浅谈生物制药

第一篇：浅谈生物制药

浅谈生物制药研究现状及前景分析

摘要：本文回顾了我国生物制药60年的发展，总结了我国生物制药的成就和我国生物制药的现状及我国面临的问题，并对我国生物制药的发展提出建设性意见，做出展望。

关键词：生物制药，生化制药，基因工程制药，细胞工程制药

生物技术的快速发展使得人类在疾病的预防、诊断和治疗方面取得空前的进步。生物制药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程。广义的生物制药产业包括与药品（包括医疗器械）研制、生产、流通有关的所有集合；狭义的医药产业仅指生物制药工业。目前生物制药主要应用在肿瘤、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、冠心病、银屑病等疾病的治疗上。

1、我国生物制药在过去的成就

我国的生物制药产业伴随着新中国成立走过了不平凡的、传奇性的60 周年。前30 年是在计划经济的体制下，主要是从牲畜原料中提取天然生化药物，并在多肽合成，微生物发酵等方面也获得很大进展；后30 年则处在改革开放的形势下，迎来了世界生物技术药物发展的新势态。1982年我国第一个重组基因药物牛胰岛素上市；1989 年我国自行研制采用中国健康人血白细胞来源的干扰素基因克隆表达IFN A1b 获得成功, 1993 年上市。之后我国生物制药产业飞快发展，在微生物制药方面，中国己经成为抗生素生产大国。

2、世界生物制药产业的发展现状

几年来随着生物技术的应用，生物制药产业快速发展。目前，世界上生物制药公司数量与日俱增，全世界从事研发工作的生物技术公司已有6000多个，其中以医药产品研究占有三分之二。而世界上生物制药的高新技术比较集中于西欧、美国和亚洲的一些国家和地区，发达国家占据的份额较大。经济的快速发展，人们生活水平的提高使得人们对医药的需求不断提高，这对于医药行业的发展既是机遇也是挑战。

3、我国生物制药的进展

我国生物制药的起步和开发较晚，直到国家“863”、“973”高技术计划、国家自然基金等国家科技计划项目的出台，才有了快速发展，在近30 年的时间里逐渐缩短了与国外的差距。特别是功能基因组研究、干细胞研究、生物芯片研究等技术更是已经跨入了国际一流的行列。2006－2010 年，我国生物制药产业总产值保持了年均25％左右的快速增长趋势。2008 年生物制药产业总产值768.7 亿元，同比增长了30.60％，高于整个医药行业的增长率，占全部医药产业产值的8.9％；2009 年总产值达到了887.2 亿元，同比增长29.1％。

我国在生物制药方面的研究主要集中在生化药物、基因工程药物和细胞工程药物。

3.1生化药物

生化药物是指在生物化学研究成果的基础上，利用生物体中起重要作用的各种基本物质，通过一定的提取、分离、纯化等手段研制出的具有生物活性的物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及它们的衍生结构。目前，我国对于生化药物的研究已经有一定的进展：在抑制肿瘤生长、抗血栓、脑出血临床应用、抗疲劳、治疗骨关节炎等方面都获得了一些科研成功。

3.2基因工程药物

基因工程药物的生产一般是通过先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后利用限制性内切酶，从外源基因中将控制该蛋白质合成过程的目的基因取出来，再通过DNA连接酶把目的基因与载体（质粒、噬菌体、病毒）DNA 连接，接着转入微生物或细胞内进行克隆，并使目的基因最终在宿主细胞内成功表达，获得所需的蛋白质。

干扰素具有广谱抗病毒效能，是治疗乙肝的有效药物，也是国际上批准惟一治疗丙型病毒性肝炎的药物，它是一种常见的基因工程药物，我国对其做了大量的研究。因为只有在发生病毒感染或受到干扰素诱导物的诱导时，人体内的干扰素基因才会表达产生干扰素，而且数量微乎其微。而利用基因工程可以大量的生产干扰素，所以基因工程的优势就显而易见了。

3.3细胞工程药物

细胞工程药物是根据细胞生物学和工程学原理，定向改变细胞内的遗传物质从而获得新型生物或特种细胞产品的一门技术，它是细胞工程技术在制药工业方面的应用。目前全世界生物技术药物中使用动物细胞工程生产的已超过80%。植物细胞工程的应用集中体现在大规模植物细胞培养生产药用成分和转基因植物生产药物两个方面，同时植物生物反应器在国外的生物制药领域已经开始发展，并取得一定的科研成功，而国内也正在逐渐被重视起来。

目前我国在细胞融合、核移植、植物药物提取等方面已经获得一定的研究成果。其中乳腺生物反应器的研制是最被看好的一个细胞工程制药方向。早在2005年中国农业大学李宁教授等人首次利用体细胞克隆技术获得人乳铁蛋白转基因克隆牛和人ɑ-乳清白蛋白转基因克隆牛，该技术接近国际先进水平。

4、生物制药发展的趋势

近年来由于新药研究的成本的增加，为了减少资金投入，增大消费群体，很多大的医药公司把目光投向了发展中国家，开始了向发展中国家进军。而我国作为世界上最大的发展中国家，已经成为了新药研发的热点地区。从相关数据与统计得知，世界500 强的制药公司中绝大多数都在中国建立了各种类型R&D机构。尤其是近年来，这种趋势正日益增强。

5、我国生物制药存在的问题及意见

5.1我国生物制药存在的问题

尽管外界的环境很利于我国生物制药的发展，而且我国也在这方面得到了较大的进展，我们还是看到了很多不足。主要表现在：（1）用于研究的投入资金不足且结构不合理。生物制药研究所需的投入是惊人的，与一些发达国家相比，我国有限的生物制药研究投资使得新药开发缓慢，缺乏竞争力；（2）科研成果缺乏创新性。我国的生物制药研究现在仍然处在模仿阶段，拥有自主知识产权的产品较少；（3）科研成果产业化的力度不够。我国的科研成果转化率较低，由于不能顺利产业化，无法达到生产刺激科研、科研带动生产的目的；（4）国际合作渠道不畅。虽然我国的生物制药科研水平在一些领域上已经处于世界领先地位，但是总体上和美国等比较还是存在一定的差距，所以打开国际合作的渠道、学习国外相关领域的经验，全面缩小与国际先进水平之间的差距是十分必要的。

5.2对我国生物制药产业的意见（1）实现研发和产业化的无缝对接

虽然在我国高校和研究院有着很大一批人从事生物制药方面的研究，但是很多研究成果并不能迅速产业化。而生物制药企业也不能高效和科研机构的研发水平相媲美。所以，二者可以根据自己的特点进行合作，企业可以以更少的投入获得更多具有市场价值的知识，高校可以获得来自企业的科研经费的支持，实现高校和企业的双赢。

（2）加快产业升级

产业升级是指产业结构的改善和产业素质与效率的提高，核心是用先进实用技术改造传统产业。现今，很多规模小的企业频频出现基础产品过剩、高端产品供应不足和产业整体大而不强的问题，解决这些问题就要加速行业整合、兼并和重组，加快产业升级，提高产业整体的竞争力。在医药行业中，产业升级包含三个层面的意义：产品种类的升级、产品标准的升级和质量保障体系的升级。为此，监管部门应加快对新药的审批速度，提高新药创新的门槛，使得新药可以获得价格优势，得到相应的回报。而整个生产体系和行业也应该提高质量保障体系，使得缺乏竞争力的小企业退出市场，加快产业升级。

（3）制定专利战略

所谓专利战略，是指企业从长远战略目标出发，充分有效地利用专利制度、专利技术、专利情报信息，研究分析竞争对手状况，为取得专利竞争优势，以求在竞争中处于优势地位而采取的综合性对策。在生物制药企业中，专利已经取代设备、厂房等成为最有价值的资产。在生物制药知识产权保护中，专利是最有效的方式，也是生物医药企业价值评估的核心指标，只有拥有大量高质量的专利技术，才能形成技术、市场优势，以保证企业的可持续发展。生物制药企业通过专利战略可以减少资金和时间的投入，避免重复研制，更可以针对竞争对手的专利作出调整来获得市场的主导权。

6、生物制药的展望

随着现代生物技术的迅猛发展，运用基因组学、蛋白质组学、生物信息学等现代生化与分子生物学技术，结合基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、生物芯片等常用技术，在将一些疾病的发病机理的认识清楚的基础上，针对生物制药研究中存在的问题，展开综合研究是生物制药发展的趋势。同时，和生物技术相关的许多领域也能也对新药的研究有很大的意义。如计算机模拟和分子图像处理技术相结合可以提高设计具有特定功能特性的分子的能力，这一技术很可能成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。另外，人类的遗传信息也是医药的宝贵资源，对以后生物制药的发展有很大的意义。

总之，通过我国科研人员的不断努力，综合多学科的研究成果，不断利用新技术，一定会使我国的生物制药研究达到国际领先水平，我国的生物制药产业获得长足发展。

参考文献 [1] 吴梧桐，王友同，吴文俊.持续快速发展的生物制药产业[J].中国药学杂志,2010，45(24):1881-1888 [2] 赵立希,孙晶晶,蒋永平.基因工程技术在生物制药领域的应用和发展[J].基础医学与临床,2009，29(9):996-998 [3] 靳珅,李洋,李乾，范一文.我国生物制药研究进展及展望[J].现代生物医学进展,2012，12(2):370-372 [4]李云静.浅谈生物技术在制药行业中的应用[J].科技资讯,2010，34:182 [5] 逢春华,董海霞,包艳玲.生物技术产业的发展及药品生物的测定[J].黑龙江医药,2011，24(5):759-761 [6] 王友同, 吴梧桐，吴文俊.我国生物制药产业的过去、现在和将来[J].药物生物技术,2010，17(1):1-14 [7] 陶然, 余正.我国生物制药产业的现状及发展建议[J].中国药房,2012，23(37):3463-3465

第二篇：生物制药感想

生 物 制 药 感 想

从第一家生物技术制药公司的成立(1971)到2009年，生物技术制造工业已走完38年 的路程，全球研制中的生物技术药物共有２２００多种，进入临床试验的１７００余种，已投放市场的约１４０种，预计５年内投放市场的药物将达到２００种以 上。生物药品已广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传性疾病。已经上市的生 物药品一般分为三大类：即：重组的治疗用蛋白质，重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体(Mabs)。2000年以来，我国相继出台了一系列相关政策，对医药行业未来几年的发展指出了明确的战略性发展方向，生物制药业面临良好的发展机遇，真正立足于生物制药业并有一定高技术产品支持的医药企业已表现出良好的增长趋势。预计在今后几年，我国生物制药业将会保持20-30%的年增长率，到2010年生物制药业的市场销售额将达到160-190亿元，利润将达到45-55亿元。与发达国家相比，虽然国内生物医药技术仍存在明显的差距，但生物医药业无疑正处在加速上升阶段，市场潜力巨大。

目前，中国国内已将生物医药产业作为经济中的重点建设行业和高新技术 中的支柱产业来发展，在一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基地，比如上海浦东生物医药开发基地，广东中山健康产业基地等，在深圳、上海、长春、厦门、杭州等地，一些生物技术骨干企业已经迅速崛起。我国生物制药产业虽然发展较快，但也存在严重的问题，如资金投入少，研制开发力量薄弱，技术创新落后；

在药品开发与生产上重复建设现象严重；力量分散，企业规模小，整体生产现代化水平不高，设备落后；市场开发理念失常，缺乏品牌意识；企业管理相对滞后，技术兼经营性人才匮乏；企业相互之间缺乏交流和合作。

第一课、知识融合推动生物医药产业发展

被誉为 “朝阳工业”的 生物医药产业，已成为众多投资者与企业家特别关注的热门领域之一。有识之士竞相投资兴办药厂，通过采取购买具有知识产权的高附加值产品、参与生物医药产品 的前期科学研究等举措，以求获取企业的持续快速发展。然而面对竞争强手的挑战，其经营者必须具有战略家的眼光，将企业的发展与当前科学技术的发展相融合，探索企业长期稳定发展的道路。

融合五大新技术

近年来高新技术的迅猛发展与应用，给医药研究与生产领域带来了一系列近乎革命的变化，传统的研究思想与技术已远远难以满足企业的需求，高新技术已成为日常科研、生产的常规手段。

与计算机技术的融合。在药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方法 设计新的高效、低毒药物分子，极大地提高了科研速度与成功率。在有效化学成分的发现过程中，应用计算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术、立体结构对接技 术、分子量能量计算、分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的针对性大大提高。

与生物芯片技术的融合。随着人类基因组的研究进展，生物芯片技术在各领域中的应用逐渐成为可能。已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片 以及其他多种由生物材料制成的信息芯片。目前生物芯片主要应用于疾病的分析与基础研究，随着这项技术的不断成熟，在基因药物的研究、疾病预防与治疗等方面 必定具有广泛的应用前景。与组合化学合成技术的融合。组合化学是采用适当的化学方法，在特定的分子母核上加入不同的基团，在同样条件下产生大量的新化合物。组合化学技术的发展为药物的发现提供了大量的化合物，扩大了药物发现的范围，提高了成功的可能性。

与纳米技术的融合。纳米技术在生物医药方面的应用可概括为：纳米药物载体、生物学分析、基因工程、矫正技术。其中纳米药物载体在医药研究中的应用最为广泛，有关技术和临床应用已比较成熟。利用纳米科技将兼备生物降解性和生物相容性的聚合物制成的药物载体和微型器械，为疾病治疗、诊断、组织修复、人造器官等方 面带来了新的突破。采用纳米材料或纳米磁性技术作为载体的靶向药物制剂已经在癌症的治疗中成为现实。纳米技术在生物大分子物质装配中的应用使我们可以改变 细胞表面层的蛋白晶格，在疾病诊断、免疫疫苗、仿生学和分子生物学技术中有重大的应用价值。

与高通量筛选技术的融合。药物发现是药物研究的基础，药物筛选就是对有可能作为药物使用的物质进行药理学和生理学的价值评价，进而发现药物。增加筛选速度和 规模是提高药物发现数量和质量的前提。高通量筛选技术结合了分子药理学、分子生物学、细胞生物学、人类基因组学和分子病理学的发展，应用分子水平和细胞水平的研究方法探讨药物的作用，增加了药物筛选的手段，使我们可以不完全依赖动物实验来评价药物。在样品用量和实验体系极大缩小的同时，大规模地进行药物筛选。

融合知识产权保护

面对医药市场日益激烈的竞争，创新是我国医药产业的最终出路，而创新必须与知识产权保护相结合，才能巩固自身市场，保障规模—效益—再创新的良性循环。技术壁垒、技术标准壁垒、知识产权保护将是加强产业竞争力的重要手段。知识产权不应该是权宜之计，而应是企业战略的重要组成部分，企业在与知识产权保护手段的融合中需要注意以下四点：

一 是新医药产品的知识产权保护。在新产品的研究过程中，应当根据进展情况，选择适当时机提交专利申请。研制完成后，凡是具备专利申请条件的应及时提交申请，如化合物专利、用途专利等。对已有的化合物专利，应尽量取得相关的从属专利。

二 是已有药品的知识产权保护。创新不仅限于品种创新，已知产品的新用途、新质量指标、新的外观包装均可申请专利保护。仅从外观专利而言，就可以是药品本身的色彩、形状、图案或其组合，也可以是直接与药品接触的内包装的色彩、形状、图案或其组合，还可以是外内包装的色彩、形状、图案或其组合。此外，企业还可以对产品外形的构造依据专利法申请实用新型专利保护。

三 是充分利用多种手段保护知识产权。如对中药的知识产权保护以国家行政保护为主流措施，但这种保护不具有排他权。由于专利审批耗时长达数年，中药专利很容易在公开阶段被他人模仿并取得行政保护。

最后是必须注意防止企业员工流动对知识产权造成的损失。

当然，与国际巨头相比，我国生物医药产业无论资本实力、研发能力还是市场控制力都差距悬殊，更缺乏能够参与国际竞争的 重拳品种。因此，我们必须准确定位，加快进行产业调整。在初始阶段，可通过国企改革和重组实现规模经济，也可考虑发挥自身优势，选择有利项目，积极主动参 与跨国公司的结构调整。总之，医药企业要融合各类先进知识，跟踪科学发展的前沿技术，努力提高企业的竞争力。

第二课、生物制药技术： “物以稀为贵”

生物制药技术因为技术难度大，科技含量高，研发困难，不易仿制和产业化，技术成果相对较少，所占比例不足技术交易的6％，但又因其产业成果的高科技含量能带来巨大的社会经济效益，好的生物制药技术项目一直是技术市场不可多得的“珍宝”，但由于缺乏自主知识产权等因素，交易并不活跃。

——品种少 交易少 价格高

据统计，２０００年９月～２００8年９月，我国共有１０８个批准文号的生物制品进行了补充申 请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。申报新药临床研 究的有１７５个，涉及的主要品种只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶（ＴＰＡ）、重组人干扰素β１ｂ。拿到申请新药证书及生产批件的有２３０个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素－１１、重组人白细胞介素－２和重组人肿瘤坏死因子－ＮＣ等几种。可见，目前我国生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上完全创新技术很少。由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物 技术新药的技术转让价格相对较高。据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为１２００万～２０００万元人 民币，新药证书的转让价格大约为２５００万～５０００万元人民币。而欧美一个生物制品在我国的专利许可价格一般为５００万～６００万美元之间。

——产业化与全球差距拉大

在我国，生物技术被片面的理解为基因治疗、基因药物或多肽、蛋白质药物等概念，由生命科学和生物技术的发展引起的制药领域经营及科学模式的改变，在我国仍未能得到重视，芮国忠总结了生物技术新药的研发和技术产业化主要的３种模式：

模式一：政府主导型。这种模式是由政府作为主要力量整合或重组技术、资金和人才等资源，协助 组建生物制药公司，从而对一些有前景的项目进行研发并实现产业化。起源技术一般是高校或政府下属的研究院所的技术成果。这些成果以技术转让或技术入股的方 式为企业所拥有，而政府也可以根据需要直接将一些生物技术的研究中心与现代企业管理制度相结合，形成企业与研究所两套机构并存的特殊组织结构。

模式二：自主成长型。这种模式是指产业中的企业从风险企业起步，依靠自有核心技术，经历封闭公司、公众公司等阶段发展起来。在上海市生物制药产业中，“海归”派 和科研院所专家的创业是自主成长型模式的典型。这种模式的技术来源一般是创业者通过多年研究获得的技术成果，大多拥有自主知识产权。模式三：转化型。这种模式是指一些传统制药公司或非制药行业公司，为了寻找新的成长空间，通过投资或技术引进方式进入生物制药行业。其对应的技术来源呈多样化，可以通过技 术模仿、技术引进、并购生物技术公司等多种渠道获得。

由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、深圳康泰生物、深圳科兴、长春金赛等少数几家企业，产业规模较小；而一些传统型的制药企业由于受技术条件等影响而难以迅速进入生物制药领域。

——研发和技术产业化的３种模式

到２００9年初为止，全球研制中的生物技术药物共有２２００多种，进入临床试验的１７００余 种，已投放市场的约１４０种，预计５年内投放市场的药物２００种以上。以上２２００多种药物中，８０％与免疫学相关，５０％与肿瘤相关。相比之下，截至目 前，我国只有２０个生物技术药品投入市场，十余种生物技术新药正处于临床试验阶段，另有４０多种基因工程药物处于研发阶段。与发达国家相比，我国生物技术 实验室技术差距不大，但在产业化方面与世界的差距正在逐渐加大：当世界有２０多种畅销生物药时，我国能生产１０种；而现在世界上有１４０多种时，我国却只能生产２０多种。芮国忠分析认为，造成如此大差距的原因主要有以下几点：第一，我国生物制药产业链的技术水平发展不够均衡，有些技术产业化所需的工艺和设备达不到标准；第二，产业内企业决策层的产业化意识还不够强，管理层对生物技术产业化的经验不够丰富；第三，由于缺乏对高投入、高风险的回报机制，所以对生物技术领域比较陌生的传统制药企业进入制药领域的信心不足；第四，目前我国在生物制药领域内专利的占有量比较低，仍以仿制生产为主，缺乏竞争能力；第五，我国生物制药技术下游工程技术的发展落后于生物技术的发展，不能满足生物技术产品工业生产的需要。可见，我 国国内生物制药产业化还没真正形成气候。

第三课、生物制药产业分析报告

现代生物技术(生物工程)是指对生物有机体在分子、细胞或个体水平上通过一定的技术手段进行设计操作，为达到目的和需要，以改良物种质量和生命大分子特性或生产特殊用途的生命大分子物质 等。包括基因工程、细胞工程、媒工程、发酵工程，其中基因工程为核心技术。由于生物技术将会为解决人类面临的重大问题如粮食、健康、环境、能源等开辟广阔 的前景，它与计算器微电子技术、新材料、新能源、航天技术等被列为高科技，被认为是21世纪科学技术的核心。目前生物技术最活跃的应用领域是生物医药行业，生物制药被投资者认为是成长性最高的产业之一。世界各大医药企业瞄准目标，纷纷投入巨额资金，开发生物药品，展开了面向21世纪的空前激烈竞争。

一、生物制药行业特点：

（一）行业进入壁垒高：

1、高技术：

主要表现在高知识层次人才和高新技术方面。生物制药是一种知识密集，技术含量高，多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证；药物的申报要求极为严格，包括临床实验及申报文件的编制等。

2、高投入：

生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房和设备仪器方面。美国 93年对生物工程业的开发投资约40亿美元，94年达到77亿美元，96年研究经费为79亿美元，并从股市增资45亿美元，97年风险资本投资者又向美国新的生物技术公司投入10亿美元以上。通常，一个新药的开发生产，有55%的工时用于研发，10%用于销售，19%用于生产还有其它。一个基因工程新药的开发费用平均需要1-3亿美元，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达6亿美元)。显然，雄厚的资金是生物制药开发成功的必要保障。另外，生物制药对医药厂房和设备仪器要求很高，且属于一次性投入，这又需一大笔资金。在中国国内，由于大多生物药物都属仿制，因此研发费用就很低。

3、政府直接干预：

药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、GMP等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。

（二）长周期：

生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、II、III期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年、甚至10-12年的时间。

（三）高风险：

生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。产品开发风险：研制开发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有 “两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价；一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5-10%。市场竞争风险：“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘落空，尤其是国外产品的冲击长期来看在所难免。

（四）高收益：

生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后 2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。仅仅是一个人体肥胖相关基因的克隆，便可以2千万美元的身价卖给Amgen公司，且随该基因的临床应用，Amgen将为之继续投资8千万美元；一旦开发成功投放市场，将获暴利。

二、中国国内生物制药业的发展现状与前景：

1983年国家科委建立了生物工程开发中心，“七五”期间又投资成立了基因工程药物、生物制品和疫苗等3个研究开发中心，专门从事生物工程产品的研究开发，并有计划地实施产业化；1993年生物工程学会的建立和中国国内最大的基因工程生产企业--深圳科兴生物制品有限公司在深圳的落成，标志着中国国内已具有一定的生物技术产品研究开发和生产能力，已掌握了最新的基因工程技术和下游生产纯化技术等。国家科委“九五”期间特别制定了“1035计划”，用以切实推动新药的研制与开发：“10”即研究开发出10个创新药物、10个首次上市的新药、10个基因工程药物；“35”即5个新药筛选中心、5个GLP(实验室质量规范)中心以及5个GCP(临床试验质量规范)中心。据不完全统计，中国国内目前有300多家单位从事生物工程研究，有200余家现代生物医药企业，50多家生物工程技术开发公司，其中有30余家已投入生产。

目前，中国国内已将生物医药产业作为经济中的重点建设行业和高新技术中的支柱产业来发展，在 一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基地，比如上海浦东生物医药开发基地，广东中山健康产业基地等，在深圳、上海、长春、厦门、杭州等 地，一些生物技术骨干企业已经迅速崛起。

中国国内生物医药产值 “八五”期间每年保持15.8%的增长速度，几乎是每四年翻一番。在未来的若干年内，中国国内生物医药的年平均增长率也将不低于12%，高于国家8%的经济增长速度。中国生物工程产业的崛起必将成为21世纪国民经济的增长点。

三、中国国内当前生物制药产业开发的几大误区：

由于受技术水平的限制(基础研究、试验设备、人才队伍落后)、投资风险意识的淡薄(资金投入不足、投资前期研究少，科研成果转化过程中存在着资金瓶颈效应)、科研成果产业化存在着较大的制度缺陷(尚未建立起适应于知识经济时代的融资体制、对高新技术保护不足等)，使得中国现有的生物医药企业多未形成专业化和规模经济，创造少、引进多，随着“入关”的临近，知识产权保护问题和国外产品的冲击将越来越严重。具体表现为：

（一）对知识产权、专利制度的认识十分薄弱： 主要表现在两个方面：

1、不尊重别人的知识产权，仿制过多，创新不够：

目前中国国内新药开发一般走 “国外组件、中国国内组装”的道路，仿制或直接引进专利保护期外的产品。目前，中国国内已批准上市的基因工程药物中只有重组人-1b干扰素(rhu IFN-1b)、重组牛碱性成纤维细胞生长因子(r-bFGF)和重组链激(r-sk)是国家I类新药，其余基因工程药物均仿制而来。

2、缺乏对创新成果的知识产权保护意识和专利申报意识：

从表面来看，“仿制”一改药物“创新难度大、周期长、投资高、风险大”的“不足”，使中国国内“新药的研制”低投入、低风险、高收益、短周期(国外研究一个新药要花费8-10年的时间，平均花费3亿美元，而中国国内仿制一个新药仅需要几百万人民币，5-8年的时间)；但事实上，新药开发是制药产业的生命线，新药专利的研制只要1-3年，一旦有了高价值的专利，所有投资的回报都可以在新药获准上市前通过出售该项专利获得(或将公司上市获得)而中国国内政府和科研人员对知识产权保护和专利申报重视不够，使得大量的科研成果和遗传资源发生外流。

（二）各自为政、重复现象严重：

“投资少、见效快、收益高、风险低”的仿制道路，吸引着众多厂家“趋名逐利、一哄而上或一哄而下”，违背了现代生物医药产业特别是创新药物的发展规律。据不完全统计，世界上最为畅销的几种药物在中国国内重复现象严重：干扰素(IFN)，20多家；重组人生长激素(rhGH)，5家；促红细胞生成素(EPO)，生产企业已有六家，正待申报的10多家并还有不少厂家准备投入；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，中国国内现只有杭州九源98年获准正式生产，另有35家正申报同种基因药物(仅此一项就浪费数十亿元)；与G-CSF效果类同的粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也有8家生产；白细胞介素-2(rhuIL-2)，仅是一种癌症辅助治疗药物，却批准了至少9家的产品上市，结果导致该产品1997年 陷入困境。可见，中国国内的新药开发工作缺乏重点和创新，缺乏综合协调作战的能力，重复开发现象普遍，造成了资源的巨大浪费，并使同类产品竞相降价竞争、利润趋薄；而且，新药开发后继乏力，企业难以形成专利产品，所能获得的垄断性利润很少，一旦产品更新换代或市场出现变化，企业的生产将极为被动，根本无法 适应竞争。

（三）资金投入不足，产业化、规模化较小： 目前中国国内各类生物医药公司 200多家，其中取得基因工程药物生产文号的约30家，1997年只有“深圳科兴”和“沈阳三生”两家企业年销售额超过亿元；全中国所有生物技术药品的生产规模和总销售额不及美国或日本的一家中等公司。企业小而散，生产水平低，单位成本高、利润摊薄、规模效益差、市场占有率低，因而受国外产品的冲击较大。

中国国内在生物技术产品方面重科研轻开发(研究开发领域中的“上游技术”与国际先进水平相比仅落后3-5年，但下游技术却至少相差15年以上)，各种环境条件不尽人意，60%的投资用于附属配套工程，公用设施利用率低，固定资产周转率低。

第四课、我国生物医药产业现状及发展分析

目前，生物医药行业发展越来越引人瞩目，再加上中国加入世界贸易组织 2年多来，全球化的市场日益真切地呈现在中国生物制药企业面前。生物制药企业如何有效参与竞争？生物产业能否成为中国经济新的增长点？这些问题已成为人们关注的焦点。

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生物技术药品市场现状分析

1997年全球生物技术药品市场约为150亿美元，之后每年保持着12%甚至更高的增长速度，2007年达到900亿美元，占同期世界药品市场总销售额的10%以上。市场占有率较高的品种主要有EPO(促红细胞生成素)，占全球整个生物技术市场的28%，其次是重组人胰岛素占18%，干扰素及集落刺激因子各占15%，生长激素占11%，纤维蛋白溶酶原活化剂占4%，其他药品类占9%。目前，国际生物技术产业呈现如下特点：

(1)投资热；

(2)战略联盟日趋频繁；

(3)生物技术新药不断出现；(4)R&D投入持续上升.我国生物制药的研究和开发起步于上世纪70年代，到了90年代已有许多产品步入产业化并陆续上市，据不完全统计，我国已有近16个产品投入市场，有20多种基因工程药物处于开发阶段。1996年我国生物技术药品产值约为18亿元，实现利润5亿元，到1997年底上市的基因工程药物有12种，年产值达30亿元，2000年产值则达到69亿元，2003年达到99亿元。有关专家预测，未来的若干年内，生物制药产业年平均增长率不会低于12%，发展前景广阔。

企业规模小，市场相对容量小，厂家众多，产品重复，是我国生物制药企业的特点。现在国内有200多家生物技术工程制药企业。目前在沪深股市中，涉足生物制药产业的上市公司共有67家，总销售额超过1亿元的不超过4家，过千万元的也只有十多家。全国基因工程药物总销售额不及美国甚至日本一家中等公司的年产值。从企业自身研发投入上看，多数跨国公司开发费都占其销售收入的10%以上，有的甚至高达30%。从筹资规模上看，欧美国家的风险投资机制较为完善，外国公司实行资本化运营，筹资能力较强。截至1997年，美国对生物技术的投资已超过500亿美元，而且还在以每年追加50亿美元的速率促进生物技术的发展，而我国总投入只在60亿元人民币左右，还不及国外大公司一个基因药物_年的销售收人。另外，无论是在销售网络的建设、运行机制和效率，还是在市场渠道的开发经验方面，国内制药企业都与国外公司存在较大差距。

但是，我们也应该看到，近几年国内部分制药企业已加大投入，具有独立研发能力。尽管我国生物制药业起步较晚，但起点相对较高，关键性设备均从国外引进，特别是在上游、中试方面与国外差距较小，这些为我国生物制药企业提供了可利用的客观条件。

现对国内销量大、有较好临床疗效的重点产品重点进行分析：

(1)促红细胞生成素：是目前世界范围内临床疗效最显著、销售额最可观的一种生物技术产品。这几年销售额﹁直列该类产品的前3名，年增长率超过10%。国内已有近10家企业开发成功，并获准进入临床试验。但该产品在国内市场的销量没有在西方国家大，估计在10亿～20亿元人民币。现在国内市场上销售占主导地位的厂家为美国安静公司和日本东凌公司。该领域的主要利润被规模化生产的外资企业获取。

(2)干扰素：目前国内有20多家公司从事基因工程干扰素的生产和销售，全球的销售额在20亿美元左右。由于国内干扰素市场已趋饱和，因此今后几年可能会出现弱增长或负增长，但由于适应症不断增加，仍会给商家带来较大的收获。我国生产规模大的企业为民营企业沈阳三生、科兴集团和海王生物。该领域的主要利润被有规模化生产的民营企业获取。

(3)人胰岛素：该产品1982年上市，是最早上市的生物技术药物，市场容量巨大。据保守估计，我国现有糖尿病患者3000万，且每年以20%左右的速度增长，人胰岛素比从动物脏器提取的胰岛素疗效更确切，市场前景光明。通化东宝是首家在中国生产基因人胰岛素并率先成功出口基因工程药物的公司，也是国内独家规模化生产基因人胰岛素的公司，该产品将给公司带来很大的经济效益。

(4)集落刺激因子(GSF)：从国内情况看，GSF系列的市场预计大于EPO，市场前景非常乐观。国内大约有十几家企业拿到了GM-GSF生产批号，市场竞争激烈。但该产品市场容量较大，前景仍可看好。

(5)人生长激素：该产品属上市较早的生物技术药物，但由于适应症范围较小，市场也较小，近年来的销售额一直较稳定。

(6)基因工程乙肝疫苗：国内主要有天坛生物和深圳康泰公司具备基因工程乙肝疫苗生产技术(从美国默克公司引进)，两家公司的规模在全国居于领先地位。其他生产厂家生产技术与规模较小。合资企业史克必成在基因工程乙肝疫苗市场也占据了一定的市场份额。

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国内企业面临的挑战与出路(一)强势和机会

以现代生物技术为主的生物制药是21世纪最具发展潜力的产业，我国生物制药经过20世纪90年代的发展已初步具备产业规模。近年来，国家高度重视生物技术的发展并出台相应的政策，给我国生物医药的发展带来了活力和机遇。去年发生的SARS疫情也促进了我国对生物医药产业的投入，给生物医药行业的发展带来机遇。目前相关企业正在加紧研发对病毒感染有效的干扰素新剂型，给因为价格战而蒙上阴影的生物技术板块带来一些新的希望。

(二)弱势和挑战

我国生物制药产业虽然发展较快，但也存在严重的问题，如资金投入少，研制开发力量薄弱，技术创新落后；在药品开发与生 产上重复建设现象严重；力量分散，企业规模小，整体生产现代化水平不高，设备落后；市场开发理念失常，缺乏品牌意识；企业管理相对滞后，技术兼经营性人才 匮乏；企业相互之间缺乏交流和合作。

目前，全世界排行前十位的制药公司已全部进入中国市场，排名前25位的制药企业中有15家在中国设有办事处机构。这些企业在中国加入WTO后，从政策上可能获得“准国民待遇”，对我国生物制药行业造成冲击。

(1)进口药品。从进口关税看，目前药品制剂的进口关税为20%。加入WTO后，10年内将降低到6.5%的水平，国内生物制药企业将逐渐失去靠关税政策保护的竞争力。

(2)外资企业的直接进人。国外生物制药企业在国内独资或合资建厂明显增多。他们依靠资金和技术优势，对我国正在发展的生物制药业产生了巨大的冲击。

(3)国外的新药开发。由于我国新药研制投入的严重不足，导致新产品的研制缺乏竞争力，新药开发进展缓慢。同样研制一种新药，一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权，就会使国内企业的前期开发投资落空。

(4)国外公司市场开发的优势。国外许多大公司在新产品进入市场头几年都以巨额投资培育市场，并且可以在长时间不盈利的情况下继续生存，这是中国公司无法相比的。

(5)知识产权纠纷。由于我国大多数生物药品为仿制品，加入WTO后存在两个方面的问题：一是产品出口受限；二是仿制专利产品的做法将会受到限制。

(三)风险

(1)我国生物制药行业最大的风险是如果不能及时开发出自己的产品，就会沦为国外企业产品的出口国。

(2)据权威专家预测，自从加入WTO后，我国生物技术药品的发展趋势是国内生物制药企业将逐渐失去靠关税政策保护的竞争力。

(3)低水平的重复建设使生物医药市场展开了激烈的价格战，从而使生物技术板块的发展蒙上了阴影。

研究发现，我国的生物医药行业由于生物技术产业基础比较薄弱、具有知识产权的独家产品少，因此市场很快就陷入了价格战，给生物制药企业以沉重的打击，生物制药板块也一蹶不振。人们对生物技术的投资兴趣明显减弱，2002年风险资金对生物技术领域的投资更是降到了近5年的最低点。

(四)发展方向

进行创仿结合，才有可能获得长足的发展，国内生物制药企业应该立足创新，从以下方面加以突破。

(1)草药有效生物活性成分的发酵生产。中草药经发酵、酶化后，其有效成分能被充分分离、提取，使其更具有生物活性，服用后能被人体大量、快速吸收，达到祛病、健体、双向免疫调节功能。因此，应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成分，发展具有中国特色 的生物技术前景广阔。

(2)改造抗生素工艺技术。目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，培育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术――青霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成青霉素，加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。

(3)开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生物激素与TPA等。

(4)开发靶向药物。以开发肿瘤药物为重点，解决目前治疗肿瘤药物“敌我不分”的问题。

(5)发展氨基酸工业。主要对传统工艺进行改造，应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业。

(6)人源化的单克隆抗体的研究开发。目前单克隆抗体多为鼠源性抗体，注射人体后会引起抗体(抗抗体)或“激发”免疫反应。目前国外已开始研究噬菌体抗体技术、嵌合抗体技术、基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。

(7)血液制品替代品的研究与开发。由于人血难免被各种病源体污染，如艾滋病毒及乙肝病毒等，所以，利用基因工程开发血液替代品的市场前景引人关注。

第五课、生物制药：春天还有多远？

当网络经济到底是不是泡沫的争论逐渐平息之后，人们开始关注下一个风险投资的热点，生物技术由此浮出水面。正如比尔 盖茨的预言所说：下一个首富可能是从事生物技术的投资者。

我国的生物技术特别是在产业化水平上与美国等发达国家有很大差距，但不少业 内人士认为，只要国家相关政策制定者、金融投资者、产业内部技术和管理人员以及产品营销和市场整体运作水平等方面逐渐成熟，若干年后生物技术产业将有可能成为最先赶上甚至超过发达国家的一个经济领域。

差距带来发展机遇

在发达国家，医药工业已成为蓬勃发展的庞大产业，而随着生物技术的迅猛发展，生物技术产业愈来愈成为医药产业中的焦点。目前美国和欧洲分别拥有生物技术公司1300家和 200家，有人预测到2025年美国生物技术市场的贸易额将达到25200亿美元，欧洲国家在5 年内也将达到3360亿美元，日本到2010年将达到2080亿美元。

国际医药产业巨大的经济效益来源于创新，发达国家现代生物医药产业都拥有自己实力雄厚的研究机构，通常每年投入的经费占全部销售额的15％－20％，而美国每年用于研究开发生物药品的投入占总投资额的60％－70％。每个大型医药公司都有自己的“拳头产品”，单个产品的年销售额就可达到十亿至几十亿美元。公司拥有这些产品的知识产权，国家给予专利保护，产品可以在10年或更长时间内独占市场，一个产品就可赢得丰厚的利润，再从利润中拿出巨额资金投入研究开发新的具有知识产权的创新药物，周而复始形成良性循环。

我国的医药企业规模小而分散，基本不具备自己创新药物的开发能力，生产的产品基本是引进仿制产品，重复开发投资现象也非常严重，恶性竞争必然带来效益低下的状况。我国药品进口额呈逐年上升趋势，三资企业产品销售额也在逐年增长，一份国外研究报告中指出： “如果政府不干预，中国的医药市场将在5年内完全被国际医药大公司操纵。”

沈阳三生制药股份有限公司董事长兼总裁娄丹在谈到这个话题时说，有差距并不意味着没有机会，三生很早就看到了国内研发能力与国际现代生物技术水平之间的巨大差距，所以他们把目光转向与国际合作，并在美国设立研发中心，这一举措使三生公司受益匪 浅。该公司在国内独立开发干扰素和白细胞介素－2时，分别用了9年和11年时间，而三生设在美国的研究开发中心开发成功重组红细胞生成素，耗时仅4年半。现在三生正在开发的国家一类新药——血小板生成素已与美国的开发进程齐头并进。

据北京大学副校长、从事生物工程研究的陈章良教授分析：政府从上到下对生物技术研究开发的支 持和政策扶持；国内各大企业（包括民营企业）对生物技术的关注和资金投入；我国金融界积极参与生物技术产业的发展，尤其是许多上市公司都参与了生物技术的 开发；而我国生物技术产业领域目前已经汇集了一批自己培养和从国外归来的具有高学历、高素质的科学家和企业家，这四方面的因素对于我国生物技术产业的快速 发展起到了很重要的作用。

生物制药如何体现产品价值

生物技术产业从研发直至产品上市是一个系统工程，需要有科学头脑的企业家和懂得“经营”的 科学家共同完成才能实现产品价值的最大化。美国大洋生物技术公司董事长兼金赛狮生物技术开发有限公司董事长胡放博士将生物技术产业形容为一个链条，他说，整个链条应相互适应，任何环节存在限速因素都将导致整个系统的减速。作为生物制药企业的决策者的任务就是如何使自己的企业与整个链条匹配，找到“出口”和“入口”。该公司副总经理卓冰认为，生物技术产品在整个链条的不同环节有相应的市场定位，一是产品市场，即出售最终的生物医药产品；二是技术市场，即通过转让、贸易等手段，投资获得回报；三是资本市场，通过上市等方式体现公司的价值，而投资家、风险投资公司就是这个市场的顾客。

北京北医联合药业有限公司总经理宋东光女士把生物制药产业的链条更具体地加以了表述。在不同时期注入资金以及获得的回报都会不一样，总的来说，越早进行投入的资金要求越小、承担的风险越大、获取回报的周期越长，但收益也有可能最大 种子期与创立期投资比例为1:100。宋总认为，种子期是生物医药企业投资的最佳时机，而券商投资比较好的时机在创立期。

风险投资对于生物医药产业意义重大 在世界各地的生物技术产业的发展中，风险投资都起到极其重要的作用。生物医药行业是北京科技风险投资股份有限公司的重点投资领域之一，该公司副总裁张小军先生在分析我国生物医药行业的前景时认为，我国的研发力量与发达国家相比非常薄弱

第三篇：生物制药技术

08药学***3陈省委

组合生物合成药物进展

摘 要50年来抗生素在人类疾病治疗中发挥了重要作用,今后的几十年里它们也将是关键的治疗剂。尽管在过去的20年中通过靶向筛选发现了一些微生物药物,但是这种筛选方法很难发现新类型药物。组合生物合成可以弥补这种不足,通过基因工程方法改造微生物基因和酶,产生新的抗生素,发现那些在自然界中不能发现的药物。

关键词 基因工程合生物合成新抗生素

微生物种类繁多,其产物化学结构丰富多彩,生物活性十分广泛,是开发各种新产品的丰富资源,但是传统的筛选方法已远远不能满足社会发展的需要。随着分子生物学和生物技术的发展,以及基因组学、蛋白质组学、生物信息组学、代谢组学研究的深入,人们对微生物基因组的研究也有了显著进展,已经阐明了许多与微生物代谢有关的生物合成基因,为微生物组合生物合成药物的研究和开发奠定了良好的基础。

一、研究背景

自1928年弗莱明发现青霉素和1942年瓦克斯曼发现链霉素以来,微生物药物在疾病防治和拯救人类生命中起着十分重要和不可替代的作用,特别是抗生素被国外科学家誉为20世纪医学领域的皇冠宝石。微生物药物一直是临床最常用的药物,在西方发达国家,抗生素占临床处方药物的20%以上,在中国约占处方药物的30%。但自上世纪70年代后,随着脊髓灰质炎、天花、麻风等传染性疾病先后在全球范围内被消灭,国家对微生物药物研究的支持逐渐下降,抗传染病药物研究进入了困难时期。上世纪90年代后,我国在已有亿乙肝病毒携带者的基础上,又出现了100万以上人类免疫缺陷病毒(HIV)携带者。2002年末以来,重急性呼吸窘迫综合征(SARS)的出现使我国的传病控制告急,不得不重新思考微生物药物的研究策略在新的时期里,微生物药物研究再度升温,原因

①新病原微生物不断出现,如SARS、艾滋病(AIDS)疯牛病等;②生物武器的使用,如炭疽等;③各种耐菌株在世界范围的传播;④许多传染性疾病,如肺核、血吸虫病等的死灰复燃。目前国内外侧重研究的生物药物,主要有抗新病原微生物,抗耐药菌,抗病毒,抗肿瘤抗生素以及微生物来源的生理活性物质。微物药物的研究主要

包括以下内容:①抗新病原微生药物的寻找与开发;②细菌耐药机制及其抗耐药细药物研究;③微生物药物的生物合成基因研究;④组生物合成微生物药物研究。其中组合生物合成微生药物是近年发展较快的研究领域,将在创新药物研中发挥重要作用。

二、组合生物合成生物技术,尤其是基因工程技术的不断发展,为生物医药领域开辟了广阔的前景;通过基因工程技术所得到的药物也在临床治疗某些疑难疾病中发挥着越来越重要的作用。

广义,基因工程产品分为两类

①单基因直接产物。通常是指单个基因编码序列的翻译产物(蛋白质),它们一般是生物大分子如干扰素和单克隆抗体,目前生物医药领域中开发的多数产品均属于此类,其中包含有效地用于临床治疗的如重组人胰岛素、干扰素和促红细胞生成素。我国在此领域独创的药物不多,而且这类药物的一个突出缺点是它们比较容易被仿制,只要有了相应的细胞系即可利用基本设备进行生产。

②多基因间接产物。是指由多基因编码的多酶体系介导而合成的小分子化合物和多肽,包括自然界由微生物和植物产生的天然产物,如抗生素、生理活性物质或萜类化合物等结构比较复杂的化合物。它们品种繁多,性能各异,仅就目前研究得比较深入的聚酮体和萜类化合物,就包括具有抗肿瘤作用的阿霉素、紫杉醇,具有免疫抑制作用的FK506、西莫罗司,具有降血酯作用的洛伐他汀、银杏内酯,具有抗结核杆菌作用的利福霉素,抗疟药物青蒿素等。

组合生物合成(combinatorial biosynthesis)是在微生物次级代谢产物合成基因和酶学研究基础上形成的。组合生物合成的概念是结构不同但生物合成途径相似的抗生素生物合成基因之间可以进行重组、组合或互补产生新结构的化合物。尽管微生物药物的结构多样,但形成这些产物的主要生化反应机制却基本相同,它们通常是由非常简单的化学物质,如小分子羧酸和某些氨基酸作为合成起始单位和延伸单位,通过由一系列基因编码的多酶体系参与的生物化学反应(构成一个合成途径)而形成的,参与这些天然产物生物合成的多酶体系是由多个结构明显分开的功能区域所组成。研究表明,参与这类小分子生物合成的基因通常是连锁或邻接而构成一个基因簇(cluster),这为基因的克隆和操作提供了方便,同时由于参与

次级代谢生物合成酶系对底物的特异性,专一性要求不是很严格的,对结构相类似的底物均可识别,这一特点为不同基因组合产生新的化合物创造了条件。因此,有针对性地对某些基因进行操作,如替换、阻断、重组以及添加、减少组件等,均有可能改变其生物合成途径而产生新的代谢旁路(metabolic pathway),继而形成新的化合物,这就为组合生物合成提供了基础,国际上已有通过这些手段得到多个化合物的报道。

三、研究的科学意义

开展微生物基因工程组合生物合成创制新型药物研究,具有如下意义。

1、利用组合生物合成体系,完成化学方法不能完或难以完成的活性化合物的合成,如抗癌药物紫杉(taxol)等;这类活性化合物在自然界中含量少、需要大、医学价值高,而且通常化学合成困难(成本高,难大,环境污染严重),为了确保红豆杉资源的可持续用,除正在开展的苗圃栽培,并以苗圃作为紫杉醇提的原料之外,通过生物合成来使它们具最终的商业值是一个极具潜力的手段。例如,与抗癌药物紫杉醇用相似的埃波霉素(epothilone)已在链霉菌中通过合生物合成方法获得表达,现已进入开发研究阶段。、对一些现有的结构复杂的天然产物如青蒿素银杏内酯等有效组分进行定向合成,对临床用抗生品种进行有针对性的修饰和改造,如对红霉素进行造产生酮内酯型的大环内酯类抗生素,获得对临床药菌具有活性的抗生素衍生物;或者通过对现有天产物或抗生素的结构改造,获得具有全新活性的或化性能有明显改善的天然产物或新抗生素。、组合生物合成产生新化合物的潜力很大,化合数是以可操作基因的指数方式形成,如设R为可利的基因数,n是每个基因的不同等位形式(即不同天产物来源的数目),从理论上讲经过基因组合可得Rn种排列组合,即得到Rn个化合物。通过组合生合成,获得一大批新化合物,作为高通量药物筛选样库的来源之一。、由于多基因组合操作的平台是以易于大规模产的微生物体系为基础,使创制新型药物的研究便产业化。、组合生物合成的研究,必将推动我国在基因水对天然资源的利用,更好地利用植物代谢产物,挖掘前实验室条件下无法进行培养的生物体,包括海洋的生物体。随着研究和应用的发展,植物和海洋生物级代谢产物的组合生物学研究,也将蓬勃

发展起来。

四、国内外研究现状

1985年,Hopwood教授[4]在世界首次报道用遗工程的手段合成“非天然”的天然产物isochromanequinone,该工作为后来的组合生物合成奠定了础。在以后的十几年里,这一领域成为天然产物代工程研究中最活跃的领域,许多微生物次级代谢研的专家都加入这一领域的工作,因为组合生物合成潜力制造出很多先导化合物。目前的发展趋势由最初的基础研究逐步演变为基础与应用兼顾,有的地向产业化迈进。该领域的研究也同样得到工界的重视,美国加州高新技术产业公司研制的埃波素(epothilone D)已进入III期临床评价阶段。埃霉素原来由纤维堆囊黏细菌产生,其产量低,繁殖时间长,产品无法进行产业化生产。该公司利用基因组合技术使纤维堆囊黏细菌的埃波霉素生物合成基因在链霉菌中得到表达,并通过酰基转移酶域替换及羟基化酶基因的阻断,获得了主要产生埃波霉素中抗肿瘤活性最好组分的epothilone D的基因工程菌。我国自上世纪80年代初开展以多基因组合工程技术研制新药的研究,在聚酮类抗生素如大环内酯类抗生素、利福霉素、安莎霉素及抗生素产生菌分子生物学研究方面,取得一定进展。国家重大专项支持的基因工程必特螺旋霉素己进入临床研究,基因工程必特螺旋霉素的研制为组合生物合成技术应用于小分子化合物的创制中提供了良好的工作基础和经验。我国微生物代谢产品研究历史悠久,已形成多学科协调合作的体系,近年来在国家的支持下该体系已得到一定的发展,加强了微生物及代谢产物资源的开发。我们已逐步建立难培养极端微生物和未培养微生物资源及海洋微生物的挖掘工作,建立并完善从土壤或其他来源直接分离DNA技术。我国有很强的有机化学合成能力,可以合成进行组合合成的起始单元,开展前体介导的组合生物合成(precursor-directed biosynthesis)研究。我们已建立并不断完善多种生物活性筛选模型,有天然产物化学分离鉴定及药理、药效、毒理评估的配套学科。

目前基因工程技术的发展水平,在单基因操作方面已经比较成熟;在多基因操作层次上虽然技术难度相对比较大,但近年来在此研究领域已有了迅猛的发展,已积累了较好的研究基础,许多次级代谢产物生物合成基因簇已得到克隆,基因结构与功能已得到阐明,并且发展了一系列大容量载体和合适的宿主表达系统。组合生物合成已形成国际药物领域研究的热点和一个重要发展方向。

五、研究方向与前景

我国天然微生物及植物资源丰富,以微生物作为平台的药物生产历史悠久、种类繁多,利用这一宝库开展组合生物合成研究,建立新型化合物库,作为新型药物或先导化合物的重要来源之一,有重要的理论与实际意义。组合生物合成为当今世界研究热点,我国也有一定工作基础,开展这方面的研究将有利于加深对次级代谢生物合成机理的研究与应用、促进生物技术新药研制中的作用,对发展我国新药有重要意义,并推动新药研究中高通量筛选技术与方法的建立与善,筛选出有价值的新药。

我们要重点加强难培养微生物及海洋生物资源挖掘工作,建立并完善从土壤或其他来源直接分DNA技术,以丰富组合生物合成基因资源;加强微物天然化学研究,建立微量、快速、高效鉴定天然产化学结构的技术和方法;充分利用我们已经建立的种生物活性筛选模型,通过广泛地联合与协作,扩展合生物合成技术在创新药物中的应用,建立我国基工程微生物组合生物合成创制新型药物或先导化合研究的技术平台。该研究将有助于开拓和促进我国新技术在新药研究与开发中的应用,对创制具有我自主知识产权的新药将会有积极推动作用。

对本课程的意见：

1、可能是因为选课人太少的问题，上课的时候没有很好的听课气氛，不过主要

还可能是自己的原因，自己不能集中精神听讲。

2、以后只要选课的人比较多了，应该会好一些，上课的人少了，总是觉得就像

这门课不重要，老师讲的很清晰，主要是我们上课时常开小差。自从上了大学，就没太有人管了，有时听起课来就爱听不听，这倒是对每门课都差不多的。

3、课堂上可以稍微提问一下，因为提问往往可以引起同学们的注意，这样走神的情况可能会少一些。

4、课堂中还可以穿插一些与课程有关的历史、说一下那些地方比较适合做研究、考研究生去哪里比较好啊什么的，这样既可以对现在的科研大环境有所了解，课堂内容也不至于太单调。

最后谢谢老师兢兢业业地为我们把课上完，尽管上课人数少，你还是把课完整地给我们讲完，谢谢老师为我们的付出。

第四篇：生物制药考试

生物制药试题

1、简述基因工程药物生产的基本过程？

（1）目的基因的分离和提取（2）.目的基因与载体结合构建重组体（3）重组体导入宿主细胞（4）重组体的筛选、鉴定和分析（5）目的基因的表达

上游阶段：主要是分离目的基因、构建工程菌。目的基因获得后，最主要的就是目的基因的表达。选择基因表达系统主要考虑的是保证表达的蛋白质功能，其次是表达的量和分离纯化的难易。此阶段的工作主要在实验室内完成。

下游阶段：从工程菌的大量培养一直到产品的分离纯化和质量控制。此阶段是将实验室的成股票产业化、商品化，主要包括工程菌大规模发酵最佳参数的确立，新型生物反应器的研制，高效分离介质及装置的开发，分离纯化的优化控制，高纯度产品的制备技术，生物传感器等一系列仪器表的设计和制造，电子计算机的优化控制等。

2.现代生物技术包括哪些？在生物制药领域的主要应用是什么？

酶工程、发酵工程、细胞工程、基因工程、蛋白质工程

1.抗生素不仅可用于治疗细菌感染而且可用于治疗肿瘤以及病毒引起的疾病。一个好的抗生素应具有较广的抗菌谱外，还应具有较好的选择性，不产生过敏和耐药性，有高度的稳定性，收率高，成本低，适于工业生产.目前生产和应用的抗生素还不能完全满足以上要求 利用发酵技术生产的“抗生素”可以把微生物代谢产生有用的物质起到对人类疾病的预防和治疗。还可以通过发酵工程技术生产维生素类药物，多烯脂肪酸，医用酶制剂。

2．运用固定化技术制备药物及中间体固定化技术主要指酶、完整细胞的固定化，采用固定化技术后，酶既不会流失，也不会污染产 品质量。固定化细胞可以使酶在细胞内环境中发挥作用，酶活力损失少，而且免除了破碎细 胞提取胞内酶的手续。固定化酶在经过滤或离心后可以长期重复使用，而且它的稳定性也得 到提高，在实际应用中，固定化酶可以装在反应器中，使整个生产连续化进行，有利于生产 的自动化控制，提高生产率。

3．利用动物、植物细胞和组织培养来提供药物，通过 动物细胞培养，已可获得病毒疫茵、干扰素、激素、单克隆抗体、免疫制剂及特殊的酶和物质。把植

物细胞或组织从植物体内分离出来，并在比较简单的培养基中进行培养可获得药品，具有不受气候影响、稳定供应、在 控制条件下生产、可采用连续方法生产等优点。

4.基因工程技术在药物生产过程中主要用子改良工业生产菌种、提高菌种生产能力和性 能、提高有效组分含量、简化工艺提高收率、有利于提取精制等后处理工序，并可大大减少 环境污染等。随着对各种工业生产的微生物药物生物合成途径的深人了解以及基因重组技术的不断发展，应用基因工程技术定向构建高产菌株，改进药物生产工艺。

3、什么是人类基因组计划？它对生物制药有什么意义？

定义：人类基因组计划是美国科学家于1985年率先提出的，旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。

意义：1.人类基因组研究为生物制药提供了明确的目标，对人类基因组的研究最终将阐明疾病的发生机理和遗传基础。而这些问题一旦明确，生物制药就有了明确的目标，从而极大地减少药物研究的盲目性。

2.人类基因组研究推动了基因工程药物的发展 通过人类基因组研究，许多致病基因将被查明。无论在疾病的诊断还是防治方面，都为基因工程药物提供了广阔的研究领域。通过正常基因和致病基因的比较，我们将能发现征服疾病的途径，这些途径可能相当一部分是基因工程药物。因此，人类基因组的研究为生物制药提供了难得的发展机遇。可以相信，随着人类基因组研究的进展，通过转基因工程或克隆技术生产的试剂盒或治疗药品将逐渐增多。同时，基因工程药物的发展也使治疗成本大幅降低，4、什么是分子标记？简述分子标记在药用植物中的应用。

定义：分子标记是生物遗传标记的一种。指受基因控制并且能够稳定遗传的,能代表个体或群体的遗传特征,并可被用作遗传分析的物质。

广义的分子标记是指可遗传的并可检测的DNA序列或蛋白质。狭义分子标记是指能反映生物个体或种群间基因组中某种差异的特异性DNA片段。

概念：是以个体间遗传物质内核苷酸序列变异为基础的遗传标记，是DNA

水平遗传多态性的直接的反映。

应用： DNA作为植物的遗传物质,具有稳定、可靠、不受外界因素影响的特点,目前利用不同种类的分子标记开展中草药植物的种属分类工作取得了很大进展。采用的分子标记多种多样,以RAPD标记较多见。所涉及的中草药植物总计达到近百种之多,对于不同的中草药的不同种的分类来讲,利用分子标记技术不仅可以对分析结果进行聚类分析,而且可以获得与种有关的DNA 带型。

1.近缘药用植物品种的DNA分子鉴定近缘药用植物品种的鉴定往往采用传统的生药学方法,但近缘药用植物品种在外观形态、组织特征、化学成分等方面十分相似,难以准确辨认。而DNA分子遗传标记能够从分子水平上检测生物的遗传背景差异。

2.药用植物道地性分析药材的“道地性”是中草药研究的一个重要的方面。采用DNA分子诊断技术并辅以形态学分析,可以从分子水平上来揭示药材的“道地性”。

3.分子标记辅助药用植物育种 品质选育传统上主要是依据一些形态、生理生化性状选择亲本及子代。分子标记相对于形态标记具有无可比拟的优越性。在基因定位基础上,借助与有利基因紧密连锁的DNA标记,在群体中选择具有某些理想基因型和基因型组合的个体,结合常规手段,培育优良品种。这种将标记基因型鉴定整合于经典育种研究中的新型育种方法,称为分子标记辅助选择。

利用分子标记技术在农作物中定位了大量的主效和微效基因,有关的分子标记辅助选择已成功展开并获得了显著的进展。在中草药植物的育种研究方面,可以利用分子标记在育种过程中进行亲本性状的鉴定、检测,辅助选择亲本及子代,加速品种的培育、缩短育种周期。

5、什么是反义RNA?与传统药物相比，反义RNA作为基因治疗药物的主要优点。

定义：反义RNA是指与mRNA互补的RNA分子，也包括与其它RNA互补的RNA分子。由于核糖体不能翻译双链的RNA，所以反义RNA与mRNA特异性的互补结合, 即抑制了该mRNA的翻译。通过反义RNA控制mRNA的翻译是原核生物基因表达调控的一种方式。

定义：通过人工合成反义RNA的基因, 并将其导入细胞内转录成反义RNA，即能抑制某特定基因的表达，阻断该基因的功能，有助于了解该基因对细胞生长和分化的作用。

反义RNA，根据反义RNA的作用机制可将其分为3类：Ⅰ类反义RNA直接作用于靶mRNA的S D序列和(或)部分编码区，直接抑制翻译，或与靶mRNA结合形成双链RNA，从而易被RNA酶Ⅲ 降解；Ⅱ类反义RNA与mRNA的非编码区结合，引起mRNA构象变化，抑制翻译；Ⅲ类反义RNA则直接抑制靶mRNA的转录。

1.从癌组织中分离出mRNA, 合成相应的反义RNA。将反义RNA 引入癌细胞阻止癌基因的表达, 抑制癌蛋白的产生, 从而可控制细胞的恶性增殖。反义RNA 可以特异性地抑制癌

基因的异常表达或抑制肿瘤癌细胞特异蛋白质的表达, 诱导肿瘤癌细胞调亡, 因而可应用于癌症的发病机制和治疗研究。

2.在治疗病毒性感染疾病上, 由于病毒核酸的序列比较明确, 易于人工合成相应的反义寡聚核苷酸,来抑制病毒基因的表达。反义RNA 能有效地阻断La Crosse 病毒(LCV), 并且来自dengne Viruses 区的反义RNA 更能有效阻止同源病毒的复制, 且阻断时间和最小片段的反义RNA都能确定, 它可以弥补接种等传统方法存在的不易达到阻止效果和效率较低的缺点。

（1）特异性强反义RNA 在宿主细胞内可以特异性地识别、关闭某一基因, 阻断靶基因的表达, 甚至可以选择性地抑制单一启动子控制的多基因区内某一基因的表达, 而不影响其它基因的表达。

（2）操作简便, 靶mRNA 范围广可以大量地设计合成反义RNA(或反义RNA片段), 仅需要知道病毒、基因或病变细胞的序列信息及其编码蛋白的功能。多个反义RNA 可同时封闭多个基因, 在核内和胞浆中都能发挥作用, 用于治疗多种疾病。（3）安全性好 反义RNA 只与特定的mRNA 结合, 不会因改变基因结构而引起突变, 在剂量多的情况下可以被RNase 水解。与合成药物相比, 副作用较小。而且将含有反义RNA 基因的载体引入原代细胞, 可形成持续稳定的感染细胞系, 使后代具有遗传的抗病毒或抗病特性。

第五篇：生物制药求职信

尊敬的领导：

您好！

非常感谢您能在百忙之中翻阅我的求职信，我是一名即将从金华职业技术学院生物制药专业毕业的大学生。我很荣幸有机回向您呈上我的个人资料。在投身社会之际，为了找到符合自己专业和兴趣的工作，更好地发挥自己的才能，实现自己的人生价值，谨向各位领导作一自我推荐。现将自己的情况简要介绍如下：

作为一名制药专业的大学生，我热爱我的专业并为其投入了巨大的热情和精力。在三年的学习生活中，我所学习的内容包括了从药学的基础知识到运用等许多方面。通过对这些知识的学习，我对这一领域的相关知识有了一定程度的理解和掌握，此专业是一种工具，而利用此工具的能力是最重要的，在与课程同步进行的各种相关时践和实习中，具有了一定的实际操作能力和技术。在学校工作中，加强锻炼处世能力，学习管理知识，吸收管理经验。众所周知，生物制药专业是21世纪的朝阳产业，特别是随着生物药物在全球的悄然兴起，该专业炙手可热，因此在此形式下我积极学习好本专业理论知识，学习制药的基本理论和基本知识及系统的药物学专业的基本训练，具有药物鉴定、药物制剂、质量控制及评价的基本能力。

我正处于人生中精力充沛的时期，我渴望在更广阔的天地里展露自己的才能，我不满足与现有的知识水平，期望在实践中得到锻炼和提高，因此我希望能够加入你们的单位。我会踏踏实实的做好属于自己的一份工作，竭尽全力的在工作中取得好的成绩。我相信经过自己的勤奋和努力，一定会做出应有的贡献。

愿贵单位事业蒸蒸日上！希望各位领导能够对我予以考虑，我热切期盼你们的回音。

此致

敬礼！