肺癌靶向新药的疗效研究

第一篇：肺癌靶向新药的疗效研究

肺癌靶向新药的疗效研究

癌症已蝉联31年中国十大死因之首，而其中，约3成左右癌症患者有Ras基因突变，台湾国鼎生技11月底宣布，全球首支抗肺癌Ras标靶药可望成功研发，已正式于美国启动二期临床试验。

在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现，Ras基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因，约3成左右癌症患者有Ras基因突变，国内生技公司首席研究员陈志铭博士表示，Ras基因是一种人体中负责讯息传导与神经物质传导的重要蛋白质，Ras基因突变的结果会导致Ras蛋白质高度活化，进而使癌细胞不断的生长与分化，使得肿瘤更容易恶化。

根据研究指出，肺癌及大肠直肠癌患者中约有30%-50%患者有Ras基因突变，胰腺癌患者高达70%-90%。但目前仍未有可以抑制Ras基因的靶向药物。

陈志铭博士表示，继2006年研发出全球第一个抑制Ras基因的小分子化合物

Antroquinonol，一期临床研究成果已证实其安全性与有效性，目前已通过美国食品与药物管理局（FDA）核准，针对非小细胞肺癌进入二期临床试验，由全球著名美国Johns Hopkins医学中心肿瘤与医学教授David S.Ettinger担任计划主持人，可望成功开发全球第一个抗肺癌Ras标靶药物，最快可望在2年内通过美国与台湾FDA药证申请。

2009年台大医学研究所江柏政的研究指出，一般而言治疗药物对肝癌细胞的效用较差，而Antroquinonol对肝癌细胞的生长活性有较佳的抑制作用，其中效用最好的是针对HepG2细胞。研究进一步指出，Antroquinonol将细胞生成周期停留在G1期，其做法是让多种细胞周期调控因子表现下降，进而抑制细胞内蛋白质转译的过程，这中间并没有影响mRNA及DNA转录或蛋白质降解。研究也发现AMPK与mTOR蛋白质分别参与调控细胞内能量之恒定与蛋白质的转译，是Antroquinonol发挥效果的关键，透过活化AMPK的作用可以抑制细胞内蛋白质生成途径，进而抗癌。

新药Antroquinonol（安卓健）借由干扰细胞相关遗传讯息传递的过程，抑制癌细胞成长，特点在于广效、副作用低、可阻挠癌细胞移转、没有抗药性。国鼎首席研究员陈志铭博士指出，在一期临床实验时，一天只要服药一次，就可以达到降低癌细胞生长25%以上的目标，而且副作用是呕吐及轻微腹泻，但相对于现有的癌症疗法，这些副作用算是轻微的。他表示，由于Antroquinonol也能抑制发炎反应，因此它能够对抗的病症将不仅是癌症，心血管疾病、自体免疫疾病、脂肪肝、组织纤维化与神经退化疾病等20多种都有潜在的治疗机会。

第二篇：靶向药物肺癌治疗案例

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治疗实例

美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例

肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万 左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发 生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的 人，肺癌依然毫不留情地找到了我。

自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满 意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程 归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我 这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。

到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。

（一）提高警惕，尽早发现

这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有 些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或 排除癌肿。

对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。杭州五舟医院管理有限公司

治疗实例

我自己所患的肺癌，是一种比较少见的腺癌。它与吸烟关系不大，在体内生长也比较缓慢，但很早就会发生转移。我自己一向体质很不错。首先是肺功能很好，从无胸闷、气急、干咳这方面的症状。即使发现了肺癌之后，我每次的肺功能测定依然是97-100%，和正常人没有差别。我的体重也颇为稳定，从没有过消瘦的体征。所以从来没有意识到癌症已经悄然而生，在我体内不声不响地发展了至少二年才被偶然发现。如果提前一年去作胸部的X-光检查，肯定就会发现早期的病变。这不能不说是一个重大失误。所以我从来不说自己“从何时患癌”，只说“何时发现自己患癌”。

（二）抓紧时机，准确诊断

一旦发现肺部有了可疑（癌症）的病变，就要毫不迟疑地作进一步的检查，决不能拖延。这一方面是为了防止误诊，把肺里的其它病变当成癌症，恐慌起来。更重要的是，仅仅只知道“有了癌症”是远远不够的，而必须尽快地确定肺部的癌 症病变的详细特征，以便根据这些特征制定最佳治疗方案。这些特征包括：癌细胞的类型（小细胞型？非小细胞型？鳞癌、腺癌、肉瘤？转移性癌？）；病变的范围（癌病灶的大小、所在位置、是否有扩散、扩散的程度）；癌细胞的分子、遗传特征（是否发生了某些特殊的基因突变？）。只有明确了这些特征，才能有的放矢，制定最适合的治疗方案。

我最初是因为长时间关节疼痛，总以为是损伤所造成的。我反复尝试过好几种治疗方法都不能缓解，才决定去作关节的X光检查。不料第一次检查就带来了4

治疗实例

坏消息： 高度可疑的转移性病变，最大可能是来自肺部！我的心里顿时一惊，脑子里一阵空白。但很快便平静下来，明白接下来应该怎么作。

我的初诊医生是我的校友，我们几乎不需要讨论，就明白问题的严重性，更明白应该作哪些事。她非常迅速地为我办好了所有的手续，告诉我马上去一家挂钩的临床影像室作全身骨骼扫描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。这些影像学的结果，将会帮助我们确定原发病灶的位置、初步了解癌肿对肺部、胸部、和全身骨骼系统的影响程度。大约三天之后拿到了所有的检查报告，我再去拜 会医生，综合讨论二处临床影像检查的结果。果然我的右肺上叶有一个大约三厘米的不规则肿块，符合肺癌的特征。而且我的肺门部位有三个淋巴结也已经肿大，我 的胸椎、肋骨、腰椎、髋关节都发生了癌转移的迹象。

在这些结果的基础上，医生认为我有必要作进一步的全身肿瘤标记影像学检查(PET Scan)和颅脑的CT扫描，以便获得可靠而完整的临床影像学资料。医生当场就为我办好了所有的检查手续。我遵照医生的嘱咐，马不停蹄地赶赴地区医院去作全身的PET扫描和颅脑部位的扫描。三天以后拿到了所有的影像资料和诊断报告，果然证明了各个部位的癌转移；更为重要的是，在我的脑里也发现了几个小小的癌转移灶！可以肯定：如果这一切发生在十年前，我就应该开始准备后事了。

所有这些，都属于医学影像学的检查。这些结果都毫不含糊地揭示出我所面临的问题有多么严峻。然而为了获得最可靠的诊断依据，制定最佳治疗方案，还必须从我的肺部拿到一部分癌组织，经过特殊处理之后在显微镜下进行观察分析，确定癌细胞的类型和分子特征。这就是病理学诊断。我作为一个病理学工作者，虽然知道从体内获取癌组织（又称为活检）有一定的风险，还是毫不犹豫地接受了医生的安排，在最短时间里完成了肺活检，仅仅三天之后，就得到了诊断。那三天之中，在医院工作的老朋友每天到病理科去帮我“侦察”。结果刚刚一出来，还来不及发出，老朋友就打电话来通报：非小细胞型腺癌！这首先让我感到了一阵轻松。因为小细胞型肺癌发展很快，随时可能发生意外，是一种高度危急的状态。而我所患的非小细胞型腺癌，发展比较缓慢，这就给医生足够的时间进行周密的计划，选择最佳治疗方案和治疗手段。

治疗实例

为了选择最适当全身药物治疗，还需要确定癌细胞之中的特殊基因突变。于是我的一部分样本还被送到另外一个专业实验室进行检测。但这项检查最快也需要二个星期才能知道结果。

二个星期，癌症在体内就可能进一步发展，对我造成不可思议的损害。我和医生都认为：在等待分子检测的这段时间里，就要刻不容缓地根据现有的资料开始治疗，采 用各种必要的手段，及时控制癌症的进一步发展。我们冷静地讨论了各种可能性，最后一致认为，应该争取在宾夕法尼亚大学癌症中心治疗。因为宾大不仅拥有最先 进的癌症治疗设备、国际知名的肿瘤治疗专家，更有“以患者为中心”的现代综合治疗体系。另一个重要理由是：我在这里参与癌症的基础研究已经有了十五年，同事们对我都比较熟悉。

经过一夜思考，第二天凌晨我向宾大癌症中心、爱博生癌症研究所的领导和几位老同事报告了自己的病情和检查结果，请他们帮我出主意。几位负责人立即发来了非常热情的回信。除了表示震惊和安慰，还一致推荐宾大医学院首屈一指的肺癌专家兰格教授(Corey Langer)和他的肺癌医疗小组，其中包括肿瘤科医师、神经外科医师、放射治疗医师、研修生、住院医师，高级护士、和一位负责联络的“医导”护士，根据我的病情，制定治疗方案，进行综合治疗。(三)独特的治疗方案，先进的医学科技

在医生的词典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有经验的医生眼里，每个病人都是独一无二的。即使二个人所患的疾病相同，他们就医时的年龄、性别、体质、性格、疾病进程也各有差别，对同一种药物的反应也会不同。所以，必须根据每位患者的总体特征，施行适合的治疗方案，才能达到最佳效果。这就是“独特的治疗方案”，或“个性化治疗”。这种“辩症施治、因人而医”的基本原则，无论中医和西医都是相通的。在癌症的治疗过程中，尤其如此。

为了保证“个性化医疗”的顺利实施，就必须打破传统学科互相分隔、相互转诊的被动局面，针对疾病的特点，整合基础医学和临床医疗的优势力量，组成专项疾病研究治疗中心，及时将医学研究的最新成果转化为有效的治疗手段，拯救患者的生命、改善患者的生存质量。这是近年来临床医学的新趋势。这方面最常见的是心血管疾病、糖尿病、癌症治疗中心。这一次，我总算亲身体会到了这种专项疾病治疗中心的特殊优势。

治疗实例

兰格教授仔细分析了我所有的临床影像学和病理学资料之后，我们一致认为：我的体质虽然好，但肺癌已经扩散到了体内的其它部位，特别是骨骼系统和颅脑部位，所以不宜采用外科治疗。我当时的病情最适合的治疗措施是放射治疗和全身药物治疗，也就是人们常说的“放疗”和“化疗”。

为了控制骨骼转移，我接受了放射治疗。骨骼和颅脑是肺癌最容易转移的二个部位，我就是一位典型的“样本”。因 为药物治疗的最佳方案，取决于基因突变检测的结果，至少二周之内还不能开始。在等待基因突变检测结果的同时，必须分秒必争，尽快解决癌细胞在颅脑和骨骼系 统转移生长的巨大隐患。兰格教授同放疗和神经外科医师会商之后，让我先同这二位医师见面，尽快开始骨骼放射治疗，杀灭髋关节和腰椎这二个最主要的转移病 灶。他的“医导”护士很快就为我联系好了放疗科、神经外科医师、伽马刀治疗中心的负责医师。

第二天，我在同一个门诊部拜会了肺癌小组的放疗科医师帕桑塔教授。她详细询问了我的病史、做过了体检，然后同我讨论放疗的计划。因为我的腰椎和右侧髋关节聚集着大量的癌细胞，造成了骨结构的破坏、腰椎的压缩性骨折，引起 严重的疼痛。更为担心的是，这些部位的癌细胞还有继续增殖、进一步转移的危险性。所以这二个部位必须马上接受放射治疗。经过初步计算，我需要十次低剂量的 放射治疗，杀灭癌细胞，同时尽可能减少副作用。

那时候我走路已经很困难。家里人把我送到医院门口之后，再用医院备用的轮椅把我推到癌症中心的放射治疗科。放疗就在肿瘤内科门诊的楼下。我乘电梯到了楼下，只报出了姓名和生日，挂号处就马上查到了我的安排。她让我填好一张登记表，稍等不久就有一位放疗科的技术员来接待我，先带我到换衣服的地方穿上医院的治疗 服装，然后进入放射治疗室，在治疗台上进行体表的测量和标记。有了这些标记，每天的放射治疗不但非常精确，而且颇为迅速，一般只需要在治疗仪上静静地躺三 十分钟就结束了。

第十次治疗结束后，接待室的服务员笑容满面地向我表示祝贺，还为我举行了简短的“毕业典礼”。他让我站在一个亮闪闪的铜钟前面，用力敲响铜钟，接待室所有的患者、家属、和工作人员一起热烈鼓掌，表示祝贺。然后服务员为我递上一件合身的纪念品：宾大 放射治疗科的纪念衫。那口钟是一位病友出院时赠送的礼品，据说是客轮起航时敲响的信号钟，安置在休息室里。每一位结束4

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了放疗的患者都会兴致勃勃地敲响那口 钟，标志着“人生新的航程就要启程了”。仪式虽然简短，却令人久久难忘。

放疗结束，敲响铜钟，新的人生就要启航了！

消除颅脑转移：伽马刀治疗。第二次放射治疗之后，我按照计划休息几天，进行伽马刀治疗。我先去拜会伽马刀治疗中心的负责人，一位神经外科大夫。他调阅了我的病史和全部影像资料，特别是颅脑的扫描，然后询问了我最近的病史，又进行了神经科必要的体检，很快就确定了第二天治疗的计划。当时我的脑内已经发现了五个小型的转移病灶，最大的已经达到5毫米。如果不尽快消除，任何一个转移病灶增大之后，都会危及我的生命，所以不能推延。

许多人都知道，颅脑的组织和血液循环系统之间，有一层结构特殊的“血脑屏障”。在正常情况下，可以防止血液中的细菌、病毒和有害物质侵入脑内，这就保证了中枢神经系统的安全。然而，一旦脑内发生了疾病，比如感染（炎症）或肿瘤（癌症），血液中的药物却难以通过这层特殊的“防御结构”进入脑内发挥治疗作用。如今，我的颅脑之中已经有了五个转移性肿瘤，抗癌药物又难以进入脑内发挥作用，脑外科手术不仅会造成巨大的创伤，也难以彻底清除这样细小的多发性癌巢，实在是得不偿失。所以放射线治疗就是首要的选择。而伽马射线治疗仪（俗称“伽马刀”）简直就是针对像我这样的病情而研发的现代放射治疗设备，可以一次消除20多个病灶。为了尽快消除隐患，医生决定第二天清晨就为我治疗。

第二天清晨，我和家人最先赶到伽马刀治疗中心。经过术前的高精度颅脑CT扫描，发现我的脑内实际上已经有了14个 癌转移病灶！医生和他的治疗小组根据最新的扫描定位结果，进行术前会商，确定了对每一个病灶进行辐射治疗的最佳角度和强度，避免损伤正常的大脑结构。这些 辐射治疗的角度和强度，立即被输入治疗仪的电脑程序。随后我也被送进治疗室，经过必要的准备之后，麻醉师就开始为我施行浅度的全身麻醉，治疗仪也在电脑的 指挥下准确地进入预定的位置。我在催眠的音乐声中逐渐飘入梦乡，治疗就开始了。大约2小时之后，我按时苏醒过来，治疗过程也圆满结束了。隐藏在我脑内的14个“定时炸弹”全部被消除了。更为幸运 的是，这次长达2小时的治疗非常成功，没有留下任何并发症或后遗症。过后我满怀感激，特地把这段经历用“伽马神刀”为题，4

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记录在博客里。

全面围剿癌细胞：药物靶向治疗。癌症的药物治疗，通常也称为“化疗”，是在全身范围内对癌细胞进行杀灭。只 要是有血液供应的部位的癌细胞，都逃不脱抗癌药物的剿杀。就在我接受放射治疗和伽马刀治疗的这段时间，远在纽约的一家医学实验室也在分秒必争地检测我癌细 胞之中的基因突变。我去伽马刀治疗中心进行准备的半路上，意外地接到了医院打来的电话，告知我苦苦等待的消息：我的癌细胞之中果然发现了一种特殊的基因突 变，恰好符合靶向治疗新药（Tarceva，erlotinib;中国译名特洛克）的条件。我兴奋之余，赶紧把这结果发邮件给我的主治大夫兰格教授。老先生也非常高兴，立即告诉我和小组的有关人员，等我伽马刀治疗之后观察24小时，如果没有副作用，就可以开始药物靶向治疗。

针对癌症的全身药物化疗，有很长的历史，也有多种药物可供选择。但这些药物大多数都是针对癌细胞过度增生的特征而研发的。它们除了杀灭肿瘤细胞，也会伤及体 内所有再生的细胞。骨髓造血细胞、毛发、消化道上皮细胞都是正常情况下活跃增生的细胞，当然也会受到抗癌药物的杀伤，出现一系列的副作用，比如贫血、脱 发、胃肠道反应、免疫系统缺陷等。如果我的癌细胞没有发现特殊的基因突变，我就要不可避免地接受这样的“常规化疗”，经历这一系列副作用。

幸运的是，近年来肿瘤生物学家发现，在一部分肺癌细胞内都会出现一种异4

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常的基因突变，导致细胞发生异常代谢过程。这个代谢异常促使癌细胞脱离正常的调控机制而过度增生，逐渐形成癌细胞病变。针对这个特殊的基因突变关键步骤，科学家在前几年研发出针对这部分肺癌细胞的新药（Tarceva），专门有选择地杀灭代谢异常的癌细胞，而不会伤及其它细胞，也不会对毛发、骨髓、胃肠道造成损伤。这就是所谓的靶向药物治疗。现在，我的肺癌细胞里恰好也发现了这种特殊的基因突变，适合运用靶向药物治疗，这对我来讲无疑是一个非同小可的好消息，简直就是求之不得的“神药”。

回到家的第三天，治疗小组的护士打电话告诉我，小组已经批准了我的Tarceva靶向治疗方案，让我第二天就去门诊见她，讨论药物治疗的细节，包括剂量、注意事项、和可能出现的副作用。因为我的处方药物要从指定的邮购药方寄来，估计需要二周才能收到。但科里有一批病人捐赠的药物可以先给我使用。等我收到自己的药物之后，再把剩余的捐赠药物退回科里。

第二天我及时赶到癌症中心的门诊部，见到了兰格教授的高级护士。她询问了我24小时之中的情况，又进行了常规体检和神经科体检，确信没有伽马刀治疗的任何副作用，这才同我详细交代Tarceva治疗的注意事项。最后给我拿出一小瓶患者捐赠的“神药”。我谢过了护士，兴冲冲回到家里，按照嘱咐，服下了当天的第一片。从那以后，我的治疗就变得简单多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva药片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常规休息、上班、锻炼身体。一个月之后，按照我的总体反映，医生又把我的药物剂量调整到每天100毫克，继续治疗。

复查喜讯：治疗初见成效。又 过了一个月，我按计划去作了一系列临床影像扫描，然后去拜见兰格教授，复查二个月来的治疗结果。老先生一进门，先给了我一个热情的拥抱，然后才坐下来打开 电脑，一边笑眯眯地点着头，一边在屏幕上给我解释临床影像的结果。他知道我是学医的，所以交谈十分随意。首先，我的食欲已经有了明显的恢复；体重和体力也 在缓慢而稳步地回升。我现在不仅不再需要使用轮椅，而且可以步行300-500米。从各项扫描的图像来看，肺部的原发性癌已经缩小了百分之六十到七十，而且结构上已经比较松散，肺门部位的淋巴结也已经缩小百分之五十到六十，有一个淋巴结 已经消失；肾上腺本来有一个转移性病灶，现在已经消失；骨骼和关节的癌性侵蚀已经停止。更重要4

治疗实例的是，我的脑内再也没有出现新的转移病变。所有的结果都表明，我对于前一阶段的各项治疗（放射治疗、伽马刀治疗、药物靶向治疗）反应非常好，我的总体情况已经有了显著的改善，而且正在稳定。

我和家人顿时感到如释重负，连连向兰格教授表示由衷的谢意。他却说：“应该感谢的是你。你能有如此满意的治疗反应，和你乐观的情绪、主动的配合有关。你也让我们感到自己的工作真正有意义，有成就感。希望能有更多这样的消息啊！”

回顾这三个多月的治疗，我的确有不少值得庆幸的理由。此刻首先想到的是：（1）围绕癌症病人而建立的综合治疗机构。这种体制不仅大大减少了病人在各个科室之间来回奔忙的拖延与烦恼，而且增进了不同科室、不同医务人员之间的交流与协作，提高了治疗的效率、改善了治疗的质量。（2）先进的医疗科技，使我在心力交瘁的关键时刻能得到伽马刀和靶向治疗药物这样神奇的治疗手段，彻底改变了我的病情。（3）完善的医疗保健体制。据我了解，癌症的诊断、治疗过程所使用的设备与药品，价格都比较昂贵。仅仅伽马刀治疗，就需要支付7万至10万美金的治疗费。而靶向治疗的药物，每片的售价也要一百多美金。所有这些费用，除了基本挂号费之外，大部分都由我所参加的医疗保险机构支付，这就及时解除了我的财务之忧。

（四）调整心态，与癌共舞

这一点我虽然写在最后，却最不容易作到。有许多网友告诉我，大约有百分之七十的癌症病人其实是被“吓死”的。可见精神因素对疾病的转归何等重要！在美国，任何疾病，包括癌症的诊断，都会直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面对，但也有不少人感到恐惧、感到绝 望，甚至作出不合情理的事来。因为文化理念不同，这一点似乎在中国尤其严重。所以在中国，癌症的诊断往往先通知家属，而不会直接告诉患者本人，以免“发生意外”。忧心忡忡的家属出于关爱，苦苦编织一个美丽的谎言，让患者在迷茫之中被动地接受各种治疗。

其实在我看来，这种过度的恐惧是不必要的。认真说来，道理也不复杂。首先，这种恐惧的心理只会让患者长时间地生活在被动与迷茫之中，并不能改变疾病的本质。其次，这种盲目的心态不仅不会改善患者的治疗结果，也难以获得患者的积极配合。最后，这种低落的情绪会反过来影响患者和家人的关系，降低4

治疗实例

患者本人和家人的 生活质量，进一步形成恶性循环，导致更为不利的后果，实在是得不偿失。何苦呢？

我在“癌症为什么不可怕”那 篇文章里，说出了自己的心里话。那些话，既是讲给癌友的，又是讲给亲友的，也是讲给我自己的。说到底，癌症不过是一种比较特殊的慢性病，它对人的危害程 度，未必会比中风、肝硬化、肺结核、心肌梗死、慢性肾炎、肺纤维化更严重、更痛苦。即使患了癌症，依然有足够的时间、多种有效的治疗手段来治疗、控制。更 何况，越来越多的癌症患者经过积极的治疗，早已获得长时期的改善，恢复了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的画卷，而癌症，不过是其中黑色的一笔。我们既然不能避免，就不妨冷静地面对，积极地配合医生，认真治疗，争取最佳效果，没有必要怨天怨地，折磨自己。

说到根本，不少人恐惧“癌症”，无非是因为癌症的治疗比较麻烦，到后来难免一死。珍惜生命，这当然无可非议，所以我们才要积极治疗。然而古今往来，无论是帝王、总统，富豪、贫民，还是**、神父，有谁能作到万寿无疆，永生不灭？死亡，是生命的自然结局。明白了这个千古不变的大道，即使戴上了一顶“癌症”的桂冠，也未必就是倒霉透顶。还不如绝地求生，调整心态，与癌共舞，活个爽快。何必要时时烦恼？

第三篇：新药研究与开发感想

浅谈现代中药

中医中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，中药以其特有疗效与作用，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力。中药现代化发展模式大致有：对传统中药的现代化、现代中药、化学中药、生物中药四种模式。在此主要介绍现代中药相关问题。现代中药是指在中医药理论指导下，应用先进的种植、提取、分离、酶解和制剂技术，去除毒性成分，以多元活性组分或多元单体组成的有效物质群组方制剂，运用多元指纹图谱和色谱技术定性、定量控制，实现在线数据收集功能，量化的标准基本达到国际化。中药研发过程中的新方法及新技术

1.1 资源

资源是整个中药产业发展的源头环节和关键环节，解决资源的问题需要多从方面下手。首先寻找新的来源，如高大乔木，海洋生物，低等生物鲜活动物的内源性物质，中药复方等。其次应该要重视濒危药材的人工繁育技术，重视规范化种植，对道地药材的生产区域要进行合理化分布等。如利用基因技术进行中药材优良品种选育、道地性药材遗传特征分析、抗性基因的转基因药用植物等。还有就是同时，道地品种的保护和发展、品种的优化和纯化方面也是非常值得关注的问题。如迁移珍稀濒危动、植物至饲养地和植物园是保存物种的重要方法，建立相应的基因库用于保存动植物的基因，考察物种的变异等。1.2中药活性成分筛选

就疗效确切的单一天然活性成分而言，能够通过工业化生产获得天然结构复杂的单一产物是人们追求的目标，但天然化合物结构复杂，常有多个不对称碳原子，合成难度较大或合成条件苛刻；而生物技术、高通量筛选、天然药物组合化学库、功能蛋白晶体，亲和色谱等新技术为这类成分的获得提供了新的途径。1.3提取的先进技术

在生产上鼓励使用先进技术以提高提高药材的利用率。目前比较先进的提取技术有超微粉碎技术、超声提取技术、超临界流体萃取技术、分子蒸馏技术、大孔树脂吸附技术、膜分离技术及冷冻干燥技术等。此外，还需要提高规模化集约化水平，降低对野生资源的需求，提高综合开发能力，提高生产组织管理水平。1.4制剂新技术

中药制剂的现代化是中药现代化的重要组成部分。传统中药剂型也是以疗效为监测指标，选择剂型主要服从于疗效。中药剂型也在不断发展变化中，但与西药有很大区别，不能完全模仿西药。中药剂型的发展既要符合中药制剂的特点，又能符合现代生活方式。

以固体分散技术、包合技术、微型包囊技术、乳化技术、缓释及控释技术、脂质体制备技术等为代表的现代药物制剂技术的发展为解决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走向世界等诸多方面均具有重要意义。2 质量标准

中药材是中药研究开发的基础，基础的质量标准无法控制，以后的研究和开发均属无本之木，其质量标准的制定也就失去了意义。中药材的质量控制主要应包括两个方面的内容，一是品种的控制，主要是解决真伪的问题。其二中药材的有效物质是次生代谢产物，其积累主要与其合成关键酶的表达及表达量等有关。因此建立合理中药材的生产和质量评价体系将对中药现代化尤为重要。现在比较先进的质量标准建立的方法主要是利用生物技术和中药指纹图谱。

基因分子标记技术在中药品质评价中的应用，使中药材鉴定的方法从传统的形态表征分析推进到对生物遗传物质的分析。在中药的分子鉴别研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子标记技术，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子杂交的DNA分子标记技术，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子标记技术，如DNA直接测序法、PCRRFLP法。利用这些基因鉴别方法对了解和分析药用动（植）物的遗传特性、基因与药材产地、化合物积累的相关性等均具有重要意义。

中药指纹图谱的建立为中药质量控制提供了标准，同时也为我国的中药现代化建设奠定了基础。中药指纹图谱是一种综合的、可量化的化学(不包括生物学)鉴定手段，借以鉴别真伪、评价中药原料药材、半成品和成品质量均一性和稳定性。采用中药指纹图谱的方式，并借助计算机和现代分析技术，可以将中药的特性和有效成分采用图谱的形式描绘出来，使每味中药都拥有如人的指纹一样的标准图谱，则能将有效表明中药的质量，相当于为中药制品贴上了“化学条形码”，从而使中药有了自己独有的质量控制标准。但由于中药指纹图谱的研究势必要明晰其主要成分，因此相应的需要做大量的基础研究工作，这是目前很多国内企业不敢轻易涉足中药注射剂的主要原因，这也决定了只有具有相当研发实力的企业才可能构筑较高的竞争壁垒。

由上可见，现代中药的发展，无论是资源开发还是质量标准，都涉及到了很多先进的技术。因此坚持中医药理论的指导，合理利用这些先进的技术，再加具有创新思维的高素质人才，我相信中医药的明天会更加的辉煌！

第四篇：新药研究综述

新药研究的选题和几个重要研

摘要

新药的研究和生产过程，第一个要考虑的是新药的选题，一个好的选题是新药研究的方向，是新药研究成功的关键。所以，如何选好题目是新药研究首先要考虑的问题。一个好的选题，就算成功一半了。目前,新药研究虽然数量较多,但在创新方面尚有不足。在探讨新药研发过程中,在选题立项方面需要注意的问题很多,新药选题时应当在明确临床疗效基础上,结合中医理论创新,应将充分调研市场需求作为新药立项前的必备工作,以免重复申报,浪费资源。同时，在有好题目的前提下，新药各方面的研究也是成功的重要因素。

关键词：新药研究过程，新药研究的选题。

前言

在药物研发领域，中国与发达国家之间的距离超过了我国主要工业产品与国际间的差距。我国大部分医院所用的主流抗生素类西药，几乎全部都是西方国家拥有知识产权的药品；主导国际西药市场的主要药品中，几乎没有中国的专利产品；我国不少西药生产企业所生产的心脑血管、抗肿瘤、抗生素类药品，几乎全都是仿制国外专利药品专利保护期限已过的产品。严格地说，除中药之外，我国目前生产的药品中很少有拥有自主知识产权的药品，且产品趋同严重，一种仿制药可能有几十家企业同时生产，加剧了市场混乱、资金不足和创新性低的恶性循环。随着专利制度的不断完善，可仿制的药品将越来越少，在科研开发投入明显不足的情况下，如何创新是我国每个医药企业都需要思考的问题。而新药的创新又是在好的题目下结合各个方面的药物研究的出来的结论。所以，选题和药物研究将占了新药研究的主要部分。

内容

新药的来源包括：天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质。所以新药生产的选题也要从这些方面来选题。比如说天然产物的植物药物，我们在选题的时候，要根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。同时从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。但是，新药的生产过程所选的题目，要符合社会需要性，科学性，可行性，创新性以及效益性等这几个原则，这些是关系到一个新药品能不能被社会接受的关键因素，比如说选题的需要性主要表现在药物用于治疗疾病中多发的，常见的，市场容量大的，例如抗肿瘤药等等。如果具有一定的科学性并且有临床的可行性的话，是很有效益的，并且可以很快被社会接受。为了能最好的选题，首先要做市场调查，随时关注同类产品的开发动态，了解文献调研的内容，参考期刊杂志等等，根据统计数据来确定题目。还有就是，选题的可行性要表现在：人力物力资源分配要做到合理，还有就是生产要规范话，原材料的生产和来源要充足，工艺也要合理，有厂家可以生产。

在新药的选题做好了之后，还有做好充足的临床前的研究。主要有以下几点：药学研究，药理研究，药效研究，毒理研究和药代动力学。首先是药学研究中的制备工艺研究，是药学研究的主要内容之一，它主要包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究，具体内容包括：剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺。当中有一个是中药天然药物制剂工艺的研究，它是根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从药材中富集有效物质、除去杂质的过程。要求设计科学、合理、稳定、可行的工艺。包括以下的内容：一.提取、纯化工艺研究，是指不同的提取纯化方法均有其特点与使用范围，当中影响提取、纯化效果的主要因素药材的鉴定与前处理包括1，鉴定依据：符合法定标准；2，前处理：对药材进行净制、切制、炮制、粉碎等加工处理。而提取纯化工艺路线中常见的工艺路线有：药料粉碎---药料水煎煮---再醇沉淀，药料醇回流---再水沉淀，药料水汽蒸馏提取挥发油，酸水/碱水/酶解/超临界提取等。而提取纯化工艺参数指标主要有三点：a、有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度b、有效部位提取、纯化的评价指标得率、含量、组分稳定c、单方/复方提取、纯化的评价指标应考虑其多成分作用特点d、在提取、纯

化过程中，有可能引起安全性隐患的成分应纳入评价指标，如：毒性成分。二.浓缩、干燥工艺研究。这当中又包括浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价工艺过程的合理性与可行性，1、浓缩、干燥方法有：常压浓缩、减压浓缩、真空恒温干燥、喷雾干燥、冷冻干燥。浓缩、干燥工艺评价指标：色泽、外观、吸湿性、有效成分含量，挥发性（有效成分在浓缩、干燥过程中考虑挥发性）

三、.制剂成型性研究。药天然药物制剂研究是指将制剂原料（有效成分、提取物或浸膏）通过制剂技术制成适宜剂型的过程要求达到“三效、三小、五方便”。三效：高效、速效、长效。三小：剂量小、毒性小、副作用小。五方便：生产、运输、储存、携带、使用方便…还有就是剂型选择，要求三个要素：

1、临床需要及用药对象：如临床急重症、老年人、儿童。

2、药物性质及处方剂量：不同剂型的载药量不同。

3、药物的安全性：中药注射液。而制剂处方设计也有严格的要求：

1、制剂处方前研究制剂原料、辅料、设备对制剂工艺影响大，如溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度

2、辅料的选择影响制剂成型、理化性质、释放过程、临床疗效安全稳定。

3、制剂处方筛选根据临床用药的要求、制剂原辅料性质、剂型特点。

新药的生产还有制剂成型工艺研究，它要求的基本原则：考虑成型工艺路线和制备技术选择可行性，评价指标的选择：评价制剂性能与稳定性，制剂技术和设备中药天然药物的中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程，中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善同时中试研究是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。评价指标：投料量、半成品率、成品率是衡量中试研究可行性、稳定性的指标。中试研究一般须经过至少3批次试验，以达到工艺稳定的目的。生物制品工艺研究，其中生物制品：是以微生物、细胞、动物或人源组织体液等为原料、应用传统技术或现代生物技术制成的。生物制品在生物学、理化性质及制备工艺的独特特点：1.生物学：种属差异、免疫原性、多功能性。2.理化性质：用量少生理活性显著、稳定性差。3.制备工艺：无菌操作、低温操作。

新药研究中的几个方法：

1.要注意质量控制分析方法，分析方法要求：具有较高的专属性、准确度和线性关系，并需进行严格的方法学验证，化学原料药：纯度要求高、限度研究严格，生物制品：生物效价测定。生物制品的疗效与生物活性密切相关，与含量往往并无线性关系。

新药研究中的分析方法要做到以下几点：专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在的条件下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性（鉴别、杂质检查、含量测定），线性：指在设计的测定范围内、检测结果与供试品中被分析无的浓度（量）直接呈线性关系（5个浓度）。范围：指测试方法适用、能够达到一定的准确度、精密度和线性的供试品中被分析物高低限浓度或量的区间（含量测定范围浓度80-100%），准确度：指测定值与真实值或认可的参考值的一致性或接近程度(3个不同浓度)，精密度：指在规定条件下对同一均质供试品多次取样进行的一系列检测结果之间的接近程度（标准差、相对标准差、至少6次取样测定）；检测限：指供试品中的被分析物能够被检测到的最低量（考察分析方法具备的检测灵敏度）定量限：指准确性和精密度都能达到要求时供试品中的被分析物能够被定量测定的最低量（保证含量很少的杂质能够被准确测出）,耐用性：指测定条件发生小的变动时，测量结果不受影响的能力，用于说明通常使用条件下该分析方法的可靠性.2.新药质量标准控制中常用的分析技术:显微鉴别技术:利用显微镜对药材的组织结构、细胞或内容物等特征进行鉴别.计算机辅助显微数码成像技术,借助于计算机数码成像技术，直接记录显微图像，不仅使图像更加真实直观，而且实现了形态描述的数字化.激光共聚焦

显微技术,新型的高精度显微镜，使用可激发的荧光探针对样品进行标记后再利用计算机进行图像采集处理，这样不仅可以观察经固定的各种细胞和组织结构，还可对活细胞的形态、结构、离子的实时动态等进行观察和定量荧光测定以及定量图像分析,现代色谱法在新药质量控制分析中应用.。分光光度法:专属性和准确性较低，一般不用于纯度要求高的单体成分（如化学原料药、中药有效成分）的含量测定.薄层色谱法:设备简单、操作简便.气相色谱法:用于检查挥发性杂质，不挥发的物质需采用衍生化试剂制备成挥发性的衍生物后进行测定。

二．趋势与预测：新药的发展将会在某种程度上影响我国的经济的发展，特别是对医学这方面的影响最大。新药研发的数量和质量将关系到我国医疗卫生水平的高低。对于现阶段国内出现的假药问题，国家将会进一步加强打击力度。对于新药的研发，国家政府将会采取更为有效的方法，将中国制造变成中国创造。如果我们的新药研究水平提上去了，我国的医疗卫生水平将会提上一个台阶。所以，在未来的中国，新药的生产研发将会是一个很热门很重要的话题。而做好选题和过程的研究将会是新药研究的决定因素。

第五篇：新药的一般药理研究

新药的一般药理研究

药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。在体、离体系统均可用于一般药理研究。在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系；离体研究应尽量确定受试物的量效关系。

一般药理是指新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。是属于临床前研究的内容，其系统指标还是很多的。包括：

一、精神神经系统

1.直接观察给药后动物一般行为表现、姿势、步态，有无留延、肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。

2.如出现明显的兴奋或抑制现象，应根据不同药物，采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。

二、心血管系统

1.测定并记录给药前后血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。2.在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。

三、呼吸系统

1.观察给药前后呼吸频率及深度的变化。

2.在治疗有效计量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如，呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，膈肌膈神经等实验方法，初步分析对呼吸系统的影响。新药临床前药理评价工作在完成主要药效研究的同时应完成一般药理研究。一般药理研究是指研究药物在它预期用于临床防、诊、治主要目的以外的广泛的药理作用。通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，做到药尽其用。同时也是为全面开展毒性研究作准备，而且它本身也是全面毒性评价的重要组成部分。因此，现在各国有关新药评价的技术要求均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需完成的项目。如瑞典1974年制订的《药品登记规程》中要求：“新药研究讲行中，应作广泛的生物学筛选试验。所得结果与临床应用评价及危险性评价有关。”建议做中枢神经系统的主要功能试验，自主神经系统功能，特别是其体液传递机制、外周神经及其神经冲动传递和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系统功能、胃肠道的分泌与运动功能、肝功能、肾功能、内分泌功能等试验。各种作用都应采用二或三个剂量，最低剂量应与它在该种动物上主要药效作用的ED50一致。如果有些作用考虑可能成为该药的不良反应的话，还应测定它的阈剂量。世界卫生组织1975年制订的“人用药物评价准则”中指出当发现一个化合物具有某种药理活性时“应进行广泛的动物药理试验，从而测定是否有任何可供治疗应用的作用。”接着在药效研究部分指出，“应在机体的主要系统上进行研究，以提示药物的其它作用，不论这作用是希望的，还是不希望的。”“所得信息，不仅可用于探索治疗作用，还可指出潜在的不良反应，哪种组织应特别作形态研究，哪种代谢系统应该研究。”英国制药工业协会1977年发布的“新药产品临床前及临床试验准则”中也指出“应在多种哺乳动物身上，研究其对主要器官系统的药理作用。”特别是精神行为、心血管系统和呼吸系统还提出了一些具体指标。我国1985年颁的《新药审批办法》附件五《新药药理、毒理研究的技术要求》中也要求对新药进行一般药理研究，观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的作用。但要求很低，与国外有较大的差距。下面拟分别从药理学和毒理学角度来探讨一般药理研究的意义，并就一般药理研究方法的规范化和个体化问题作一些讨论。

一、从药理学角度看一般药理研究

药物应用到人体，随着血液循环分布到体内各器官组织。因此应用一个新化合物之前理应对它的全面作用有一个基本认识。否则连对主要药效作用的评价也可能有片面性。如吗啡类镇痛药的评价若单评价它的镇痛作用，局限在分析镇痛的量效关系、时效关系等就不可能作出正确的选定。因为镇痛药的好坏，不只是决定于它的作用强度和时间，还决定于它的呼吸抑制作用、成瘾性等不良反应的强弱和安全系数的大小。只有对它的全面药理作用有了基本了解才能对主要药效作用作出正确的评价。既然药物作用在整体，对它就应有一个整体的了解。

其次，一般药理研究还有助于对新药药理机制的了解。新药的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的药理观察才能有所认识。如果一个降压药物，只知道它的降压强度和作用时间，在临床上还是不便应用的。只有通过一般药理研究，分析清楚这药物的作用部位是中枢，还是心脏、神经节、外周血管、离子通道，才能在临床应用时正确掌握适应证。我们对药物的作用了解得越全面深入，我们就越能掌握应用它，它也就越能成为治病的有力工具。

此外，一般药理研究还有利于新的药理作用的发现，有利于一药多用。我们在总论中讨论新药发现的途径时曾谈到综合筛选的方法是现在很多国家发掘新药药理作用的一种手段。这种综合筛选法与新药的一般药理研究往往是结合起来进行的。

首先要说明的是，作为寻找新药的途径之一的综合筛选法与作为新药药效评价的基本要求之一的一般药理研究在目的和内容上是并不相同的。严格说来，是两个范畴里的工作。综合筛选法目的是找药，是对新的化合物进行普遍的药理作用过筛，通过过筛发现可用的药理作用。新药评价中的一般药理研究是对已初步选出的化合物进行系统的药理作用观察，急取全面地了解该药的作用范围和特点，以便对它作出正确的评价。前者希望面铺得宽些，可以有层次地阶梯筛选，务期不要漏筛。后者希望有针对性一些，在基本保证各系统药理作用观察的前提下，要结合该药主要药效作用的有关项目来观察，尽量能与主要药效作用进行定性、定位、定量的比较。从综合筛选的目的来说，有条件的可以多做一些，没有条件的可以少做一些。观察的指标可以与它的主要药效作用毫无关系，也可以与将来人体应用毫无关系，如一个抗癫痫药，可以看看它有没有抗菌作用，有没有抗肿瘤作用，也可以看看它有没有对心血管系统或呼吸系统的作用等，只要有条件，都可以做，如果没有条件也都并不是必须做。但是从新药评价中一般药理研究的目的来说，情况就不完全如此。同样拿这个抗癫痫药来说，它有没有抗菌作用，有没有抗肿瘤作用，是不必回答的问题，那是与作为抗癫痫药没有关系的作用，阴性结果、阳性结果都不必写进报批材料，因为这与它能否作为一个癫痫药无关。如果真发现了很有价值的阳性结果，而且有实用价值的话，那就是原来那个抗癫痫药的新的适应证。一个药发现了新的适应证，等于发现了一个新药，按我国《新药审批办法》中新药的分类属于第五类，那就应该再按第五类新药的要求做齐所需的资料后作为又一个新药报批，而不是作为原来那个抗癫痫药一般药理作用的一部分。但是，就这个抗癫痫药来说，它对心血管系统和呼吸系统等有无作用，则是必须回答的问题。因为用到人体上后药物是分布到全身的，它对机体主要器官系统的作用我们必须有一个基本认识，而且实验结果不论是阴性，还是阳性，都必须在报批材料中一般药理研究部分写进去，各实验室设计的药理筛选谱千差万别，极不一致。而作为新药药效评价的基本要求之一的一般药理研究，各国制订的“准则”、“指南”或“技术要求”中的规定却基本相同，都很原则。本节一开始介绍了1974年瑞典的规定。其它国家的也大致相仿。WHO仅写了“应在机体的主要系统上进行评定，以提示药物的其他作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的。具体的实验设计则随药物的种类不同而异。”它没有规定具体的项目。我国《新药审批办法》的技术要求中也只提要观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的作用。但各国都要求做一般药理研究这是毫无异议的，而且要在“机体的主要系统”上进行研究也是肯定的。那么单就这一点，工作量就相当不少了。

由此可见，寻找新药的综合筛选法与新药评价的一般药理研究在目的和内容上是不同的。这是从概念上首先必须明确的一个问题。但是，两者在做法上又有一定的类似之处，所得的结果，又是可以互为参照的。也就因为有这点关系，很多工作者，容易把这两项工作合并在一起，特别是这两项工作一般都是在同一个实验室内完成的，采用的手段又有很多相同之处，这就更容易把这两者混同一体。在明确了这两者的关系之后，对它们之间在做法上的类似之处和所得结果的可以互为参照这方面，就可以合理地运用了。一般药理作用研究所得的信息当然可用来作为寻找新药的参考，因而构成综合筛选工作的一部分；综合筛选中所得关于药物对各主要器官系统作用的信息当然也可用来作为了解该药全面药理作用的参考，因而也同样可以构成该药药效评价中一般药理研究工作的一部分。就因为有这一点关系，我们在具体工作中完全应该努力通过完善的设计把这两部分工作结合起来进行，以求取得较佳的效果。但是，事实上，目前很多实验室，正因为对这两者的差异性和相关性认识不充分，因而从他们设计的药理作用谱来看，不论是满足综合筛选的要求，还是满足新药一般药理研究的要求都显得不够。有关这个方法学问题将留待本节最后两部分讨论。

二、从毒理学角度看一般药理研究

新药的毒性评价当然靠急性毒性、长期毒性、特殊毒性等各种毒性评价手段。但是，长期毒性评价之前往往以急性毒性和一般药理研究作为先导。这是因为长期毒性试验投资较大，费时费工较多，因而对实验设计的要求更高。

通过一般药理研究可以比较全面地普查一下药物的主要作用部位、作用性质和作用特点，这对长期毒性试验的实验设计是重要的参考。固然长期毒性试验在指标、剂量、观察期限、用药途径、动物品种和数量等各种要求方面各国都有一个基本的规定，但结合各药特点还应该有一些针对性更强的设计。特别是特殊指标的设计。如我国《新药审批办法》的技术要求中对长期毒性试验观察指标的规定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要时．．．”，“凡有可能引起．．．应增加．．．检查指标”，“有些药物．．．”，“对引起．．．的药物，．．．”，“对．．．的特殊品种新药，．．．”，“有的新药．．．”等。那么，怎样才能明确这个新药是属于哪一个“．．．”呢？这就要通过一般药理研究来明确。从这个意义上来说，一般药理作用起着为做长期毒性试验打基础的作用。没有这个基础，长期毒性试验的设计很可能有漏洞，如果长期毒性试验没有达到要求而需返工的话，损失就大了。其次，长期毒性试验的剂量选择也是一个难题。要在三个剂量内达到高剂量组有部分动物出现毒性反应或死亡，而低剂量组应略高于药物对动物的有效量而不出现任何观察指标的异常。这样的选下剂量当然是非常困难的。如果选得不合适，长期毒性试验没有达到要求而需返工的话，损失也就大了。而要选好剂量，就要靠急性毒性试验和在一般药理研究中所测得的各种阳性指标的药物有效量来综合判断。此外，决定给药途径，用药方法等也都少不了要参考一般药理研究所得的结果。

除作为长期毒性试验前的基础外，一般药理研究本身还是各种毒性试验必不可少的补充。急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验等各种毒性试验固然可以从很多方面反映药物的毒性作用，但毕竟还有不少毒性作用不是用上述这些试验所能发现的。如一般毒性试验中很难发现药物对高级神经活动的影响，但用迷宫试验，条件反射试验或操作式条件反射试验就不难发现它们的阳性作用。在一般毒性试验中药物对行为活动的影响也只能在动物自然状态下作一些粗略的观察，但用一般药理手段，如小动物自发活动描记、转笼、转轴、爬坡、平衡木、抓力试验、张力试验、焦虑试验等就可以作较精细的检测。在一般毒性试验中只能采集血、尿、粪作标本来分析有关的形态与生化指标的变化，采集骨髓就较困难了，至于采集组织标本，如脑、肝、心、肾等，那在长期毒性试验进行期间是无法完成的。只能同时单独设计药物对某种组织内某一指标影响的观察。有时进行单项药理实验，反而可以很快说明问题。长期毒性试验最常用的动物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在这些动物上是很难做出来的。如皮肤过敏试验和维生素C缺乏试验要用豚鼠，白内障要用鸭子等。这些也只有单独设计实验才能得到确切的结果。有些毒性作用虽然可以在上述大鼠和狗等常用动物中出现，但往往需要特殊的器械和设备，进行检查需要有特殊的给药方案和观察时间，如检查眼毒性、耳毒性等这些特殊项目的毒性试验如果在长期毒性试验中一起观察，将互相干扰，难以全面满足要求，倒不如单独进行试验可以较快地说明问题。

在长期毒性试验中发现的阳性变化，往往只是发现了一个“症状”，提供了有某一变化的信息。至于这一变化的性质、程度、病变部位等，往往不是在长期毒性试验中能反映出来的，如用药后在长期毒性试验的动物身上出现血压下降，若不结合做一般药理研究，血压下降就只是一个“症状”，无法知道这是药物的直接作用，还是间接作用；也无法知道这是药物作用在中枢、在神经节、在心脏、在交感神经末梢、在副交感神经末梢，还是直接作用在血管壁平滑肌。而同时结合作一般药理研究，要说明这些问题，无疑是并不困难的。对于一个阳性的毒性症状来说，了解这些作用是完全必要的。

有些动物实验上发现的药理作用与某些人体不良反应有着比较密切的联系，根据动物的药理作用往往可以预测人体不良反应。如有抗组胺作用的药物，往往在人体应用时有倦怠、思睡；有神经节和节后阻滞作用的药物，往往有阳痿、直立性低血压；麻醉对抗剂，往往有幻觉；单胺氧化酶抑制剂，往往有体位性低血压；炎症抑制药，往往有胃肠道功能障碍；抗胆碱药，往往有口干、尿闭；广谱抗生素,往往有腹泻；α肾上腺素受体阻断剂往往有心动过速；精神安定药往往有震颤麻痹症等。

一般药理研究可以采用不同动物：既可以用常用的实验动物，也可以用各种模型动物和稀有动物，直至家禽、爬虫、昆虫等。可以采用不同层次的模型：即可以用整体模型，也可以用离体的器官、细胞、亚细胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用药途径：既可以用静脉、口服、皮下、肌内及局部用药，也可以将药物注入腹腔内、动脉内、脑室内、脑内、器官内及经呼吸道吸入等。可采用处于不同状态下的动物来观察：既可用清醒动物，也可以用麻醉动物、去神经动物及经各种手术处理后的模型动物等。可以采用不同的实验仪器来测试：既可以用一般的常用仪器，也可以用比较先进的生理生化药理仪器。这样，一般药理研究所能动用的手段就远比长期毒性试验为多，因而所能得到的信息也就远比长期毒性试验为丰富。当然各种药理分析试验所得的药物毒性方面的信息最终都必须在整体上验证才有意义，否则也容易得出脱离实际的结论，但一般药理研究是毒性试验的重要补充这一点是毫无异议的。瑞士著名药物毒理学家Zbinden和德国著名药理学家Gross一起曾主持编写过“毒理学中的药理方法”专辑，组织了世界各国各系统药理学家撰写了评价药物对各系统作用的实验模型、方法、标准药及剂量等。范围涉及自主神经药理、心血管药理、肺、气管功能、胃肠道药理、血液凝固及血小板功能、内分泌药理、行为药理和神经精神药理等。内容非常丰富，可以参考。

三、一般药理研究方法的规范化

新药药效评价工作中一般药理研究的方法需要不需要规范化？能不能规范化？作为新药审批资料用的一般药理研究最好规范化。这样可以使研究者有所准绳。也因此可以使工作更合乎新药评价的客观要求。当然这种规范化只能是对最基本的要求规范化，而不可能要求不同类型新药的一般药理作用观察项目都按同一的规范来做。

正如本节第一部分指出，由于很多作者没有明确区分作为寻找新药的综合筛选和作为新药评价的一般药理研究之间的差别，因而在实验设计上往往混同一体。结果对两者的要求都没能满足。

先从新药的综合筛选说起。本书总论中提到过一些实验室综合筛选方案。虽然作为多指标过筛来说，比单项指标过筛是进了一步，但从对新化合物作普遍的药理作用过筛来说，那还都显得不够。这不够主要还不是指标数量的不够，而是指标覆盖面的不够。各实验室设计的方案多半是各自原先研究方向上指标的扩大，因而都还留下比较浓重的本实验室传统研究方法的色彩。真正按药物作用类别科学而系统地设计一套筛选分析方案，象无机分析化学那样严密而高效的分析谱，还没有见到。如美国艾齐伍特兵工厂设计的30多项指标的筛选谱，显然是从研究失能性化学毒剂的要求发展而来的，主要反映了小鼠行为活动的变化。日本东京大学药理系Takagi设计38项指标的小鼠神经药理作用筛选谱，和瑞典Campbell实验室设计的16项指标过筛谱，也都主要只是反映了精神行为活动和间接地反映了一些自主神经系统作用。美国Irwins和日本高木敬次郎设计的三个模型结合的方案虽然可以分析判断72项药理作用，在同类筛选谱中是比较好的一个，但它主要也只是反映了药物对神经系统，精神行为和心血管系统方面的作用。它仍然覆盖不了诸如对呼吸系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、血凝系统、免疫系统、内分泌系统等各方面的作用，更不用说其他如抗肿瘤、抗微生物、抗寄生虫、抗辐射、抗毒以及抗各种病理模型的作用了。比以上设计更进一步的是1977年Preziosi的设计。他用28套试验，可对动物精神行为、神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠功能、利尿活性、子宫作用及基本内分泌作用等方面作观察。覆盖面广泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比较麻烦，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性测定用了大鼠离体肝脏灌流。这些都不是一般实验所能常规进行的。因此作者报道后，至今没有被广泛应用。可见综合筛选谱的设计还远没有解决。当然这个问题是十分艰难的。真要解决，还得下大功能进行系统工程设计。看来，一张平面谱是不够的，需要分层次实行阶梯筛选。也许真的需要象无机分析化学那样先撒大网，区别药物类别；再按不同类别的药物，作第二层药理谱分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作为新药评价中一般药理研究的规范化，比以上综合筛选药理过筛谱的规范化要好解决一些。我国《我药审批办法》中目前的规定要求各种药理作用的新药都要用产生主要药效作用的剂量与给药途径（溶于水的药物应静脉注射），对清醒或麻醉动物进行以下一般药理研究。

１．神经系统 仔细观察给药后的活动情况和行为变化。

２．心血管系统 观察记录心率、心电图、血压等的影响。

３．呼吸系统 测试对呼吸频率和深度的影响。

当然仅就这三项指标来说，是容易达到的。没有具体规定动物品种，可以用小鼠、大鼠、兔或猫。其他试验条件，可以与研究主要药效学相同。我们不妨以这几项要求的进一步具体化作为初步规范化的内容。随着今后实验条件的改善，技术设备的进步，再充实对基他主要系统作用的观察。但有鉴于各国新药评价的“准则”，“指南”等材料中对一般药理学的基本规范，既订得比较明确，但总的还比较原则，看来对各类药物共同要求的项目只能是比较基本的东西，过于复杂的要求，只能针对各种具体药类分别提出。

四、一般药理研究方法的个体化

一般药理研究需要列入规范的项目只能是最基本的项目。一个新药临床前一般药理学评价到底要做多少工作？做哪些指标？这要因药物类型和应用目的而定。例如评价一个用于防日晒或昆虫咬伤的局部应用药物和评价一个用于抗炎的局部应用的类固醇类药物就很不相同。又如，一个食欲抑制剂，一个精神振奋剂和一个用于良性直立性低血压的药物，即使它们来源于同一系列化合物，但对它们的临床前评价在某些方面就差别很大。用于减轻体重的食欲抑制剂在临床多用于青年或壮年人，其中又多为育龄妇女，临床前评价需要重视致畸变作用和对内分泌的作用。治疗良性直立性低血压病的药物在临床前实验要观察体位改变对系统血压的反射性调节、心排出量和脑血流量的影响，还要观察药物的安定作用、抗抑郁作用以及对一般器官系统的作用。精神振奋药则又有其特点，首先这灯药多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然较高。其次这类药也用于儿童，因而在临床前药理学评价中既要注意对心血管系统的作用，又要注意对儿童行为的影响。一般药理研究的设计要尽量做到有针对性。

下面试以Zwagemmakers等1980年报道的Secoverine的药理学为例，讨论一下新药一般药理作用研究的设计。Secoverine是一个有抗毒蕈碱作用的解痉剂。作者设计了下列药理作用谱：

（一）Secoverine的药理学（Ⅰ．抗毒蕈碱作用和解痉作用）

１．离体解痉作用

（１）一般离体试验：豚鼠回肠和结肠，大鼠空肠、回肠、结肠和子宫，小牛气管等标本上对抗氨甲酰胆碱、5－羟色胺、组胺或氯化钡的致痉作用。

（２）对M－受体的亲和力试验：在小鼠回肠、大鼠空肠和小牛气管肌上测定抗氨甲酰胆碱和糠三甲铵的PA2值，并与阿托品作比较。

２．在体解痉作用

（１）豚鼠回肠

（２）大鼠回肠

（３）狗回肠

（４）狗结肠抗吗啡致痉

（５）大鼠子宫自发收缩

（６）小鼠胃肠道活性碳推进

（７）大鼠膀胱排空时间

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影响

（１）在经Ｋ＋去极化的豚鼠盲肠带上对Ca2+收缩作用的影响。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宫收缩，然后观察Ca2+对它的影响。

４．抗烟碱作用

（１）离体豚鼠回肠的抗烟碱作用

（２）猫上颈神经节节前和节后神经刺激引起的瞬膜收缩试验。

（３）大鼠膈神经－膈肌试验

（４）大鼠抗烟碱痉厥

５．抗胆碱副作用

(1)小鼠扩瞳

(2)小鼠抗匹罗卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲胆碱的流涎和流泪

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震颤素的镇痛

(7)小鼠抗毒扁豆碱致死

６．其它有关解痉作用

（１）离体大鼠输精管加强去甲肾上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的药理学（Ⅱ．一般药理作用）

１．对循环和呼吸

（１）猫血压

（２）肾性高血压大鼠的血压

（３）狗血压

（４）猫最大dp/dt（５）麻醉狗心电图

（６）麻醉猫脑电图

（７）清醒家兔脑电图

（８）离体兔心冠状循环

（９）离体豚鼠心耳的心肌收缩力（１０）离体豚鼠心耳的心率和收缩力

（１１）大鼠心室条收缩

（１２）清醒家兔呼吸

２．对中枢神经系统的作用

（１）加强环已巴比妥麻醉

（２）抗惊作用，小鼠电休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活动

（４）小鼠抗四苯喹嗪的睑下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活动性降低

（７）抗电刺激小鼠脚引起的攻击

（８）抗隔离小鼠引起的攻击

３．其他作用

（１）小鼠直肠体温

（２）运动协调

（３）镇痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）对解毒机制的影响

（７）对水和电解质排泄的影响

（８）大鼠血糖

（９）肾上腺素神经阻断作用

４．急性毒性试验

（１）对小鼠和大鼠的神经毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜溃疡

（３）在Shay手术大鼠上的致溃疡作用

（４）对大鼠乙酰水杨酸形成溃疡的作用

（５）对大鼠利血平形成溃疡的作用

（６）在Shay手术大鼠上对水杨酸含量的影响

（７）小鼠局部组织刺激作用

下面将这个具体药物的临床前药理评价工作的设计讨论一下。第一部分是主要药效研究，用比较多的指标观察Scoverine的抗毒蕈碱作用和解痉作用，并以药物对去甲肾上腺素、5-羟色胺、组受、氯化钡等作用的影响作为对照，进一步肯定该药的性质是抗毒蕈碱作用。实验中安排了一组抗胆碱副作用，既是主要药效研究的一个方面，也是检验该药的广泛适症证。实验项目中用了两种以上动物；有整体的、也有离体；有正常动物，也有病理模型动物（本例中抗胆碱副作用的实验，大多是病理模型，包括用药物造成的中毒模型）；有不同的给药方法；实验中也自然会有不同的剂量。因此作为主要药效研究来说，是可以的了。当然也不是没有缺点的。譬如，中枢抗毒蕈碱作用的指标很少。第一部分的１、２、３部分没有一个中枢指标。第４、５项中也只有抗烟碱引起痉厥，抗氧化震颤素的镇痛算中枢作用。抗毒扁豆碱致死基本上反映了中枢作用，但要全面反映该药的中枢抗毒蕈碱作用无论如何是不充分的。

第二部分是一般药理作用。好的方面是不仅对循环、呼吸、精神行为和神经系统的作用进行了观察，而且还观察了部分其它药理作用，如对消炎、血小板凝集、解毒机制、代谢、内分泌和对胃粘膜的刺激作用等。这些作用大多围绕本药特点来展开，当然也难免有些指标是该实验室现成的方法套用一下，这也无可厚非。作为报批的要求在多数国家是可以的了，但作为对一个新药全面药理作用的了解，也还嫌不够。首先并不是各主要系统的作用都观察了。其次，在所观察的系统中仍有不足之外。如中枢作用的指标都比较粗，没有一项反映高级神经活动的。在指标分类上也有一些混乱，如把脑电图的作用放在循环呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要药效中，对肾上腺素系统的作用分列在两个不同的部分，对胃粘膜的溃疡作用作为急性毒性试验。这些当然算不了太大的问题，但也是疏漏的表现。

通过上面Secoverine的例子想说明两个问题。一方面，这是一个可供参考的例子，主要药效与一般药理的指标设计较多，能围绕该药的特点来设计。这是可取的。另一方面也说明，即使到80年代初，从正式报道介绍的比较好的代表性药物来看，国外在一般药理研究的设计上仍然不是无懈可击的，更不是尽善尽美的。因此各国正式公布的新药报批要求中对一般药理研究的各种规定大多也比较原则。我们的意见是应尽量多地就各新药对机体各主要系统的作用作出研究。当然，对每一系统的作用开始时不必做得很深很细，首先是回答对该系统“有没有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“为什么会有此作用”等。

谈了以上这些情况，目的是回顾一下国际上在新药临床前评价时一般药理研究的做法和现状。就我国来说，目前当然是按国家卫生部颁布的《新药审批办法》的技术要求来办。这要求并不高。这是最基本的，必须保证的工作。至于在有些条件比较好的单位，当然可以根据药物的类型、作用特点和本单位的条件，做得更全面一些。在这一领域里的工作，一般是不会嫌多的。