云南省肿瘤分子标志研究中心业务情况（精选5篇）

第一篇：云南省肿瘤分子标志研究中心业务情况

“云南省肿瘤分子标志研究中心”以肿瘤分子标志基础研究和临床转化应用研究为中心，以肿瘤疾病的预防、早期诊断和个体化治疗为方向，以基因测序为基础的云南高发肿瘤分子标志研究、云南高发肿瘤遗传和表观遗传标志作用机制研究、恶性肿瘤分子标志为靶点的抗癌药物研究为重点研究方向，在我省恶性常见恶性肿瘤相关新基因的发现、肿瘤发生发展及转移新机制的探索、肿瘤诊断和治疗新技术的研发等方面，取得了一系列成果和进展。近五年共获得省部级以上科研项目11项，其中包括国家级863计划子项目1项、国家自然科学基金重点项目子课题1项，国家自然科学基金项目1项，近五年科研经费合计 284 万元；发表SCI论文7篇，总计影响因子11.5分，北大核心期刊20篇；出版专著2部；获得厅局级成果奖励3项，获专利2项；培养研究生20余人；先后开展过MDR（多药耐药基因）、HBV-DNA、HPV-DNA、HCV-DNA、EB-DNA检测及大肠癌APC、Ras、p53基因突变检测等，建成了完善的基因组、蛋白质组学研究平台；开展了流式细胞技术研究和临床检测服务工作，每年完成4-5万多人次的肿瘤患者淋巴细胞免疫检测分析、TH1/TH2细胞因检测分析、DNA倍体分析、血小板活化功能检测等项目(见下图)；利用多种肿瘤标志物蛋白芯片检测技术，每年完成3000多例肿瘤患者和体检人群的多肿瘤标志物联合检测工作；指导楚雄州医院、理州医院等开展了恶性肿瘤患者自体免疫细胞（DC/CIK细胞）治疗工作。

第二篇：肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨 阳，刘宝瑞，钱晓萍

（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008）

摘要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1.单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1.Herceptin 人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% [8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。

1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypic network response）。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少[13]。

2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验（INTACT）迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：（1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期；（2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移；（3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡；（4）增强化疗作用；（5）增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率（CHR）分别为88%，63%及62%[20]，对进展期GIST总有效率53.7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：（1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；（2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；（3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4.血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22]；联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5.法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6.蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade（bortezomib，PS-341）已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7.环氧化酶-2抑制剂

有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：（1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；（2）抑制细胞凋亡；（3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；（4）促进肿瘤血管生成；（5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8.基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。

参考文献：

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第三篇：云南省小学教师业务自传

云南省小学教师业务自传

熊海宽，男，汉族，1976年3月生，现年31岁，中共党员，1998年7月毕业于楚雄师专物理系，1998年8月分配到永兴中学工作，工作后继续努力学习，于2003年考入云南电大教育管理专业本科班学习，2006年12月毕业。于2002年4月28日被认定为中学二级教师.教龄10年,主要担任物理,思想政治教育教学工作至今。10年的工作中,我认真加强师德修养，提高道德素质。我认真学习马列主义毛泽东思想和邓小平理论，用江泽民总书记“三个代表”的重要思想武装自己的头脑；认真学习《义务教育法》、《教师法》、《中小学教师职业道德规范》等教育法律法规；严格按照“有事业心、有责任心、有上进心”、“爱校、爱岗、爱生”、“团结协作、乐于奉献、勇于探索、积极进取”的要求去规范自己的行为。对待学生做到：民主平等，公正合理，严格要求，耐心教导；对待同事做到：团结协作、互相尊重、友好相处；对待家长做到：主动协调，积极沟通；对待自己做到：严于律已、以身作则、为人师表。在工作中，本人能够严格要求自己，时时处处以一个共产党员的标准来要求自己，模范遵守学校的各项规章制度，做到不迟到、不早退，不旷课。另一方面，本人能够严格遵守教师职业道德规范，关心爱护学生，不体罚，变相体罚学生，建立了良好的师生关系，在学生中树立了良好的形象。我1998年参加工作,因为工作积极肯干,塌实认真,深受领导和职工的好评,4年后(即2002年9月)被县教育局任命为我校校长,成功组织举办了永兴中学20周年校庆,同时为我校基础工程建设;师资配备;制度改革等方面打下了良好的基础.为了不断提高自己的教学水平，我都努力去听其他老师的课，以向他们学习好的教育理论、方法，弥补自己在教学过程中的不足之处。上课时务求每一课都上得生动、活泼、高效，力争通俗易懂，深入浅出，耐心对待每一个学生提出的问题。我真正做到了每一位学生都喜欢我上的每一节课。几年下来，我任教的班级，学生成绩明显上升，每次考试成绩均居全县山区中学同学科前列，得到了师生的好评。本人能够强化教学常规各环节：在课前深入钻研、细心挖掘教材，把握教材的基本思想、基本概念、教材结构、重点与难点；了解学生的知识基础，力求在备课的过程中即备教材又备学生，准确把握教学重点、难点，不放过每一个知识点，在此基础上，精心制作多媒体课件，备写每一篇教案；在课堂上，能够运用多种教学方法，利用多种教学手段，充分调动学生的多种感官，激发学生的学习兴趣，向课堂45分要质量，努力提高课堂教学效率；在课后，认真及时批改作业，及时做好后进学生的思想工作及课后辅导工作；在自习课上，积极落实分层施教的原则，狠抓后进生的转化和优生的培养；同时，进行阶段性检测，及时了解学情，以便对症下药，调整教学策略。认真参加教研活动，积

第四篇：云南省工程研究中心创新能力建设项目资金申请报告编制提纲

云南省工程研究中心创新能力建设项目

资金申请报告编制提纲

一、项目摘要（4000 字以内）

1、项目名称

2、项目法人概况

3、资金申请报告编制依据

4、项目提出的主要理由

5、发展战略与经营计划

6、建设内容、规模、方案和地点

7、主要建设条件

8、项目总投资、投资构成及资金筹措方案

9、主要技术经济指标

10、目前存在的问题与建议

11、结论与建议

二、项目建设的依据、背景与意义

三、技术与市场分析

1、技术的主要发展状况与趋势预测、项目的优势与问题

2、国内外市场状况与发展趋势预测、项目的目标市场与市场 占有率分析

3、技术与市场的竞争力分析（国内外主要竞争对手情况、技 术与市场的竞争力优势和劣势）

四、主要方向、任务与目标

1、工程中心的主要发展方向

2、工程中心的主要任务

3、工程中心的发展战略与经营思路

4、工程中心拟产业化的重要科研成果

5、工程中心的近期和中期目标

五、组织机构、管理与运行机制

1、工程中心法人单位概况

2、工程中心的机构设置与职责

3、主要技术带头人、管理人员概况及技术队伍情况

4、运行机制和激励机制

六、建设方案

1、建设内容、规模、地点与环境

2、技术方案、设备方案和工程方案及其合理性

3、总图布置与公用辅助工程

4、原材料、动力、供水等配套及外部协作条件

5、科研开发的主要技术、工艺设计方案

6、内部设施的功能及合理性分析

七、土地利用、能源消耗及环境影响

1、土地利用

2、能源消耗

3、环境影响

八、劳动安全、卫生与消防

九、项目实施进度与管理

1、建设工期

2、项目实施进度安排与进度表

3、建设期的项目管理

4、项目招标方案

十、投资估算及资金筹措方案

1、项目总投资估算表

2、建设投资估算（包括土建、设备、安装、工程建设其他费

用、科研开发、预备费、建设期利息、资料、技术援助、培训等）

3、流动资金估算

4、分年投资计划表

5、项目资金筹措方案及其落实情况

6、申请国家安排资金的理由和国家资金的具体使用方案

十一、项目经济和社会效益分析

1、初步经济效益分析

2、社会效益分析

十二、项目风险分析

1、技术风险

2、市场风险

3、管理和运营风险

4、其它风险

十三、其它需说明的问题

十四、相关附件、附表

第五篇：2019云南省农村信用社业务基础知识：财务会计

http://yn.jinrongren.net/ 2019云南省农村信用社业务基础知识：财务会计

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1、会计工作的主要任务

真实、准确、及时、完整地对信用社的业务及财务活动进行核算、反映、管理和监督，并向本社社员、监管部门提供会计信息。

2、会计核算应遵循的基本原则

根据《金融企业会计制度》规定，企业会计核算应遵循以下十三条基本原则：(1)客观性原则;(2)实质重于形式原则;(3)相关性原则;(4)可比性原则;(5)一贯性原则;(6)及时性原则;(7)明晰性原则;(8)权责发生制原则;(9)配比原则;(10)谨慎性原则;(11)历史成本原则;(12)划分收益性支出与资本性支出原则;(13)重要性原则。

3、会计核算的基本前提

会计核算的基本前提是指组织会计核算工作应当具备的前提条件，包括会计主体、持续经营、会计分期、货币计量四个方面的内容。

4、账务组织

账务组织是指账簿设置、记账程序、核对方法等相互配合的账务体系。包括明细核算和综合核算两个系统。

5、账簿

凡是相互联结在一起的具有一定格式，用来记载各种经济业务的动态和结果的账页叫账簿。按其用途可分为总账和分户账。

6、借贷记账法及其记账规则

借贷记账法就是以资产总额等于负债总额加所有者权益的平衡原理为依据，以会计科目为记账主体，以“借”、“贷”为记账符号，以“有借必有贷、借贷必相等”为记账规则，记录和反映资金增、减变化过程及其结果的一种复式记账方法。其记账规则是“有借必有贷、借贷必相等”。

7、分户账一般分类

http://yn.jinrongren.net/ 分户账一般分为以下四种：(1)甲种账，设有借、贷方发生额和余额三栏;(2)乙种账，设有借、贷方发生额和余额、积数四栏;(3)丙种账，设有借、贷方发生额和借、贷方余额四栏;(4)丁种账，设有借、贷方发生额、余额和销账四栏。

8、会计科目按资金性质分类

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会计科目按资金性质分为资产类、负债类、资产负债共同类、所有者权益类、或有资产负债类、损益类。

9、会计核算“五无”、“八相符”

“五无”是指：账务无积压、结算无事故、计息无差错、记账无串户、存款无透支;“八相符”是指账账、账款、账据、账实、账表、账簿、账卡(折)、内外账务全部相符。

10、信用社会计要素及之间的关系

信用社会计要素包括资产、负债、所有者权益、收入、费用和利润共六项。会计要素之间的关系：

资产负债之间的关系：资产=负债+所有者权益 损益类之间的关系：利润=收入-费用

11、年利率、月利率、日利率之间的换算

月利率=年利率/12(月);日利率=月利率/30(天)=年利率/360(天)

12、会计凭证的基本要素

会计凭证的基本要素包括：(1)年、月、日;(2)收、付款人的户名和账号;(3)收、付款人开户社的名称和社号;(4)人民币符号和大小写金额;(5)款项来源、用途、摘要和附件张数;(6)会计分录和凭证编号;(7)客户签章;(8)信用社及有关人员印章。

13、会计凭证传递的基本程序

会计凭证在本社内传递的基本程序是：在手工操作的情况下，对单位提交的各项业务凭证，先由经办人员接柜或填制、审查、记账，然后交复核员复核;本社内部自行编制的凭证有关人员记账签章后，亦交复核员复核;使用电子计算机的，经办员受理审查凭证后，交由机房操作员将数据及时或分批输入计算机处理。

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14、重要空白凭证及核算方法

重要空白凭证是指由信用社或单位填写金额并经签章后即具有支取款项效力的空白凭证，包括支票、汇票、存单、存折、收回贷款凭证、报单、股金证、借款依据、贷款证等，是信用社凭以办理收付款项的重要书面依据。重要空白凭证一版权所有 翻印必究

律纳入表外科目核算，以假定价格(每本或每份一元)记账。

15、办理会计工作的交接手续

农村信用社裁撤、转移隶属关系及会计工作人员调动或离职时，均应办理交接手续，任何会计人员在工作移交办妥前不得离职。会计人员的交接，必须在监交人员监督下进行，会计主管人员的交接，应由社主任或上级主管部门指定的人员监交，一般会计员的交接，由会计主管人员监交。

16、农村信用社的基本会计报表

基本会计报表共有三种：业务状况表、资产负债表和损益表。

17、计算机系统管理人员的权限

系统管理人员有权对系统运行进行控制并操作，有权检查各业务柜组或柜员操作终端机的情况及终端机的状况，但不得处理具体业务，也不得装入与本社业务无关程序和数据。

18、信用社会计

信用社会计自公历1月1日至12月31日。

19、信用社年终决算前的准备工作

信用社年终前的工作包括：(1)及时清理资金，认真核对账务;(2)认真清查和核实各项财产;(3)核实财务收支;(4)编制试算平衡表;(5)做好与年终决算有关的其他准备工作。20、信用社年终决算日的工作

(1)决算日工作。当日要处理当天对外营业的账务和当月月结及年终决算三部分工作。

①计算提留和纳税，对应提的定期储蓄应付利息和应缴的营业税款等要按规定计算提留缴纳。

②全面处理和核对账务，由决算日受理的各种业务及收到的联行报单，均应当日

http://yn.jinrongren.net/ 及时转账。同城金融企业间相互代收、代付款项，应及时交换，纳入当日核算，不得跨年处理，以减少未达账务。对税款的解交必须在决算日入库。对人民银行往来科目的存、贷款账户余额及同业往来账户余额，必须核对相符。营业终了，按平日结账办法细心结平账务，将各科目总账与有关明细分类账全面核对，使两版权所有 翻印必究

者完全相符，保证账务的绝对正确。

③检查各项库存，决算日营业终了，对库存现金、有价物证，应由主管领导同会计主管人员、出纳人员进行检查核对，相符后，由参加人员在账簿上签字证明，保证账款、账实相符。

④结转损益，决算日营业终了，各项收入和支出均登记入账，待内部账务全部处理完毕后，将损益类各收入支出科目的总余额与分户账余额核对相符，再按损益类科目明细分户账余额，逐户填制反方向转账传票结平余额后转入本年利润科目，其余额在贷方为全年纯益，在借方为全年纯损。

(2)编制决算报表。按规定编制决算报表并审核报表，审核要特别注意报表之间有关科目的数字是否衔接一致，科目是否用错，保证决算报表的正确性。(3)决算后的工作。决算后的工作是决算工作的继续，首先按规定搞好新旧账务的结转，为新启用新账作好准备。其次按规定做好利润分配工作。

21、编制会计报表的要求

编制会计报表时要求做到内容完整、数字真实、计算准确、字迹清晰、签章齐全、按时报送。

22、信用社的年终决算会计报表

信用社的年终决算会计报表主要有：业务状况表、资产负债表、损益表、利润分配表、决算附表。

23、年终决算时结转收入的会计分录 结转收入时，会计分录为： 借：利息收入

借：金融机构往来收入 借：手续费收入 借：其他营业收入

http://yn.jinrongren.net/ 借：投资收益 借：营业外收入 贷：本年利润

24、年终决算时结转支出的会计分录

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结转支出时，会计分录为： 借：本年利润 贷：利息支出

贷：金融机构往来支出 贷：手续费支出 贷：营业费用 贷：营业税金及附加 贷：其他营业支出 贷：营业外支出 贷：所得税

25、财务会计报告的组成

财务会计报告包括财务报表和财务情况说明书，其中财务报表包括业务状况表、资产负债表、损益表及其附表。

26、财务分析的程序

财务分析可按以下程序进行：(1)审阅财务会计报告;(2)整理计算，形成指标;(3)分析判断，做出结论。

27、成本及成本核算原则

信用社的成本是指在从事业务经营活动中发生的与业务经营有关的各项支出，包括信用社在筹集资金、运用资金以及回收资金全过程中所发生的耗费，具体包括利息支出、金融机构往来支出、手续费支出、营业费用、其他营业支出和营业税金及附加。

28、会计分析的方法

会计分析的方法有比较分析法、因素分析法和结构分析法。

29、信用社会计检查范围及内容

http://yn.jinrongren.net/ 农村信用社的会计检查主要包括三方面：账务检查、业务检查、财务检查。其主要内容有：(1)主要是检查会计核算是否做到合法、真实、准确、及时、完整地记载和反映各项业务活动，达到“八相符”。(2)业务检查：主要是检查各项业务是否按照有关政策法规制度办理，手续是否完备，会计内部控制制度是否严密，版权所有 翻印必究

有无管理上的漏洞，有无违纪行为。(3)财务检查：主要是检查财务管理制度执行情况和财务收支计划完成情况。30、资本充足率的计算

资本充足率=资本净额/加权风险资产总额×100% 核心资本充足率=核心资本/加权风险资产总额×100% 资本净额=所有者权益贷方余额-所有者权益借方余额+贷款呆账准备金-入股联社资金-呆账贷款

加权风险资产总额为各种金融资产分别乘以相应的风险权数后相加之和。

31、资产利润率的计算

资产利润率=利润总额/资产平均余额×100% 资产平均余额为年初至报告期末的资产季平均余额。

32、会计档案保管期限种类

会计档案保管期限分为永久保管和定期保管两种，其中，定期保管又分为十五年、五年和三年三种。

33、永久保管的会计档案

(1)信用社决算报表及汇总全辖信用社的决算报表、附表及决算分析资料;(2)实收资本、股本金分户账;(3)存贷款开销户登记簿;(4)客户挂失申请书、登记簿、补发存单、存折、收据及账销案存的清单或资料;(5)会计档案保管登记簿和档案销毁清单;(6)机构撤销、合并交接清册;(7)房屋购建的契据;(8)其他。

34、会计人员的职责

会计人员职责：(1)认真组织、推动会计工作各项规章制度、办法的贯彻执行;(2)按照《中华人民共和国会计法》第三条的规定，认真进行会计核算与监督，努力完成各项工作任务;(3)遵守、宣传《中华人民共和国会计法》和维护国家财经纪律，同违法乱纪行为作斗争;(4)讲究职业道德，履行岗位职责，文明服务，优质

http://yn.jinrongren.net/ 高效，廉洁奉公。

35、会计人员的权限

为了保障会计人员履行职责，根据国家有关规定，赋予他们下列权限：(1)有权要求各开户单位及银行执行财经纪律和有关的规章制度、办法;(2)有权越级反版权所有 翻印必究

映;(3)有权对本社各职能部门在资金使用、财务管理、财务收支等方面实行会计监督。

36、凭证整理的顺序要求

对每一会计的凭证应按照一定的顺序进行整理，即：现金凭证在前，转账凭证在后，先现金收入凭证后现金付出凭证，先转账借方凭证后转账贷方凭证。

37、表外科目及使用

表外科目是用以反映未涉及的实际增减变化，而又承担一定经济责任的重要会计事项，不列入资产负债表的平衡关系的科目。

信用社的表外科目，采用单式记账法记账，增加是记入收方，减少时记入付方，余额在收方。

38、会计分录、会计科目

会计分录是根据借贷平衡原理，通过借、贷科目记录、反映经济业务来龙去脉的专门记账方法。

会计科目是对会计对象的具体内容，按其核算和管理要求，进行分类并规定适当的名称，据以总括反映和监督各项业务活动和财务收支的一种专门方法。

39、设置会计科目的作用

设置会计科目的作用：(1)是会计核算的基础;(2)是取得系统信息资料并据以考核经济指标的工具;(3)是统计报表编制的基础。40、编制会计凭证的一般要求

编制会计凭证必须做到标准化、规范化，要素齐全，内容完整，反映真实，数字正确，字迹清楚，不错漏、不潦草，书写规范，防止涂改。

41、会计凭证中的各种代用符号规定

各种代用符号可简写为：第号为“#”;每个为“@”;人民币符号为“￥”;年、月、日简写顺序自左而右“年/月/日”;年利率为“%”;月利率为“‰”;日利率

http://yn.jinrongren.net/ 为“万分号”。

42、会计凭证审查的要点

会计凭证审查的要点如下：(1)是否为本社受理的凭证;(2)使用凭证是否正确，凭证基本内容，联数与附件是否完整齐全，金额是否符合规定起点，日期是否超版权所有 翻印必究

过有效期限;(3)账号与户名是否相符;(4)大小写金额是否一致，字迹有无涂改;(5)密押、印鉴是否真实齐全;(6)款项来源、用途是否政策和有关规定以及信用社结算的管理原则;(7)是否超过存款余额或批准的贷款额度或拨款限额;(8)计息、收费、赔偿金等的计算方法与数字是否正确;(9)内部科目和账户名称使用是否正确。

43、营业终了结账步骤

(1)编制科目日结单;(2)登记总账;(3)填制计息余额表;(4)核对总分账务;(5)编制日计表。

44、怎么进行错账冲正

(1)当日发现的差错冲正：①日期和金额写错时，应用一道红线把全行数字划销(不应只划销个别错字)。将正确数字写在划销错误数字的上边，并由记账员在红线左端盖章证明。文字写错，只需将错字用一道红线划销，将正确文字写在划销错误文字的上边。②传票填错科目或账户，而账簿随之记错时，应先更正传票，并在错记账簿上用“红线更正法”将错账划销，再根据传票，记人应记的账簿上。③账页记载错误无法更正时，不得撕毁，须经会计主管;同意，可换新账页记载，但必须经过复核，并在原账页上划交叉红线注销，由记账员和会计主管同时盖章证明。注销的账页另行保管，俟装订账页时，附在后面备查。

(2)次日及以后在本年内发现差错冲正：①记账串户，应填制同一方向借方或贷方红蓝字冲正传票办理冲正。用红字传票记人原错误账户，摘要栏注明“冲正X年X月X日错账”字样，用蓝字传票记人正确账户，在摘要栏注明“补记冲正X年X月X日账”字样。并在原凭证上及原错账摘要栏注明“已于X年X月X日冲正”字样。②传票金额或科目、账户填错，账簿随之记错。应重新填一张与原错误凭证同方向的红字传票，将错误金额全数冲销，再按正确金额填制借、贷方蓝字传票补记人账，并在摘要栏注明情况，同时在原错误传票上批注“已于X年X

http://yn.jinrongren.net/ 月X日冲正”字样。③传票正确，分户账记载无误，而科目日结单错使总账记错。应填制红蓝字科目日结单进行冲正，用红字注明“冲正X年X月X日错账”字样，同时在原错误的科目日结单上批注“已于X年X月X日冲正”字样，对冲正原错账的科目日结单，结账时视同错账冲正传票，一并结人当日的科目日结单内。

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(3)本发现上错账处理：本发现上错账，应填制蓝字反方向传票冲正，如冲正形成反方向余额时，用蓝字反方向反映，科目余额轧差反映，不得更改决算报表。如需要更改决算报表时，需报上级批准，并在决算说明书中说明。

(4)同城或异地划款差错，要按联行、联社往来规定凭划(汇)出社电报或查询查复书办理调账，划(汇)入社无权自行调账。

(5)凡因冲正错账影响利息计息时，应计算应加、应减积数。

(6)冲正传票必须经会计主管人员审查盖章后才能办理冲帐，并将错帐的日期、情况、金额及冲正的日期等通过登记，以备查考。

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