辉瑞实习生[模版]

第一篇：辉瑞实习生[模版]

实习生入职材料

你好，欢迎来到辉瑞实习！

以下是需要提交的入职材料：

1.身份证（复印件，请回复邮件告知身份证号填进以下表格里）

2.学生证（复印件）

3.同意实习证明（由学校开具，同意你到辉瑞实习的证明，如果无法开具同意实习证明，请开具一份在读证明，请写明预计毕业时间等信息，必须有学校的公章）以上材料准备好，扫描或者以图片格式发送邮件给我（电子版需为PDF或者JPG格式，请不要压缩，请以附件形式发送，其他格式均无法接收）每项材料均为必须提交的材料，请尽快交齐，谢谢。

姓名

身份证号码

人事入职流程规定实习生的上岗日期以你实际交齐材料的日期确定，所以请尽快提交相关资料，以免影响你的入职时间。

如上述入职材料准备过程中有任何疑问,请联系Tel: 010-85167812

再次欢迎您加入辉瑞，祝您在辉瑞取得更大成绩，工作生活愉快！

辉瑞中国人才招聘

第二篇：辉瑞面试问答汇总

1.医学信息沟通专员是做什么的？需要哪些方面的知识与技能：

其实就是医药销售代表，不同的叫法而已，想辉瑞的销售代表就是称为医学信息沟通专员。既然实际上是销售代表的性质，就必须具备有一名销售代表的素质，例如良好的沟通能力、人际交往能力、语言表达能力，有敏锐的市场嗅觉等等。对于医药销售代表，还必须具备一定的药学知识，以便于和客户（即医生）有良好的沟通氛围。

信心，耐心，恒心，面对挫折不逃避

My answer:1）硬实力：扎实的专业知识，只有充分了解自己所负责的产品的适用范围、功效、使用方法、注意事项等才能对客户准确地传达药物的信息，创造良好的沟通氛围。

2）软实力：个人的自身素质：良好的沟通能力、人际交往能力、语言表达能力，有敏锐的市场嗅觉、信心，耐心，恒心，毅力

2．做销售的目的3..职业规划

4.观念推广重要还是学术推广重要：

观念推广：“观念营销”就是把新的消费理念、消费情趣等消费思想灌输给消费者，使其接受新的消费理念，改变传统的消费思维、消费习俗、消费方式，使消费更上一个新的层次的营销行为。

学术推广：所谓学术推广，即药品销售以药物本身相关元素为出发点，引发处方医生有不断的兴趣，认知、掌握该药物使用的系统市场推广规划。通过专业的推广团队将药品在医药领域的研究成果和临床实践的最新信息，通过拜访和专家推介，及时提供给医生。通过学术传播方式，使医生了解产品特点，提升在同类产品中的地位，并推荐和指导临床医生用药，让医生形成处方习惯，同时将医生与患者对于药品的反映及时回馈给企业，在企业、医生和患者之间架起沟通的桥梁。那么外企为何一直在做专业化的学术营销呢？就是要给医生一个强有力的处方理由，是要让医生从内心深处认可产品，认可产品的差异化优势、认可产品带给患者的利益。

3个好处：1)效率高:对某产品的认可和传播，可以影响成千上万的年轻医生，改变他们的处方习惯。

2)更持久：学术推广能延长产品的生命周期

3）降低销售难度：专业化营销模式使代表更容易获得信任和尊重，大大降低了公关的难度。

附加资料：

A.医学信息沟通专员就是销售。但绝对不是每天在医院里给医生端茶倒水，你要做的是传达产品信息，让医生了解你销售药品的适应症，并处方给病人。跟国企还是有一定区别。辉瑞的医学信息沟通专员至少是大专，本科、研究生很普遍，这是一家美国公司，目前是全球第一大制药公司，各方面待遇都不错，福利也好，同样压力也是挺大的。辉瑞的学术会议特别多，对员工的学术要求也高。岗前培训包括：你负责产品领域的专业知识培训、产品知识培训、销售技巧培训（拜访以及幻灯片演讲）。培训要考试，很紧张的。以前要培训一个月，现在是一缩再缩，只要2周左右

B.辉瑞公司的销售分析方法

经常会听到很多企业的管理人员问这么些问题：“如何制定有针对性的区域销售方案，怎么确定重点市场和非重点市场，如何合理配置我的销售力量和资源？”上述现象在国内企

业中屡见不鲜，重要是因为这些企业没有做出相应的销售预测分析或销售预测方法不当所造成的，而要解决这些问题，就要寻找一个适合自身的销售预测分析方法，来提高营销策略的准确性，在此，向大家介绍一下辉瑞公司的销售预测分析方法。

辉瑞公司的国际业务要求对许多国家的销售人员和推销活动进行管理，而每个国家和地区又有其独特的需要和限制。辉瑞公司对兰德公司的德尔菲销售预测法略加修改，创造了适合自己公司的销售预测法，用来预测不同资源配置情况下的不同销售情况。这一方法在销售人员规模、结构和资源配置方面的决策中融入了经理的判断，结合经理的判断，该方法能提供适用于每一市场需要的决策指导方针。对于在国际市场上竞争的美国公司来说，这一点特别重要，因为在美国最为适宜的决策在其他公司往往未必尽然。

辉瑞公司使用该方法为地方销售经理开发以个人电脑为基础的决策支持系统。该方法可用于国际市场，也可用于国内市场，还可在逐个战略事业单位或逐个子公司中应用，以便为整个公司制定销售计划。

我们会经常问道：“在我们的每个细分市场的每个产品上，我们应投入多少销售力量？”要回答这个问题，就需要请经理评估每一细分市场以不同方式配置不同的销售力量会产生何种销售反应。我相信辉瑞公司在此方面的做法会给我们有所借鉴。

一、辉瑞公司的销售预测法的应用范围

结合具体市场或所在国家及地区的地方经理的专业经验，制定合理的规划指导方针；

选择最富成效、成本最合算的方法配置销售力量和开支经费；

以地方市场的具体条件而非以单方意见或市场的均衡反映为基础做出销售人员和营销方面的决策。

二、应用的程序与步骤

1、与地区经理面谈，找出他们在各自区域市场上规划产品的销售和营销策略时最关心的问题。

2、由市场部人员收集历年累计的信息，从中找出区域市场上销售人员规模、销售产品的开支以及其他变量与销售反应之间存在的明显趋势。

3、市场部准备一个简短报告，总结上一步骤中发现的趋势、并对该该产品和市场做出简要评价。

4、写下一系列问题，内容可能有，如果对现有销售和营销变量做哪些改动，预计将会出现何种销售形势。召集区域经理开会，请他们对上述问题填写答卷。

5、综合经理们的答案，将总结向他们公布。再次将上述空白答卷发给经理们，请他们在阅读总结后再次回答这些问题，重复几次，知道经理们达成一致为止。

6、准备一份报告，总结会议上所达成的一致意见，或请市场部人员以最后结果为基础，建立试算表模型。借助总结报告来评估各种销售计划和策略方案。

三、该销售预测分析的具体做法与过程

1、找出一个供研究用的具体市场。从市场上选取一种产品（必须逐个产品进行分析）。与区域经理会面，找出他们认为最需要优先考虑的问题。这些问题可能很广泛，包括诸如新竞争对手、法规、销售支持等等问题。经理们也可能集中提出对销售努力进行管理的管理，例如是否聘用更多的销售人员，在广告支持上花费多少费用。讨论中出现越几冲的问题就越重要，因此应该鼓励经理们对那些问题详细讨论。

2、使用历年积累的数据，对该市场上历年来有成效的销售努力进行描述。这可能很容易做到，只需要看一下你公司在销售与覆盖面积、销售与产品广告等等关系上的记录就可以了。或者，在某些行业中，可能会有涉及整个行业的全面资料，能辅助你做出某些推断。当然，这个工作可以交给公司的市场部人员来完成。

3、写一份简短报告，描述销售努力对销售结果的影响上有何清晰的定量或定性证据。报告中附上对该产品和市场的简要说明，简要说明应包括以下内容：

产品简介

竞争产品简介

销售历史记录

历年的促销活动大纲

今后的销售计划

市场特征

将报告分发给参加会议的每一位经理。

4、召集经理开会，请他们回答一系列问题，内容是，针对今后三年销售收益的各种销售和销售策划方案预期效果如何。所提问题的设计应能用各种数据来描述资源配置方法将会导致何种销售反应。应匿名书写答案，不可有讨论。

设计问题时，首先应列出关于该产品和市场的各种变量。如销售人员数量、广告印刷品的费用水平、电视广告费用、常规销售、电话营销、直接邮寄广告等等都可能是相关问题。问题的最好来源是年销售或营销计划，因为其中确立了营销变量，并规定了各变量不同的资源配置水平。针对每一变量，参考计划中的资源配置水平（如无计划，使用上一年的资源配置水平），制定出两到三个资源水平高一些和低一些的配置方案，就每一种方案提出问题，请答题人回答方案在今后三年对销售将有何种影响。

例：去年，公司在A地区有20名销售人员。可以请在A地区的经理估计一下，如果销售人员达到25人，今后三年销售增长的比例是多少。如果销售人员达到30人，情况又如何。再问他们，如果销售人员分别减至15人和10人，销售额如下降，其比例有多大。

对于如何设计这些问题并无任何正式规定，不过，这些问题应包括经理在制定销售和营销策略时可能考虑的各种选择。如果你想同辉瑞公司那样，借助对问卷的回答建立一种量化模型，就应在问题中提出“第二问题“，既请经理们评估几种资源配置决策的综合效果，以找出个决策是如何相互作用的。例如，如果增加5名销售人员，同时促销预算增加10%，销售额上涨的百分比会是多少？如果参在许多营销变量，可将他们进行组合，构成合情合理且

为数不多的销售条件，从而减少问题的的复杂性。

5、迅速总结答案，并将总结发给经理们。他们阅读总结后，再请他们重新回答问卷。同样，需独立且匿名回答这些问题。重复这样的过程几次，直到他们的回答达成一致。（并不需要答案绝对一致，答案中的小分歧可由主持会议的经理或协调人进行平衡。）

6、让经理们回到自己的工作岗位上去——现在他们可能开始不耐烦了！让你的市场部人员将历年的累积数据与经理们答案中的意见综合起来。这样做的目的是避免历年数据和经理们的看法之间存在矛盾。如果发现矛盾，应通过进一步研究和讨论，确定正确的来源。

当然，你的公司市场部人员在建立模型方面如果象辉瑞公司那样熟练，完全可以建立一个以电脑为基础的模型。大家可以通过这个小程序来进行资源配置，从中找出对销售开支的最好汇报。当然，即使不建立模型，通过上述过程，经理们基本上已经明确了各种不同的资源配置方案带来的销售业绩。例如，分析表明，经理控制下的哪个变量资源对销售产生最大影响，这显然是应投入资源的地方。如果在提高服务质量的方面比增加人员数量的效果好，那么这一情形下的结论就十分清楚了——增加人员的成本并不合算。

第三篇：辉瑞面试经历集合2

我是上周二接到辉瑞第二次面试通知的，面试的形式就是辩论赛，从中找出符合公司发展要求的人，当时我的表现还是可以的。到上周五的时候，区域经理通知我到大区经理那里面试，时间是周一。我接到通知之后既是高兴又是紧张，害怕自己错过这次机会。我重新复习了一下自我介绍的内容和要点，重新修改了一下简历。就这样，我这周一上午如期面试。

进入会议室之后，就我和大区经理两个人，我们是一对一的面试形式。

第一、先做一下自我介绍

第二，开始问一些比较有压迫性的问题。

1、你大学里印象最深的事情是什么？为什么印象比较深？

2、大学里遇到的挫折是什么？怎么样解决的？举例说明，说一下具体的细节？

3、大学里作为班级干部曾经为班级做过什么？举例说明

4、作为班级干部，你能不能得到同学们的认可？通过什么事情上得到的？举例说明并说一下怎样得到认可的？

5、作为班级干部，有没有和同学们发生过冲突？

6、作为班级干部，你组织过什么样的活动？

7、你大学里有没有特别好的朋友，为什么是最好的？帮过你什么？举例说明

8、你有没有女朋友？支持你的事业吗？

9、你愿意在哪里发展？为什么选择这里？如果因为有朋友在这里，你的朋友是干什么的？在哪家公司？

10、辉瑞的招聘信息是怎么得到的？你对医药行业怎么看待？

11、你的父母是做什么的？

12、你家里有几个孩子？在哪里工作，都是做什么的？

13、你大学里有没有过社会实践？你大学的社会实践主要目的是什么啊？

14、你大学里打工挣了多少钱？钱的主要用途是什么？买书买的什么书？

15、你在业余推销的时候，是怎么样推销的？有没有创新的地方或者技巧？

16、大学里压力最大的事情是什么？怎么样解决的？举例说明

17、你的业余爱好是什么？

第三，让我对他提出几个问题

总的感觉来说，我对上午面试的效果感觉还可以。就在下午坐车回去的时候，人力资源打电话通知我性格测试的系统已经发到我的邮箱，让我晚上做一下！

朋友们，谁能告诉我，我后面还有什么面试啊！人力资源通知我做性格测试，是不是意味着上午大区经理的面试已经通过了？

我觉得，面试的时候不要紧张，要放松，有保留的实话实说。而且要思考几秒钟之后作出回答。

08年各大医药公司都以不同形式进行招聘，包括：默克、默沙东、辉瑞、惠氏、格兰素史克、中美史克、杨森、诺和诺德等多家企业。

以下是本人在辉瑞的面试经历，在此与大家分享一下：-p1 C2 y3 p* ^4 V% s5 V

辉瑞面试公分，七轮：

第一轮：该组产品经理面试（5分钟）经典提问：1。为何离开原公司？

2。辉瑞是你目前投的第几份简历？（回答最好是第一位。辉瑞喜欢什么事情都以他们为主导）

第二轮：市场部经理面试（10分钟）经典提问：1。在以前的工作中学习到什么？

2。如何处理加班问题？

3.认为学术重要还是关系重要？（回答：学术重要）

第三轮：大区经理面试（10分钟）经典提问：为什么要投辉瑞？

以上三轮：面试着正装、微笑、举止大方、回答有条理。-e-~+ M.E3 p, c

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第四轮：人力资源部经理面试（15分钟）经典测试：

以下是医药代表在工作中，最常遇到的问题，请按你认为的先后顺序排序：5 n8 x* ?$ _-Q(A$ [# o

a.你需要经理对你的工作进行帮助和指导，目前经理正好有时间。

b.你的同事今天生病，但他答应今天要把资料送给医生。请你帮忙去带给医生。

c.下个月的学术会议已经定好，但专家临时有事情不能去。你的邀请函已发出。

d.医生帮你开好处方，但病人希望更多了解药品信息，需要你去解答。

.今天是月末，是工作汇报上交的最后日期。你的同事都已经交齐了。

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不管你怎么排，最重要的是在讲述理由的时候强调，你排序中有考虑到团队合作精神。

第五轮：医院实战考验

带你去一个医院跟老代表实习（实际上就是考试看你的沟通能力，小组经理回来检查。）一般老代表都和医生很熟悉了，你插不上嘴。于是找周围实习生或者其它医生下手。他们会穿插多个科室，不要以为一个科室表现不错就可以了，要每个科室都表现主动。与经理沟通时，不要乱说话。一旦说错话，下次就没机会再见面了。s(f: z

W第六轮：笔试1 M# |2 m7 P* f/ D3 V!h6 e

给一个产品单页你回家准备，然后考试。尽量把单页上所有内容都背熟，（主要是试验），不需要上网查什么的。死记硬背就可以了。

第七轮：现场拜访

考试要沉稳，他们不会让你顺利过关的。要事先准备下，注意会考你心里承受能力和应变能力。

[注意：1。语速稍慢

2.不要有任何小动作，如站姿、说话不要动头、手等。

3.表现出人专业成熟感.{希望对大家面试有帮助，记住：辉瑞淘汰人，任何理由都有可以拒绝你！面试阶段：2008年5月中下旬至今。

从投简历到现在已经两个月时间了，其中面试大概占用了一个半月时间。辉瑞的面试我总共5面+1次性格测试。面试顺序是：地区经理（10人一组，之后是一对一）-地区经理-大区经理-性格测试-人力资源+大区经理-地区经理。

以下是针对有工作经验的人。

一面：地区经理组织的，10人一组。先介绍自己；然后给一份产品资料看几分钟，3/4人一组，推荐出一名介绍产品；分组讨论如何做一名优秀的医药代表；讨论过程中经理会巡视，一定要积极参与到讨论中。我是被推荐的人，自己感觉表现很好。

二面（一面结束后1-2天通知）：地区经理。自己的优缺点、做的成功的事情、离职原因等，在论坛中可以搜一下，大同小异。不过问得很细，也要举例子。拿着你的简历问，所以，对自己的简历一定要很熟悉，甚至每一个词都不能放过。约1小时。

三面（二面后的2-3天）：大区经理。人很随和，气氛很轻松，但问得问题同样很仔细，要用实例来说明，直到问得你没有话说。还好，自己因为做了准备，所以没有被问住。约40分钟。

性格测试（三面后一周左右）：他们办事处的助理打来电话确认邮箱，让在规定时间做完。

四面（性格测试后约10来天）：人力资源+大区经理，和前几次差不多的问题，大区又补充问了一些有漏洞的问题，刨根问底，汗！人力资源说一周后给消息。当天挺不爽，通知早晨9：00到，路上严重塞车，在路上给他们办事处打了电话告诉晚到10分钟，因为迟到，很影响自己的心情。切忌：不要学我，一定提前到，宁可等上一小时也不要迟到！到了就进入状态，只是自己因为迟到的原因感觉很不好。约90分钟。

五面（四面后两周左右）：地区经理。漫长的等待，我以为自己没戏了，谁知道接到地区经理电话，要求近距离的一个透明的沟通。是在外面的咖啡厅，可能觉得这样气氛会比较轻松些吧。我问到人力资源说一周左右通知，我说自己等了两周左右以为没戏了呢，地区经理说有些其它原因（个人觉得：他们认为我的亲和力很强，有些方面可能也很优秀，但仍

然有一些顾虑，比如：他们招的是抗生素的代表，担心我受不了这种压力，也担心我是否因为家庭的原因影响工作-本人在销售队伍中年龄偏大，已经婚育；工作8年，但销售的工作经历只有2年）。这次面试，或者说是谈话，我觉得，双方都是很坦诚、没有顾忌的一种交谈，行的话当然最好，不行的话，也不可惜。至少，我觉得能够在辉瑞通过这么多轮的面试我很有成就感，即便不能进入辉瑞，对自己也是一种肯定。我相信我在哪里都会很优秀！

现在不是很在乎是否能够拿到OFFER了！

面试给我的收获：在辉瑞面试的这些日子里，辉瑞公司通过各种途径来了解我，我从中也找到自己现在做得很差的地方，同时也明白了：无论在哪里，工作必须努力去做，对自己是一种认可，同时，也是给自己在创造机会。

珍惜你现在拥有的，你是在给自己创造价值和机遇

昨天接到辉瑞的面试通知感到非常的意外，因为上次的辉瑞群殴我觉得已经跟辉瑞无缘了，收到面试通知真的是很意外。是一个男的打过来的，问我是不是在辉瑞投过简历，然后问我有没面试过，然后我说上个星期四已经面试了。他问我是群面还是单面，我说是群面，他问是哪个经理面试我的，我说是刘经理，然后他说，哦，那我打电话给刘经理了解一下待会再回复你，呆了一会，他又打电话过来问我刘经理是哪个刘经理，我说是络活喜产品组的刘经理，然后他又说那我找刘经理了解一下，挂掉电话。过来一会他有打电话过来说那麻烦你明天11点半过来公司面试，谢过他后就挂了电话。挂了电话心情非常激动，心跳加快，然后再上网收集了大量关于辉瑞面经的帖子。然后列出几个辉瑞最常问的问题，并想好答案。搞到晚上2点多，才关电脑睡觉。可能是晚睡的原因，也可能是心里想着第二天的面试，所以昨晚都没睡好，睡到早上九点，然后去饭堂吃早餐，就坐地铁过去辉瑞公司等待面试。到了公司看到好几个人已经在那里，有很多都是之前面试认识或见过的。他们都是来参加二面的。过了一会有一些人已经面试出来，从他们脸上看，发现情况不妙，询问才知今天的二面是压力面试，有一个女生说问到她都想哭了，招架不住。11点多时候跟前台的陆姨聊了一下。。。。

等到11点半陈经理叫我过去面试，首先是自我介绍，大概说了三分钟，然后他问我当时为什么报广药，当时是以怎样的心态报广药的，然后我说首先我喜欢药学这个专业，其次广药是中国三个药科院校之一，第三，广药是在大学城，我很喜欢。然后紧跟着他就问我：当时就是因为广药是在大学城所以选额广药对吗？一听，发现这是个陷阱，于是我赶紧说，不是的，最重要的是我喜欢药学这个专业，然后他问我为什么喜欢读药而不是读医呢？我blablabla跟他说了一通，然后他问我爸爸是做什么的，妈妈是做什么的，家里一共有几个兄弟姐妹等等这些了解家庭背景，然后我如实的回答了他，然后我还说了我爸对我的人生的影响和教育。接着他问我在大学期间哪一件事情是我觉得是最成功的？（这是必问题，所以昨晚我已经准备好）所以这个问题我回答的还不错。然后就针对我简历问了一些问题。问我当时做空中英语杂志的时候是怎么做的？是如何向新生推销？然后叫我就当他是一位大一新生，模拟一下当时的情景，我是如何向新生推销的。。于是就开始模拟推销，模拟推销过程中我觉得发挥的还很不错的，从陈经理的脸上也发觉得到。在模拟的后半段，他说他家庭很困难，没钱买我们的杂志，问我是否对贫困生有优惠，然后我跟他说很抱歉，我们杂志社目前没有这方面的优惠，不过我可以多送了一些礼物，然后他说他不要礼物就是想能不能在价格方面优惠。于是我就跟他说：师弟，非常的抱歉，这个我做不了主，不过没关系，我会想我的经理反应这个问题，看能不能给你一个优惠，然后我说师弟，那我先把这本杂志样本放在你这里，你先了解学习一下我们的杂志，相信你会喜欢它的，如果到时需要的话我再过来给你登记哦！然后留下电话给他。。。。

模拟就这样结束，其实模拟推销是有一个套路的，预料的结果肯定是他不接受你的产品的。但这时做好铺垫工作就好，比如可以留下样本什么的。如果是化妆品可以留下试用装或者礼品之类的。以便给自己留下下一个机会。

完后。他问我：你觉得你最大的困难是什么？晕啊，之前竟然忘记了考虑这个问题。所以当时一时想不起该说最大的困难是什么好。急忙之中就说最大的困难可能是学习和兼职方面时间的安排。。一说出这个就想给自己一个巴掌。很白痴的回答。。然后他问我是怎么安排时间的。然后就说了一下。。。完了，他说在一到两个星期内会给我通知，然后跟他道别，就跑去地铁回校。感觉没什么希望了、、、、回到学校叫了个外卖。刚好在吃饭的时候，陈经理就打电话过来说下午3点半能不能再来公司面试，孔

经理要面试你。我说好啊，可以。谢过他后，继续吃饭，看钟已经2点了。。于是急忙的穿起装备坐地铁赶过去公司。因为过去那边也需要一个钟。。

来到公司，人不多，面试的只有我一个人，所以在那里等待的时候很紧张，为了避免自己的紧张也让别人觉得自己不是浪费时间，于是拿辉瑞的一下产品杂志阅读了一下。然后再过去前台跟陆姨聊天。。觉得陆姨人真的很好，怪不得里面的人都那么喜欢和她开玩笑、、、在里面等到了差不多四点，那个孔经理才回来，然后就开始面试。。

首先也是自我介绍，还是按上午的自我介绍说了一下。然后孔经理就开始问我问题。都是针对简历里面的实践经历进行提问。

第一问题：你当时做能量水机市场推广的时候，你们的8个人当中你是充当什么角色。

第二个问题，你当时是在那个区域做过推广？我说在越秀区，他问：越秀区哪些小区，然后我举例一个小区给他，问：你为什么被安排到这个区？答：当时我的负责人是这样安排的，他紧跟着问：你知道为什么你的负责人这样安排吗？晕啊，拿他没办法，我就直接说孔经理，不好意思，我也不清楚当时我的负责人为什么这样安排我的、、、、、他问不到原因后，然后就问我另外一个问题。

问：你做过空中英语杂志是吧？我说是。

问：那你是负责哪些学校的？ 答：我负责了广药和广外两所高校，问：当时是你一个人负责的吗？答：是的，不过当时一共招募了三十多名征订员。

问：你是怎么去广外做推广的？答：当时招募了30多名征订员，有来自广药的和广外的，而广药和广外的新生报到不是同一个时间的。所以当时就可以错开时间，先做广药，然后再做广外。

问：那当时是广外做的量多还是广药多的量多呢？答：广药，问：为什么广药做的多呢? 答：首先呢，广药和广外学生的英语基础不一样的，广外学生的英语基础相对比较好一点，而广外的学生可能会有更多的选择。我们的杂志相对是比较基础的，所以非常适合广药的学生学习，所以广药做的比较好一点。

问：那广外学生他们有哪些更多的选择呢？ 答：其实呢，当时的英语杂志或报刊类的市场竞争是非常激烈的，大概有十来种不同的英语产品。比如疯狂英语，英语周报，大学英语等等。

问：你在市第八人民医院药剂科见习过是吧？可以说一下你在里面的收获吗？ 答：当时我们轮岗的，一共有四周的见习时间，一共去了四个不同地方，第一个星期是中心药房，也就是对住院部供药的。第二个星期是在药剂科，帮忙处理编辑处方说明书的电子版，第三个星期是在中药房，第四个星期是在西药房。在整一个见习过程当中收获最多的就是跟药房里面的老师相处的很好，里面的老师都很好，特别是中药房的陈老师郭老师特别好，还有西药房的师姐。他们对我非常关心，由于那时我想打乙肝育苗，而需要先做两对半检查，那时西药房的一位老师为了让我减少费用，还特意帮我做了一个免费挂号费和两对半让我节省了44元。我真的很感动。

问：你说说在中心药房，主要有什么药？ 答：主要是一些肝病药和传染病药

问：具体是什么药？说几个商品名晕死，都忘记了，想不起来啊、停顿了一下。也很着急。但是不说肯定不行的。于是就说比如甘露醇，重组a干扰素，水溶性维生素，脂溶性维生素等等。

问：甘露醇是什么用的？晕啊。忘记了是干嘛用的。想了一下想不出来，就说，孔经理，不好意思，我不太记得了。

问：重组a干扰素是治疗什么的？答：治疗肝病的、、问：治疗那些肝病，甲肝，乙肝，丙肝？ 答：主要是治疗乙肝。。哎，怪就怪自己之前没认真在药房学习。

问：它一般是放在哪里的？答：一般是放在冰箱的，问：为什么要放在冰箱 ？答：因为它需要低温保存，因为它是生物制品，温度过高它会失效

问：那一般冰箱需要几度？ 想了一下就说零度。。但是又想说是2~3度。。哎，常识，自己竟然连这个都不知道，真是太丢脸了、、、（确切是2~10度）、、、哎、、、问：那它的有效期是多少？晕死。。都忘记了，以前没有注意看说明书，本来想说1到2年。。但又怕说错了。。所以干脆承认不知道。就说，不好意思，当时没有留意有效期。哎，这样的回答自己都想给自己巴掌、、完了。。他说你现在可以问我一到两个问题。。

我说：孔经理，可不可以给我刚才的表现评价一下呢？

答：我们一般不当面评价的、、、停顿了一下，说：在回答重组a干扰素为什么需要低温保存时，不应该用笼统的词语说。比如你刚才应该说重组a干扰素因为它属于蛋白质，而蛋白质在高温下容易变质，失去生物活性。而不应该说因为它是生物制品。作为广药的药学的学生，不应该不这些非专业的名字表述，太笼统了、、然后他如果你没有问题的话，那我们今天的面试就到这里结束，到时是否有通知陈经理再给你通知。。然后谢过孔经理。跟陆姨说拜拜。。

一出来，感觉刚才的表现太糟糕了、、、、、、竟然问到药房的这些问题都不会回答。。哎。真怪当时药房见习没有用心是留意那些药品以及药品的作用、、、从中自己也学到不管做什么事情都需要用心去做。。这样自己才有所收获。否则将是在浪费自己的时间，浪费自己的生命、、、、阿尼陀佛、、、、、、、、辉瑞啊辉瑞，你就那么喜欢压力面试吗？怪不得上午面试出来的那些人脸色都不太好看。看来都是被你们压的不行了。。

不知道是否有没有三面的通知。。但不管怎么样。都非常感谢陈经理和孔经理。。是他们给了我这次的面试机会。。同时也非常感谢黄经理的推荐。。感谢辉瑞给我这次的面试经历、、、、在辉瑞里面感觉真的非常好，他们就像一个大家庭，他们之间的相处非常和睦，特别是前台的陆姨真的很好人，很多人都喜欢和她开玩笑，逗她。。。

在这里非常感谢盟友的帮助，在联盟里学到了很多东西，今天也把我自己的面试经历发上来，希望给大家有所帮助。也希望各位盟友给小弟一些建议。。找出面试过程当中哪些回答的不好，怎样回答会更好。。谢谢大家了、。、、: G$ a, b9 ?+ o2 W8 R7 u)S+ N8.A

!K$ B“ d/ i% n$ u`5 N” , }7 F6 B5 S

很抱歉本楼主在5轮后淘汰，一直没有找出被淘汰的原因。

近日想通了，无论面对什么单位。一定不要在考官面前表现出过于强的求职欲望，要保持不卑不亢。你必须让考官认为你有足够的能力胜任职位，而不是渴求施舍。不要在强者面前摆低自己的地位，充分自信，否则会被看轻而遭淘汰！

第四篇：辉瑞制药新员工入职通知书

新员工入职通知

王凯，王先生：

您好！

欢迎您入职我们辉瑞制药有限公司！首先祝贺您成功应聘我武汉公司医药代表一职！为确保您报到的顺利进行，现将报到的有关事项通知如下：

一、报到时应携带的材料：

A.身份证、毕业证、学位证、英语等级证书等原件； B.个人1寸近期彩色免冠照片6张。具体说明： 1.1.身份证：

每位新员工必须携带身份证原件及复印件两份，为响应国家政策，尽量携带第二代身份证。如无第二代身份证，请拍好第二代身份证照片。1.2.毕业证、学位证：

每位新员工必须有毕业证及学位证原件。2013届毕业生可携带学生证、校园卡或毕业生推荐表。如因贷款等原因导致拖发毕业证的同学请自行协调学校或相关部门。

1.3.体检表一份(肝功能化验单)：不得有甲肝、乙肝、心脏病、冠心病及其他的传染病，及有较严重的隐性病情（在工作中会加深，如严重的胆结石等）；到时有不符合者一律退回，责任自负。

二、薪酬福利:

我们主张，出色的工作应当得到承认并获得奖赏，我公司提供如下一系列薪酬：

A.培训、试用期月薪2150元，转正后和公司签定正式劳动合同后会有400-1200元的涨幅； B.浮动奖金（根据每月的成果与绩效及地域的不同而上下浮动)，同时享有季度奖金，年终奖等奖金；

C.相关福利：五险一金，退休金安排(如，退休金协议、延期补偿)，保险(如人寿险、伤残保险、公务旅行意外事故险)，住房公积金，交通补贴，雇员贷款及受企业补贴的伙食，婚丧嫁娶礼金及慰问金发放、带薪年假及往返程车费报销等；

D.工作时间为五天8小时工作制，超出标准工时，将为员工支付加班工资；

E.每年调薪一次提供奖励旅游，同时定有长期激励计划，季度成绩优秀者，我们将给予外出旅游及培训的机会。

F.公司统一安排员工的食宿：提供三房一厅两人一居室的公寓住宿和一顿工作午餐。早晚餐您个人自理，水电费您和室友平摊。

三、报到接站安排：

报到时间为（2013年09月04日下午5点之前）。订购票后，请及时与接待主管取得联系，并汇报所乘车次、始发时间、到站时间，否则恕不接待。报到地点：广东省韶关市长富工业园 接待主管：薛主管 联系电话：*** 接站地点：广东韶关火车东站、韶关客运总站、韶关站（高铁）

接站时间：（2013年09月03日——2013年09月04日）（早8：00－下午20：00接站）

到广州白云机场的新员工：白云机场->广州东（广州）->韶关火车站->报告接待部，听从安排，请注意旅途安全，小心保管好随身行李及贵重物品。

四、住宿安排：

报到当天由接待人员统一安排住宿并配备住宿用品，您个人只需携带衣物等私人用品即可。

五、其他安排：

5．1．托运事项：公司不办理接收托运事宜。如您已托运到公司，请自行到报到处领取行李单并办理相关手续，期间产生的费用自行负担。

5．2．报到相关票据：请保存好您来我公司应聘路途当中产生的费用相关收据及票据，如车票等，以备日后报销之用。

5．3.到后第二天由公司统一安排体检，然后进行入厂培训。

以上请各位新员工周知！如有疑问，请联系接待主管！

温馨提示：

1、广东省韶关市最近气温大概在25-35度左右，早晚温差较大，请携带两套厚重的衣物，同时带上一套正装及运动服；

2、旅途中注意自己的人身、财产安全；

3、手机充好电，方便和家人、朋友、公司联系。

辉瑞制药人力资源部

2013年09月02日

第五篇：辉瑞GCP培训c

使用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。

第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。

第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。

ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能，第二，ICH GCP 涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试者，2.试验的科学性，3.完整真实性。

有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫Felix Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。

FDA提出了临床试验质量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。

ICH GCP指导原则。第一稿在1990年的ICH上提及，被称为Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step

2、Step

3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。Step 5是ICH GCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997年1月。

ICH GCP指导原则包括8部分，分列如下：

第一部分为术语表。术语表是ICH GCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语言。

第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICH GCP的13条原则。

Good Pratice in Clinical Research

95-1 第三部分是对 “机构审查委员会”(美国、加拿大)、或称之为“独立的伦理委员会”(美加以外的其他地区)的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。

第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。第五部分是申办者的责任。

第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。

第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有临床前和临床安全性资料。

第八部分称为是“基本文件”，是ICH GCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本文件。

ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。

第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。

第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。

第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。

第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。

第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在ICH GCP指导原则中也有陈述。

第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。

第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格Good Pratice in Clinical Research

95-2 的医师。

第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定。

第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。

第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。

第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。

第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。

第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。

综上所述，我们已复习了ICH GCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看到了ICH GCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言的角色。我们复习了ICH GCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附录(1997年9月8日补充)。

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95-3 第四讲

机构审查委员会/伦理委员会

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞GCP培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。

临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。

赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床试验前就确定这个设想是有科学依据的。

赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上。

这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。

研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证。这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。

在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来Good Pratice in Clinical Research

95-4 的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析，如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。

赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者以及申办机构的权利。

当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。

受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面，我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利益。

伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究的讲座中再次讨论这些问题。

伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行所有人体研究的基础。

一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机构过后。

受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保Good Pratice in Clinical Research

95-5 护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。

伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说, 认识到临床试验实际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试者的全程关心，不仅在特定试验过程中，而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况下直接向管理机构报告。

这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其责任。

机构审查委员会/伦理委员会（2）

在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由5人组成。这是由最近的 ICH(国际协调委员会)GCP指导原则所规定的。增加成员常常是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员组成，这一点很重要。

伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或IND）下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应Good Pratice in Clinical Research

95-6 至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的基础才是合乎伦理的。

伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。

重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。可能会需要在伦理委员会中增加与研究相关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提供专业陈述是适宜的。

有时, 伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负有什么责任呢？ 它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。

对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本，除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。

伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理Good Pratice in Clinical Research

95-7 委员会的方案进行的。

对于伦理委员会，研究者应了解什么呢？当然，首先是委员会主席的办公室名称和地址，这便于与委员会联系、提交各种资料。研究者还需要了解伦理委员会的会议时间表，以便及时提交试验方案。迅速审评试验方案并给予研究者批准或不批准或需修改的书面意见是伦理委员会的责任。研究者应根据伦理委员会制定的详细说明向该伦理 委员会提交文件，由此保证提交给该伦理委员会的试验方案的形式相同。这有助于伦理委员会的评审，并加快商议过程。研究者还需要有一份伦理委员会成员的名单，他们的背景以及委员会遵守ICH GCP的书面声明。这是药物临床试验申办者的要求。

所以，小结一下，我们已经讨论了伦理委员会的组成及其功能。伦理委员会是开展人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行。除此之外，伦理委员会还是人体研究的伦理问题的论坛。新问题常常出现，我们需要权衡新的治疗方法的科学价值和风险，有时，要在未知超过已知情况下考虑如何进行临床研究。

这方面的例子可以包括基因研究和基因治疗，这是美国过去十年中非常突出的研究课题。对儿童或其他弱势群体的研究仍是个问题，在某些国家可能尤为如此，而且可能与某一特定的伦理委员会的观点有关，也代表了该委员会所在的研究机构的伦理学立场。安慰剂与活性药对照试验的概念是另一个有争议的问题。这个问题在最近的赫尔辛基宣言中被突显，有建议提出安慰剂研究不应被认为是道德的。最后，在临床试验中应用新技术，并最终用于临床治疗这一点常在社会中被讨论。但在临床试验时，它们通常最早是在伦理委员会的会议室中被讨论的。伦理委员会在指导人体研究中起到重要作用。他们审查人体研究的伦理问题，权衡新药物和新治疗获益的科学价值与这些治疗和药物可能对人类造成影响的风险。

这是伦理委员会对临床研究过程总的看法。

Good Pratice in Clinical Research

95-8 第五讲

知情同意

Dr.Robert Rubin

我叫Robert Rubin。在这一讲中，我们将学习获得知情同意的要素和步骤。其中，我们将回顾定义，着重谈一下涉及的步骤，指出可能会出现的特殊情况，并让大家理解知情同意的内容。最后谈一下文件的保存。

我们使用的知情同意的定义来源于ICH。其中知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。我要强调其中两个词语： “过程”和“自愿”。知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明。过程和文件一样，甚至更加重要，但这两个基本条件均应具备。

在获取并记录知情同意时, 研究者必须遵守相关法规的要求。研究者应按GCP的要求及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做。

在试验开始前, 研究者必须得到伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料。这不是一个一次性的活动。在临床研究进行中常出现新的相关信息。相应的，知情同意书的修订需要再次提交给伦理委员会以获得再次批准，一旦批准，须再次征得受试者的同意。

知情同意的目的是将研究者拥有的研究信息传达给受试者或他/她的合法代表。它要求受试者清楚了解风险、其他的治疗选择、可能的获益、个人的义务以及该研究是属“研究性质的”。必须强调，阅读和签署同意书不能确保受试者已理解了其内容。提供信息以保证受试者完全理解是研究者及其研究小组成员的主要职责。

受试者必须被当作自主行为人对待。必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫，并且知情同意必须在任何研究相关的步骤开始前获得。知情同意不得包含任何放弃个人合法权利的文字。必须提供充分的信息。必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会。单独进行的知情同意过程必须保证被询问的个体充分理解正在进行的事情。研究者必须获得自愿同意，而且必须在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受试者同意参加试验的文件证据。知情同意书必须获得伦理委员会的批准, 最终由研究者对获得的同意负责。尽管它是这一过程的核心原则，但研究者并不一定是负责从受试者处获得知情同意的人，知情同意书并非一定要有研究者本人的签Good Pratice in Clinical Research

95-9 字作证，但这一文件必需要由进行谈话的人签字证明。

非常重要的是, 所有口头和书面信息必须能被受试者理解，尤其是在这样一个强调在不同血统、背景、民族的人群中进行研究的时代。信息必须以受试者流利的语言提供。医学术语必须用非医学人士可以理解的文字清楚表述。必须提供给受试者知情同意书的副本。如前所述，如果需要修改知情同意书，需要再次得到伦理委员会的同意，并由已在试验中的受试者再次签字。

我们已经回顾了知情同意的定义以及这一过程的基本要素。我们将在其后的内容中探讨如何实施。

知情同意（2）

在接下来的内容中, 我们将讨论一些不易获得知情同意的特殊情况。这些特殊情况是什么呢?

如果临床试验对受试者而言没有可预期的直接的临床益处，则该试验须在那些能亲自表示同意、并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行。没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，即由受试者本人提供的知情同意可能影响该研究目的的达成时，可在受试者的可接受的合法代表的同意下进行。另外, 对受试者的风险必须非常低，任何负面影响应降到最小限度。该试验不应被法律禁止，而且，最重要的是，伦理委员会已给予该试验书面批准。

在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表(如在场)的同意。如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其最佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选。其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。

当某个受试者只能在其代表的同意下参与试验，例如儿童或有严重精神障碍或痴呆者，仍然应按其能理解的程度告知试验内容。如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期。

如果受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。

Good Pratice in Clinical Research

95-10 我们在这里强调的是获得知情同意时较困难的一些特殊情况。这不意味着知情同意的观念是不必要的。这里所提供的是确保个人自主权和参加研究的主动性的变通方法，目的是防止疏忽并确保受试者的权利受到保护。

知情同意（3）

在下面的内容中, 我们将描述获得所需的知情同意的技巧。也就是我们将描述知情同意书中的内容要素。

首先，应明确指出试验包含研究的成份。应说明试验的目的。随机可能性和必要的试验程序，包括随访，必须作出清楚的说明。应明确说明试验的实验性部份，可能的风险和可能的预期获益，以及如果他或她选择不参加试验时可以选择的方法。

应明确说明发生伤害事件时可以获得的赔偿。如果给参加试验的受试者提供报酬，也应予以指出。若有预期开支，应明确指出。应说明受试者参加试验是自愿的，而且非常重要的是，受试者可以在任何时间退出试验，这一点非常明确。

现代临床研究的关键问题之一是隐私问题。相应的，应在知情同意书中明确指出可以直接获取受试者医学资料的人员，并确保为其保密，以及一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代理人。

应在知情同意书上和单独一张纸上（如果受试者要求）记录作进一步通知时或在紧急情况下联系人的名单，应包括电话号码或e-mail地址。注明受试者可能终止试验的原因也很重要

应说明试验的预期时间，并指出大约有多少人参加试验。受试者应理解并同意，研究中收集的其资料将转化为试验分析的一部分，但其本人不会被单独指认；即使受试者退出试验，他或她的资料仍将被使用。

一旦签署知情同意书，研究开始，随即普遍出现的一个问题是文件的保存。规定非常明确。每个版本的知情同意书的原件应与其批文一起放在试验文件夹中。已签字的知情同意书应和该受试者的试验材料或医疗记录放在一起妥善保存。

ICH已通过法律，要求所有试验文件在获得最后一次上市批准后至少保存两年。实际上，我们应尽可能避免遗弃或销毁试验文件。如果你确实想这么做，你应首先就该事与试验的申办者协商。

Good Pratice in Clinical Research

95-11 在这一节中，我们已经回顾了知情同意的基本内容。我想总结成以下几点。首先，重点不在于知情同意书（尽管它是这一过程的必备部分），而在于其后面的哲理。我们希望将真实信息传达给受试者，以便得到和证明个人自主、自愿地同意参加试验。

我们已讲述了定义，描述了过程，而且很重要的是，我们也详细说明了其它特殊情况下可使用的知情同意过程。最后，我们向大家谈到知情同意书中内容的实际意义，还讨论了文件保管的问题。

知情同意是合乎伦理的临床研究的核心，注意这一点的细节，必将在临床研究的完成质量上得到回报。

非常感谢你们的参与。

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95-12 第六讲

药品开发的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，欢迎大家。我叫Honorio Silva，是辉瑞制药公司医学和注册事务部副总裁。我负责的地区包括非洲、亚洲、拉丁美洲和日本。

这节课程讲述的是药品的开发分期。第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。讲座结束时你们将清楚地看到：药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。

开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发作出巨大贡献。

为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。

过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。

我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。

新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因Good Pratice in Clinical Research

95-13 组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。

药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。

药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。

尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。

药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。

药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。

为什么研究如此昂贵？

因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。

因为这一过程需要12-15年的时间。

因为预计花费需要3-5亿美元。

因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。

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95-14 总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。

药品开发的分期（2）

这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。

基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。

在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。

药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。

药品评估的新指南定期发布, 并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。

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95-15 随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。

让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。

所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。

获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。

在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA，欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。

我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。

I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在II期和III期阶段因为无法充分展示其附加价值而如何被淘汰。

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95-16 让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。

有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。

II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。

请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。

当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。

IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，Good Pratice in Clinical Research

95-17 或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。

我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面。

药品开发的分期(3)

我们下一步详细讨论有关安全性方面的问题，包括在药品开发整个过程中的安全性评价和上市后的安全性评价。

治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。

制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。

这样做的原因何在？从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病, 他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。

上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。

我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1％，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药Good Pratice in Clinical Research

95-18 物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。

B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。

C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。

这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。

我们如何发现不良反应呢？

A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。

检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测（PEM)分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。

C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。

在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为Good Pratice in Clinical Research

95-19 了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。

药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。作为一名研究者，你是全球参与药品开发的重要一员。对研发过程有严格的管理，需要你们的合作，以做出正确的医疗决定，并准确地确定不良反应。你们对药物研发的贡献在世界上任何国家都是很关键和重要的。

谢谢大家！希望你们继续下一步的课程，再见。

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95-20 第七讲

临床试验设计 Dr.Guillermo Rodriguez

在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。

20世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。

科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制定一个最合适的试验设计去回答这个问题。

针对问题我们主要有三类设计方式。第一个类型是描述性试验。这类试验主要是形成假设。它并不回答任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之间的联系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和安全性。

这张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。

描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断面研究，调查研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大部分信息来源于此。

分析或解释性试验。基于生物统计学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找到答案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。

最后，实验性试验。期间，研究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和安全。这类试验也可分成两大组，即临床试验和荟萃分析。在本次讲座的最后部分我们将简要讨论它们在方法学上的优劣。

描述性试验对形成假设很有用处。它们不会给你肯定的答案，但它们简单易行，费用低，基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新Good Pratice in Clinical Research

95-21 的治疗方法等的大部分信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大部分有关人类疾病的信息都来自该类试验。

最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。病例报告通常是了解一种新疾病的开始。举一个很好的例子，自有关AIDS的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾病。临床系列病例报告通常来自医院记录的回顾，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调查研究。我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息。

分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统计学方法去寻找不同疾病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状态为主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回顾过去，在这种情况属于病例对照研究，或可以研究现在，它属于横断面研究，或者可以向前观察，即队列研究。Meta分析（荟萃分析）主要比较暴露与非暴露在特定危险因子下的群体，使用统计学方法以建立可能的因果联系。

病例对照研究,作为分析性试验的一部分，是从疾病出发来看危险因子。我们由患有疾病的病人找出有可比性的对照组，回顾过去以了解是否曾暴露于某些危险因子。它由病例，即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一人群，我们试图确定这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比（OR)决定。如果比数比大于1，我们可肯定有联系。如果比数比小于1，则没有这种联系。

病例对照研究的优点是什么?这类研究是有效率的,它们用一相对容易的方法收集病例，我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它不必等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用, 尤其是对建立有关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点(劣势)。首先，有时很难保证在病例和对照之间有可比性。因为是回顾性观察 , 所以有时在的确保两个组暴露的可比性上出现困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。

在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个暴露在危险因子中的人群，然后跟踪这个人群（前瞻性）, 有时需数年。在最后，我们评估结果。我们试着去确定是否那些暴露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research

95-22 发病率。时常是研究开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统计关系中的相对危险决定。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯定的联系，相对危险度必定大于1。队列研究有它们的优点。因为群体从开始就被跟踪, 所以暴露的数据能更容易获得。研究将会显示谁被暴露和谁没有。

队列研究较病例对照研究更充分,虽然他们也有一些缺点(劣势)。首先，在选择队列方面可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾暴露于危险因子中的人改变了他们的行为而不再暴露在危险因子下。或在研究初期未暴露在危险因子下的人在研究期间暴露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准。这类研究最重要的问题是它们需要数年才能完成。相比于病例对照研究它们通常很昂贵。

这张幻灯片比较了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回顾性的，而队列研究是前瞻的。所用的判定指标在病例对照研究中是比数比（OR)，而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较高。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。

横断面研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回顾。建立一个暴露于特定的危险因子中的总体,而且根据结果的有无对人群进行分类,尝试决定异常的流行程度。其次要目标可包括决定这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究,因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究, 在病例对照研究的基础上我们就能根据统计分析而试图定是否危险因子和疾病之间有联系。

横断面研究的优势:它们有效率；所有的信息可以马上收集到;你不须为一个回应等候数年。横断面研究可以在不同时间点上被重复, 综合这些结果可确定疾病的表现特点。

横断面研究也有一些缺点: 受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗?真的随机吗? 受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应,可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的Good Pratice in Clinical Research

95-23 研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总是能确定时间次序关系。是否暴露发生在问题出现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。

我们将在这儿结束。下面将讨论实验性研究。在这类研究中，研究者将对受试者进行主动性干预以解释未解决的问题。

临床试验设计（2）

上一节，我们讨论了观察性试验，在这些试验中，研究人员充当了一个被动的角色：观察发生的现象并努力理解这些现象的本质。本节我们将讨论实验性研究，研究中研究人员要主动对受试者进行干预并且测定其效果。实验性试验是评价新治疗方法之有效性的最有力的工具。它们通过测定试验组和对照组的有效性来比较疾病的后果、病因及病原。

随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。这类试验对上个世纪的科学有重要影响。在医学上通过应用科学的方法，我们已从以判断为基础的医学发展到循证医学。第一个尝试进行的临床试验是在1747年,由一名英国海军军医,James Lindt博士进行。他发现一些水手得了坏血病，想找到一个好的治疗方法。他挑选了12个水手并将他们分成6个组。他对不同的组采用不同的治疗方法；一些人接受海水治疗；一些人用酒精；还有一些用柠檬汁。研究结果是服用柠檬汁的水手不得坏血病。然而，Lindt得出的结论却是治疗坏血病的方法是新鲜的空气。你可能奇怪他得出的结论为什么不是水果预防坏血病。原因是那时候的医学是以判断为基础而且普遍的看法是新鲜空气是坏血病的治疗方法。这使我们了解了那时科学方法怎样的不受重视。

1931年，Amberson发表了第一个随机化试验比较了安慰剂与sanocrisina治疗肺结核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英国文献中发表了被认为是第一个现代临床试验。试验中他比较了链霉素与安慰剂对肺结核的治疗。五年后在美国，Robert Austrian发表了美国第一个临床试验文献。该试验描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的疗效。

我们如何对临床试验进行分类？我们可以依照不同的特性、参加研究的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对它们分类。如果试验依照参加中心被分类，试验可以是单中心研究或是多中心研究。还有医学其他的标准，例如本国研究或国际研究。

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95-24 如何选择对照组? 可以不选择对照组，那么就是非对照性研究。可以采用历史对照,选择相同疾病的受试者，把过去治疗过的患者与现在正接受治疗的受试者比较作为历史对照。许多人认为使用历史对照这个设计就像没有对照。为什么会这样? 历史对照很难评估,或很难与目前的受试者进行比较。它要求我们假定受试者使用的是同一诊断标准或按同样的标准接受治疗。因此很难确保二组之间的可比性。同期对照是对照组的最常用的形式,用这种形式比较两个组，对它们同时进行治疗，可以保证两组接受治疗的标准相同。也可采用自身对照，在这种对照中每个受试者作为他或她自己的对照。显然，这是一个需要一些特殊条件才可采用的形式。

随机化。我们如何将受试者分配到不同的试验组中? 非随机化的试验是可能的。在这种情况下，由研究者决定受试者将接受哪一种治疗。受试者可以依照研究者的决定被分配在A或B治疗组。可以用一个简单的随机化方法。例如投掷硬币或用一个统计图表决定某一受试者接受哪一种治疗。在一个平衡或分层的随机化中，参与研究的不同中心里不同的治疗组的分布均是平衡的。在一个集中的随机化试验中, 进入全球的任何一个中心的每个新的受试者依照单一的标准或统计图表被分配。

设盲的方法是临床试验分类的另一个重要指标。我们可以进行开放的或非盲临床研究，在一些情况下这可能是必须的。例如, 对一个外科手术设盲是很困难的；受试者或接受手术或不接受。我们可使用单盲，既受试者不知道他或她正在接受的是何种治疗，但是研究者确实知道正在给予哪一种治疗。我们可使用双盲，即受试者或研究者都不知道采用的是哪知治疗方法。我们甚至可以使用双盲双模拟设计。当各治疗组使用不同形式的药物时，双盲双模拟设计是一个很有用的设盲方法。如果其中一组接受静脉药物，而另一组接受口服药物,则开使用静脉安慰剂或口服安慰剂维护盲法。两组病人都接受两种药物,一个以静脉形式一个以口服形式, 但此时其中一个是活性药物另一是安慰剂。

试验的形式将是我们在这里讨论的最后一个话题。两组同时接受治疗的是平行组研究。试验也可采用用交叉设计、析因设计或方差分析的方法进行设计。

让我们从平行组试验开始。在这种情况下，依照一些选入和排除标准选择受试人群。然后, 受试者被随机分到两个研究小组中，治疗组A或治疗组 B中的一个。然后比较二个组的结果。另外，二个治疗方法的疗效可用交叉设计进行比较, 我们选择受试人群，分配他们到不同治疗组，组A或组B。当两组治疗一段时间后, 受试者进入一个清洗期，Good Pratice in Clinical Research

95-25 然后用药反过来。接受B治疗的组将接受A治疗反之亦然。在这种形式中，每个受试者成为他或她自身的对照。这个方法提供了最好的对照，也就是说每个受试者将会是其自己的对照。然而，这种设计有它的局限性。它不能够用在急性疾病中，而只能被用在慢性的稳定的疾病中，以确保该病在短时间内不会改变,例如在接受组A和组B治疗的这段时间内。

在析因设计中，有数个组，其中的一个组是联合治疗。例如，第一和第二组可是治疗A和治疗B,第三组是A+B，第四组是安慰剂。这使我们能够评价不同治疗间的协同作用。

我想用几分钟讲讲meta 分析。Meta分析已经非常流行，因为通过利用临床试验库它增强了统计的效能。Meta分析融合了数个临床试验的结果并且对参加试验的所有受试者进行分析。从统计的角度来看，Meta分析非常好，因为样本的大小和统计效能都增加。但是，必须指出这种方法存在一些缺点。首先，很难确保Meta分析中不同时期所有试验组都采用了相同的诊断标准，并且也很难确保各个试验组都使用了同一标准的治疗。医学在变化、诊断标准也在改变，因而使所要分析的不同试验组很难具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是数据发表偏倚。我们总想报道阳性的结果，总想报道成功的研究，阴性结果常常得不到不报道或很少有报道。所以，如果对某种疾病已发表的试验进行Meta分析，可能我们就只分析了成功的研究，而这些试验并不能完全代表拟研究的人群的整体。

这张幻灯片展示了从描述性试验到分析性试验到实验性试验的试验效能。从排列中可看出，描述性试验是最基本的。它们提供给我们很多新疾病的信息。它们很重要因为它们产生了假设，但不证明任何事。位于第二层的分析性试验告诉我们危险因素和疾病之间的联系。这是一个非常有效的统计工具，用于证明危险因素和疾病之间的关系。最后是实验性试验，它位于金字塔的顶端，是我们所拥有的效能最大的设计。

总之,20世纪发生了巨大改变。我们从以判断为基础的医学转为循证医学。为了做到这一点，我们运用科学方法揭示自然的奥秘。我们使用不同的科学试验解决不同的问题。描述性试验主要产生假设, 分析性试验试图证明危险因子和疾病之间的联系, 实验性试验是采用主动的干预方法, 它是我们证明疗效的最有力的工具。

谢谢你们的参与。

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95-26 第八讲

应用统计学的基本概念

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士, 是马萨诸塞州波士顿的Joslin糖尿病中心的高级副院长和首席医生。在这部分讲座中，我们将学习应用统计学的基本概念。我们首先回顾在临床研究中统计学的作用。然后学习统计学的基本概念及常用统计学检验。最后我们将讨论一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。

临床研究中统计学的作用是什么？我们所做的就是区分事实和偶然性。我们需要比较组间差异,并检验干预的效应。

那么，临床研究中生物统计学家的作用是什么？虽然我们希望得到令人满意数据并知道如何设计试验及进行分析数据，但通常我们需要依靠生物统计学家的专业知识来选择适当的试验设计和计算适合的样本量。我们都应认识到样本量是由对结果的测定决定的，涉及其精确度、准确度、可重复性和可行性。此外，在进行数据分析时，生物统计学家帮助我们决定使用何种分析工具。在试验开始之前就应确定所使用的统计方法，非常重要的是, 分析方法决不能在试验完成之后加以改变.在对试验进行分析时,统计学的作用是什么?我们应当记住，统计方法仅仅是一种帮助我们解释试验中所获得的数据的工具。它们是一种工具而不是试验的最终结果。而且像任何工具一样，使用统计工具必须小心。计算机可以产生一些或有统计学意义的数据，但是只有研究者才知道该使用何种统计学检验来进行统计学分析。已参加培训的研究者可以很容易地选择统计学检验方法，必须记住的很重要的一点是，对于没有足够知识的人而言，有强大功能的统计软件包可能导致致命性的错误。

生物统计学的重要概念之一是其正确性（validity）。对于关键性的数据分析、试验的结果尤其是结果的发表，正确性都是其核心。有两种正确性: 内部的和外部的(可推广性)。

内部的正确性就是在设定的试验范围内结果是准确的，使用的方法和分析经受得住检验，数据和相关的医学文献均支持研究者对试验结果的解释和结论。

外部正确性或可推广性决定了试验设计是否能够允许所做的观察和所得的结论推广到整个人群。试验人群的选择决定了最大可推广范围，这个概念我们在这个讲座的其Good Pratice in Clinical Research

95-27 它部分已经谈到过。如果研究对象包括男性、女性、不同的种族、不同的年龄分层，那么就有更多的机会将临床试验的结果应用于普通人群。另一方面，受试者的选择也将决定研究和结论可应用的人群范围。例如，如果在临床试验中选择年龄介于5-10岁的儿童，那么该试验的结果就仅能应用于该人群。如果选择45岁以上的亚洲男性作为受试者，那么试验结果就只能应用于这个人群。

在正确性的概念中，应该认识到须有足够的样本量以支持所得出的结论，同时要选择适当的对照人群，特别是强调随机双盲对照这一临床研究的根本的科学方法。著名科学家Isaac Asimov引用过这样一句话“科学工作的可敬之处就在于，任何科学信仰，虽然已具有坚实的基础，仍要不断地被检验看它是否真实，是否普遍地正确”。这是他对正确性之重要性的看法，泛指任何科学范畴也包括临床试验。

现在我们将要讨论如何看待一些类型的数据。首先是相对危险度和比值比。这是评价后果的指标，当比较暴露因素对结果的影响时是非常有价值的。比值比主要用于病例对照研究。相对危险度主要用于队列研究。这两类研究设计在前面的讲座中已讲过。

让我们首先看一下相对危险度。这张表显示是如何得到一个相对危险因素的。表格被分为两行两列，第一列是发病，第二列是未发病。我们看一下发病是否是暴露于危险因素的结果或者未暴露于该危险因素。暴露组发病数被标为A，暴露组未发病数被标为B，非暴露组的发病数被标为C，非暴露组未发病数被标为D。从这张表格中我们可以得到相对危险度，相对危险度是暴露组的发病率除以非暴露组的发病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。这就是相对危险度。用来计算比值比的表格结构与上表相似，但是计算方法不同。仍具有这样的自变量，暴露于危险因素或未暴露于危险因素与发病或未发病比较。即A和B，与C和D。但是比值比与相对危险度不同，它是由(A×D)，即病例组有暴露史×对照组无暴露史除以(B×C)，即病例组无暴露史×对照组有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。

在解释关联性检验时,我们如何使用比值比和相对危险度?实际上非常简单。当比值比或相对危险度小于1时，这种危险因素与疾病呈负相关或该因素是保护因素。比值比和相对危险度等1时二者无关联性，如果大于1时，二者均证明为正相关。

以上介绍了临床试验中生物统计学应用中的一些概念。下面我们将举一些例子，看看在分析临床研究数据时如何使用以上及其它的检验方法。

Good Pratice in Clinical Research

95-28

应用统计学的基本概念（2）

在生物统计学的第一部分,我们讨论了临床试验中统计学的作用,生物统计学家的作用,以及在不同类型的临床试验中比较结果的一些方法。在这部分我们将学习无效假设一些基本原则，统计学显著性和P值的概念，并简要谈一下样本量。

让我们从无效假设开始谈起。无效假设就是认为被比较的项目之间无差别。在临床试验中就是两组:一组是应用一种药物的治疗组，另一组是使用对照药物治疗组。的确，统计的常规就是用来判断差异是由偶然性或样本偏差造成的，还是存在真实的差异。统计学显著性水平在某种程度上是任意规定的，但是常规上我们定义统计学显著性水平是0.05。这就是P值，即指由于机会（偶然性）导致差异的概率小于5%。这意味着事实上具有统计学显著性时，无效假设的发生率小于1/20。再一次强调，这个定义是一种惯例。

对于P值有许多神秘感。但是应该记住，应在特定临床试验范畴内解释P值。最近我们将P值用具体数值表述，例如0.023而不是小于0.5。事实上这就给出了两样本人群之间差异更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023统计学显著性更强。通过可信区间可进一步说明P值。可信区间为统计量提供了测量的表示方式，在某些情况下,它还可以提供部分临床重要性信息。可信区间的范围大致是具体统计数值标准误的4倍。

在这部分内容中，也是本次生物统计学课程中最重要的一点是，P值大小并不提示结果的重要性。结果可能具有统计学显著性。但是并无临床重要性。例如，一项包含3000-4000个体的试验，在两种不同的治疗方法之间略有差异，由于样本例数大，差异具有统计学显著性。但是在对被治疗人群的影响方面，从临床角度而言差异并不具有意义。

另一同等重要的方面是，不具有统计学显著性的差异并非不重要。例如，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现强化治疗与非强化治疗的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的发生率有差异，P值等于0.052，不具有统计学显著性，但是临床医师却强烈地认为如果增大样本量或延长随访期，这种差异就会达到统计学显著性，该结果看起来很有临床意义。

在进行统计学显著性分析时,可能出现两类错误。第一类错误是α错误，或Ⅰ型错误：它拒绝了实际上是正确的无效假设。也就是两种治疗措施在疗效方面被认为不同，Good Pratice in Clinical Research

95-29 但事实上二者疗效相同。另一类错误是β错误或Ⅱ型错误，它未拒绝实际上是不正确的无效假设，也就是说真实的差异被忽视。在假设检验中，当我们谈到未能发现治疗效应的可能性时，我们界定的差异的大小是很重要的因素。事实上β错误是受三个主要因素相互作用的影响：差异的程度，受试者的数量和α水平，α水平即研究者确定的在此水平他们将拒绝无效假设。

这就提出了统计检验效能的概念。统计检验效能就是基于事先确定的显著性水平的大小，无效假设被拒绝的概率。检验效能实际上就是β错误的余数：检验效能=1-β错误。β错误越低检验效能越大。对一具体的临床试验设计，检验效能越大，得到具有统计学显著性P值的可能性越大，也就越有希望发现治疗的效益（如果其确实存在）。

你会注意到我们谈论了许多统计学中的常规（惯例），常规是在设计任何试验时，检验效能均应达到80%，在许多试验中检验效能设为90%。从我们已经讨论过的内容中可以看到，增加检验效能的最明显的方法是增加样本量。另一方面，在临床试验中增加样本量会增加费用，并且可能会使受试者暴露于研究用药或方法所带来的不适当的危险之下。所以我们在样本量和检验方法精度之间应取得平衡，使检验效能足够高得以证实特定治疗的益处。

那么什么决定样本量呢？当然是与分析的终点指标有关：我们所需要的结果适合用这些终点指标吗？它们准确吗？是可重复的吗？例如，如果需要进行一个统计检验，无论是关于患者对一种临床状态的反应或是某种变异范围很大的生化检查，即使具有临床意义也很难证实组间存在相对小的差异。如果某一检查的变异10-20%，将更难证实组间存在5%的差异。当然，还有很大一个内容是讲述精度以及拥有精确评价工具的重要性。使用的统计方法有助于决定样本量，并受样本量的制约。此外，样本量有助于决定干预所预测的差异的幅度。

到目前为止，我们已经学习了P值，概率，假设检验和样本量等内容。在下一部分，我们将举一些数据分析的具体例子，并讲述如何使用具体的统计学检验来分析特定类型的数据。

应用统计学的基本概念（3）

Dr.Alan Moses

我们已经学习了一些统计学应用于临床试验的一般概念，生物统计学家的作Good Pratice in Clinical Research

95-30 用，并简要涉及了数据，检验分析和样本量。在这部分，我们继续学习针对性地处理具体数据。

有三种数据类型:

第一类是分类数据。分类数据就是一些彼此之间没有数学关系的数据。既无分级也无顺序关系。例如：性别(男性或女性)，种族，血型。一个人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。

等级数据就是有序或分级数据。尽管是有序资料但是组距无明确规定，并且不一定相等。例如，社会经济等级，从最易到最难分组。生活质量的评估依据或将人群任意分组，如三分组，五分组，十分组，其中的关系或顺序已知，但是这些组的组距无明确规定。例如分五组时，第一组的组距可以是从1到3,而最后一组的组距可能是从75到100。组距大小可以不同但顺序是固定的。

最后还有区间和比率数据。这些是连续性数据。这些数据的共性是有等级或有顺序，并且各个数值之间具有已知的相等的间距。这类资料可以进行算术运算如加法减法。

我们已经对正态分布的概念非常熟悉。这张幻灯片是正态分布人群的图形显示。在这里，我们看到一条线，代表人群的正态分布，X轴代表人群百分比，Y轴代表感兴趣的指标数值。人群50%点值是人群均数。1个标准差内包含67%的人群，2个标准差内包含95%的人群。这就意味着，根据定义，即使是正态分布人群，也有2.5%的人在2个标准差之下，2.5%的人在2个标准差之上。这就是说，在正态分布人群中，占很小百分比的个体，即5%的人，其指标是在所谓的正常范围之外。

不同的检验方法用来分析不同类型的资料。分类变量通常可以使用x2检验。列2×2表进行x2检验。x2检验代表(实际值-预期值)2/预期值。其它类型的分析也可以用于分类变量。包括Fisher 精确检验和logistic回归。当整体样本量均较小或任意一格预期值较小时，Fisher 精确检验尤为有用。logistic回归是一种模型，评价二分变量结果(是或否)发生的概率。

这张幻灯片显示的是数据分布数值。在这种情况下，可以确定这张幻灯片左上角的具体数据是代表实际实验的真实值还是误差值。这些数据来自于我本人的临床试验。这张幻灯片显示血清胰岛素水平(Y轴)和体重指数(X轴)之间的关系。体重指Good Pratice in Clinical Research

95-31 数介于15-60：从体瘦到非常肥胖，可以看到体重指数的增加和空腹血清胰岛素水平增加之间的关系。

现在让我们看一下左上角的数据。这是体重指数为22的受试者，其预期的空腹血清胰岛素水平较低，但是实际空腹血清胰岛素水平接近200。这是误差(实际上值是17，小数点位置标错)还是此值真是介于170-180之间？这个特殊的例子确实是一个真实的实验值。这个个体代表的是胰岛素受体出现基因突变由此引起严重的胰岛素抵抗的人。这个数据针对相对体重指数与胰岛素水平的关系，将个体与正常人群之间的差异以图形形式表示。

下一张幻灯片显示图表数据的其它方式。这些是箱式图，可以提供大量信息。它们提供了中位数，数值范围，数值的变异范围，可以用于特定临床试验的不同结果的表示。在这里，具体数据是不重要的，图上的数据所代表的含义是重要的。

对连续性数据可以使用不同的统计学分析方法。我们最常使用的方法之一是所谓的Student t 检验。比较两样本结果的均数，以确定它们相同或是不同。要使用和解释t检验需要知道样本量，两样本均数间差异的大小，每一样本中数据的变异性。应注意这些条件与计算临床试验样本量所需要的条件相似。

应当记住当进行多重t检验评价同一干预的多个结果时，必须应用校正因子。也就是说，如果同一干预有40个不同的结果时，使用Student t 检验进行时，应该给出校正因子。否则，就有可能这些结果中的1或2个单独是由于机会的原因（偶然性）具有统计学显著性，有1/20的机会，P值等于0.05，其结论将是不正确的。

也可以使用方差分析对连续资料进行分析。方差分析适用于连续变量的多组比较，它不能区分不同的活性治疗组间效果的差异，仅能评价这些组与对照组之间的差异。另一方面，就连续性变量而言，给定X值线性回归就可以算出Y估计值。它的优点在于可以直观地观察数据，帮助识别异常数值。

这张幻灯片显示连续性数据的评价。在这里，我们看到用简易智力状态检查（MMSE）所测定的智力状态的变化，有记忆力障碍的个体被划分入安慰剂组或两种不同剂量的雌激素组观察：正方形表示低剂量组，三角形表示较高剂量组。注意，从这个相对较容易进行的临床试验中可以看到，与安慰剂组相比，雌激素干预可以有效地降低记忆力的恶化率。

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95-32 现在常对不同类型的资料进行生存分析。我们已经逐渐认识到生存数据不仅仅是指观察的结果是死亡，最初我们是从癌症试验开始生存分析，但有时结果可以是特定的终点事件，例如，疾病复发、青春期出现、需行冠状动脉旁路移植术、或者心肌梗死。做生存分析有两种不同的方法。

一种是Kaplan Myer 分析，它是围绕单变量对两组进行比较。另一种是Cox比例风险模型，它是比较几种自变量对生存时间的共同影响。这张幻灯片使用Kaplan Myer 生存曲线显示了, 外科手术干预(上图)或药物干预(下面这条线)对患有颈动脉狭窄的个体继续发展为同侧卒中的影响。从此图中你可以了解到，外科手术与药物相比(下面这条曲线)在一段时间内(X轴代表年)可以降低发展为卒中的危险。

该图还提供了另外一些信息(图的下部)，接受外科手术或药物干预后每年分析的研究对象的数量。在一个图表中以提供大量关于临床试验的信息，包含的研究对象的数量，不同干预的结果。

我们已经学习了数据，如何把数据制成图表，如何分析数据，在临床试验设计的范围内如何解释数据。在最后一部分我们将谈谈在临床试验设计过程中，未对受试者的选择和分组进行严格控制而造成数据的混杂。

应用统计学的基本概念（4）

Dr.Alan Moses

在本讲座的前面几部分，我们已经学习了统计学的一般原则，如何评价数据，如何将数据制成图表，如何分析数据。在最后一部分，我们将学习一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。它们常常引发一些意料之外的结果，从而使研究人员和临床试验结果迷惑或误判。事实上，在临床试验中我们非常依赖统计学。我们将要学习偏倚、机会遇、共线性、混杂因素和效应修饰。

偏倚之一就是所谓的选择性偏倚。这是研究者在将研究对象进行分组时发生的偏倚。他也许会选择具有某些特性的个体分入特定的组，从而预先影响了干预的结果。因此在临床试验中，盲法分组非常重要。另一类偏倚就是所谓的评价偏倚，是指研究者的偏见或预判断改变了试验结果。

安慰剂效应, 我们对这个概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一个研究对象Good Pratice in Clinical Research

95-33 认为自己正在进行一种活性治疗，那么在他身上就会出现正面效应。认识较少但是与安慰剂效应作用一样的，被称作有害安慰剂效应。它的意思就是，如果一个研究对象认为自己正在服用安慰剂，那么在他身上就会出现负效应。还有一个概念称作停药效应，研究者倾向于排除服用安慰剂的研究对象，认为他们不会像活性药物治疗组一样有效。再次说明了，对研究者而言，对具体研究对象的治疗分组保持盲法非常重要。

记忆或回忆偏倚，通常发生于某一组的研究对象更容易回忆起某些事件，而另一组的研究对象则不然。这可以影响需要收集一定类型资料的研究，和某些设计类型的研究结果。

宣示偏倚，一个试验组的研究对象叙述他们的经历时较其他组更准确。这样就会影响结果，影响试验数据的分析以及试验的解释。

我们已经谈到临床试验中会发生的各种类型的偏倚，但是我们别忘记，机会（偶然性）本身就是一种数据分析的“倒蛋鬼”，机会代表了偶然因素导致的结果的可能性，记住P值，而且根据定义，按照常规设定的P值为0.05就表示，你接受有二十分之一的机会由偶然因素导致的结果。我们要使用针对这个问题的统计学方法。记住前面的一个例子，在一个临床试验中就单一干预做的40个不同的分析。很可能由机会造成在这40个分析中可能有2个是有统计学差异但并不符合实际。这两个结果完全是机会产生的。这就是为什么要在进行多重t检验时必须校正。

共线性是指一个观察的因素与暴露有关但是与所观察的疾病无关。例如，在患有肺癌的研究对象的口袋里有火柴，就会假定火柴可以引起肺癌，但事实是火柴点燃了研究对象吸的香烟，而不是点燃了研究对象起居室的壁炉。共线性可以建立一种并非真正的关联，它是由于一件事情与另外一件直接与结果相关的事情有关。

混杂因素就是那些与暴露因素有关但是与结果无关的因素。例如暴露因素是一个化工厂的苯和氯乙烯，哪一个是癌症的危险因素？如果一个研究对象均暴露于二者，则不能区别它们。只能得出这样的结论：暴露于化工厂的某些物质与癌症风险增加相关。

效应修饰通常是指两个因素协同作用导致结果，例如深静脉血栓形成，当研究对象口服避孕药和吸烟时它的发生率远远高于其中任一危险因子的研究对象。也就Good Pratice in Clinical Research

95-34 是说吸烟与口服避孕药或雌激素相互作用增加深静脉血栓形成的危险。同样的，口服雌激素与吸烟相互作用增加深静脉血栓形成的危险。两因素的协同作用增加一种效应的可能性，但是不能鉴别一个因素对另一个因素的影响。仅仅可以说这两个因素联合作用比单一因素有更大的作用。

让我花几分钟总结一下统计学在临床试验中的作用。在另一部分中，我们谈到过试验设计，我想现在你们应该更清楚,在启动一个临床试验的时候必须认真选择试验设计。你必须考虑你的结果的测量的可行性问题，包括测量的准确性、可靠性以及其范围。这样会有助于在特定的临床试验和样本量下确定统计效能。你必须考虑你的样本量并且选择一个足够大的样本量，这样你才能在两种干预的结果确实有差别时检测出这种差别。你要在试验开始前就和统计学家讨论可能的统计分析方法。记住，你不能在试验完成以后改变统计方法，这一点很重要。正如著名心理学家B.F.Skinner所说，研究项目并不总是得到预期的结果，但是，必须实事求是。科学家必须尊重客观事实。

在最后的部分我们已经广泛讨论了临床试验中统计学的作用。这不是统计学教程，只是希望帮助你理解统计学的作用，以及使用好有助于临床试验中数据分析的统计学方法。实际上，正确使用统计学方法可以使临床试验的结果更真实可信，并有助于我们研究新疗法，或者至少有助于我们理解医学文献中的数据。

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95-35 第九讲

临床试验结果的发表 Dr.Robert Rubin

我们现在讲的这一部分比较有趣。我们已经完成了一个临床研究并且认为应该将结果发表。但同时，正如很多医生那样，我们需要克服写作带来的惶恐。在这新的一节中我们要做的是复习有关作者的责任，但是重点在于讲解在你们获得数据并核实后如何完成一篇文章。

我们先从作者的责任开始。第一，你需要有一个值得发表的明确的信息：为什么你要把研究结果写成报告？；第二，你应该用恰当的文字明确和真实地表达你的信息；第三，如参考其他出版物，应说明出处表达感谢。我们应避免一稿两投，也需要充分披露是否存在任何潜在的利益冲突。临床研究的资助越来越多来自民间，这样很好。我们需要写出的是研究资助的来源，研究者是否与产业界有联系，这些都是读者应该了解的。

我们为什么要受累写论文呢？第一，它在我们对事实和观察的评价上更具严谨性和条理性；第二，很清楚，为文章发表组织你的数据的过程可以产生新的认识；第三，我认为也是最重要的概念，就是科学研究是连续的。它并没有一个明确的开始，也没有明确的终点，一个成功的研究项目是，从你所得出结论的地方能产生出新的假设，并且设计出新的研究以便在已完成的研究之基础上进一步深入下去。

公平的说，大多数的医生对于写作感到并不舒服。实际上，这曾被称为医生的“写作失能症”。为什么会这样，为什么我们很多人在写文章前很犹豫？因为写一篇准备发表的文章需要严谨性和条理性。这基本上是一种孤独的工作，而我们之所以成为医生原因之一是我们都喜欢与人接触。大多数的医生未接受过科学论文写作的训练，我们没有多少时间，也没有多少好的榜样能够成功地将临床工作、研究和写作集于一身。

但是，有很多促进我们写文章发表的理由。可以提高我们思维的严谨和清晰程度。但更主要的是，我想强调这一点，这是我们的责任。做为医学界负责任的一员我们有义务将我们的思想与人分享。我想当我们从人体研究中获取到灵感时这种义务显得尤为迫切。这是另一个理由让我们与大众分享我们的结果和想法。实际上，发表文章可增加信任度和威望，而且从阅读文献中开扩独特的视野。我想给你们一个建议，一旦你自己也参加了写作的过程，你将成为一个更好的读者、更有竞争力的读者和评判者。

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95-36 医学写作的目标是明确的。你们必须清楚的知道读者是些什么人。如果读者是专科医生，则可以假定他们已有了一定的相关知识，如果读者是那些全科医生，则上述假定便不成立。你应该有一个明确的目标，即为什么要写作，要达到什么目标，你想说明的观点是什么。你应该作到精心、正确无误，在提出观点时简单明确。

那么应如何做呢？最基本的步骤是什么呢？首先，你要知道你为什么要这样做，为什么做研究，为什么写报告。你的任务是什么？你的读者是什么人？第二件事情，你在确定任务后，即要对本领域进行调研。你需要知道以往发生了些什么，包括在文献中及根据我们自身的经验。下一步是我认为最重要的一步，进行自由组合。将你所有的想法写下来，不用去考虑其顺序或表达的方式，只要把它们写下来。一旦你将想法记录在纸上，你已经将有效写作的主要障碍排除了，下一步你就可以组织、再组织、书写、润色、精炼，将自由组合的东西变成一个富有逻辑性的系列论点。

我们所有人都有过给杂志投稿被退回的经历，这有一些原因，有些是可以修改的，大多数是可以修改的，很少一部分是无法修改的。就无法修改的情况来看，唯一的原因是其研究的设计或实施很差，可修改的原因有：文章投送的杂志不对，或者研究本身很好但写作时失掉了必要的东西。在这种情况下，可以从审稿人的意见中得到很多的帮助，他们会提出有益的建议。对那些母语是非英语的人来讲，用第二语言英语写作特别要提出一些忠告，编辑们对英语是其第二语言的人们所面临的困难是非常同情的，他们会提供帮助。但是提一点忠告，在文稿第一次投出去以前，仔细阅读并改正语法错误，使文句通顺，这样将减少你很多烦恼。

最好的准备是在你开始进行研究之前进行。复习文献，回顾自己的经验，你可能甚至想写一篇回顾性的文章，就此我们将马上要讨论。不过，通过将这些整合到一起，会使在你设计的前瞻性研究中将要检验的假设可以更清晰明确，你一定要非常清楚拟验证的假说是什么，主要终点和次要终点是怎么定义的，什么是成功，什么是失败。你们数据分析计划在研究开始以前就应很清楚。如果试验成功进行，你对研究的重要性看的十分清楚。显然如果不是特别重要，你就没有必要花时间并让病人加入人体研究。最后一点，如果是一多中心的研究，现在这越来越常见，你应该考虑清楚作者的责任和权益，这些应该在研究开始之前就定下来，比如有一个论文发表委员会，做出妥善安排并为各方所接受，指定谁来写第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的数据

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95-37 这些是基本概况的介绍，我们下面要讨论的是在实际写文章时如何做。

临床试验结果的发表(2)我们现在将要讨论的问题将涉及到书写文章的复杂过程。我们先从一个临床研究者最常的撰写文章开始。这即是随机临床试验的论文。主要包括以下几方面的内容：摘要：是下面每部分的小结；简介：介绍研究计划的理论依据，明确陈述研究假设，以及进行这项研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；结果：研究的发现；讨论：从中学到了什么，得出了什么新的假设，临床实践中做哪些改变。

简单介绍了这些背景后，我们来详细讨论其中的各个部分。第一，简介，研究计划的理论依据是什么？为什么这是一个令人感兴趣的问题？目前在这方面的知识怎样？你的假设是什么？为什么你所选择的研究设计有可能回答这些问题？

材料和方法这部分很重要，因为这部分说明你实际上做了些什么，对谁做的。研究人群的特点：他们的年龄、性别及种族背景。在什么地方做的研究，诊室、医院还是护理院，特别重要的是介绍设定的入选和排除标准。研究的设计须仔细的叙述，包括采取的干预方法，所评价的主要终点和次要终点，以及分析数据采用的统计方法。注意很重要的一点。在研究开始前应认真仔细的确定研究终点和采用的统计方法，在你看到数据以后改变这些方法是一种欺骗行为，并为所有人所反对。

现在我们讲结果部分，这里仅仅是事实，没有解释。这些事实包括，描述入选病人的情况，发生了什么事情，统计分析的结果，重要的是把所有进入研究的病人都算进去(所谓ITT分析)，然后有统计分析方面的数据，表格和图在结果部分是清晰显示数据的重要方法。

在撰写中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是讨论部分。在此你要指出：假设是被证实还是被推翻？为什么读者应该关注这些结果？其意义和重要性如何？你需对矛盾性或反常的结果做出解释。你有权利根据研究结果提出新的理论或新的假设。但与你所介绍的研究结果不相干的新假设你则无权提出。你需要说明研究结果如何改变了现有的认识和想法，或对某种临床问题的处理方法。最后，最有价值的研究可产生新的假设并提示新的研究。

撰写的下一步是写摘要。重要的是要认识到文章发表时首先呈现的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research

95-38 直到完成文章的所有其他部分以后才开始准备摘要部分。摘要是不超过250个字的小结，格式与全文相同。通过一两句话来介绍简介内容，说明研究涉及到的假设或问题，材料和方法部分说明何事、何时、何地、何人及如何做。结果显示主要的发现，讨论则用一两句话概括说明你的研究发现。

我们现在将注意力转移到第二种文章类型――病例报告。首先研究简介说明你为什么要选择发表这份病例报告，下一步进行病例描述：说明这个病例所有令人感兴趣及值得发表的事实。讨论部分的目的是基于以往的知识对这个病例进行分析，从这个病例中得到了什么新的认识、新的教训或新的假设。

最后一种值得一提的文章类型是综述。首先简介说明为什么选择这个综述题目，你试图回答什么问题？方法部分与我们以前介绍的随机临床试验的论文略有不同。方法部分介绍了你如何查找文献，选择这些文献的标准是什么，如果包括了病例回顾，则应介绍如何纳入病例报告；入选和排除标准是什么？结果：你的发现。最后是讨论和结论：所有这些的意义是什么？研究设计的局限性何在？你已经描述你做了些什么，现在还应说明你所做的可能导致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的随机临床试验的新假设。

在总结以前，我想用两句名言来与你们共勉，以总结我对撰写科学论文的观点，第一句是William Zinnser所讲的“失败是智慧之母”。临床研究的特性是我们将面临的失败多于成功。不是所有的假设都能够得到回答，当你投出去的文章第一次被退回的时候你可能面临失败，但你进步的秘密在于你重新开始，从中吸取经验，再次去尝试，这样就能进步。

第二句话是我的一个好朋友所讲的，是荷兰的Ben de Pauw教授，他曾说：“我们信奉上帝，如果是别人，我们需要数据”。在文章中我们讲的每个字句都与数据相关。即使是我们的假设也要基于来自文献、病例综述或是随机临床试验的数据。

总结一下我们所讲的内容，我们提纲携领地介绍了作者的责任，我们讲述了三种最主要的文章形式，我们提供了写综述文章、病例报告和随机临床试验论文的指导原则，我们也讲了我们面对的挑战。我希望这些能够对你们有所帮助。

谢谢大家！

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95-39 第十讲

临床研究单位的评价 Dr.Julio Camps 大家好！我很荣幸今天能与大家在一起讨论有关研究者及研究单位的选择问题。我是Julio Camps博士，我是一个内科医生，曾经在Buenos Aires大学的心内科工作过数年。我在1998年加入辉瑞公司担任临床研究总监。那时我负责管理由辉瑞公司纽约总部资助的研究。此后我担任了辉瑞阿根廷公司的医学总监，在过去的三年中我负责拉美南部地区的临床研究及医学部工作，最近我被任命为负责拉美与印度临床研究的医学总监。

虽然在研究者和研究单位的选择二者之间略有不同，但实际上这二者是紧密结合在一起的。让我举个例子，你有一个很出色的医生，但无论从人员角度还是技术角度他都没有充足的资源，那他就不能做好一个试验。另一方面，有一个非常好的诊所，有最好的仪器设备，但如果你没有一个诚实、有才能、主动和全心投入的医生，你也不可能成功。

我们看第一张幻灯片，看一下临床试验所需要的机构，临床试验中最常用的机构类型包括学术性研究中心、医院、临床研究所、社区诊所和私人诊所以及合同研究组织(CROs)。鉴于本讲座是一项通用的课程，我想告诉大家，它们在世界上不同地区会有所差别。例如在有些国家，医院是进行研究最好的单位，而在另外一些国家私人诊所也是合适的地方。

选择研究者的步骤是什么呢？首先，由研究申办者进行最初的接触，邀请其参加。我强烈建议要当面交流，你们可以打电话，但根据我的经验，当面接触效果会更好。下一步要签一份保密协议书，开始试验前的实地访问，最后由申办者对研究者进行评估，确认能否接受。

我们如何发现有潜力的研究者和研究单位呢？一种方法是复习当前的相关研究领域的文献，我们可以看在过去2～3年中发表文章的各研究组的成员情况，另一种方法可以通过像地区会议或国际会议这种会议场合了解那些在相关领域确实有经验的活跃人物。还可使用医学会名录。例如你可以查找巴西心脏病学会的医生名录。一个重要的资源是你公司内或CRO中的同事们的个人经验，他们可以给你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research

95-40 究者的信息。当然，可以通过申办者的研究者数据库找到研究者，但是这种方法很局限。来自对研究感兴趣的研究者的通信和电话会是一种很好的资源。我个人的一次经历就是，我曾接到了在某个领域做一项研究的建议，但那时我所在的公司还没有这方面的药物。两年后我们忽然有了这种药，且需要做临床试验，所以我们又去找这些提建议的研究者。因此与他们保持联系，保留他们的简历是很重要的。

另外一种查找研究者信息的方法通过其他研究者的举荐。在这种情况下，有的人可能有倾向性，你必须客观一些。我们也是人，我们有朋友，有时会倾向于推荐自己的朋友，而他们并不一定是最好的研究者。

提供给可能做为研究者的人的初步信息应包括研究简介及产品简介，试验根据，简单的试验设计，受试者的数目及类型，治疗时间，要求的评价方法。这是很重要的工作，因为这时研究者可能有点感觉，对试验的复杂程度有所认识，如果他诚实的话，他会说，可以，我可以做这项研究，或者他会说：“非常感谢你，但我做不了。”

对于试验的时间段安排也很重要，如果你计划一个研究2年出结果，那么5年后才得出的结果就将一文不值。还有，在初次接触时，有关ICH GCP的基本要求应提供给医生。

我常考虑的非常重要的一点是他们既往临床试验的经验。如果研究者曾经做过各期的试验，不管是Ⅰ期、Ⅱ期还是Ⅲ期，这明确说明了研究者已习惯于做研究和收集数据。另外，他们的教育背景和行医执照非常重要，证明他们具备适当的资格。还有一点是拥有在治疗领域和研究操作方面所需要的知识。这样可以保证一个双赢的局面，如果研究者没有做临床试验的经验，申办者密切的监查可以帮助研究者按GCP的要求做临床试验。在此情况下，研究者发挥了他的知识技能，从而导致双赢的局面出现，再者，研究者有保存研究记录的管理规范、研究机构有关于接触原始数据的规定和途径都是非常重要的。在一些国家或一些研究机构中，不允许申办者接触核实原始数据。而这是根据ICH GCPs的原则进行临床试验时所无法接受的。

还有一点很重要，研究者需要非常了解有关的法规要求，还要深刻体会GCP指导原则，了解申办者及研究机构的标准操作规程(SOPs)，这可能给一些研究者增加负担，但这是记录好和做好临床试验的唯一途径。

我要特别强调的是上述三点的重要性。在做临床试验时伦理方面的高标准要求和专Good Pratice in Clinical Research

95-41 业人员的正直诚实是必不可少的要求。正如你们所了解的，在从Ⅰ期到IV期临床试验中，保护患者利益是最重要的事情，因此对研究者行为方面有很高的伦理要求是极为重要的。而且研究者和申办者之间应有一份协议，涉及研究预算与经费方面的事宜。这是非常重要的一点，因为研究者花费了时间，他所付出的时间和辛苦应该得到补偿。另外一个非常重要的方面是研究者必须有充足的时间去做与试验有关的工作。有些研究者非常繁忙，他们无法承诺去做与试验有关的工作。有能够提供支持的工作人员是非常重要的，这些工作人员须有足够的资格去承担具体的临床试验工作任务。研究单位须有足够的受试人群，诊疗方面的条件设施必须足以满足具体研究方案的要求，实验室的设施必须足以满足研究方案要求的具体实验室检查项目，使用中心实验室时除外。但是，即使使用中心实验室，仍应有关于采集血样和样本运送的恰当步骤。

现在我们已讲完第一部分，我们将进入下一部分的讨论。

临床研究单位的评价(2)

在本课程的第一部分，我们讨论了研究者和申办者的初步接触，在这一部分中我们首先讲一下研究中另外一个非常重要的部分：文件管理。我们需要把在前一部分所讲的内容应记录下来，做法是通过试验前访问，有的公司也称为研究前访问。在这次访问中，我们将进一步对研究者的资质进行评判和确定。将客观地判断研究者及其工作人员是否有时间做试验。有时候研究者非常积极地想参加，但他们确实没有时间，或者已参加了其他的试验，妨碍他们参加我们的试验。这时我们也可以评价试验与工作人员，设施，仪器和是否有与试验有关的受试者人群，是否满足要求。我们还需要评价具体工作人员对试验的兴趣如何。

非常重要的一点是看到所有的工作人员愿投入试验的工作。如何判断呢？可以通过参观来来观察，可以到实验室、办公室、试验单位周围的地方看一看。与研究单位的可能参与试验的工作人员会见是有好处的，另外，那时应与研究者或助理研究者会晤。试验的协调员是做临床试验的一个非常重要的人物，如果我们打交道的一个非常重要的教授没有时间来监督研究的具体工作，那么研究协调员则是一个关键性的人物，一定要与这个协调员单独会晤。对能否入选足够的受试者的评判须记入文件，最后写一份试验前或研究前访问报告。虽然在有些公司，如果研究单位在过去12个月内被评估过，则可减Good Pratice in Clinical Research

95-42 免这道程序，但即使是这种情况，将有关问题记录在案仍是非常妥当的。我建议在评估报告上负责评估的具体人员签字并注明日期。

下面讲有关对研究者和试验工作人员的评估。对于研究工作人员的角色和责任须有明确的界定。我们要以非常客观的方式检查他们的资质，包括研究者、助理研究者及参与研究的工作人员。研究者的动机和对科学的兴趣是非常重要的，它应该是研究者在经济上的补偿以外的需求。你应找一个确实对研究感兴趣的研究者，研究者有能力找到受试者，也有入选受试者的资源和时间，根据我的经验，评价能否找到受试者的一个重要方法是查阅有关的记录，看一下在过去1个月中研究者所诊治的患这种病的患者，和他每天看的病人的数量。另外，研究者对法规要求和约束条件的知识和理解也是很重要的。

另外一个关键人物是管理药品的人，这个人可以是医院的药剂师，或者如果没有药剂师的话是由研究单位委派的另外一个人。药房或储存研究药品的场所的环境必须得到良好的控制(温度、湿度等)，这也是评估的重要方面，正如我们以前所讲的，有达到要求的良好的实验室是很重要的，要有进行所需要的诊断和治疗仪器。受试者随访场所也要评估。我曾经看到过非常有创意的做法。例如，在一个很拥挤的医院，有一个医生为临床试验的受试者专门准备了一个房间，以使随访时不使他们排长队。

保存基本文件的能力很重要，我们需要了解是否有足够的空间存放基本的文件。不仅是在研究期内，而且按照SOP的要求存放更长的时间。

哪些因素是需要研究者考虑的，以接受承担临床试验的责任？这些需诚实评价的因素为：

1.他能入选受试者的数量

2.试验的持续时间，他能否让受试者在此期间不失访，或，例如，如果试验为期2年，期间他会换到另外的地方或另外的医院工作吗？

3.他需诚实的说明他是否在做与同种疾病相竞争的不同的试验。这可能是不适宜做此研究的原因。

4.他是否有足够的工作人员参与试验。

5.他须对给予他的经济补偿满意，愿意为研究付出时间。

6.他须诚实说明仪器设施的情况及如何达到试验记录的要求，如何通过机构审查委员会或独立的伦理委员会的审查。

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95-43 完成了筛选以后，需将余下的试验文件送至研究单位。研究者将所有已完成的必要的文件提供给申办者审核，只有在收到所以这些文件并得到经过申办者同意后，才能将研究药物提供给研究单位，开始试验。

小结，在这次课程中，我们讲述了临床试验中需要的条件，选择临床研究者的主要标准，评价研究单位的设施，及同意研究者参加试验前进行的评价。

我认为试验的成功与团队的工作和研究者与申办者间的合作密切相关的，当然是在遵守所在的地区和国际性法规的前提下。

我希望我的讲课对你们能有所帮助，谢谢！

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95-44 第十一讲

试验方案：临床研究的工具 Dr.Pierre Etienne 大家好，我是Pierre Etienne，在辉瑞公司工作。我是一个医生，在辉瑞负责新药开发临床试验的执行。

我今天要谈的是将试验方案作为一个临床工具。临床研究对于所有的参加者而言都应该是双赢的。在我看来，受试者应该“赢”，因为他或她从一个被动接受治疗的角色转换到一个主动参与研究的角色，可以与医生建立更好的关系。而且，受试者可以得到最好医疗照顾，因为各国的管理机构会要求这样做。

研究者参加临床试验也应该是“赢”的。他们有机会接触最新的药物，他们有机会在第一时间观察药物的作用。他们获得声誉。我想指出，在某些情况下，研究者通过与制药公司合作进行临床研究可以获得一定的费用，他们可以将这些费用应用于一些重要的、却又难以获得资助的研究项目中。

监查员，他们通常是护士或以往的研究协调员，也可以从参加临床试验中受益。申办者，即制药公司，当然也是赢家。它需要临床试验来充实数据库，支持产品以得到管理机构的批准。即使在产品上市后，申办者同样需要临床数据来支持它们的产品。当制药公司的销售代表与医生们讨论其产品时，这些数据库中的信息将有所帮助。这也有助于制药公司树立其形象。

对于成功的临床研究的定义很简单。一个成功的临床研究是指其根据试验方案的要求及时完成了研究，没有超支，而且高标准地完成了试验方案希望达到的目标。这张幻灯片陈列了对临床研究做出贡献的国家。大家可以看到，许多国家都对临床研究做出了贡献，从小国家，如葡萄牙，经费非常少，到很大的国家，如日本和美国。

什么是失败的临床试验呢？一个失败的临床试验是指其未能恰当地评价新治疗的安全性和/或疗效。但我要指出的是，一项临床试验不可能揭示新治疗的所有方面。对药物的了解应该是随着时间的推移、药物注册之前临床试验的完成以及上市以后的应用才逐步揭示的。如果要等到药物的所有真相都揭示出来才上市，那么这个药物就已经太陈旧了。

失败的临床试验会给新的治疗的恰当使用提供不确切或者是错误的信息。它们不能Good Pratice in Clinical Research

95-45 为对药物的开发做贡献，既不能帮助管理者对药物进行评价，也不能帮助医生和病人安全地使用药物。令人惊奇的是，有相当一部分的临床试验不能得出有用的结论。但这不是最可怕的，更糟糕的是，有些临床试验提供了错误的结论，并且该错误结论被采用。这就是我们说的误导或者会使今后的临床开发失败。

制药公司作为申办者，如辉瑞公司以及我们的竞争公司，曾经由于不能发现某些药物的良好特性而放弃了一些很好的药物。我们常常开发了一些原本应该放弃的药物。我们对这些药物的开发花费了许多的时间和金钱。如果我们能尽早地了解这些药物可能失败，我们就可以节省大量地金钱、减少药物开发的费用。幻灯片的最后一段就是说的这一点。由于这些错误，我们的开发时间延长，药物的上市也太晚了。当然，这样也使得一些仿制品有机会缩短了与原创药品在上市时间上的差距。

临床试验的失败有许多理由，陈列在这里。我们不可能把这些理由分开，它们可以相互重叠，让我们看第一条：“假设检验的错误”。非常简单，我们试图发现一种治疗与另一种治疗的不同：新的治疗和老的治疗，新的治疗与不治疗，因为在此之前没有治疗的方法。在资料收集过程中的干扰和变异性可能会使差异变得模糊。

当我们下结论说药物是有效的但实际上是无效时，我们范了假阳性的错误。当我们下结论说药物是无效的但实际上是有效的时候，我们范了假阴性的错误。不幸的是，我们在范这样的错误。

这些错误的产生常常是由于我们在设立开发计划时不够严密，我们在提出研究假设、定义适应症、选择对药物最敏感的人群以及选择研究中心时不够仔细。在试验的设计上范了错误。我们有时在终点的选择上不够准确。有时，我们没有对试验投入足够的资源，因而未能分辨出差异或相关的信息。有干扰出现的时候，我们需要更多的资源和受试者来发现可能的差异，有时候我们负担不起。

有些试验的失败是由于入选受试者非常困难。我们从原先的设计中偏离，入选了一些不够标准的病人。每次我们偏离了原始的假设时都会产生干扰，这就影响了我们对差异的认识。有些研究者没有严格地遵循试验方案的要求，也会产生干扰。这些错误都会使得资料的质量较差。

临床试验是个渐进的过程。首先，我们要定义研究的目的并在这个阶段与许多伙伴合作。我们可以和受试者、病人机构的代表、医生、保险公司一起来确定研究的目的。Good Pratice in Clinical Research

95-46 一旦确定，就可以进入研究的设计阶段。研究计划得到批准后，我们就可以开始入选病人、收集资料。这些资料由负责数据管理的专业人员处理，他们汇集和总结数据，将其整理成数据表，后者是提交给制药公司的研究报告的基础和核心。这些给制药公司的报告是内部报告，它们可以与参加临床试验的研究者一起分享，然后可以发表。我要指出的是，在发表文章上有时有一点分歧，研究者总是希望尽快地发表，而制药公司总是希望暂缓发表，尤其是那些还没有上市的药物。过早地发表这些结果可能对我们的竞争对手有利。

做研究计划的要点列在本张幻灯中。目的要明确、并尽可能的严密。资料收集的标准要清楚，每个步骤都要有质量监查。前一张幻灯介绍了临床试验的连续过程，在每个步骤结束时，资料都应该从研究者到监查员、从监查员到数据管理员，从数据管理员到统计学家，从统计学家到报告书写者这样一个过程。每个步骤都应有质量控制的要求，而且很重要的是，要事先明确这些要求。

资源的分配是非常重要的。在没有足够资源的情况下就开始一项临床试验是不道德的，是浪费时间。受试者接受的是一种新的药物，可能会有安全性的问题，而整个社会也没有从试验中受益。

参加试验的人员很多，确定每个人的职责是非常重要的。我很喜欢这个系统，这是从波士顿的一个咨询公司借鉴来的，将所有的参加者分成四大类。一类是负责开始和结束工作的人员，一类是有权分配任务和经费的人员，另一类是有责任支持、培训、教育或提供材料的人员。最后一类是有权利在得到某些通知时能做出及时反应的人员。在制药公司中有很多这样的人员。确定各自的责任有助于研究计划的确定及实施。

这是第一部分，第二部分将谈到试验方案的细节。

试验方案：临床研究的工具（2）

Dr.Pierre Etienne 这是临床试验方案作为临床研究工具的第二部分。下面详细介绍试验方案的要求和格式。

在我们要做的临床试验中，试验方案是制药公司申办者和其他许多公司以外的专家共同商讨确定的：医生，病人的支持者以及学术机构。申办者将资料收集在一起成为方Good Pratice in Clinical Research

95-47 案，阐述为什么要进行试验、试验的目的以及怎样进行试验。试验方案要描述研究的过程以及测量方法以评价药物的疗效及安全性，需要进行的治疗，对照治疗和拟研究的新治疗。有关的法规要求也应该包括在内：一般的法规要求，还有某些国家特殊的法规要求,后者有时可能更严格。

一些需要考虑的重点：研究者有责任完全依从试验方案。也就是说，任何偏离试验方案的做法都被认为是不依从。或者说，研究者在没有通知申办者和伦理委员会之前不能对试验方案做任何改动。唯一的例外是在必须保护受试者的权利和安全性时。下面我还会详细阐述这点。如果有任何变动，应该向申办者、伦理委员会尽快地提交详细的报告。

ICH GCP列出了试验方案符合GCP的相关要求，大部分都是显而易见的。试验方案要有一个首页，写上研究的题目和日期（这点非常重要，因为试验方案可能会有许多版本），首页还应该包括制药公司（申办者）的名称和地址，负责试验监查机构的名称和地址（尤其是当监查员所属的机构不是申办者时，如申办者与合同研究组织（CRO）签署合委托其进行监查）。在首页上还需要有临床实验室的名称和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及职称。最后，还有一个保密声明，提醒试验方案的使用者，试验方案的知识产权归申办者所有，不能随意地透露给任何未与申办者签署过合同的人员。

ICH-GCP对试验方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那样，试验方案应该有入选和排除标准，应该有安全性监测的特异性描述以评价药物的安全性和耐受性。对疗效的终点或者疗效指标应该有准确的描述，包括评价的方法和时间。对统计学方法也应该有详细的描述，例如是否有中期分析。

安全性报告以及安全性报告的联系方式应该在试验方案中详细描述。临床实验室的指标也应该详细描述。并应该详细说明什么是允许的、什么是不允许的合并用药，应该有附加的信息为研究者提供帮助。例如，对于特定的疾病的诊断标准或一个流程图。还应该提醒研究者按照运输部门的有关规定处理有害物质。这是研究者应该负责的部分。

我们的责任是保证他们熟悉相关的法规，如果他们不了解相关规定时应提供相应的培训信息。研究者和受试者应该有途径可24小时直接联系到申办者。应提供电话号码。理想的是，使用一个电话号码以简化接受来自各方的电话。代表制药公司负责接来电的组织或团体，对其应有描述。有关伦理学的章节也应列在这里。

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95-48 研究者和申办者有关资金的合同应作描述，这对研究者所在的机构而言应该是透明的。对伦理委员会也应该是透明的。在试验方案中应该有保险的声明。还应该有关于文章发表规则的声明：什么时候研究者可以拿到研究数据；研究应该发表在什么类型的杂志上；谁将是作者。

ICH对于试验方案的形式有正规的描述。试验方案的各个章节应如以下，这些是ICH的规定。应包括：

• 描述研究的类型和设计、是否为双盲、单盲以及剂量效应的章节。例如，• 描述主要研究终点以及次要或探索研究终点的章节。

• 描述治疗的分配方法、随机方法以及防止研究者、受试者或者申办者决定谁使用新药、谁使用对照药物方法的章节。

• 描述治疗、给药的方案、剂型、药物包装方式以及标签的章节。

• 关于受试者参加时间的章节

• 关于受试者在不能耐受和希望退出研究时终止研究的标准，以及如何处理相关资料的章节。

• 方法学的章节，描述什么时候应该退出试验，这通常是在出现某现安全性信号时。

• 描述申办者怎样监查研究中心的章节，有些研究需要监查的次数少，而另一些则较多，－这些都应进行明确的描述。

• 关于如何监督受试者依从性的章节。

受试者应服用药物并按照方案中的方法服从治疗。在临床实践中，病人并不能完全依从医嘱，所以没有理由认为参加这项研究的受试者的依从性会更好。我们需要一定的方法来监督依从性。

数药片有一定的帮助。我们可以计算在两次随访之间患者服用了多少药物。其他的方法，如应用药代动力学的方法、测定血浆以确定对药物的暴露量。还有些方法可以检测患者打开药瓶的次数。然而，重要的是，要对这些过程事先进行详细的描述。

还应该事先描述当申办者和管理机构派出的稽查员到研究中心稽查时研究者要做什么工作。这些都应该事先进行描述。

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95-49 试验会产生大量的数据，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很长的时间（这在法规要求中有描述）。在试验方案中应该描述什么需要长期保存，什么可以减少保存时间。

最后，对于研究者和申办者之间的合同应该记录，即所谓的研究者页或签署页。这将研究者和申办者联系起来了。合同规定研究者应该依据申办者和伦理委员会批准的试验方案进行临床试验，研究者不能在没有申办者同意的情况下偏离试验方案，除非是在紧急情况下为了避免受试者受到损害。下面将讲到这一点。

某些情况下研究者会觉得他不得不偏离试验方案，例如，必须要中断研究因为研究者高度怀疑新的治疗对受试者，可能是某个特殊的个体或是受试者整体，是危险的。在这种情况下，研究者没有别的选择，只能进行这种改变，记录下原因，通知申办者以得到其同意，通知伦理委员会以得到其批准。这种情况很少发生，当应允许这种情况的发生。

总的说来，临床试验方案记录了试验的所有要求，必须得到伦理委员会的批准。偏离试验方案必须要有研究者和申办者的同意和相关的记录并提交给伦理委员会批准，必须严格地遵循这些规定。如果这些条件都得到了满足，那么较容易达到研究的科学和商业目的；有高质量的计划；可以在较好的杂志上发表高质量的文章并能在预算内完成任务。这对于制药公司和研究者而言都非常重要。如果这些条件都得到了满足，就是一个“双赢”的局面，也是临床试验的最大益处。研究者是赢家，申办者是赢家，参加者也是赢家。

谢谢。

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