8、丁基胶塞（湖北华强，201011001）生产日期为2010年11月，有效期为3年，但企业货位卡及检验报告单中实际效期从入库日期2010年12月28日计算。依据：第一百二十条
辅料相同。
第一百一十条 应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。
与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原
9、分装车间洗瓶机注射用水未取样监控。依据： 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
10、注射用水检测原始记录中11个项目检验均由一人统一代签，无法追溯实际检验人。依据： 第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
11、注射用水系统阶段趋势分析中未统计2010年10月5日6号取样点细菌数，且该数目达到警戒限；蛋白分离制作单元计算机控制系统确认报告中重量控制验证实验未记录加重、减重过程使用的液体名称，确认结论有加透析液操作评价，而无相关操作记录。依据：第一百四十条
应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；
（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；
（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
12、灭菌工艺验证温度记录未包括升温及降温过程。
依据：附录一第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：
（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。
13、除菌过滤验证中过滤器使用时限验证采取制品循环过滤10小时，制品取样检测微生物限度达标作为可接受标准，过滤器溶出物检查验证过滤注射用水仅检查易氧化物；蛋白分离制作单元计算机控制系统验证中搅拌控制验证试验仅确认搅拌转速应能随开度的增大而增大，未确认开度与转速的对应关系。依据： 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
14、洁净区环境监控SOP规定高效过滤器检漏每年1次，而再验证及再验证延期SOP规定至少每六个月1次。依据： 第一百五十八条 文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
15、人血白蛋白浓缩工序测定蛋白泄露率，批生产记录中未规定检测蛋白波长；人血白蛋白分装过程中进行称重取样的样品，没有处理记录；产品密封性验证使用真空后，加压色水法检查轧盖后产品密封性，而在生产中用三个手指顺时针旋转凝盖，以不松动为限，缺少其他的量化方法或标准来检查密封性；生产中使用的麦芽糖称量操作，秤的精度为0.02kg，而记录仅记录整数，未记录足够有效数字。依据： 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。
16、人血白蛋白透析后稀释工序SOP规定，稀释至所需蛋白含量95—105g/L或190—210g/L，而生产操作时仅有一种规格人血白蛋白（5或者10g/瓶），稀释操作指令不明确。依据：第一百七十条
制剂的工艺规程的内容至少应当包括：
（一）生产处方：
1.产品名称和产品代码；
2.产品剂型、规格和批量；
3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。
（二）生产操作要求：
1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；
2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；
3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；
4.所有中间控制方法及标准；
5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；
6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；
7.需要说明的注意事项。
（三）包装操作要求：
1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；
2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；
3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；
4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；
5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；
6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；
7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
17、生产工艺验证方案及报告缺少溶浆罐与反应罐的搅拌速度，搅拌浆的最低高度、反应温度原始记录等运行参数，这些设备运行参数在设备控制单元设置，温度记录保存在计算机中，企业未在方案和报告中记录这些运行参数，也未对这些参数进行分析和评价。虽然生产工艺过程、反应原理、质量控制参数等与原地址血液制品一致，但企业对新建车间设备运行与制品生产工艺过程、质量控制之间缺少联系和评价。
依据：第一百四十二条
当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。18、2010年9月，2批辛酸钠一同入库，库管员将2批当成一批号申请检验。依据： 第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。
物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。
每次接收均应当有记录，内容包括：
（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；
（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；
（三）接收日期；
（四）供应商和生产商（如不同）的名称；
（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；
（六）接收总量和包装容器数量；
（七）接收后企业指定的批号或流水号；
（八）有关说明（如包装状况）。
19、进入灌装间人员更衣程序不具体，如：未对人员更衣过程中不得裸手接触工作服表面及如何开门进入灌装间的要求作出明确规定。依据：附录一第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
20、对原生产地址生产的人血白蛋白进行了产品质量回顾分析，但未对洗瓶、灌装、轧盖等工序的关键参数的控制情况进行回顾。依据：第二百六十六条
应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应当有报告。
企业至少应当对下列情形进行回顾分析：
（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；
（二）关键中间控制点及成品的检验结果；
（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；
（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；
（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；
（六）已批准或备案的药品注册所有变更；
（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；
（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；
（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；
（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；
（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；
（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。
21、未按操作岗位制定人员培训计划。依据： 第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。
第五篇：2010版GMP检查GMP认证检查综合评定原则与严重缺陷举例
GMP认证检查综合评定原则
综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。
评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。
现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷。
（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；
（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。
缺陷分类的整体思路
严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。属于下列情形之一的为严重缺陷： 对使用者造成危害或存在健康风险的；
与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格的； 文件、数据、记录等不真实；
存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行
一般缺陷：不属于严重缺陷和主要缺陷，偏离药品GMP要求
产品风险分类
（一）高风险产品： 治疗窗窄的药品：高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；无菌药品；生物制品、血液制品；生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品）
治疗窗窄的药品如：环孢素、地高辛、华法林等。
（二）一般风险产品：
指高风险产品以外的其它产品
严重缺陷举例
一、机构与人员
（一）组织机构不能保证药品生产质量管理的要求，如
1、质量管理机构不是独立的部门，不能独立履行质量保证和质量控制的职责。（第16条）
2、管理职责规定不明确，存在多项质量管理职责遗漏。（第18条）
3、职责委托给不具有相当资质的人并对产品质量造成影响。（第19条）
4、无制度保证受权人独立履行产品放行职责。（第20条）
（二）缺乏足够的、符合资质要求的人员保证生产质量管理正常进行，如：
1、企业的质量管理、生产管理负责人、受权人不符合相关资质要求，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。（第22条至25条）
2、从事质量检验的人员缺乏基本理论知识及实际操作技能。（第18条）
（三）缺乏必要的培训
1、无系统的培训制定、计划、方案，有证据表明培训工作未具体实施。（第26条）
2、高风险产品的关键岗位未经过专门的专业技能及安全防护（如果需要）培训且无相关实践经组。（第28条）
（四）、人员卫生对生产造成影响，如：
进入高风险产品关键区域的人员未经控制，不能保证产品及人员的安全。（第29条）
二 厂房与设施
（一）厂区环境
1、厂区卫生状况差，虫害严重。（第40条）
2、厂区卫生状况差，存在大范围生产残留物积聚。（第40条）
（二）洁净区（室）洁净环境不能满足生产工艺要求，如：
1、有大范围交叉污染，表明洁净区通风系统普遍存在故障。（第48条）
2、非洁净区的空气未经净化进入洁净区，或低级别洁净区的空气未经处理进入高级别洁净区。第48条
3、取样区的空气洁净度级别低于生产级别要求。（第62条）
4、洁净区的水池、地漏易对药品生产造成污染，A/B级洁净室）区）内不得设备地漏。（附录一29条
（三）厂房不适用于所生产的品种，易造成污染或交叉污染的，如：
1、高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）无独立厂房与设施，或排至室外的废气未经净化处理，排风口靠近其他空气净化系统的进风口。（第46条）
2、生不β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品未使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，或未与其他药品生产区严格分开。（第46条）
3、与激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共用生产厂房，未采取特别防护措施并经过必要的验证。（第46条）
4、与非药用产品共用生产厂房，且对药品质量有不利影响的。（第46条）
三 设备
1、设备选型不符合产品工艺的要求，如无菌药品过滤使用含石棉的过滤器，无菌药品灭菌设备无自动监测、记录装置或生产能力与批量不适应。（第71条）
2、有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。（第77条）
四 物注与产品
1、药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装物料不符合相应的质量标准。（第102条）
2、药品上直接印字所用油墨不符合食用标准要求。（第102条）
3、进口原辅料不符合国家相关的进口规定（第102条）
4、不合格品未进行严格管理。（第131、132条）
五 确认（IQOQPQ）与验证
1、关键设备未经确认符合要求。（第139条、140条）
2、空调净化系统和水系统未经确认符合要求。（第139、140条）
3、生产工艺（检验方法）未经验证。（第139、140、141条）
六 文件管理
无书面的生产工艺规程及关键工艺控制点，或生产工艺规程与注册批准的工艺不一致。（第152条）
七 生产管理
1、生产处方或生产批记录显示与工艺规程有明显的偏差或重大的计算错误，而未进行处理。（第184条）
2、伪造或篡改生产和包装指令。（第4条）
3、已生产或正在生产的药品，无批生产记录（第171条）
4、没有按照规定的原则划分批号或确定生产日期。（第186条）
5、在同一操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，易发生混淆或交叉污染。（第188条）
6、有数条包装线同时进行包装，未进行有效隔离。（第206条）
八 质量管理（质量保证与质量控制）
（一）质量管理部门不是明确的独立机构。缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。（第16条）
（二）质量管理部门未对生产全过程进行监控（第12条）
（三）质理管理部门未严格履行对原辅料、中间产品、成品取样、检验、留样的职责。（第225条）如：
1、未检验或未按照所适用的质量标准进行检验。
2、伪造或篡改检验结果/伪造检验报告。
3、检验结果可信度低。
4、未采用法定的检验方法，且未经过方法学验证的。
5、物料、成品未按批取样、检验。
6、成品未按批留样。
（四）变更失控。（第240条）如：
1、变更无明确程序、管理部门、责任人。
2、与质量有关的变更普遍存在无记录，未经批准即实施现象。
3、与质量有关的重大变更未经批准即实施。
4、需经药品监管部门批准的变更未得到批准后即已实施
（五）偏差处理失控。（第250条）如：
1、偏差处理无明确的程序、管理部门、责任人。
2、普遍存在偏差不报、漏报现象。
九 委托生产与委托检验
1、未经批准进行委托生产。（第279条）
2、成品（除动物实验外的项目）进行委托检验。（第287条）
3、委托生产或委托检验不符合药品生产许可和注册的有关要求。条）
279（第
十 产品退货与召回
发运记录或销售记录无法追溯每批产品销售情况。（第295条）
十一 其它
（一）记录
伪造或篡改记录。（第4条）
（二）稳定性
伪造或篡改稳定性考察数据/伪造检验报告。（第4条）
（三）无菌产品
1、关键灭菌工艺（程序）未经验证。（附录一第3条）
2、注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物/内毒素超标的情况。（附录一第40条）
3、未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。（附录一第47条）
4、无菌灌装产品在灌装期间无环境控制/未监控微生物。（附录一第10、11条）
5、培养基灌装验证失败后仍继续进行无黑工程灌装生产。（附录一第47条）
6、未对首次无菌检查不合格进行长度彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。（附录一第64条）
7、未对水溶性产品进行最终湿热灭菌（F0>8）。（附录一第61、62条）
8、生产/灌装操作的房间洁净度等级不正确。（附录一第7条）
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