审评中心对现阶段研究者发起的临床试验(IIT)的认识

第一篇：审评中心对现阶段研究者发起的临床试验(IIT)的认识

审评中心对现阶段研究者发起的临床试验(IIT)的认识

杨志敏,主任药师，国家食品药品监督管理总局药品审评中心临床审评一部

随着药物研发全球化趋势的加剧和我国药物创新能力的不断增强，近年来在我国开展的临床研究数量呈递增趋势。据统计，2005 －2010 年我国共有1 999项临床研究在美国 Clinical Trials．Gov 进行注册，其中 2005年为 144 个，2006 年为 198 个，2007年为 278 个，2008 年为 368 个，2009 年为 466 个，2010 年为 545 个，登记的研究中大部分为研究者或学术机构发起的临床研究(investigator-initiatedclini-cal trial，IIT)。从总体数量分析，除了以药品注册为目的的临床研究之外，由研究者发起的各类研究已开始占有越来越重要的地位。另一方面，由于越来越多的临床单位参与或主导高水平的国际多中心研究，如IPASS 研究、INTEREST 研究、EACH 研究，获得国际学术界和同行的高度认可，更加激发了国内研究者开展临床研究的热情，从而不断探索和研究更多更好的治疗方案，获得更加充分和科学的研究数据，通过循证医学方法提升临床治疗水平，为患者带来更多临床获益。

目前我国对研究者发起的临床研究的认识和监管工作刚刚起步，研究和借鉴国外的管理模式是现阶段必要的工作。为此，本文就欧美等国家和地区研究者发起研究的相关情况进行概要性介绍，力求为制定和完善我国的相关法律法规体系，提高我国研究者发起研究的管理水平和研究质量发挥一定作用。

IIT 是指由研究者申请发起的一个或一系列临床研究。其与制药公司发起的临床研究最大区别在于，IIT 中制药公司不承担主导角色和申办者职责，仅直接或间接提供试验药、对照药或部分经费。其研究范围常常是制药企业申办的研究(industry-sponsoredtrial，IST)未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。研究者发起的临床研究与制药企业发起的临床研究并行，互为补充，才能更好地推进药物研究的深度和广度，更多地获得研究数据，为循证医学提供依据。

各国研究者发起的临床研究监管现状 1.美国

美国 FDA 将临床研究分为新药临床试验(investigational new drug，IND)和非注册临床试验(Non-IND)。IND 试验需在获得 FDA 许可并经机构审查批准后方可开始，并在 FDA 的监管下开展；Non-IND试验只需通过机构审查批准，即可在研究所在中心监管下开展，并不需要另行通知 FDA。该体系下，IIT 也被分为 IND-IIT 和 Non-IND-IIT，IND-IIT 需递交 IND 申请；Non-IND-IIT 研究的发起和实施不受 IND 法规约束，无需向 FDA 申报，但需要通过机构审查后进行，由大学和医院等学术机构自行管理，知情同意过程符合美国联邦法规 21 CFR 56和 50，并且在美国进行的试验需要在 Clinical Trials．gov 上注册。在该模式下，Non-IND试验得到的数据一般情况下不能用于申报注册。

IIT 包括上市后说明书内使用的研究、上市后超说明书使用的研究以及新药研究。其中上市后说明书内使用的研究为 Non-IND-IIT；上市后超说明书使用的研究需首先判断是否符合豁免 IND，如符合，则不需要递交 IND 申请。新药研究即 IND-IIT，其申报监管均需按照 FDA 的相关要求进行。对于试验用药为已上市药品的临床研究，豁免 IND 需满足以下所有条件：①试验不为申请新适应症提供支持或为药品说明书的重大改动提供依据。②试验不为处方药广告中重大改动提供支持。③试验不涉及给药途径、剂量、受试人群或者其他显著增加用药风险的因素。④试验操作符合 21 CFR 50 和 56 部分关于机构审查委员会和知情同意的条款。⑤试验按照§ 312． 7 规定(研究性新药的推广与收费)执行。以上豁免条件，①，②，④，⑤适用于所有的临床试验，而③则与试验方案和应用领域直接相关。如在肿瘤领域，医生对说明书上的推荐使用剂量进行调整、在没有其他有效替代治疗方案的情况下使用新的联合用药方案，都是临床实践中常见的情况。

为更好利用研究数据，使更多肿瘤患者能尽早获益，FDA 出台了更为详细的专门针对肿瘤领域的豁免 IND 补充指南。该指南提出，拟开展的“不用于注册或商业目的、基于文献或者临床经验、研究者和所在审查机构(IRB)认为不会显著地增加受试者风险”的临床试验，可由研究者决定是否递交 IND申请，如研究者不能确定，可以向 FDA 咨询，FDA 认为可豁免 IND 后将通过邮件通知研究者。

2.欧盟

IIT 在欧盟管理体系中属于“非商业化”临床研究(non-commercialtrial)。欧盟各国针对临床研究的管理法规并不因申办人是研究者还或是制药厂商而有所区别，所有干预性研究(interventional clinical trial)都必须向所在成员国药政管理部门递交临床研究申请(clinicaltrial application，CTA)；所有临床试验须获得成员国药政管理部门批准和伦理批件后进行，申办者向药政管理部门报告可疑非预期严重不良反应(suspectedunexpected serious adverse reaction，SUSAR)，且须有保险/赔偿措施等。IIT 中制药厂商不承担申办者职责，但会根据研究申办者的申请信提供试验用药，并在研究结果发表前参与结果的审阅。

欧盟的管理方式优势是能够使所有研究保持较高的水准和质量，不足是申报手续繁琐，监察稽查要求严格，给发起学术研究的研究者造成了很大负担。因此，2005 年欧盟出台的指令2005/28/EC 提出，成员国“应考虑到学术型研究的特殊性”，对于由研究者发起、一定条件下进行的非商业化研究，GCP的某些细则可以简化或参考其他等同的方法。同年，欧盟出台了针对非商业性研究的“具体办法”指南草案。该草案提出了一些关于 GCP 细节应用的具体细节：在符合特定标准的情况下，申办者可以向所在国药品管理部门递交“简化临床试验申请(simplifiedinvestigational product dossier，IMPD)”。这些特定标准包括：①申办者是大学、医院、公共科学机构、非盈利学会组织、病患者组织，或者是研究者个人。②试验数据属于符合第一条中的研究者(申办者是大学、医院、公共科学机构、非盈利学会组织、病患者组织，或者是研究者个人)所有。③申办者不得允许第三方其将试验数据用于注册或者其他商业目的。④试验设计、实施、存档和报告由申办者负责。⑤该类临床研究不作为某种药品上市许可申请的材料一部分。另外，制药企业向研究提供的具体支持须告知伦理委员会和成员国药品管理部门。然而，这部“具体办法”在欧盟各成员国并未得到实施，其中最大的争议是，该指南不建议研究者发起的临床研究数据用于注册。

3.其他国家

其他国家的监管模式或与美国类似，或与欧盟类似，或介于二者之间。如日本的 IIT管理根据临床研究所得数据是否用于新药注册，将临床试验分为注册试验和非注册试验分类管理；英国虽然是欧盟国家，但在将欧盟管理法规纳入本国法规时，采用了更灵活性的办法，实现了一定程度的分层管理；澳大利亚对于 IIT 的管理则采用了折中的模式，研究者先向伦理委员会递交申请，由机构审评委员会审核后再决定该试验是否向药政管理部门递交临床试验申请。

4.国内 IIT 管理现状

目前国内暂无明确针对 IIT 的相关法规，但基本管理模式与美国类似，即对于新药临床研究以及药物上市后扩大适应症等可能增加受试者风险的研究，无论发起者是制药企业还是研究者或学术机构，均应向国家食品药品监督管理总局递交新药试验申请，批准后在 CFDA 的监督下实行并定期提交相关研究资料。其他不增加受试者用药风险、或用药风险已有文献或临床实践支持的 IIT，可以通过研究者所在机构学术专业委员会和伦理委员会审评批准后，并在上述机构的监管下进行。

国内一些机构对于 IIT 的申请流程及监管也有详细规定，如中国医学科学院血液学研究所血液病医院制定了《研究者发起的临床研究暂行管理办法》，中山大学肿瘤防治中心制定了《研究者发起的临床试验运行管理制度和流程》等。以上《管理办法》或《管理制度和流程》均以 GCP 规范为基础，内容涉及申请流程、数据管理、是否接受制药企业资助等多个方面，以保证研究的科学性和受试者的权益。

对于 IIT 数据的使用，CFDA 颁布的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中指出，高质量的 IIT 结果也可以作为支持批准增加新适应症的重要参考，但须满足以下要求：临床研究机构应具有国家有关 GCP 法规要求的相应资质并有丰富的临床研究经验；主要研究者(principalinvestigator，PI)也应具有国家有关 GCP 法规要求的相应资质和丰富的临床研究经验，并在同行评议中获得较高学术地位；提供的资料应包括伦理委员会批件、详细的方案、研究数据(例如：病例记录表，CRF)、临床研究报告和统计分析报告；该研究应有严格、规范的质量管理体系，监查、稽查程序和记录。EACH 研究结果支持奥沙利铂上市后研究用于肝癌适应症的申请就是一个成功的案例。

5.小结

IIT 是药物全生命周期中的重要研究内容，也是促进对药物和治疗方法新认识的重要手段之一。对于此类研究的管理法规既要确保研究的科学性和受试者的利益不受侵害，又要具备一定的灵活性，从而充分调动研究者的积极性，开展高质量、高水平的临床研究，从而转化科研学术成果进一步促进药物研发。目前各国针对 IIT 的管理法规和模式有很大差异，但总体呈现出依据研究对受试者的风险大小进行分类、或按照药品上市许可和已有医疗实践状况进行风险分层管理的趋势，兼顾科学和伦理，平衡促进和监管。

值得借鉴的是，各国的临床研究协作组等学术机构也在 IIT 的监管中发挥了重要作用，以美国、欧洲为例，各个协作组本身设有临床研究监管体系，不仅保证了临床研究的质量，还为研究者提供研究申报相关的法律法规咨询，成为 IIT 监管体系不可缺少的一部分。

目前各国对 IIT 日益重视，但由于 IIT 的特殊性，如发起者研究水平的差异，各研究中心审核力度和能力的不同，研究数据的质量保证和管理能力的差异等问题，为其监管带来了一定困难，需要我国充分考虑我国实际情况的基础上，借鉴已有经验，建立符合我国现阶段实际情况的管理体系。

本文来自中国新药杂志2014 年第23 卷第4 期

第二篇：对现阶段政府主要职能的再认识

文章标题：对现阶段政府主要职能的再认识

一个中央政府的职能，除了正常的职能以外，我认为在不同的历史时期，在不同的发展阶段，应有所不同，特别是其职能的重点，更是如此。我国目前正处于计划经济向市场经济过渡时期，在这一特殊的历史时期，各种矛盾很多，在这一历史时期，国有经济逐步退出竞争性领域，出现了比较集中的国有企业职工下岗问题，在这一历史时期，由于我国是在比较落后的基础上建立社会主义市场经济，再加上我国幅员辽阔，自然环境差距很大，贫富差距明显，使我国面临其它国家很少面临的贫富差距巨大的问题，再加上我国经历了很长的封建社会，经济基础薄弱，人口素质差，既面临发展问题，又面临稳定问题。基于上述对中国国情的认识，我认为，现阶段中国政府主要职能应在以下几个方面有所侧重加强。

一、社会保障职能应有所加强[好范文-www.xiexiebang.com,找范文请到xiexiebang.com]

在计划经济体制下，我国属于比较典型的二元结构社会（现在也基本如此，只是其它层次开始出现）。在这种体制下，农村实行三级所有，队为基础，社会保障以生产队为单位进行，而城市居民，每人都在一个单位，由各单位负责其生老病死，全国范围内几乎每一个人，都是单位人（如果把生产队也看作是单位的话）。国家是以全社会所有人员的低生活水平为前提，来保证每个人的生存。现在实行市场经济后，情况大大不同，人们一生从事多个职业，每个企业也有生有死，单位已不能包每个人的生老病死，国有企业的改革，使一大批富余人员出现了短时间的失业，城市和农村都有一定数量的特困群体。一方面，涌现了一批富裕阶层，另一方面，又出现了为数不少的特困人员。在这种情况下，国家有必要建立以保障全体人民基本生活为目的的社会保障体系，不这样，就不能保证改革开放有一个稳定的环境，不这样，就不能体现社会主义的优越性，不这样，就不能实现经济的稳定发展。

二、提供公开产品职能应有所加强

在计划经济体制下，国家的体制保证了国家可以把相当大的财力用于进行公开产品投入，全国范围内的单位制，又保证了各单位把很大财力用于公开福利，单位承担了政府的很大一部分职能，如国有的大型企业，一般都有学校、幼儿园、医院、澡堂、电影院、理发部，有的企业还帮助周边地区建桥、修路。在农村，大队、生产队也承担了很多公开工程。

现在实行社会主义市场经济后，企业办社会已渐渐成为一个历史现象，这些职能，已逐渐由政府承担，政府提供的公开产品范围越来越广。特别是在市场经济条件下，社会的生活越来越丰富多彩，需要政府办的公益事业越来越多，尤其是在科技、教育、交通、通信、养老等领域，政府都应起到单个企业和单位无法起到的作用，在这种情况下，中国政府的提供公开产品职能应有所加强。

三、刺激经济发展的职能应有所加强

我国实行社会主义市场经济，并不意味着国家对经济发展不管不问，相反，国家对经济发展的作用随着微观领域的退出，在宏观上的管理更应有所加强。在1929年——1933年资本主义世界经济危机出现以前，不少学者曾认为在市场经济下，国家的主要职能就是守夜人，管的最少的政府就是最好的政府，但这场大危机，几乎使所有的学者都无法否认国家在宏观调控方面的作用。

在我国传统的经济学中，一般认为国家只是鼓励生产，鼓励节约，但对生产和消费之间的关系、价格的波动与经济发展幅度之间的关系、公开工程的投入与国民生产总值之间的关系、市场信心指数与投资的关系、利率与发展的关系等方面的研究总体较少。在市场经济条件下，过去纯粹提倡生产，厉行节约，产品多了就直接分配、产品少了就发票供应的办法已根本不适应形势的发展，政府应加强对刺激经济发展的研究，研究市场经济的运行规律，研究中国市场的的运行规律，并及时采取适当的措施刺激经济的发展，这一职能几乎贯穿于经济发展的各个阶段。近几年，我国政府采取积极的财政政策，适当增加公开工程的投入，几次降低存贷款利率，都是刺激经济发展的措施。这一方面说明中国政府已逐渐熟悉经济发展的规律，另一方面也说明，现阶段中国政府应加强刺激经济发展的职能。

四、确保公开安全职能应再加强

随着市场经济体制的逐步确立，单位对人们细无巨细的管理已逐渐淡出，人员的流动性越来越大，对人的管理难度也越来越大，特别是由于贫富差距的拉大，富裕群体与贫困群体的矛盾越来越尖锐，加上目前属于计划经济向市场经济转轨时期，各种矛盾错综复杂，有的矛盾在一定的时间里还很尖锐，甚至还会出现激化，人们已经失去了计划经济一统天下的安全感，在这种情况下，国家如何抓好公开安全问题，是摆在中国政府面前的重要课题，强化对所有社会人的管理，强化安全力量，是全体中国人的共识。

五、国民收入二次分配职能应加强

随着改革开放的深入，各种深层次的矛盾越来越多，如东西部差距越来越大，富裕群体与贫困群

体的收入差距越来越大，落后地区、不发达地区发展极需财政给予支持。不加强国民收入的二次分配，就不能保证落后地区、不发达地区的发展，也不能保证发达地区的长期发展，同样也会造成社会的不稳定。此外，如刺激经济发展，也需要财政的支持，还有鼓励高科技领域的发展、建设大型的公开工程(如三峡工程、青藏铁路)，都需要国家财政的支持。所以政府要加强财

政收入在国民生产总值中的份额，并用强大了的财政，支持中西部地区的发展，帮助落后地区和贫困人群，支持事关全局的公开工程，刺激经济发展。所有这些，都需要政府要加强国民收入二次分配职能，即所谓的初次分配讲究效率、二次分配讲究公平。

六、自我革命的职能应加强

目前我国的经济正在向纵深领域发展，随着经济的持续发展，我国现行政府的运作模式已越来越不适应形势的发展，从某种意义上说，政府的部分职能已成为经济发展的制约因素。在中国加入WTO后，有不少学者指出，最不适应WTO形势的可能不是企业，而是我们的各级政府。从马克思主义政治经济学的观点看，生产力是最活跃的因素，生产关系则相对稳定，生产力往往会冲破生产关系的阻碍，使生产关系适应生产力的发展。我以为，现阶段，我国政府的运行模式已经制约了生产力的发展，政府必须加强自我革命，以适应生产力的发展。

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第三篇：对现阶段政府主要职能的再认识

一个中央政府的职能，除了正常的职能以外，我认为在不同的历史时期，在不同的发展阶段，应有所不同，特别是其职能的重点，更是如此。我国目前正处于计划经济向市场经济过渡时期，在这一特殊的历史时期，各种矛盾很多，在这一历史时期，国有经济逐步退出竞争性领域，出现了比较集中的国有企业职工下岗问题，在这一历史时期，由于我国是在比较落后的基础上建立社会主义市场经济，再加上我国幅员辽阔，自然环境差距很大，贫富差距明显，使我国面临其它国家很少面临的贫富差距巨大的问题，再加上我国经历了很长的封建社会，经济基础薄弱，人口素质差，既面临发展问题，又面临稳定问题。基于上述对中国国情的认识，我认为，现阶段中国政府主要职能应在以下几个方面有所侧重加强。

一、社会保障职能应有所加强[范文大全-www.xiexiebang.com,找范文请到范文大全]

在计划经济体制下，我国属于比较典型的二元结构社会（现在也基本如此，只是其它层次开始出现）。在这种体制下，农村实行三级所有，队为基础，社会保障以生产队为单位进行，而城市居民，每人都在一个单位，由各单位负责其生老病死，全国范围内几乎每一个人，都是单位人（如果把生产队也看作是单位的话）。国家是以全社会所有人员的低生活水平为前提，来保证每个人的生存。现在实行市场经济后，情况大大不同，人们一生从事多个职业，每个企业也有生有死，单位已不能包每个人的生老病死，国有企业的改革，使一大批富余人员出现了短时间的失业，城市和农村都有一定数量的特困群体。一方面，涌现了一批富裕阶层，另一方面，又出现了为数不少的特困人员。在这种情况下，国家有必要建立以保障全体人民基本生活为目的的社会保障体系，不这样，就不能保证改革开放有一个稳定的环境，不这样，就不能体现社会主义的优越性，不这样，就不能实现经济的稳定发展。

二、提供公开产品职能应有所加强

在计划经济体制下，国家的体制保证了国家可以把相当大的财力用于进行公开产品投入，全国范围内的单位制，又保证了各单位把很大财力用于公开福利，单位承担了政府的很大一部分职能，如国有的大型企业，一般都有学校、幼儿园、医院、澡堂、电影院、理发部，有的企业还帮助周边地区建桥、修路。在农村，大队、生产队也承担了很多公开工程。

现在实行社会主义市场经济后，企业办社会已渐渐成为一个历史现象，这些职能，已逐渐由政府承担，政府提供的公开产品范围越来越广。特别是在市场经济条件下，社会的生活越来越丰富多彩，需要政府办的公益事业越来越多，尤其是在科技、教育、交通、通信、养老等领域，政府都应起到单个企业和单位无法起到的作用，在这种情况下，中国政府的提供公开产品职能应有所加强。

三、刺激经济发展的职能应有所加强

在我国传统的经济学中，一般认为国家只是鼓励生产，鼓励节约，但对生产和消费之间的关系、价格的波动与经济发展幅度之间的关系、公开工程的投入与国民生产总值之间的关系、市场信心指数与投资的关系、利率与发展的关系等方面的研究总体较少。在市场经济条件下，过去纯粹提倡生产，厉行节约，产品多了就直接分配、产品少了就发票供应的办法已根本不适应形势的发展，政府应加强对刺激经济发展的研究，研究市场经济的运行规律，研究中国市场的的运行规律，并及时采取适当的措施刺激经济的发展，这一职能几乎贯穿于经济发展的各个阶段。近几年，我国政府采取积极的财政政策，适当增加公开工程的投入，几次降低存贷款利率，都是刺激经济发展的措施。这一方面说明中国政府已逐渐熟悉经济发展的规律，另一方面也说明，现阶段中国政府应加强刺激经济发展的职能。

四、确保公开安全职能应再加强

随着市场经济体制的逐步确立，单位对人们细无巨细的管理已逐渐淡出，人员的流动性越来越大，对人的管理难度也越来越大，特别是由于贫富差距的拉大，富裕群体与贫困群体的矛盾越来越尖锐，加上目前属于计划经济向市场经济转轨时期，各种矛盾错综复杂，有的矛盾在一定的时间里还很尖锐，甚至还会出现激化，人们已经失去了计划经济一统天下的安全感，在这种情况下，国家如何抓好公开安全问题，是摆在中国政府面前的重要课题，强化对所有社会人的管理，强化安全力量，是全体中国人的共识。

五、国民收入二次分配职能应加强

随着改革开放的深入，各种深层次的矛盾越来越多，如东西部差距越来越大，富裕群体与贫困群体的收入差距越来越大，落后地区、不发达地区发展极需财政给予支持。不加强国民收入的二次分配，就不能保证落后地区、不发达地区的发展，也不能保证发达地区的长期发展，同样也会造成社会的不稳定。此外，如刺激经济发展，也需要财政的支持，还有鼓励高科技领域的发展、建设大型的公开工程(如三峡工程、青藏铁路)，都需要国家财政的支持。所以政府要加强财政收入在国民生产总值中的份额，并用强大了的财政，支持中西部地区的发展，帮助落后地区和贫困人群，支持事关全局的公开工程，刺激经济发展。所有这些，都需要政府要加强国民收入二次分配职能，即所谓的初次分配讲究效率、二次分配讲究公平。

六、自我革命的职能应加强

目前我国的经济正在向纵深领域发展，随着经济的持续发展，我国现行政府的运作模式已越来越不适应形势的发展，从某种意义上说，政府的部分职能已成为经济发展的制约因素。在中国加入wto后，有不少学者指出，最不适应wto形势的可能不是企业，而是我们的各级政府。从马克思主义政治经济学的观点看，生产力是最活跃的因素，生产关系则相对稳定，生产力往往会冲破生产关系的阻碍，使生产关系适应生产力的发展。我以为，现阶段，我国政府的运行模式已经制约了生产力的发展，政府必须加强自我革命，以适应生产力的发

展。

第四篇：对化学药物口服缓释制剂临床试验的一些认识

对化学药物口服缓释制剂临床试验的一些认识

审评四部审评七室 王涛

作为产品线延伸，常有将已经上市的化学药物口服常释制剂开发成缓释制剂，本文针对此类开发提供临床试验方面的参考建议。

开发缓释制剂应有临床基础，或降低剂量相关不良反应，或改善疗效，或增加依从性。缓释制剂可以通过减少给药次数来增加依从性。缓释制剂可以使药时曲线变得扁平来规避高峰浓度可能带来的不良反应风险。

通常情况下，缓释制剂与常释制剂并不生物等效，通过与常释制剂的剂量比较来评价缓释制剂的获益与风险也比较困难，一般需要进行额外的临床试验。

一、总体考虑

并不是所有的口服常释制剂都适合开发成缓释制剂，开发缓释制剂必需依据临床需要，以及对胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药物药代动力学特征的系统考虑。临床需要系指开发缓释制剂应有临床基础。就生理学、药物药效学和药物药代动力学的系统考虑，如果药物的活性成份具备下述前提，则有望开发为缓释制剂。其前提为：1）药物的活性成份在目标适应症的安全有效性已经得到确认；2）药物的活性成份所能产生与维持的疗效不需要高血药浓度，也不需要高的“峰谷”比值；3）有浓度效应关系。一般情况下，缓释制剂延缓制剂中药物的释放，通过降低血药浓度“峰谷”波动，产生更为持续的疗效；通过降低峰浓度，减少不良反应发生率或降低不良反应程度；通过减少给药次数而增加病人依从性。

作为上市药物产品线延伸，缓释制剂的开发需要进行额外的比较的临床试验数据。缓释制剂开发基础、血浆药物浓度与疗效间的关系、研究的条件，决定了这些临床数据延伸的内涵。申办者应当证明缓释制剂临床开发计划的合理性。如：（1）缓释制剂开发的合理性。（2）根据立题，应当对在进行临床试验时，是选择等效性还是非劣效性设计、是否设立安慰剂对照组、终点的选择、已经确定终点的边界的选择等进行合理性地说明。（3）根据立题，如果证据显示有良好的药物浓度与疗效关系，应说明不进行比较临床试验的合理性。

二、缓释制剂的一般技术要求

原则上，应进行比较的临床试验。常释制剂的安全有效性是已知的，作为产品线延伸，其主要问题是证明缓释制制剂与常释制剂是否一样有效，而且要显示出缓释制剂的优势。

除了进行药学（化学和制剂学）研究外，缓释制剂的开发一般应进行相应的药代动力学研究、药效学研究和临床试验。药物（或代谢产物）暴露与药理/毒理反应关系，是缓释制剂开发的依据。本质上，开发缓释制剂的目标是追求与常释制剂相同的暴露量，由于缓释制剂与常释制剂的生物利用度有可能不同，所以，缓释释剂与常释制剂的用药剂量也没有必要相同。

1、生物利用度研究

生物利用度研究的目的，是了解缓释释剂体内的药代动力学特征。主要研究内容包括以下几个方面：

（1）吸收的速度和程度；

（2）药物浓度波动情况；

（3）由处方组成导致的药代动力学参数的变化；

（4）影响缓释制剂的因素；

（5）意外释放风险（如突释）。

生物利用度研究主要是进行活性成份或代谢产物浓度的测定，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用（acute pharmacodynamic effects）的观察。参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药研究，应明确是否已经达到稳态。1.1吸收的程度和速度，药物浓度波动

需要进行单次和多次给药的药代动力学试验。通过与常释制剂比较，来评价缓释制剂药物吸收的速度与程度。药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。通过比较研究，来证实缓释制剂具有符合要求的释放特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研究中，主要观察的药代动力学参数为AUC、Cmax、Cmin，以及其他反应血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。1.2药代动力学参数变化

通过个体间药代动力学参数分析，来比较缓释制剂与普通制剂间药代动力学参数的变化。一般地，缓释剂在个体间的药代动力学参数的变化，不应超过常释制剂个体间的变化。也可以通过重复测量达稳态时的浓度谱，或再次重复单次给药，来评价个体内药代动力学参数的变化。

1.3 剂量效应一致性

当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。药物药学实体的药代动力学特性是该研究的重要参考性文件。

如果药物呈线性药代动力学特征，必需确定缓释制剂的一个剂量级在多次给药后的药物总暴露量与常释制剂近似。如果药物在血浆治疗浓度范围内呈非线性药代动力学特征，在多次给药条件，应进行缓释制剂和常释制剂最高剂量和最低剂量的比较。

在所有情况下，缓释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。1.4影响缓释特性因素 1.4.1食物

考虑到与食物相互作用因素，主药相同的不同缓释处方间生物利用度情况可能有所不同。出于安全有效性考虑，应进行食物对口服缓释制剂生物利用度影响的观察。

进行食物对药物生物利用度影响的最理想状态，是服药前标准高脂饮食。评价参数除AUC和Cmax外，建议进行对缓释特性影响的比较。

如果食物有影响，申办人应提供出进餐时的调整后的推荐剂量。由于食物药物相互影响的复杂性，在一些情况下也接受一些不同于常规的体内研究措施。1.4.2胃肠道功能

如果缓释制剂与影响胃肠道生理的药物合用，应进行该状态下的缓释特性研究。如果缓释制剂拟用于胃肠道功能有改变的病人，应进行该人群的相关研究。1.4.3昼夜节律

考虑到昼夜节律的不同，建议在稳态下进行24小时的血药浓度监测。1.5其他考虑要点

1.5.1意外释放特性（如突释）

如果缓释制剂含有比常释制剂更高的剂量，意外释放可能导致不能接受的高剂量的药物暴露，应避免这种意外释放的可能性。1.5.2特殊人群

如果缓释制剂拟用于常释制剂尚未应用的人群时，应进行该人群的药代动力学研究。1.5.3药效学研究

如果药物摄入率或药物浓度决定可以测量的药理学反应，推荐进行药效学研究。

2、治疗性研究

一般情况下，应进行对照的临床试验。但是，在一些极罕见情况下，如果浓度效应关系提示在血药浓度和临床效应有良好的对应关系，可不要求进行临床试验。2.1目标和原则

在以下大多数情况下均需进行治疗学研究：

（1）单纯依据与常释制剂比较的药代动力学数据或PD/PK数据，尚不能假定两种剂型疗效相当。

（2）在治疗效果或/和安全性方面可能有所不同。

（3）有可能存在如药效学耐受等担心的情况。

（4）其他一些特殊要求。

为评价缓释制剂有效性、安全性，以及其治疗定位，一般应进行与常释制剂比较的临床研究。有效性一般是指治疗所能达到的程度和持续的时间。在进行安全有效性评价时，有必要进行24小时的观察，在下次给药前尤为重要。

在起效剂量不同作用也不相同的产品，在临床试验中应对下述几点予以关注：

（1）应采用量化的药效作用或临床疗效指标，来评价有效性。

（2）缓释制剂的适应症应是在临床试验中得到验证的适应症，不能推到其他尚未得到验证的适应症。

（3）在一些罕见情况下，如在长期给药情况下，延长药物治疗作用有可能改变药物的安全性，需要进行安全性研究。2.2有效性研究

根据目的采用相应的试验设计，经常采用的试验设计包括非劣效试验设计、等效性试验设计和优效性试验设计。通常情况下是采用相同的暴露量，来证实缓释制剂的治疗作用不劣于常释制剂，在一些情况下应证实其等效，在一些情况下应证实其优效。

就治疗作用而言，如果药效学研究或/和临床试验显示等效或非劣效，可能尚有安全性担忧。在疗效与安全性密切相关情况下，如抗心律失常药物，应进行等效性研究。如果治疗作用是双向的，如溶栓药物或胰岛素，也应当进行等效性研究。如果治疗作用是单向的，证明非劣效也是可以接受的。

需要进行的临床试验的类型取决于下述几个方面：是否定义了适宜的研究终点；药效学标志物与临床有效性的关系是否已经确立；测定指标的敏感性是否有保证；等效性或非劣效性边界是否已经界定。

而且，不管终点是药效学测定或临床参数，等效性或非劣效的边界应明确限定。2.3安全性研究

如果缓释制剂拟说明其全身不良反应较少，应进行相应的临床试验加以证实。该类研究为比较性研究，对照药为常释制剂，两种药物的总暴露剂量应当相同。

以上仅供讨论与交流。参考文献

1、EMEA: Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms Section II(Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)(CPMP/EWP/280/96)

2、EMEA: Point to consider on clinical requirements of modified release products submitted as a line extension of an exiting market authorization(CPMP/EWP/1875/03/final)

第五篇：对以财务管理为中心认识

对企业管理以财务管理为中心的理解

企业管理与财务管理密不可分，并且财务管理在企业管理中起着重要作用。概念上，企业财务管理是组织企业财务活动，处理财务关系的一项经济管理工作。一方面，财务管理是企业管理的一部分，必须服从于企业整体管理的需要，离开企业整体的管理，财务管理也就失去了意义。另一方面，在企业诸多管理活动中，财务管理涉及面最广，它与企业其他管理活动直接发生联系，因而它对企业整体的管理反应最为敏感。企业管理的成果，都会产生财务影响，从而影响财务管理活动。

从财务管理的目标来看，虽然对于财务管理的目标可以有多种认定，例如股东财富最大化、利润最大化和企业价值最大化等，但从其特性来看，它们都具有内在服务性，即：企业财务目标的确立要建立在企业整体目标的基础上，体现企业目标的要求并为企业整体目标的实现服务。

职能上看，财务管理的职能包括财务决策、财务计划、财务控制，这几项职能以及它们对应发生的变革都要适应企业管理的需要。现代的企业管理决定了传统的财务管理模式已经不适于运营的需要，要求财务管理的变革，而财务管理的变革也会直接或间接的影响企业管理模式的转变。

内容上看，财务管理的内容包括投资管理、筹资管理、营运资金管理、利润分配管理等四项。相应的，企业的经营管理也就是在明确经营目标和规模的前提下进行的筹资、投资、分配、再投资、再筹资、再分配的经营活动。这就意味着财务管理活动将贯穿企业管理的整个生命周期，是企业管理的一条主线。总之，从以上内容来看，要确保实现企业价值最大化的目标，求得长远发展，必须确立财务管理在企业管理中的中心地位，充分发挥财务管理的作用。