03、复方烟酸缓释片立题目的与依据

第一篇：03、复方烟酸缓释片立题目的与依据

复方烟酸缓释片立题目的与依据

一、立题的目的和依据

高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酸酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。

近年来，无论在西方国家还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％，平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80％以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。

过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。

20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDL－C)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL－C已成为冠心病防治的重要措施之一。他汀类调血脂药物为一类很有前途的药物, 洛伐他汀化学药品3类

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(Lovastatin)就是其中之一,已被列为我国国家基本药物，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,它的作用特点:(1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。(2)能轻度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症,严重原发性高胆固醇血症,轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。

二、国内外有关该品开发上市销售现状

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为烟酸/洛伐他汀片剂500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。

三、国内外有关该品研究状况

1、药理毒理学研究

因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。

在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。

小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。化学药品3类

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在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。

化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。

在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。

药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。

在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。

以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。

同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。

本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。

本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常 化学药品3类

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（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。

·洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。·烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。

通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。

通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。

预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。

等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。

本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。

2、不良反应

服用本品最常见的不良反应为脸红，通常还伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。

对烟酸、洛伐他汀及药物组成过敏的病人，肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高、胃溃疡或出血病人不得使用本品。

因为洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径的产物，因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。服用该药时病人一旦怀孕，本品须立即停止使用，且须告之病人对胎儿潜在的危险。

3、药物相互作用 化学药品3类

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烟酸

抗高血压药物治疗：烟酸加强神经节阻断剂作用和扩血管药作用致体位性低血压。阿司匹林：可减少烟酸代谢，这一发现意义不清楚。

胆汁酸贮留：体外研究烟酸与降胆宁和消胆胺的结合能力已阐明，98％的有效烟酸与降胆宁结合，10～30％与消胆胺结合，这一结果显示在服本品与胆汁酸结合型消除需4～6小时或更长的时间。

其它：同时饮酒或热饮会引起脸红和骚痒等副作用。因此在服本品期间应避免。维生素或其它含大量烟酸的辅助剂或相近化合物如烟酰胺会加重本品不良反应。

洛伐他汀

洛伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂和其它药物如环孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非罗齐、烟酸、大环内酯类抗生素、红霉素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制剂共用出现严重骨骼肌失调如横纹肌溶解等已有报道。

香豆素类抗凝剂：在一个小型的洛伐他汀服用患者服用华法林的研究中，PT未见有影响。然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂会致低剂量华法林服用志愿者PT有2秒的延长。另有报道少数患者同服香豆素类抗凝剂及洛伐他汀会致出血和/或PT延长。建议服用低剂量抗凝剂患者用本品之前应检查PT，保证对PT无明显影响发生。一旦PT稳定，建议PT可间隙性观察，如本品服用剂量有变，则应重复以上。

安替比林：洛伐他汀对安替比林药物代谢无影响，然后洛伐他汀由P450同功酶3A4代谢，不排除和其它同种代谢途径的药物有相互作用。

普萘洛尔

在正常志愿者中，未发现同服洛伐他汀和普萘洛尔有明显的药动和药效的变化。地高辛：在高血脂症患者中，同服洛伐他汀和地高辛不会致地高辛血药浓度异常。口服降糖制剂：在洛伐他汀对高脂血症的药效研究中，非胰岛素依赖型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲无相互作用。

药物/实验室测试相互作用

在血浆或尿中儿茶酚胺荧光检测中，烟酸会出现异常升高。在尿糖检测中，烟酸与CuSO4会产生假阳性反应。

4、临床研究情况

在一项多中心、随机、双盲Ⅱa和Ⅱb型高脂血症病人用药28周的对比研究中，化学药品3类

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ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下： 1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p<0.0001）。

2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p<0.0001），见表2。

ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。

另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。

降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN 5 化学药品3类

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和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。

ADVICOR长期研究

一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68％）完成了研究，56％的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表2～4）。

四、分类依据

复方烟酸缓释片系美国Kos Pharmaceuticals公司开发的降脂药物(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets)，是一复方制剂，目前已经在国外上市。FDA于2001年12月17日批准了这一复方的三个规格：500mg,洛伐他汀20mg、烟酸750mg,洛伐他汀20mg、烟酸1000mg。国内尚未生产上市，也无进口。根据《药品注册管理办法》规定，应归于第3类第2项，即已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂。

五、剂型剂量选择依据

复方烟酸缓释片为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。参考国外上市的同类药物的说明书，考虑所含药物成分的理化性质、国内制剂技术和辅料的易得等各方面的因素，确定了本品剂型为缓释片，规格为：烟酸500mg，洛伐他汀20mg。参考国外上市产品的制备方法，经研究确定本品为薄膜衣片，片芯部分为含不同原辅料的速释和缓释层。

综上所述，复方烟酸缓释片能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C，其作用优于复方制剂中烟酸和洛伐他汀单独使用的功效，且副作用并不增加，因此该药是一个很有前途的降脂复方制剂。

化学药品3类

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主要参考文献

1、ADVICOR英文说明书

2、高脂血症药物治疗研究现状。中国临床药理学杂志。1995（1）：58-62。

3、Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME.Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin(the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]).Am J Cardiol 2003 Mar 15;91(6):667-72

4、Black DM.The development of combination drugs for atherosclerosis.Curr Atheroscler Rep 2003 Jan;5(1):29-32

5、Moon YS, Kashyap ML.Niacin extended-release/lovastatin: combination therapy for lipid disorders.Expert Opin Pharmacother 2002 Dec;3(12):1763-71

6、Gupta EK, Ito MK.Lovastatin and extended-release niacin combination product: the first drug combination for the management of hyperlipidemia.Heart Dis 2002 Mar-Apr;4(2):124-37

7、FDA新药评价研究中心（CDER）ADVICOR申报资料

8、Pharmaprojects

第二篇：30、复方烟酸缓释片临床研究者手册

临床研究者手册

一、药物简介

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为复方缓释片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。

该药为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。

根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第三类。

本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。

本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。

〃洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。〃烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。

通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。

通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。

预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。

等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除

了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。

本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。

二、毒理学研究资料

1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。

在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。

小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。

在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。

化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。

在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。

药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。

在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。

以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。

同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。

三、国外部分临床研究资料

在一项多中心、随机、双盲Ⅱa和Ⅱb型高脂血症病人用药28周的对比研究中，ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下： 1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p<0.0001）。

2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p<0.0001），见表2。

ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。

另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。

降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。

ADVICOR长期研究

一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68％）完成了研究，56％的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表2～4）。

五、医学伦理要求

本临床试验将遵循赫尔辛基宣言和中国有关新药临床试验研究规范、法规进行。临床试验方案需经研究负责单位医学伦理委员会审批后方可实施。研究者必须向受试者详细介绍有关临床研究的情况，并在试验前签署患者知情同意书。临床试验中如需对原方案进行修改，必须上报医学伦理委员会，经批准后方可实施。

六、临床研究注意事项

1、参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。

2、整个临床试验过程均应在严格的盲态下进行。

3、研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。

4、实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。

5、临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。

6、设立多中心临床协调委员会，在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位必须立即采取措施，保护受试者安全，并在24小时内或不迟于第2个工作日报告申办者。

第三篇：幼儿园教育目标依据——《3~6岁儿童学习与发展指南》

目的1：认识生活中常见的小动物及外形特征。

依据：《指南》中科学这一领域目标3所讲：3~4岁的年龄阶段幼儿认识常见的动植物，能注意并发现周围的动植物是多种多样的。通常幼儿这时候开始，会对身边的一切的有着强烈的好奇心和求知欲。特别对于色彩鲜艳外形鲜明的，或是可爱的事物。身边常见的动物比如小猫、小狗，幼儿多半会感兴趣，但是在一开始他们很可能把同样是“毛绒绒”、“可爱”的动物搞错。由此，我们主题的第一个目的是认识生活中常见的小动物以及外形特征。

目的2：喜欢模仿小动物的声音。

依据：幼儿具有初步的探究能力，对感兴趣的事物能仔细观察，发现其明显特征。通过日常幼儿自己的观察和成人的指导，对于身边动物的叫声幼儿会比较熟悉，例如小狗的叫声是“汪汪”小鸭子的叫声是“嘎嘎”，这些在幼儿平时的童话故事书里也会有出现，更加能加深幼儿对此的记忆力。他们学会了辨别小动物之后，根据动物的外形特征从而认出这是哪种动物并模仿这种动物的声音。

目标3：知道他们生活的地方，喜欢吃什么。

依据：幼儿的科学学习是在探究具体事物和解决实际问题中，尝试并发现事物间的异同和联系过程。幼儿被激起探究动物的兴趣后，更深入地去观察动物并了解它们的习性。在幼儿的世界里，他们充满了“为什么”。只要他们感兴趣，就会问父母长辈。所以首先让他们通过小动物的外形特征、叫声引发幼儿的兴趣之后，他们就会主动的想要继续深入的了解，这样的教学更能做到事半功倍，因为幼儿教学主要还是基于幼儿的兴趣。

目标4：引导幼儿喜欢小动物，爱护小动物。

依据：幼儿在探究中认识周围事物和现象，初步了解和体会动物和人们生活的关系，在明白动物与人们有着密切关系后懂得爱护动物。作为本活动的延伸，也是更深层次的目的，和成人的教育有很大的联系，成人需要以身作则，传授给幼儿“小动物们是人类的朋友”的思想，教育幼儿友好的和动物们相处，从小培养良好品质，也为了今后的发展奠定基础。

第四篇：雷波县代理发表职称论文发表-高中音乐欣赏曲目原则与依据思考与建议论文选题题目

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雷波县代理发表职称论文发表-高中音乐|欣赏曲目|原则与依据|思考与建议论文选题题目

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关键词：幼儿园教育管理论文，关于绿色环保的论文，党性教育论文

1……初高中音乐欣赏教学中应重视“同点异授” 2……多种教学策略提高学生的音乐素养

3……探析高中视唱练耳教学中数字技术的有效应用 4……我国高中《音乐鉴赏》教材研究现状综述

5……为抗战名曲作者立传——记吕绍恩家国情结的创作一生 6……寻找琵琶失落声音的几个方向

7……高中音乐教育模式探究——评《音乐新课程教育教学研究》

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8……多向影像视野中的《花与爱丽丝》 9……评分规则在高中音乐鉴赏教学中的应用研究 10……如何发挥音乐在高中地理教学中的积极作用 11……美丽的邂逅

12……民族地区普通高中音乐特长生音乐学习动机研究 13……中国民俗文化在高中语文教育中的重要价值 14……我作品中的新性格主义风格

15……多元智能视角下的高中政治课师生对话 16……借助背景音乐优化政治课堂

17……塞维利亚不是塞尔维亚——对歌剧《塞维利亚的理发师》中文名称翻译的看法 18……素质教育与声乐教学的激情对话——以优秀人才的培养谈现代声乐教学

19……视唱练耳在基础音乐教育中的重要性及教学中的阶段性——从音乐院校入学考试谈起

20……高中数学课堂教学的结束设计 21……音乐教育情归何处

22……普通高中音乐新课程实施现状调查与推进策略——基于广东省的调查 23……浅谈高中音乐欣赏教学的几点做法 24……对初中阶段音乐教育中声乐教学的思考 25……网络环境下音乐欣赏教学模式的研究 26……不容忽视的高中音乐教育 27……培养学生音乐学习兴趣的途径

28……普通高中音乐教师专业素质现状与发展策略

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29……乐舞交融相得益彰——人大附中“音乐与舞蹈课”教学体会 30……中小学音乐教学存在的问题及对策 31……山西普通高中音乐新课程实施现状与建议

32……智力方向性:二元智力论——兼析高中文理分科与中国诺贝尔获奖者的难产 33……《醉花阴》教学设计 34……高中生音乐学习心理调查

35……走中国特色小提琴教育之路——纪念杰出的小提琴教育家林耀基 36……音乐欣赏教学中实现情感体验的策略 37……夕阳如歌——孙兢新同志退休生活掠影 38……『顽石·耕夫』——生命中没有休止符 39……我国非农职业的性别隔离研究 1982-2000 40……普通高中《音乐》教科书选修模块透析

41……光明行者的人生咏叹——闵惠芬创编二胡曲听后记感 42……普通高中课程标准(实验)《音乐》教科书的比较分析 43……聆听与感受是高中音乐鉴赏的灵魂

44……翻译家张洪模——一位毕生为祖国音乐教育事业添砖加瓦的学者 45……岛礁人员健康状况及文体活动动态变化分析 46……教育平等权的宪法学思考 47……谈音乐鉴赏中的创造教学

48……美国高中语文课程评介———以Whitney M.Young High School为例 49……关于“名属教坊第一部”之“第一部”的释义问题 50……从新一轮基础音乐教育的改革管窥姚思源先生的音乐教育思想

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51……背景音乐对中学生阅读理解的影响 52……让事例使议论文灵动起来 53……数学与音乐

54……对高中音乐欣赏课课改工作的思考 55……对作曲专业教学改革的若干思考 56……怎样对初学声乐者进行教学

57……高中新课标在现行音乐教材中的贯彻与应用 58……失衡的重心——中国摇滚乐现状及问题所在 59……流行音乐与青少年成长

60……没有感情就不是语文课了--《乡愁》教学实录及评点 61……陈洪先生--我的恩师,我的引路人

62……立身·出智·精业·取信——教育行政管理中非权力因素的运用 63……我国首家面向高中教学的多媒体电子期刊问世 64……日本高中音乐教材的编写特色与几点看法 65……扬琴起源诸说述评

66……艺术教育在职业教育中的作用 67……十年万里天涯路 半生百首动地歌

68……青春的感觉真好——观音乐剧《未来组合》杂记 69……研究,从这里起步──晋元高级中学研究性学习巡礼 70……高中音乐欣赏教学三题

71……抱朴归真 无为有为——记中国道协副会长黄至安 72……元杂剧:中国古典戏曲艺术的奇葩

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73……忆恩师沈湘教授──为纪念沈先生逝世五周年而作 74……我校课程结构改革试验方案 75……新中国第一所私立高中 76……高中音乐欣赏课教学改革刍议 77……想起了“一条大河……”

78……舞蹈教育──当代普教美音系统中的一个缺环 79……帕克兰听课记 80……高歌一曲全为你

81……高师声乐教学改革的几点思考 82……“追星热”的社会学思考 83……牙买加的学生贷款评述 84……略论大学生与音乐教育

85……完善专业合格考试办法 提高中学教师培训效益 86……日本正在进行高中课程改革 87……施光南的青年时代

88……北望燕云

寄我哀思——悼念良师益友吉联抗 89……找出问题明确我国师资培训发展方向 90……谈中学语文课本中的诗词美育 91……美国专业音乐教育考察报告 92……阿拉伯戏剧大师陶菲格哈·基姆

93……勤勇村开办第一期半工半读初、高中文化班 94……美国现代作曲家科普兰和他的三首管弦乐曲

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95……学习西洋声乐中存在的问题及今后的方向 96……理论、文学及当今的文学研究

97……快感与反抗——从费斯克看通俗文化研究的转向

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第五篇：实验题目 集成门电路逻辑功能测试与应用(3学时)

实验题目

集成门电路逻辑功能测试与应用（３学时）

一、实验目的：

1.掌握各种常用集成门电路逻辑符号、型号、管教排列及功能。2.了解集成门电路使用中应注意的问题。

二、预备知识：

1.查阅手册，确定实验用门电路的型号、名称，画出外管脚排列图，列出功能表。2.查阅TTL集成门电路、CMOS集成门电路使用中的注意事项。3.完成预习报告。

三、实验要求：

1.集成门电路逻辑功能，包括TTL逻辑与CMOS逻辑的与门、或门、与非门和三态门。

2.用集成与非门组成信号检测电路，要求：控制信号为０时，信号灯亮，无信号输出；控制信号为１时，信号灯灭，有信号输出。3.用三态门组成多路信号控制电路。4.完成实验报告，要求：

①画出常用集成逻辑门电路的逻辑电路图、外管脚排列图，列写其功能表。②列表整理并总结集成门电路的逻辑功能。

③总结TTL逻辑和CMOS逻辑集成门电路的特点及使用注意事项。④回答思考题。

四、思考题：

1．集成与非门多余的输出端应如何处理？ 2．集成与或非门多余的输入端应如何处理？

3．怎样理解TTL与非门输入端悬空相当于高电平的结论？从TTL的工作原理方面简单叙述。