牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则（大全）

第一篇：牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则（大全）

附件6 牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对牙科种植手术用钻注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对牙科种植手术用钻产品的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围本指导原则适用于钢或硬质合金制作的牙科种植手术用钻。该产品用于口腔种植手术过程中，制备与所用种植体相匹配的种植窝洞。根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号公告附件），2018年8月1日起，牙科种植手术用钻“管理类别”为Ⅱ类，分类编码为17-04-07口腔车针、钻。

本指导原则不适用切削牙体组织、修复体的牙科车针，以及采用陶瓷等其他新材料制作的牙科种植手术用钻。

二、技术审查要点（一）产品名称要求产品的命名应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《医疗器械分类目录》等相关法规的要求，或在国家标准、行业标准上的通用名称。产品名称在通用名称基础上可带有表示用途、结构等的特征词，例如：牙科种植体手术用不锈钢牙钻、牙科种植用钻。

注：本指导原则下文中，产品简称为“牙钻”（二）产品的结构和组成牙钻由杆部和工作部分组成，工作部分材质为钢或硬质合金，如不锈钢、钛合金、碳化钨，或有表面处理。

（三）产品工作原理牙钻一种牙科旋转器械，有机用和手动两种形式，其中机用牙钻需配合牙科种植设备使用。

牙钻主要通过端刃和（或）侧刃切削。用于口腔种植手术过程中，对牙槽骨进行钻、削等操作，制备与所用型号种植体相匹配的种植窝洞。

（四）注册单元划分的原则和实例牙钻注册单元的划分，原则上应参照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条以及《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。

实例：不锈钢材质的牙钻与硬质合金如碳化钨材质的牙钻应划分为不同注册单元；

化学成分不同的不锈钢材质牙钻应划分为同一个注册单元；

临床应用技术不同的产品应划分为不同的注册单元。

（五）产品适用的相关标准表1相关标准 GB/T 191-2008 包装储运图示标志 GB/T 9937.3-2008 口腔词汇第3部分：口腔器械 GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 GB/T 16886.5-2017 医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验 GB/T 16886.10-2017 医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应 GB/T 16886.12-2017 医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品 YY/T 0268-2008 牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验 YY/T 0873.1-2013 牙科旋转器械的数字编码系统第1部分：一般特征 YY/T 0874-2013 牙科学旋转器械试验方法 YY/T 0967.1-2015 牙科旋转器械杆第1部分金属杆 YY/T 1011-2014 牙科旋转器械公称直径和标号 YY/T 1486-2016 牙科学牙科种植用器械及相关辅助器械的通用要求 YY 91010-1999 牙科旋转器械配合尺寸 YY 91064-1999 牙科旋转器械钢和硬质合金牙钻技术条件 ISO 1942-2009 《Dentistry.Vocabulary médecine bucco-dentaire.Vocabulaire second edition》注: 正文中引用的上述标准以其标准号表述。

上述标准包括了产品研发及注册申报资料中经常涉及到的标准，不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是审查产品技术要求中与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。应注意引用标准的编号、名称是否完整规范，年号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查，即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。

（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症产品用于口腔种植手术过程中，制备与所用型号种植体相匹配的种植窝洞。

禁忌症应当明确说明该产品不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。包括且不仅限于以下情形：

免疫缺陷。

精神疾病或严重心理障碍。

严重的精神系统疾病（如：中风，帕金森病，阿尔兹海默氏病）。

在牙科植入物介入前的三个月内有肿瘤和接受化疗或进行放射治疗的患者。

（七）产品的主要风险牙钻应按照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析。在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。

表2 危险（源）清单能量危害（源）示例生物学和化学危害（源）示例操作危害（源）示例信息危害（源）示例热能：

-高温。

机械能：

-振动；

-扭转力、剪切力；

-患者的移动和定位。

生物学的：

-细菌；

-病毒；

-其他介质（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

化学的：

-残留物；

-污染物；

-加工助剂；

-清洁剂、消毒剂；

-工作部分接触唾液、龈沟液和牙体组织的溶解和磨损；

-材料生锈。

生物相容性：

-致敏源或刺激，如镍过敏反应。

功能：

不正确或不适当的输出或功能；

功能的丧失或变坏。

使用错误：

缺乏注意力；

不遵守规则；

缺乏知识；

违反常规；

因产品脱落导致的吞咽或吸入。

标记：

不完整的使用说明书；

性能特征的不适当的描述；

不适当的预期使用规范；

局限性未充分公示。

操作说明书：

使用前检查规范不适当；

过于复杂的操作说明。

警告：

副作用；

一次性使用医疗器械可能重复使用的危险（源）；

服务和维护规范。

表3危害（源）、可预见的事件序列、危害情况和可发生的伤害之间的关系危害（源）可预见的事件序列危害情况伤害能量危害（源）热能；

-高温。

转动切削部位性能不稳定或冷却不够可能导致摩擦高温。

设备温度太高而烫伤病人或操作者。

烫伤或骨灼伤。

机械能-振动；

-扭转力、剪切力；

-患者的移动和定位。

产品的同轴度不够，引起过大的振动或摆动；

工作时，产品受力过大或患者移位造成牙钻杆部断裂。

错误的机械能或机械力施加到病人的组织。

机械损伤。

生物学和化学危害（源）生物学的：

-细菌；

-病毒；

-其他介质（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

生产环境和产品清洁未控制好导致产品受污染。使用前未进行灭菌/消毒处理。

重复性使用，造成交叉感染。缺少清洁、消毒和灭菌的经过确认的程序，或确认程序的规范不适当。

使用过程中细菌、病毒或其他微生物进入患者的体内。

细菌、病毒等感染。

化学的：

-残留物；

-污染物；

-加工助剂；

-清洁剂、消毒剂；

-工作部分接触唾液、龈沟液和牙体组织的溶解和磨损；

-材料生锈。

产品生产加工过程中带来非预期物质。

使用过程中涂层脱落。

患者接触到此类非预期物质。

毒理性伤害。

操作危害-功能功能的丧失或变坏。

产品功能丧失。

使用时导致无法正常使用。

治疗中断。

操作危害：

-使用错误；

-不遵守规则；

-缺乏知识；

-违反常规。

错误地使用了产品。

损坏产品或产生非预期的治疗结果。

治疗中断或失败。

产品脱落。

产品功能丧失。

使用时导致无法正常使用。

治疗中断或对患者造成伤害。

重复使用。

产品可重复使用，但应彻底消毒或灭菌，否则有微生物残留。

微生物交叉污染。

传染疾病。

信息危害-标记不完整的使用说明。

性能特征的不适当的描述。

使用说明书、标签等设计错误；

标签使用错误。

在使用、操作上误导用户，导致无法正常使用。

治疗中断或失败。

不适当的预期使用规范。

限制未充分公示。

设计错误；

标签使用错误。

在使用、操作上误导用户，导致无法正常使用。

治疗中断或失败。

信息危害-操作说明书使用前的检查规范不适当。

操作说明中注意事项未写明或标记不明显；

使用已损坏的产品；

使用了受污染的产品。

导致无法正常使用；

或出现非预期的结果，如损伤组织，微生物污染等。

治疗中断或失败；

微生物感染。

信息危害-警告一次性使用医疗器械可能再次使用的危害的警告未写清或标示不明显；

重复使用。

使用过程中细菌进入患者的体内。

交叉感染。

（八）产品技术要求应包括的主要性能指标参照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的规定编写产品技术要求。

本条款根据YY 91064-1999《牙科旋转器械钢和硬质合金牙钻技术条件》及行业现状给出需要考虑的产品基本技术性能指标，制造商可参考相应的国家标准、行业标准，根据自身产品的技术特点制订相应的要求，并在研究资料中提供性能指标或检验方法的确定依据。

1.材料牙钻工作部分应由符合YY/T 1486-2016标准要求的钢质或硬质合金制成，涂层材料（若有）应由符合YY/T 1486-2016要求的材料制成，材料类型的选择及处理方法由制造商决定。

杆部材料应符合YY/T 0967.1-2015标准的要求。

2.外观牙钻的表面应平整、光滑、匀称，不得有毛刺、裂纹、锈斑、污点等缺陷。如有刻度，应清晰可见。

3.尺寸牙钻各部位几何尺寸公差应符合以下要求：

长度、工作部分直径公差：±5%；

机用牙钻杆部配合尺寸及公差应符合YY 91010-1999或YY/T 0967.1-2015中对1型杆的要求。

4.表面粗糙度牙钻杆部表面粗糙度应符合YY/T 0967.1-2015中对1型杆部的要求。

5.硬度牙钻头部硬度应符合适用的标准，并根据临床要求自行制订。建议牙钻的工作部分硬度应不低于450HV5；

牙钻的杆部硬度应不低于250HV5。硬度试验应直接在最终产品的指定部位或制造商提供与其最终产品完全等同的材质和工艺加工的样块上进行。

6.颈部强度牙钻按YY/T 0874-2013中5.9的方法试验后应不断裂，且永久变形量应符合以下要求：

钢质牙钻应不超过0.08mm；

硬质合金牙钻应不超过0.05mm。

本试验应在灭菌热影响前、灭菌热影响后分别进行，其中灭菌热影响试验按照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法。

7.径向跳动牙钻按YY/T 0874-2013中5.8的方法试验，其径向跳动应符合以下要求：

钢质牙钻应不超过0.08mm；

硬质合金牙钻应不超过0.05mm。

本试验应在灭菌热影响前、灭菌热影响后分别进行，其中灭菌热影响试验按照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法进行。

8.切削性能（如适用）牙钻的切削性能可分为端刃切削（如适用）、侧刃切削（如适用）。制造商根据牙钻的功能特点列出适用的切削性能试验。

除一次性使用的无菌牙钻外，切削试验应在灭菌热影响后进行，其中灭菌热影响试验参照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法进行。

如按照本指导原则附录规定的方法进行切削试验：

端刃切削试验时，牙钻切削五个孔的平均时间应符合制造商技术要求的规定。

侧刃切削试验时，牙钻切削五倍头部直径距离的时间应符合制造商技术要求的规定。产品如有锥形钻头，制造商应明确其头部直径。

注1：制造商在进行切削试验时，按照适用标准或参考本指导原则附录“切削试验”方法进行；

也可依据临床使用操作方法（如：转速、冷却等因素）自行制订切削检验方法，自行制订方法应提供完整的支持性验证资料。

注2：切削性能试验应在以下（11）灭菌的热影响后进行。

注3：产品适用标准及本指导原则中未涉及的牙钻类型或其他工作端形状之牙钻切削性能由制造商自行制订，自行制订方法应提供完整的支持性验证资料。

9.无菌产品若无菌提供，应无菌。

若采用环氧乙烷灭菌，制造商还应规定环氧乙烷残留量限值。

10.耐腐蚀性牙钻按照YY/T 0149-2006中压力蒸汽试验法的规定的试验，应无被腐蚀的痕迹。

11.灭菌的热影响（一次性使用的无菌钻头不适用）经五次灭菌周期后，牙钻的工作部分无腐蚀痕迹，杆部不发生变形。

（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例 1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。

2.应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品，实例：在同一材料，同一类型的牙钻中，选择颈部载荷最大的产品检测颈部强度。

3.如其他产品的主要性能与被检产品不一致，则该产品也应作为典型产品进行注册检验。

实例：不同工作端形状的牙钻应作为典型产品分别进行注册检验。

（十）产品生产制造相关要求 1.应当明确产品生产工艺过程工艺过程可采用流程图的形式，并附有每道工序的操作说明，同时对过程控制要点进行详细说明。生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。

2.生产场地应详细说明产品生产场地地址、生产工艺布局、生产环境要求及周边情况。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十一）产品临床评价要求依据《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）附件《免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）》（以下简称《目录》），牙钻列《目录》第651项，产品名称“种植手术用牙钻”。注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号附件）及相关的文件要求提交临床评价资料。

列入《目录》的产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中牙钻的对比说明，提交的资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。豁免情况不包括与已上市产品材料、技术、设计或作用机理、功能等不同的产品。

若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》其他要求开展相应工作。

如通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》第六条开展。其中，数据应是合法获得的相应数据，对于拟使用的同品种医疗器械非公开数据等，申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。

如在中国境内开展临床试验，基本要求应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验设计指导原则》及本指导原则的要求。应对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告等。

注：如申请人提交产品的境外临床试验数据，应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求。

（十二）产品的不良事件历史记录牙钻断裂。

（十三）产品说明书和标签要求产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

医疗器械说明书和标签的内容应当真实、完整、准确、科学，并与产品特性相一致。医疗器械标签的内容应当与说明书及研究资料有关内容相符合。医疗器械说明书和标签文字内容应当使用中文，可以附加其他文种。中文的使用应当符合国家通用的语言文字规范。医疗器械说明书、标签的文字、符号、图形、表格、数字、照片、图片等应当准确、清晰、规范。

说明书中应对经风险分析后，针对剩余风险控制所采取的有关告知性、警告性内容进行充分的表达。

除一次性使用的无菌牙钻外，说明书中应推荐产品的清洗、灭菌/消毒方法（该方法应经过相应的验证）。

应详细说明牙钻的安装和使用方法、注意事项、警示以及提示的内容，明确产品禁忌症和其他应该说明的问题，并注明联合使用器械的要求、使用方法、注意事项。凡宣称产品性能和特点的，应当有产品技术要求或提交的注册技术资料依据。不使用“主要”、“等”、“无毒”等表述模糊和绝对性用词。

说明书不得有以下内容：

1.含有“最高技术”、“最先进”等绝对化的语言；

2.与其他企业产品的功效和安全性能相比的语言；

3.含有“保险公司保险”等承诺性的语言；

4.利用任何单位或个人名义、形象作证明或者推荐；

5.法律、法规规定禁止的其他内容。

（十四）产品的研究要求 1.产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

应说明产品材料的选择依据、材料来源，对所选用的材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，材料应当具有稳定的供货渠道以保证产品质量。对外购材料应当评估供方资质，提供材料的供方名录。建议在研究资料中同时提供产品结构示意图。

若对产品进行表面处理，应当提供表面处理工艺技术资料并对其表面特征进行表征；

应当提供表面处理方法、表面形态特征与产品安全性、有效性关系的研究资料。

2.生物相容性评价研究应参照GB/T 16886、YY/T 0268等适用标准对成品中与患者直接接触的材料的生物安全性进行评价。评价资料应包括：生物相容性评价的依据和方法、所用材料的描述及与人体接触的性质、论证实施或豁免生物学试验的理由、对于现有数据或试验结果的评价。评价的试验项目应至少包括：细胞毒性、皮肤刺激、皮内反应。

3.灭菌/消毒工艺研究产品通常以非无菌状态交付，由终端用户灭菌/消毒。

制造商应向医疗机构提供经过确认的灭菌/消毒方式，若该灭菌/消毒方式为行业内通用，那么制造商应提交灭菌/消毒过程对产品性能影响的相关验证资料；

若该灭菌/消毒方式行业内不通用，那么制造商除提交该过程对产品性能影响的相关验证资料外，还应当对灭菌/消毒效果进行确认，并提交相关资料。

4.产品有效期和包装研究产品为无源器械，若重复使用产品，应当提供重复使用验证资料。

产品有效期验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的有效期验证报告。产品有效期可采用实时老化研究、加速老化研究验证。

在有效期研究中，应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数如在产品技术要求中所描述的参数（如外观、颈部强度、径向跳动、切削性能（如适用）、耐腐蚀性、灭菌的热影响等），并提交所选择测试方法的验证资料。

若选择实时老化有效期验证试验，产品选择的老化环境条件应不低于产品说明书宣称的贮存、运输环境条件。

若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。建议合理选择时间点，进行充分验证。

产品包装验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验、极端温度试验、极端湿度试验等，提交产品的包装验证报告。包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；

包装材料与产品的适应性；

包装材料与成型和密封过程的适应性；

包装材料所能提供的物理、化学保护；

包装材料与标签系统的适应性；

包装材料与贮存运输过程的适合性。包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。对于不适用的因素应阐述不适用的依据。

对于包装的有效期验证，建议申请人提交最终成品初包装的初始完整性和维持完整性的验证结果。

若为非无菌包装，则产品的包装应能保证在运输储运条件下保持完整；

若为无菌包装，则产品的包装在灭菌有效期内以及运输储运条件下应保持完整。

5.其他资料证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

三、审查关注点（一）产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。

（二）产品技术要求编写的规范性，引用标准的适用性、准确性，内容是否符合行业标准的要求，是否齐全，是否为现行有效版本。

（三）应审查产品使用说明书与标签是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

（四）注册检测报告中所检测型号的产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

（五）应关注临床评价资料中，对比产品与申报产品的基本工作原理、结构组成、适用范围等是否实质性等同。存在差异的，应对是否会带来新的风险及影响预期应用做出评价。

（六）注册资料均应提供完整的支持性验证资料。

四、编制单位浙江省医疗器械审评中心附录切削试验 1.1端刃切削 1.1.1测试仪器仪器为天平式，如图1所示。

图1　 1.1.2测试方法牙钻夹装于台钻床或其他类似设备。将被切削试件置于台面一端，经调整水平后，载荷F2施加于台面另一端。钻头垂直方向钻孔，至钻穿被切削试件时为止，其转速按照产品说明书的规定、载荷F2按表1的规定进行试验。试验时不用润滑剂。记录钻5个孔时间的平均值，结果应符合制造商技术要求的规定。

表1　被切削试件端刃切削孔数适用牙钻材料厚度 t mm 钢硬质合金转速r/min 载荷F2 转速r/min 载荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 3 5 见产品说明书 9.80 1 见产品说明书 2.94 0.3 1.1.3结果报告制造商根据牙钻的功能特点区分适用的切削性能试验。并将测试结果按表2的要求进行报告。

表2　牙钻头部材料、形状及标号端刃最大切削时间 s 转速r/min 1.2侧刃切削 1.2.1测试仪器仪器为滚珠导轨式；

仪器的运动机构为牙钻垂直定位旋转，滚珠导轨式溜板水平移动，如图2所示。

图2　 1.2.2测试方法牙钻垂直夹装于台钻床或其他类似设备。试验前先测出滚珠溜板的启动推力（一般不超过20g）。将被切削试件置于溜板台面上，载荷F3施加于溜板一端，纵向移动进行切削，其转速按照产品说明书的规定、载荷F3按表3的规定进行试验，试验时不用润滑剂。计算侧削5D距离的时间，结果应符合制造商技术要求的规定。

表3　被切削试件侧刃切削距离 mm 适用牙钻材料厚度 t mm 钢硬质合金转速r/min 载荷F2 转速r/min 载荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 1 5D* 见产品说明书 4.90 0.5 见产品说明书 2.94 0.3 注1：

D为牙钻头部的最大直径。

注2：

侧刃切削试验的载荷按表3规定值加上仪器溜板启动推力。

1.2.3结果报告制造商根据牙钻的功能特点区分适用的切削性能试验，并将测试结果按表4的要求进行报告。

表4　牙钻头部材料、形状及标号侧刃最大切削时间 s 转速r/min

第二篇：2016年牙科种植体(系统)注册技术审查指导原则

牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则

（2016年修订版）

一、前言

本指导原则旨在指导注册申请人对牙科种植体(系统)的产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对牙科种植体(系统)的一般要求，申请人应当依据具体产品特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应当在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

本指导原则是原国家食品药品监督管理局2011年发布的《牙科种植体（系统）产品注册技术审查指导原则》的修

订版。本次修订按新法规的要求调整了原指导原则的顺序和条目，没有对技术要求部分进行实质性修改；在临床试验部分增加了临床评价要求路径；增加了产品注册单元划分原则等内容。

二、范围

本指导原则适用于经外科手术后保留于口腔内的牙科种植体（系统）（不适用于刃状穿骨植入体）。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料 1.概述

（1）申报产品管理类别：Ⅲ类。（2）分类编码：6863（3）产品名称：根据《医疗器械通用名称命名规则》命名，并详细说明确定依据。

2.产品描述

注册申报资料应当侧重阐述产品的设计原理、加工工艺、材料的特性、表面处理等关键问题。

产品描述应当包含器械性能参数及要求的完整讨论，并附该器械详细的、带标示的设计图纸。应当对器械性能参数、预期用途、竞争优势（和同类产品比较）进行讨论，应当有器械特性的详细描述。器械特性应当包括形状、几何尺寸及公差、抗旋转性能（如种植体外部/内部六角特性）、种植体

轴向平面特性（如种植体表面凸凹、螺距、螺纹、种植体轴向抗旋转沟槽）等。对这些特征的充分研究和讨论，有助于解决已确认的器械风险及其他附加风险。

3.注册单元及型号规格（1）注册单元划分原则为：

①不同材质的种植体应划分为不同的注册单元。②不同结构的种植体应划分为不同的注册单元。③不同表面处理方式的种植体应划分为不同的注册单元。

④种植体和基台应按不同注册申报单元申报。（2）规格型号的划分

对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。同一注册单元检测时应考虑产品之间的差异性，如有必要应进行差异性相关检测。

4.包装说明

综述资料应包括有关产品包装信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症

申报企业可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

6.与同类产品或前代产品的比较信息

参考的同类产品或前代产品应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的对比资料，同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式以及适用范围等方面的异同。

（二）研究资料 1.原材料控制

应当说明材料的选择依据、材料来源，对所选用的材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，材料应当具有稳定的供货渠道以保证产品质量。对外购材料应当评估供方资质，提供材料的供方名录。对所有组件，应当提供其组成材料的化学性质、物理性质、力学性能和生物学特性（包括生物相容性）评价资料。

材料的化学性质应当包括：化学组成、相对杂质含量及其上限、溶解性及其试验方法、降解性及其试验方法、复合材料的吸水性及试验方法、金属材料的耐腐蚀性、电化学性

能及其测试方法。

材料的物理性能应当包含：辐射不透过性、磁性(铁磁性及非铁磁性)、表面涂层孔隙参数(孔径及分布)、晶体特性。

材料的力学性能应当包含：对金属材料，要考虑其0.2%非比例拉伸极限强度、断裂伸长率、弹性模量；对陶瓷材料，要考虑其弯曲强度及测试方法；对复合材料，要考虑其弯曲强度及弹性模量。应当制定严格控制措施，以保证种植体及配件材料成分、性能的一致性。

2.生产工艺

提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。对生产加工过程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）均应说明起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准、毒性信息以及安全性验证报告。

3.产品性能研究（1）成品力学性能

有些成品性能从材料中无法完全反映出来, 例如种植体系统耐疲劳强度、抗压强度和抗剪切强度、涂层粘结强度等。应当提供这些成品特性及性能研究、试验资料。

有的种植体并不使用单独的基台组件。但是对有些使用单独基台组件的种植体，应当对种植体/基台组装体进行测

试。

应当建立试验方法，以确保能测试种植体、种植体/基台系统的抗压强度和抗剪切强度。测试条件应当尽量模拟真实的口腔环境，测试方法参考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。

有涂层的种植体，提供涂层的粘结强度测试结果及检测方法。

若器械设计及试验部分依从相关技术标准，应当声明试验遵从何种技术标准（应当提供相应标准），企业应当按所依从的技术标准完成符合性试验。

（2）种植体对基台的兼容性

如果企业认为已合法上市的某企业生产的基台或种植体与申请上市的基台或种植体兼容（可配合使用），应当进行上述种植体（系统）性能测试以证明其兼容性。

提交种植体申请时，应当提交与不同型号种植体相连（配合使用）各种基台特性的技术文件。提交基台申请时，应当提交所有不同型号基台的特性技术文件。在所有的提交材料中，器械特性应当包括尺寸、形状以及连接类型。

（3）耐腐蚀试验

若种植体（系统）包含不同种类的金属组件，并且以前未见相似的用法，应当进行耐腐蚀试验。耐腐蚀试验在37℃、生理盐水溶液中进行。钝化及未钝化的金属表面均需评估。应当通过试验进行以下评估：

①金属或合金的腐蚀电位；

②异种金属组装种植体的耦合电位；

③异种金属种植体系统的腐蚀率。

（4）表面改性

种植体表面形态对种植体与骨组织间的结合强度有较大的影响。这不但体现在粗糙度大小上，也体现在表面形态。若对种植体表面进行改性，应当提供表面改性方法工艺技术资料并对其表面特征进行表征，包括表面涂层、喷砂、酸蚀及其他表面处理；应当提供表面处理方法、表面形态特征与产品安全性、有效性关系的研究资料。

① 陶瓷涂层

若种植体表面涂层为陶瓷涂层，应当提供以下信息：如涂层材料为粉末，需提供用于涂层的粉末颗粒大小及粒度分布、粉末的化学成分及化学性质分析；粉末的X-线衍射图谱。

涂层信息：涂层制备工艺、后处理工艺及其特点；涂层的平均孔径、涂层孔隙率以及涂层孔隙参数的测试方法和采用标准；种植体表面涂层100×扫描电镜照片（表面和截面）；涂层厚度和公差及其测试方法和采用标准；涂层的化学性质分析、涂层中所有晶相的百分比；涂层表面形态特征；涂层

X-线衍射图谱；涂层磨损、剥脱和溶解特征及其试验方法；涂层粘结强度及其测定方法和采用标准。

② 金属涂层

若种植体表面涂层为金属涂层，应当提供以下信息：涂层材料的化学成分及涂层自身的化学成分、涂层厚度及含孔度、涂层平均孔体积占涂层体积百分数、涂层表面形态特征、涂层中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂层表面化学性能特征、种植体涂层100×扫描电镜照片（表面和截面）、涂层磨损、剥脱和溶解特征及其试验方法。

③喷砂处理

若对种植体表面进行粗糙化喷砂处理，应当提供以下信息：喷砂处理种植体表面特征、所使用喷砂粒子的化学成分、种植体表面处理方法、是否有喷砂粒子残留、用于去除喷砂粒子的物质的理化特性及其工艺过程、种植体表面分析及种植体表面显微照片。

④酸蚀处理

若对种植体表面进行酸蚀处理，应当提供以下信息：种植体表面处理所用酸蚀剂的化学成分，处理工艺，处理后种植体表面酸蚀层的形态特征、表面化学组成分析及分析方法、扫描电镜照片。应当控制酸蚀剂的残留量。

⑤其他处理

若对种植体表面进行其他技术处理，应当根据该处理的特点提供相应的技术资料。

4.生物相容性评价

产品应当按照YY/T 0268和YY/T 0127系列标准进行生物学评价。若申报产品包括组件、配件等，应根据组件或配件与口腔组织的接触类型和时间，充分评价组件或配件的生物相容性。按照国际惯例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用钛及钛合金加工材》或符合美国ASTM系列标准的植入钛、钛合金材料，且器械表面未经改性处理或仅进行了喷砂处理的牙科种植体（系统），可申请豁免进行生物相容性检测，但应当提交生物相容性评价报告。

5.灭菌工艺

应提交灭菌验证报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：

（1）产品与灭菌方法的适应性。（2）包装与灭菌工艺适应性。6.有效期

建议进行有效期验证来支持企业确定的产品有效期。稳定性研究应监测产品的主要参数以确保在有效期期间产品可正常使用。

7.包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装

验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。

8.动物实验研究

应提供申报产品的动物实验研究。建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行产品的性能评价。动物实验应与产品临床使用部位和使用方法相适应，包括以下内容：

①模型选择的依据

②研究中使用的治疗参数与建议用于人体的治疗参数的比较。

③实验方案和方法

若已有同类产品上市，建议选择同类已上市产品作对照。

④结果（包括原始数据样本）⑤结论 9.其他

申请人认为在研究中应提交的证明产品安全有效所必

需的其他材料。

（三）临床试验及临床评价资料

应当按照《医疗器械临床试验管理规定》提交临床试验方案、临床试验报告、伦理委员会意见等资料。如提供临床评价资料，应根据已经发布的《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）要求提供临床评价资料。

考虑到牙科种植体（系统）临床试验的特殊性，可不设置对照组，而采用国际公认的评价标准来判定是否种植成功，即①临床检查种植体无松动；②X线片检查种植体周围无透光区，种植体植入术后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年复查垂直骨吸收小于0.2mm；③种植后无持续性和（或）不可逆的症状及体征，如疼痛、感染、神经过敏、感觉异常及神经管损伤等；④修复后美学效果满意。

对牙科种植体（系统）的临床试验，还应当关注并记录种植体及其基台有无破损及松动、种植体周围骨吸收、种植体断裂、感染情况等不良事件，并且对所有不能随访受试者做出详细解释。牙科种植体（系统）的临床试验主要包括以下6个方面的资料：

1.受试者纳入标准及排除标准

应当在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；原则上，对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应当予剔除。临床试验建议选择进行单冠种植修复的病例，并应当根据下列因素对受试者进行描述：预期用途、试验组人数、性别及年龄分布、牙列状况、咬合情况、牙槽突的骨量和骨质、使用辅助材料情况等，并对前述的重要非试验因素的取值范围作出明确的规定。

确定样本含量的基本原则：应当给出具体的计算公式和公式的出处，并根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即（1）拟采取的试验设计类型；（2）主要评价指标的性质（若采用单组设计，应当根据当前本领域内国内外公认的种植体种植成功评价标准给出主要评价指标的标准值）；（3）拟采取的比较类型；（4）应当明确给出允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0.05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0.2，1-被称为检验效能或把握度）；（5）应当考虑20%以内的脱落率。

各中心参与研究人员应当接受统一的高标准的专业培训；对结果评价有重要影响的试验或指标的检测应当由一个有资质的中心试验单位来完成，以最大限度地减弱和消除中心效应对结果的影响。

2.植入前评估

临床方案中植入前评估应当包含：受试者的全身状况、影响试验结果的任何疾病情况及受试者口腔状况、预植入的部位、特殊条件下种植体的植入（如IV类骨或上颌窦区域的种植等）、各种病理状况（如感染、出血及炎症等）、对颌部位的牙齿、口腔卫生状态、植入部位的骨质骨量。

植入前评估应当包括种植体植入部位的标准化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及宽度，使用X射线机拍片评估种植部位骨状况，研究期间所拍摄的X-光片/CT片应当具有可比性。该步骤还可在植入后评估中应用。适合的影像学检查结果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。

3.植入中观察（1）术前准备

应当记录患者术前牙周治疗情况、抗生素及漱口液使用情况、局麻患者常规心电监护等。

（2）术中观察项目

应当观察并记录手术消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖状态、种植体类型及基本参数、种植方式、种植体植入后

初期稳定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、种植体植入后位置、软组织瓣缝合状态、手术中器械使用的顺应性等。

（3）术后观察项目

应当观察并记录术后的用药情况，术后7天、14天伤口愈合情况及术后1个月、3个月X线片观察种植体愈合情况

等。

4.植入后评估

临床方案中植入后评估应当包含：（1）临床及影像学评估频率

应当说明临床评估及影像学评估的次数、频率。对于以下6类种植体：①与已上市器械有不同材料组成及设计的种植体；②长度小于7mm 和（或）直径小于3.25mm的种植体；③角度大于30°的基台；④采用了新技术的种植体；⑤预期用途有异于同类器械的种植体；⑥表面有涂层的种植体（表面处理方法符合本指导原则的相关要求），临床观察的时间点通常为种植修复完成后1个月、3个月、6个月、1年、2年及3年；除上述以外的种植体，临床观察的时间点通常为种植修复完成后1个月、3个月、6个月、1年。

（2）植入期各阶段的时间间隔

应当指明在治疗各个阶段之间的时间间隔（例如：种植体植入后到基台植入前；种植体植入后到咬合面受力之前）。随访期是从种植体承受咬合力开始，应当按临床研究方案中的要求描述咬合负重(功能性负重、非功能性负重或渐进性负重)情况。

（3）研究过程的药物治疗

应当记录在临床研究期间任何可影响研究结果的药物治疗及服用/使用剂量，如抗生素、止痛剂、漱口水之类的用药情况均需记录。

（4）影像学资料

应当获取方案中提及的影像学资料。应当依据影像学资料定量分析牙槽嵴吸收情况；还应当记录种植体周围X-线透射的影像学证据。

植入后评估除上述四项外，临床评价指标还包括：种植体周围软组织健康、牙齿及植入体活动度、种植体周围软组织袋探诊深度及术后并发症。

5.不良事件和并发症

应当对每项不良事件及并发症进行描述并制表，应当包括如下事件：感染、种植体修复前脱落、种植体破损或断裂、种植体修复后脱落、基台螺丝松动或折断、疼痛、感觉异常等与种植体相关不良事件。应当提供失去随访的受试者数目、原因及失访时间。对每例不良事件，应当提供详细完备的事件分析报告。

6.数据制表及统计分析

应当对所有受试者报告表中的数据进行制表，包括未完成调查受试者资料的副本，将临床试验数据进行统计分析，记录统计分析的方法及结果。应当根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，并对所用的统计学方法，必须引用参考目录或列出公式，并对任何变更进行解释。

（四）产品风险分析资料

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实施风险管理。在产品安全风险管理报告中应当说明所使用的安全风险管理方法及结果，包括器械特殊设计带来的风险及安全风险管理结果。指导原则确认了和种植体、基台有关的一般风险因素及所推荐用以降低风险的措施。

已确认的种植体的风险因素包括：种植体功能不全或种植失败（松动、完整性破坏）、损伤其他牙齿、感染（局部或整体感染，包括细菌性心内膜炎）、术中损伤、穿孔（窦道、牙槽板）及术后并发症等。已确认的种植体基台的风险因素包括：基台功能不全（基台与种植体不兼容）、种植失败（松动、完整性破坏）、损伤其他牙齿等。

（五）产品技术要求

1.应当根据产品的质控要求确定产品安全有效、质量可控的技术要求，技术要求可直接引用或部分采用相关行业标准，但制定注册产品技术指标应当不低于行业标准适用条款。对于不适用项目及产品特性应当予以说明。

2.产品所使用的材料应当在技术要求中明确；申报产品型号、规格划分的说明，应尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应当能涵盖产品所有的组件、材料。

3.检测报告应当由国家食品药品监督管理局认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内。对多型号、涉及非全性能检测的典型性检测报告，应当按材料及组件分类分别出具检测报告。符合豁免生物相容性检测的，应当提交符合相关规定的说明。

（六）产品说明书、标签和包装标识

应按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）编制产品说明书和标签。说明书还应当注意如下事项：

明确产品是否无菌、灭菌方法、有效期。如以非无菌状态提供产品，但最终使用时产品应当为无菌状态，说明书应当提供灭菌方法和灭菌条件。说明书中产品名称、英文名称应当和申报名称、标准名称相符合。原则上说明书中介绍的产品应当和申报产品（包括规格型号）、标准中规定产品具有唯一的对应性，避免使用涵盖未申报产品或规格型号的所谓大产品说明书备案，只有当说明书中所介绍的产品和申报产品一起配合使用，有利于最终用户正确使用申报产品时才可以使用“大”产品说明书备案。

说明书不应当宣示没有依据和夸大了的产品性能指标，应当实事求是地介绍产品的特点。凡宣称产品性能和特点的，应当有产品标准或提交的注册技术资料依据。不使用“系列”“等”“无毒”“对人体无害”等含混和绝对性用词。明确产

品禁忌症、使用注意事项和其他应该说明的问题。

四、名称解释

（一）牙科种植体 dental implant 一类用外科手术植入颌骨内或置于颌骨上，用以固定支持义齿的医疗器械，可以是穿龈的（种植体的一部分暴露在牙龈外作为基桩）或完全埋置于牙龈下（仅用作支撑可拆卸的牙修复体）。根据需要，牙种植体可做成圆柱状、叶片状和螺旋状等多种形态，可以由金属、陶瓷、聚合物或天然物质等不同材料所构成或由前述材料复合而成。

（二）种植体基台 implant abutment 基台是牙科修复术中种植体的辅助器具，在手术植入种植体后，基台也将经由手术长久附着于该种植体。基台伸向牙龈外部，构成穿牙龈组分，用以固定义齿及其他矫正物（修复体）。若种植体自身包含完整的穿牙龈部分，则无须使用基台。

（三）牙科种植体系统 dental implant system 由完整组件组成的器械，也包括临床和技工室对种植体的预备和放置、附属修复体的构建和插入所需的辅助工具和专用设备在内。（种植体系统能够表示一种特定的概念、创造或专利。它包括必须的部件和工具，用以完成种植体部植入和基台的组装。）

（四）涂层 coating

覆盖或部分覆盖种植体表面的材料层。

（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能执行功能并且在特定应用部位宿主能产生适当反应的能力；

2.能被特定生活环境所接受，且无不良或不期望的副作用的性质。

五、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械临床试验规定》（原国家食品药品监督管理局令第5号）

4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical

Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《钛及钛合金人工牙种植体》 10.GB13810—2007《外科植入物用钛及钛合金加工材》 11.GB3620.1—2007《钛及钛合金牌号和成分》 12.国际公认的种植体种植成功评价标准（1986年Albrektsson标准）

13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants

六、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。

第三篇：2016-《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》(征求意见稿)

附件1

人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

一、前言

本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人/生产企业进行人类体外辅助生殖用液体类医疗器械产品注册申报提供参考。

本指导原则系对人类体外辅助生殖技术用液体类医疗器械产品的一般要求，注册申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人/生产企业和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则所涉及的人类体外辅助生殖技术用液，是指与人类配子和/或胚胎发生直接或间接接触，以获取、制备、培养、移植或贮存人类配子和/或胚胎的液体类医疗器械产品，如：取卵液、洗精液、精子梯度分离液、精子制动剂、配子缓冲液、卵裂胚培养液、囊胚培养液、胚胎冷冻液、胚胎解冻液、石蜡培养油等。

本指导原则不适用于非按照医疗器械管理的用以添加到培养基中以改善其性能的培养基补充剂类产品（如白蛋白、血清、抗生素等）。

三、注册单元划分

化学成分或配比不同的产品应划分为不同的注册单元（用于同一操作步骤的配套产品除外）。

四、注册申报资料要求

注册申报资料按照国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告《医疗器械注册申报资料要求及说明》进行提供，尤其注意以下几方面内容：

（一）综述资料

1.详述产品作用原理，提供在取卵、取精、受精、体外培养、胚胎移植等过程中产品预期与人体、配子、合子/胚胎接触的情况，包括接触部位、接触方式、接触时间（包括多量次产品的积累时间），提供预期的最长接触时间的确定依据及相关研究资料。

2.以表格形式提供产品配方（投料比）及终产品中所有组成成分的中文标准化学名称、各组分所占浓度、作用。

3.提供产品原材料相关资料，包括各原材料来源、质量控制标准及验证数据等。申请人/生产企业应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据、临床应用史等支持资料。说明组成材料中是否含有药品成分，若有请对其中所含药品提供获我国注册或获生产国（地区）批准上市的证明性文件。关于产品用水，请提供其质量控制标准和验证报告。

4.型号规格：对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别，对于各型号规格的结构组成、功能及性能指标等方面加以描述。

5.描述产品具体采用的包装容器的材料和规格。采用的产品包装容器材料应通过毒理学评价试验，提供其来源、质量控制标准及包装容器材料的安全性证明资料。明确包装容器材料是否含有具有潜在致癌、致畸及致突性风险的成分（如邻苯二甲酸盐等）。

6.适用范围和禁忌症：申请人应根据临床资料规范申报产品的适用范围，明确产品适用的体外辅助生殖阶段及其具体作用。如适用，应当说明产品不适宜应用的某些情况或特定的人群。7.以表格形式提供国内外同类产品动态分析情况，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、组成成分及含量、性能指标、适用范围等方面的对比情况。

（二）研究资料 1.产品性能研究

（1）详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（2）提供各成分浓度选择的依据。

（3）若申报产品的成分及含量与已在国内上市同类产品差别较大，则需提供产品对配子功能、合子形成、着床前及着床后胚胎生长发育、行为发育影响的临床前研究资料。必要时，需进行动物实验研究。

（4）提供本企业系列产品合用后对胚胎形成的整体性研究资料。

（5）提供药物与其他成分相互作用及稳定性研究资料。（6）提供产品与市场上其它培养基和辅助生殖技术溶液兼容性的研究资料。

（7）若含有抗生素成分，请分析说明抗生素对配子、合子或胚胎的影响。

（8）产品可降解成分的降解可导致组分浓度降低以及有害副产物形成，提供存贮有效期内申报产品中可降解成分降解情况的研究资料，包括关键性组分的降解情况、有害生物副产品的生成情况，分析说明降解产物对终产品潜在安全有效性的影响。

2.生物相容性评价研究

需对成品中与患者、配子或胚胎直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。

生物相容性评价研究资料需包括：（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。（4）对于现有数据或试验结果的评价。

对于可能接触母体的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括细胞毒性、致敏和阴道刺激；对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括鼠胚形成和遗传毒性；对于可能接触精子的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括人精子存活和遗传毒性。由于囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，因此在具备技术条件的情况下，鼓励鼠胚试验兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析（试验品处理组与阴性对照组相比囊胚细胞数应无明显差异）。

对于以上不适用的项目，应提供充分的理由和论证。如对于高渗溶液（如配子/胚胎冷冻复苏液），可能有些生物相容性评价项目不适用。

若可能，各项生物相容性试验需采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。

若申报产品中（包括包装容器）所含成分具有致癌、致畸及致突性潜在风险，生产商应对该成分的应用进行详细的分析说明，说明有无相关替代成分，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。

3.生物安全性研究

如产品中含有人源性成分和/或动物源性成分，请提供关于病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性的风险分析及控制措施的描述和验证资料（可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则》和《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》）。对于含有同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质的产品，生物安全性研究资料应包括以下内容：说明材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐述来源（包括捐献者筛选细节）,并提供生产过程中对病毒、其他病原体及免疫源性物质去除或灭活方法的验证报告、工艺验证的简要总结等。对于人源性成分，还应对其人源供体的病毒传染风险进行分析说明。

4.灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留,需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品有效期和包装研究

提供产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学稳定性和包装密封稳定性的验证资料），及开瓶后抛弃日期的验证资料，不同包装或容器的产品需分别提供。

6.临床前动物试验

如适用，需包括动物试验研究的目的、结果及记录。7.其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

（三）生产制造信息

1.详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。如适用，请明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况并提交相应的验证资料。

2.有多个研制、生产场地的，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。进口医疗器械还应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。

（五）风险分析资料

体外辅助生殖用液体类产品风险分析资料应注意危害发生的对象包括患者/母体（包括捐献者）、配子、合子和/或胚胎，应注意判定产品对患者、配子、合子和/或胚胎每一种可能的潜在危害，以及危害发生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。另外，体外辅助生殖液体类产品应注意提供单个组分的风险分析，尤其是生物源性成分。

（六）产品技术要求

1.性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：（1）理化性能：外观、装量、pH值、渗透压、重金属总含量。对于精子梯度分离液等密度梯度离心介质，需制定密度性能指标，组织培养油、精子制动液需制定黏度要求。

（2）对于所含药品成分（如胰岛素、抗生素、白蛋白等），需制定药物定性、定量指标。

（3）建议增加特征性组分（除以保持pH值和渗透压为目的以外的所有水溶性成分）要求和检测方法并检测，并提供相关指标的确定依据。关于特征性检测指标的要求，如无法在检测中心进行检测，则请以技术资料形式提供该产品特征性组分的定性定量测试数据。若在终产品中无法测定，则请进行说明，并提供由医疗器械生产企业进行的其原材料的定性鉴别测试数据。（4）产品使用性能相关指标要求：如对于精子梯度分离液等精子优选产品应制定精子回收率等指标，精子制动剂应制定精子制动性能指标要求。

（5）相关杂质控制指标（如适用，如组织培养油等）。（6）无菌，细菌内毒素。

（七）产品说明书

产品说明书需按照总局令第6号《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求制订，此外需注意：

1.说明书中应明确产品中易降解成分和关键成分在有效期内损失情况信息（如谷胱甘肽、丙酮酸、维生素等）。

2.产品说明书及标签中应对产品及包装材料中相关致癌、致畸及致突变性成分予以明确（如有，如包装容器含有邻苯二甲酸盐成分等），提示相关的风险及应采取的安全预防措施。

3.根据产品与市场上其它培养基和辅助生殖技术溶液兼容性的研究资料，增加相关警示信息。

5.明确产品贮存条件及开瓶抛弃日期。

五、参考文献

[1] GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准 [2]《中华人民共和国药典》

[3] YY/T 0995-2015《人类辅助生殖技术用医疗器械术语和定义》 [4] YY/T 1434-2016《人类体外辅助生殖技术用医疗器械体外鼠胚试验》

[5]《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》 [6]《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》 [7]《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》

第四篇：甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原则

附件5

甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原

则

本指导原则旨在指导注册申请人对甘油三酯（Triglyceride，TG）测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对甘油三酯测定试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

一、适用范围

甘油三酯测定试剂盒是指利用酶法对人血清、血浆或其他体液中的甘油三酯含量进行体外定量测定的试剂。本指导原则适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯为甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶将甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羟丙酮和过氧化氢。过氧化氢与过氧化物酶、4-氨基比林进行显色反应，生成有色苯醌亚胺，在500nm（480nm—550nm）处吸光度值与甘油三酯含量成正比。本文不适用于干化学类测定试剂。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），甘油三酯检测试剂属于酯类检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类代号为6840。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人体内含量最多的脂类，大部分组织均可以利用甘油三酯分解产物供给能量，同时肝脏、脂肪等组织还可以进行甘油三酯的合成，在脂肪组织中贮存。人血清中甘油三酯水平呈明显正偏态分布。病理性升高：原发性见于家族性高甘油三酯血症与家族性混合型高脂（蛋白）血症等。继发性见于糖尿病、糖尿累积病，甲状腺功能衰退、肾病综合征、妊娠、口服避孕药、酗酒等。病理性降低：原发性见于无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性见于继发性脂质代谢异常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良综合征）、内分泌疾患（甲状腺功能亢进症、慢性肾上腺皮质不全）及肝素等药物的应用。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

（二）主要原材料的研究资料（如需提供）

包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备、质量标准确定的方法及研究资料；校准品应提供详细的量值溯源资料，包括定值试验资料和溯源性文件等；质控品应提供详细的定值资料。

（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并说明主要生产工艺过程的研究资料、每一步生产工艺的确认资料及试验数据。包括：工作液的配制和分装，显色系统的描述和确定依据等。

2.主要反应体系的研究资料，包括：样本采集及处理、样本要求，确定反应温度、时间、缓冲体系比较等条件的确认资料及试验数据，确定样本和试剂盒组分加样量的确认资料及试验数据，校准方法、质控方法等。

（四）分析性能评估资料

申请人应当提交产品研制或成品验证阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究项目、实验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。

性能评估应至少包括准确度、精密度、线性范围、最低检测限、分析灵敏度、分析特异性、其他影响检测的因素等。

1.准确度

对测量准确度的评价方法依次包括：相对偏差、回收试验、比对试验等方法，甘油三酯项目目前有国家标准品和国际参考物质，建议申请人优先采用相对偏差的方法，申请人也可根据实际情况选择其他合理方法进行研究。

1.1相对偏差

使用国家标准品或国际参考物质作为样本进行测试，重复测定3次，计算平均值与标示值的相对偏差。

或用由参考方法定值的高、低2个浓度的人血清对试剂盒进行测试，每个浓度样品重复测定3次，分别取测试结果均值，计算相对偏差。

1.2回收试验

在人血清样品中加入一定体积标准或校准品溶液或纯品，每个浓度重复测定3次，计算回收率。

回收试验注意事项：

1.2.1加入的标准液体积与血清体积比应不大于1:20或其体积比不会产生基质的变化；

1.2.2加入标准或校准品溶液后样品总浓度应在试剂盒测定线性范围内；

1.2.3标准品或校准品应有溯源性； 1.3比对试验

采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品（至少40例样本），从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。

在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。

2.精密度

测量精密度的评估应至少包括两个浓度水平的样本进行，两个浓度都应在试剂盒的测量范围内且有一定的临床意义，通常选用该检测指标的临界值附近样本和异常高值样本。

3.线性范围

建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。

超出线性范围的样本如需稀释后测定，应做相关研究，明确稀释液类型及最大可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时应提供基质效应研究有关的资料。

4.最低检测限

最低检测限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品（或样品稀释液）进行至少20次重复检测，平均值加2倍SD（≥95%臵信区间）即试剂的最低检测限。

5.分析灵敏度

试剂盒测试给定浓度的被测物时，吸光度差值（ΔA）应符合生产企业给定范围。6.分析特异性

应明确已知干扰因素对测定结果的影响：可采用回收实验对不同浓度的溶血、黄疸对检测结果的影响进行评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。待评价的甘油三酯样本浓度至少应为高、中、低三个水平，选取线性范围内有临床代表性意义的浓度。

药物干扰的研究可根据需要由申请人选择是否进行或选择何种药物及其浓度进行。

7.校准品溯源及质控品赋值（如产品中包含）校准品应提供详细的量值溯源资料，包括定值试验资料和溯源性文件等；质控品应提供详细的定值资料。应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。

8.其他需注意问题

不同适用机型、不同包装规格，应分别提交分析性能评估报告。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。

（五）参考区间确定资料

应明确研究采用的样本来源、详细的试验资料、统计方法等，参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的健康个体进行验证。研究结论应与产品说明书【参考区间】的相应描述保持一致。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。

试剂的稳定性包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶（待机）稳定性等，申请人应至少提供3个生产批次的实时稳定性、开瓶稳定性和运输稳定性研究资料，包括研究目的、材料和方法、研究结论等。试剂的稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例如：校准品稳定性应选取最易受影响的最小装量）。

适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行性能的分析验证，从而确认不同类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

（七）临床评价资料

临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）临床研究资料有关的规定。下面仅对临床实验中的基本问题进行阐述。

1.研究方法

选择境内已批准上市的性能不低于试验用体外诊断试剂的同类产品作为参比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称待评试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。

2.临床试验机构的选择

应选择至少两家经国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，待评试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.临床试验方案

临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。建议临床前开展预试验工作，最大限度地控制试验误差。各临床试验机构的方案设臵应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的参比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，待评试剂的样本类型应不超越参比试剂的样本类型。

临床试验方案必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。

4.研究对象选择

临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例，异常值样本数不少于80例。样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围，且尽可能均匀分布。

应明确样本存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本，血浆应明确抗凝剂的要求。实验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。

如果声称待评试剂同时适用于血清或血浆样本类型，可完成一个样本类型（血清或血浆）不少于200例的临床研究，同时可选至少100例血清或血浆同源样本进行比对研究，异常值样本不少于40例进行临床研究，其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。也可以分别对同时适用的多个样本类型按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）中试验样本量一般要求规定的200例进行试验，异常值样本数不少于80例。

涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，临床试验采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行比对试验，在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验，总样本数不少于100例，异常值样本数不少于40例。

5.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对待评试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价待评试剂与参比试剂是否等效的标准。

6.临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

6.1临床试验总体设计及方案描述

6.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。

6.1.2纳入/排除标准、不同人群的预期选择例数及标准。6.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。6.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。6.2具体的临床试验情况

6.2.1待评试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。

6.2.2对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。

6.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估。

6.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存等。

6.3统计学分析

6.3.1数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

6.3.2定量值相关性和一致性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是待评试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数（通常要求R2≥0.95）。

6.4讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。

（八）产品风险分析资料

对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。

风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组份、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设臵参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。

（九）产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。

进口产品的产品技术要求应当包括英文版和中文版，英文版应当由申请人签章，中文版由申请人或其代理人签章。

下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。

1.产品适用的相关标准：（1）GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性

（2）GB/T 26124—2011临床化学体外诊断试剂（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯测定试剂盒（酶法）2.主要性能指标： 2.1外观

应与申请人声称试剂外观一致。这里可以包括试剂盒包装外观、试剂内包装外观、试剂的外观。

2.2装量

试剂装量应不少于标示装量。2.3试剂空白吸光度

用蒸馏水、去离子水或其他指定溶液作为空白加入工作试剂作为样品测试时，试剂空白吸光度A(申请人指定的波长，37℃，1.0 cm)≤0.2。

2.4分析灵敏度

试剂盒测试给定浓度的被测物时，吸光度差值（ΔA）应符合生产企业给定范围。

2.5线性范围

线性范围应至少达到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相关系数（r）

线性相关系数r应不小于0.990（线性范围下限应不低于产品的最低检测线，不高于参考区间下限）。

2.5.2线性偏差

线性偏差应不超过申请人给定值。线性偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。

2.6精密度 2.6.1重复性

用同一样本或质控品重复测试至少10次，所得结果的精密度（变异系数CV）应≤5.0%。

测定样本应至少包含两个浓度点，一般应按医学决定水平取甘油三酯临界值和异常高值浓度点。

2.6.2批间差

试剂（盒）批间相对极差应≤10.0%。样本选取同前。2.7准确度

2.7.1相对偏差提供参考物质或用参考方法定值的血清测定，实测值与标示值偏差应在±15.0%范围内。

2.7.2回收试验在临床样本中加入一定体积标准溶液（标准溶液体积与临床样本体积应不会产生基质的变化，加入标准溶液后样品总浓度必须在试剂（盒）测定线性范围内）或纯品，回收试验一般选取两个或两个以上浓度进行，回收率应在90%—110%之间。

2.7.3比对试验用待测试剂盒与申请人选定分析系统（已在国内上市）分别检测不少于40个在检测范围内的人源样品，用线性回归方法计算两组结果的相关系数r≥0.990以及每个浓度点的偏差，偏差应不超过申请人给定值。偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。

建议按上述优先顺序，采用上述方法之一测试试剂盒的准确度。

2.8稳定性

检测申请人声称已到期试剂，产品性能应符合试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性范围、精密度、准确度要求。冻干品应同时进行复溶稳定性试验，复溶后放臵到有效期末，产品性能应符合试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性、测量精密度、准确度要求。

2.9校准品和质控品的性能指标（如产品中包含）应至少包含外观、装量（干粉试剂可不做）、准确性、均一性、稳定性。冻干型校准品和质控品还应检测批内瓶间差和复溶稳定性。

（十）产品注册检验报告

具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。甘油三酯项目目前有国家标准品，应当使用国家标准品进行注册检验，并符合相关要求。

（十一）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、检验方法、对检验结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。

结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，下面对甘油三酯测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。

1.【产品名称】

根据《体外诊断试剂注册管理办法》中的命名原则，产品名称通常由被测物质的名称、用途、方法或原理三部分组成，方法或原理部分应能体现具体反应原理，建议参考分类目录或行业标准。2.【包装规格】

包装规格应明确单、双或其他多试剂类型；如不同包装规格有与之特定对应的机型，则应同时明确适用机型。如有货号，可增加货号信息。

如:试剂1:1×40 mL,试剂2: 1×20 mL 日立7170生化分析仪

3.【预期用途】应至少包括以下几部分内容： 3.1说明试剂盒用于体外定量检测人血清、血浆或其他体液中甘油三酯的含量。

3.2明确与甘油三酯检测相关的临床适应症背景情况。如：病理性升高：原发性见于家族性高甘油三酯血症与家族性混合型高脂（蛋白）血症等。继发性见于糖尿病、糖尿累积病，甲状腺功能衰退、肾病综合征、妊娠、口服避孕药、酗酒等。病理性降低：原发性见于无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性见于继发性脂质代谢异常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良综合征）、内分泌疾患（甲状腺功能亢进症、慢性肾上腺皮质不全）及肝素等药物的应用。

4.【检验原理】应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法表示，检验原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述：

如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油与脂肪酸，将生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以过氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）与4-氯酚（三者合称PAP）反应显色，在特定波长处监测吸光度值，可计算甘油三酯含量。

反应式如下：

5.【主要组成成分】应明确以下内容：

试剂盒提供的试剂组分的名称、比例或浓度，各组分是否可以互换；如含有校准品或质控品，除明确组成成份及生物学来源外，还应明确其定值及溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的发布单位及编号，质控品应明确靶值范围。

例如：

本试剂盒由试剂1、2和校准品组成：

试剂1：三羟甲基氨基甲烷缓冲液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化镁23 mmol/L、过氧化物酶5 KU/L；

试剂2：三羟甲基氨基甲烷缓冲液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羟基苯磺酸钠2.0 mmol/L；校准品：为甘油三酯溶液，校准品具有批特异性，每批定值，定值见瓶签标示，量值可溯源至GBW09148或国际参考物质SRM1595。

6.【储存条件及有效期】应明确未开封的试剂实际储存条件及有效期，开封后在生化分析仪上待机稳定期。干粉校准品（如适用）应明确复溶稳定性。

注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”、“常温”。7.【适用仪器】应明确可适用的具体品牌、型号的仪器。8.【样本要求】重点明确以下内容：样本类型、处理、保存期限及保存条件（短期、长期），运输条件等。如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求（如果草酸盐、柠檬酸盐、EDTA钠盐等对甘油三酯浓度造成干扰，应明确避免使用的提示）。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，可冻融次数。特殊体液标本还应详细描述对采集条件、保存液、容器要求等可能影响检测结果的要求。应对已知的干扰物进行说明，如：存在的干扰因素，明确黄疸、溶血、药物等干扰物对测定的影响，同时列出干扰物的具体浓度。

9.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制方法、注意事项。

9.2试验条件：温度、时间、测定主/副波长、试剂用量、样本用量、测定方法、反应类型、反应方向、反应时间等以及试验过程中的注意事项。

9.3校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。

9.4质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等；建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。

9.5检验结果的计算：应明确检验结果的计算方法。超出线性范围的样本如进行稀释，应结合可检测范围研究结果明确稀释液类型和最大可稀释比例。

10.【参考区间】应注明常用样本类型的参考区间，并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】说明可能对检验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验。

12.【检验方法的局限性】说明该检验方法的局限性。

13.【产品性能指标】至少应详述以下性能指标，性能指标应与产品技术要求中相关技术指标保持一致。

13.1试剂空白吸光度； 13.2分析灵敏度； 13.3准确度；

13.4精密度（重复性和批间差）； 13.5线性范围； 13.6特异性。

14.【注意事项】应至少包括以下内容：

14.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

14.2本试剂盒仅供体外诊断用，试剂中含有的化学成分接触人体后是否会产生不良的影响后果。

14.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释；建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。

14.4有关人源组分的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组份作为潜在传染源对待。

14.5样本：（1）采集时间要求、与用药的先后顺序或用药后时间间隔等；（2）对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。

14.6其他有关甘油三酯测定的注意事项。

15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。

16.【参考文献】应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。

17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂

17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：

注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号

17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号

17.2进口体外诊断试剂按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。

19.【说明书核准日期及修改日期】应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。

三、参考文献

（一）《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）

（二）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

（三）《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）

（四）《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的那广告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）

（五）《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）

（六）《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）

（七）《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）

（八）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

（九）GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性

（十）GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂（盒）

（十一）YY/T 0316—2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用

（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯测定试剂盒（酶法）

甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原

则编写说明

一、指导原则编写目的

编制本指导原则旨在指导和规范注册申请人对甘油三酯（Triglyceride，TG）测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写工作，同时帮助审查人员理解和掌握该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

由于甘油三酯测定试剂盒产品仍在不断发展，审查人员仍需从风险分析的角度认真确定申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关注相关法规、标准及最新进展，关注审评产品实际组成、原理、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

二、指导原则部分内容说明

（一）指导原则主要根据体外诊断试剂产品注册申报资料的要求，借鉴国家食品药品监督管理部门已发布的相关产品注册技术审查指导原则的体例进行编写，以便于注册技术审评人员理解。

（二）产品应适用相关标准中给出了现行有效的国家标准、行业标准（包括产品标准、基础标准）。

（三）产品的主要性能指标中给出了产品需要考虑的各个方面，主要提出共性要求，具体量化指标需要参照相关的国家标准、行业标准和生产商技术能力予以确定。

（四）关于线性偏差以及准确度偏差说明：考虑到，如技术要求中线性偏差以及准确度（比对试验）偏差均采用相对偏差进行表述，当对线性范围中某一极低值样本进行线性范围以及准确度（比对试验）试验时，其试验结果采用绝对偏差符合申请人的规定更为合理。因此，本指导原则建议企业可对产品线性偏差以及准确度（比对试验）偏差进行分段要求，分别采用绝对偏差和相对偏差进行表述。

（五）关于产品技术要求中分析灵敏度描述的说明：行业标准YY/T 1199—2013中分析灵敏度指的是产品功能灵敏度，而国家标准GB/T 26124—2011中分析灵敏度，指的是产品校准曲线斜率。鉴于甘油三酯测定试剂盒功能灵敏度指标目前并没有实际临床意义，本指导原则中分析灵敏度要求采用国家标准GB/T 26124—2011中校准曲线斜率的描述。

（六）关于参考区间的验证资料中对健康个体至少120例的说明：此例数的规定，结合已发布产品技术审查指导原则，并参考《WS/T 402—2012临床实验室检验项目参考区间的制定》以及《C28-A2 如何确定临床检验的参考区间：批准指南（2000）》。

（七）关于临床试验“总体样本数不少于200例，异常值样本数不少于80例”的说明：参照国家局已发布实施的缺血修饰白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶产品注册技术指导原则。

（八）关于综述资料、产品说明书中有关与甘油三酯检测相关的临床适应症背景的说明：临床意义的描述参考自《全国临床检验操作规程（第4版）》。

三、指导原则编写单位和人员

本指导原则编写人员由浙江省医疗器械技术审评人员、行政审批人员、检验和临床专家、产品专业厂家代表等共同组成。

第五篇：一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则

附件13

一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则

本指导原则旨在指导和规范一次性医用喉罩产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。

本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。

一、适用范围

本指导原则的适用范围为按第Ⅱ类医疗器械管理的一次性医用喉罩产品，分类代号为6866。

二、技术审评要点

（一）产品名称的要求

一次性医用喉罩产品以产品结构和应用范围为依据命名。产品名称中可带有表示材质的描述性词语，如“PVC”、“硅胶”等字样。

（二）产品的结构和组成典型的一次性医用喉罩产品按外形结构主要有普通型（见图1）、加强型（见图2）。产品所用材料主要有硅胶、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。

1-气囊；

2-连接件；

3-通气管；

4-充气管；

5-指示球囊；

6-接头；

7-充气阀

图1

普通型喉罩示例图

1-气囊；

2-连接件；

3-通气管；

4-充气管；

5-指示球囊；6-接头；

7-充气阀

图2

加强型喉罩示例图

（三）产品的工作原理

一次性医用喉罩产品主要用于打开并密封上喉部，在进行自主、辅助或控制通气时，在患者体内提供一个气体通道。使用时，将喉罩插入咽喉部，气囊充气后起到密封和固定作用。一次性医用喉罩既可为患者自主呼吸提供通道，又能施行正压通气。充气阀为单向阀，防止气囊内气体外泄，医生可通过指示球囊瘪下或鼓起的状态来监视气囊是否处在正常工作状态。插、拔喉罩前，先对气囊放气，然后进行插或拔。

（四）产品适用的相关标准

表1

牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则（大全）

第一篇：牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则（大全）

第二篇：2016年牙科种植体(系统)注册技术审查指导原则

第三篇：2016-《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》(征求意见稿)

第四篇：甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原则

第五篇：一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则

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