第一篇：可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则-四川食品药品监督（本站推荐）
附件4
可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则旨在指导注册申请人对可吸收性外科缝线产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对可吸收性外科缝线产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行, 如有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应当在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围
本指导原则所涉及的可吸收性外科缝线（以下简称可吸收缝线）是由健康哺乳动物的胶原或人工合成的聚合物加工而成，可被活体哺乳动物组织吸收。涵盖的材料包括聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚对二氧环己酮（PDS）等可吸收合成材料和动物源性材料。可吸收缝线可用合适的涂层、软化剂浸渍或处理，可以是单股或多股形式。
本指导原则不适用于非吸收性外科缝线。
三、注册申报资料要求
（一）综述资料 1.概述
描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。2.产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、产品组成成分（包括主要材料、涂层和添加剂）和各成分百分比、结构（单股/多股）、制式（平制/铬制）、染色情况、适用部位、预期用途、技术性能指标及其制定依据、体内吸收及降解特性、降解产物，以及产品的其他详细特征等内容。必要时提供图示说明。
3.规格型号
说明产品的规格型号及划分依据、明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标加以描述。带针的产品应同时说明缝针的规格型号信息、针线连接方式（如适用）。
4.包装说明
说明原材料的选择依据，起始材料及来源，建议尽量选用已有相关人类临床应用史的原材料。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料的质控标准及生产过程中的检验步骤，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。若缝线单包装中含液体成分，亦应提供液体的组成成分和质量控制文件。
对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位的相关研究资料。
对于动物源性原材料，如动物来源的胶原蛋白，还需要提交如下资料：
（1）动物的种属、地理来源、年龄、取材部位（组织的类型和解剖来源）、动物及取材组织健康状况的具体描述；
（2）对于常规定点饲养的动物种类，提供申请人与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；
（3）对于常规定点屠宰的动物种类，提供申请人（或动物源性材料供应商）与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；
（4）所取材动物的检疫/防疫证明性资料,在我国一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；
（5）申请人对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至
性要求、材料纯度要求、重金属残留、可溶性铬化合物试验（铬制缝线适用）、免疫原性或相关性能的控制指标（以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围）、终产品中有害物质的残留量要求等。
（3）降解吸收性能研究
申请人应阐明产品的降解机理，建议提交支持降解机理的试验资料或文献资料。对于采用新材料制成的缝线，申请人应通过体内和体外试验来证明可吸收缝线的降解吸收特性；对于采用成熟材料制成的缝线，申请人可通过体内或体外试验来证明可吸收缝线的降解吸收特性，若仅进行体外试验，还应提供体内-体外试验相关性的支持性资料。申请人应提供降解周期、降解产物的研究资料，提供产品降解速率和产品主要性能（如抗张强度）随着时间而变化的研究资料。降解特性说明中应包含图表，以说明可吸收缝线的残留抗张强度的持续时间具有临床意义。具有临床意义的时间长度取决于缝线的预期用途。建议申请人应指明吸收特性与预期用途（如组织缝合能力的保持时间）的一致性。
降解研究选择的缝线规格应能覆盖申请注册的最大、最小及中等线径的缝线规格进行研究。研究的缝线线径规格之间的差异不得超过两个规格，如要对规格从7至7-0的所有线径规格缝线申请注册，建议对7，4，1，2-0，5-0和7-0的缝线进行降解研究。
若产品带有抗菌涂层，申请人应对其抗菌性能开展研究。应进行体外试验和体内试验以对产品的抗菌作用机理、安全性、有效性进行初步评价。由于各个产品的材料、组成、作用机理不同，申请人应依据产品的特点进行试验设计。
若产品带有药物涂层，应按照药械组合产品增加对药物涂层的相关要求。
对于申请人采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。
可参照的国家标准及行业标准举例（未标明年代号表示应参照最新版本）：
YY 1116《可吸收性外科缝线》 YY 0043《医用缝合针》
YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》 YY/T 0510《外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂》
YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》 GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准
GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》
GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2-8
－6货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考ASTM F1980（YY/T 0681.1）。
对于包装的有效期验证，建议提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与与宣称的运输储存条件真实下发生产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。
（2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。
产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装验证报告。
6.其他资料
结合申报产品的特点，提交证明产品安全性、有效性的其他研究资料。
（三）生产制造信息
1.应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工
0 特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、试验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。
2．产品有关危害的清单
申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。
申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：
（1）原材料的生物学和化学危害：
材料或材料来源变化； 原材料纯度；
材料的生物相容性和可降解性能。
（2）生产加工过程可能产生的危害：
污染；
添加剂、助剂、辅剂的残留； 病毒灭活； 免疫原性控制；
剩余风险在可接受范围内。可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于上述内容。
（五）产品技术要求
申请人应结合产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法、产品描述一般信息（原材料、组成成分、结构、染色情况等）及产品包装信息。产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典的，应保证其有效性，并注明相应标准的编号、年号及中国药典的版本号。制定可吸收缝线技术要求的常用参考标准如下：
YY 1116《可吸收性外科缝线》 YY 0043《医用缝合针》
GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》
GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》 《中华人民共和国药典》
产品技术要求中的性能指标应不低于YY 1116《可吸收性外科缝线》中的相关要求，检验方法应采用行业标准中的方法，4 格，如要对规格从7至7-0的所有尺寸缝线申请注册，建议对7，4，1，2-0，5-0和7-0的缝线进行物理性能的检验。
不同色素和涂层的缝线应进行全性能检验。
（七）临床评价
对于按照《医疗器械注册管理办法》规定需要进行临床试验的可吸收缝合线产品，临床试验应符合国家食品药品监督管理总局颁布的《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》及本指导原则制定临床试验方案并实施试验。
临床试验时应注意如下几方面： 1.临床适应征的选择
详细说明试验对象的选择范围、入选标准和排除标准，对照组的设置情况。
临床试验选择的手术部位、组织类型应能覆盖产品申报的临床适用范围。
2.评价指标
明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标。
以用于体表伤口为例：
（1）有效性评价指标为伤口愈合情况，包括以下内容：愈合进度、感染、水肿、红斑、皮肤温度、浆液瘤、缝线窦及疼
建议申请人采用前瞻性、随机对照设计，将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用类似的材料制成且具有相似的预期用途。
4.比较的类型
如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，申请人应说明选择的依据。
5.样本量确定依据
试验例数应具有统计学意义，应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。
样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量，即（1）拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等）；（2）拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]；（3）参数选择建议：Ⅰ类错误概率α值为双侧0.05（即单侧0.025），Ⅱ类错误概率β通常不超过0.2（即把握度不小于80%）；（4）主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的（又分为二值的和多值有序的）]和有关的基础数据及有临床意义的8 准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。
（2）基线人口统计学分析
基线统计除按上述描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）检验。
（3）临床终点选择及分析
随机对照设计的试验，其主要终点有效率的组间比较，采用调整中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方检验，需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间，其余终点指标参照基线分析进行。
（4）安全性评价
为评估器械的安全性，建议申请人提交使用该器械时观察到的所有不良事件和患者手术恢复期的全面评价，直到患者退出临床研究。
实验室指标：报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。
不良事件：报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。
7.试验所用样品的信息
应具体说明临床试验样品的详细信息：产品规格型号、批
0 证据证明不适用于缝线的手术类型、身体部位或患者人群。4.警示信息
应列出适用于可吸收外科缝线的警告。警告中包括器械相关的严重不良反应或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。举例来讲，“避免长期接触尿液或胆汁”的警告，应包括后果情况，因此应声明“长期接触尿液或胆汁可能会导致结石形成”。
5.注意事项
应列出适用于缝线的注意事项。即将避免器械使用时的不良事件或潜在安全危害的措施告知用户的声明。比如，“用镊子或持针器处理缝线时，应避免挤压或卷曲缝线。挤压或卷曲缝线可能会对缝线的抗张强度或吸收率造成不良影响”。（液体成分包装的缝线在使用时应注明是否进行清洗及清洗步骤）与警告事项相同，注意事项中也应说明后果情况。
6.不良事件
应识别与缝线使用相关的不良事件。应单独列出在所有缝线中观察到的不良事件（仅在企业申报的缝线类型中观察到的不良事件）。
7.应提交标签、单包装的印刷版示意图。
四、名词解释
可吸收性外科缝线：是可被人体组织吸收的外科缝线，可由健康哺乳动物的胶原或人工合成的聚合物等材料加工而成。
第二篇：总胆固醇测定试剂注册技术审查指导原则
附件2 总胆固醇测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对总胆固醇（Total cholesterol，TC）测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对总胆固醇测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围 本指导原则所指的总胆固醇测定试剂是指利用CHOD-PAP法对人血清、血浆等样本中总胆固醇含量进行体外定量测定的试剂。
目前，总胆固醇测定已有完整的参考系统：其决定性方法为同位素稀释质谱法，参考方法为正己烷抽提L-B反应显色法（ALBK法）或色谱法，常规测定方法为酶法。酶法主要包括胆固醇氧化酶法和胆固醇脱氢酶法，其中胆固醇氧化酶-PAP法是目前应用最为广泛的常规测定方法。依据YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》的要求，将胆固醇氧化酶-PAP法规范表述为CHOD-PAP法。本指导原则适用于采用CHOD-PAP法测定的试剂，不适用于脱氢酶法和干化学法测定的试剂，但适用处可参照执行。
依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），总胆固醇测定试剂属于酯类检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。本指导原则适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。
二、注册申报资料要求 （一）综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。
1.产品预期用途 总胆固醇是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和，分为酯化型胆固醇（又称胆固醇酯，CE）和游离型胆固醇（FC），其中CE占60%~70%，FC占30%~40%，健康个体之间两种类型的比例保持稳定。胆固醇是合成肾上腺皮质激素、性激素、胆汁酸以及维生素D等生理活性物质的重要原料，也是构成细胞膜的主要成分，其浓度可作为脂代谢的指标。
定量测定人体样本中总胆固醇含量，临床主要用于心血管疾病的危险分析，高TC血症是冠心病的主要危险因素之一。病理状态下，高TC有原发与继发两类，原发的如家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体缺陷）、家族性apoB缺陷症、多源性高TC、混合性高脂蛋白血症。继发的多见于肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、妊娠等。低TC血症也有原发性的与继发的，前者如家族性的无或低β脂蛋白血症，后者如甲亢、营养不良、慢性消耗性疾病等。
2.产品描述 应阐述产品所采用的技术原理、主要原材料的来源及制备方法、主要生产工艺过程，注册申请包含质控品、校准品时，应明确制备方法及定值（溯源）情况。
3.有关生物安全性方面的说明 如试剂中主要原材料由各种动物、病原体、人源组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者应提供上述原材料有关生物安全性的说明或证明文件。
4.有关产品主要研究结果的总结和评价。
5.其他 包括同类产品在国内外批准上市的情况，相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。
（二）主要原材料的研究资料（如需提供）包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备及其质量标准的研究资料；
质控品应提供详细的定值试验资料，校准品应提供详细的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。
（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；
2.确定反应体系（样本、试剂等）最适条件的研究资料等。
（四）分析性能评估资料 申请人应当提交三批产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证研究资料，对于每项分析性能的评价应包括具体研究目的、实验设计、研究方法、可接受标准、实验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号、临床样本来源等。
对于总胆固醇测定试剂，分析性能应包括试剂空白吸光度、线性范围、准确度、分析灵敏度、精密度、分析特异性、其他影响检测的因素等。
1.试剂空白吸光度 用指定空白样品（如纯化水、生理盐水等）加入工作试剂作为样品，在试剂规定主波长下测试吸光度值，重复两次，均值即为空白吸光度。双试剂型试剂应不大于0.080，单试剂型试剂应不大于0.100。
2.线性范围 2.1线性范围的建立 申请人建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人源样本，制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时，需在预期测定范围内选择7～11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点（最终不得少于7个水平）直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。
2.2线性范围的验证 2.2.1用接近线性范围上限的高浓度样本和接近线性范围下限的低浓度样本，混合成至少5个稀释浓度（xi）。分别测试样本，每个稀释浓度测试3次，求出每个稀释浓度测定结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以测定结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数（r），r≥0.9900。
2.2.2用2.2.1方法中稀释浓度（xi）代入求出线性回归方程，计算yi的估计值及yi与估计值的绝对偏差或相对偏差，应符合申请人给定值。
3.准确度 测试可用于评价常规方法的国家/国际标准物质3次，测试结果记为（xi），按公式（1）分别计算相对偏差（B%），如果3次结果都在±10%范围内，即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差（B%），如果大于等于19次测试的结果都在±10%范围内，即判为合格。
B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：
xi为测试结果；
T为国家/国际标准物质标示值。
4.分析灵敏度 测试给定浓度的被测物时，在规定参数下所得的吸光度差值（ΔA）应符合申请人给定的范围。
5.精密度 5.1批内精密度 重复测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本10次，所得结果的变异系数（CV）应不大于4.0%。
5.2批间差 选取3个不同批次的试剂，测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本，每个批号测定3次，批间相对极差（R）应不大于6.0%。
6.分析特异性 应明确已知干扰因素对测定结果的影响：对胆红素、甘油三酯、血红蛋白、抗坏血酸等干扰物质分别进行验证。说明样本的制备方法及实验的评价标准，确定干扰物质的接受标准。
7.校准品溯源及质控品定值（如适用）校准品应提供详细的量值溯源资料，包括赋值试验资料和溯源性文件等；
质控品应提供详细的定值资料。应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品赋值及不确定度计算记录，提供质控品在所有适用机型上的定值及其靶值范围确定的记录。
8.其他需注意问题 对于适用多个机型的产品，注册申请时应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。
注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证，如不同包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。
（五）参考区间确定资料 应明确研究采用的样本来源、健康个体定义、详细的试验资料、统计方法等，参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的健康个体进行验证。
产品说明书【参考区间】的相应描述应与研究结论保持一致。
（六）稳定性研究资料 1.稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。
2.试剂的稳定性包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶/复溶稳定性（如适用）等，申请人应至少提供3个生产批次的实时稳定性、运输稳定性、开瓶/复溶稳定性（如适用）等研究资料，包括研究目的、评价标准、研究方法和研究结论等。
3.适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和/或冷冻条件下的有效期验证，在合理温度范围内选择温度点，间隔一定时间段对储存样本进行性能的分析验证，从而确认样本的效期稳定性，也可以通过相关文献资料来证明适用样本的稳定性。适用冷冻保存的样本应对冻融次数进行评价。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应分别在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
（七）临床评价资料 此项目已经列入《关于新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）中免于进行临床试验的体外诊断试剂目录。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第179号）要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验，临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。
1.临床评价途径 临床评价是指申请人通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对产品临床性能进行评价的过程。
申请人可自行或者委托境内机构或实验室完成该产品的临床评价，试验地点的设施、设备、环境等应能够满足该产品的检测要求。申请人对整个试验过程进行管理和试验数据的真实性进行负责。临床评价报告作为临床评价资料在注册时提交，其他临床评价相关资料如试验方案、原始记录等由申请人进行保管，保管期限至少为10年。境外申请人可通过其在中国境内的代理人，开展相关临床评价工作。以下简要说明临床评价的相关内容。
1.1研究方法 总胆固醇测定试剂盒目前已有相应的参考方法（ALBK法、色谱法等）和境内已上市同类产品，申请人可以选择其中一种方法开展比较研究试验。
与参考方法进行比较研究试验，考察待评价试剂与参考方法的一致性。一致性评价应选择在参考实验室开展研究，参考实验室应具有中国合格评定国家认可委员会认可关于该项目的检测资质。
与境内已上市同类产品进行比较研究试验，证明两者具有等效性。应选择目前临床普遍认为质量较好的产品作为对比试剂，同时应充分了解对比试剂的信息，包括方法学、预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况以及参考区间等，并提供已上市产品的境内注册信息及说明书。
1.2试验设计 申请人应根据申请注册产品的特性建立具体的试验方案，并详细说明对比试剂/方法的选择、入排标准、样本量要求以及具体试验操作过程、试验周期、设盲要求、统计分析方法等内容。
1.2.1样本要求 评价用样本应来源于人体样本，样本的来源可追溯。评价用样本应涵盖申请注册产品预期用途和含有胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸等干扰物质的样本，并应考虑到不同人群之间的差异等。所用样本应能够充分的被用于评价产品临床使用的安全性、有效性。
样本数量应采用合理的统计学方法（如目标值法等）进行计算，并符合统计学要求。可选择总样本量不少于40例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行双份测定的方式，亦可选择总样本量不少于100例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行单次测定的方式。其中参考区间以外样本应不少于50%，同时应注重医学决定水平（6.2mmol/L）附近样本的选择，并尽量涵盖检测范围。
试验前应设定临床评价性能指标的可接受标准,如果比较研究试验结果无法达到预设标准，则应适当扩大样本量进行评价。
评价用的样本类型应与注册申请保持一致。对于具有可比性的不同样本类型，如血清和血浆样本，可在分析性能评估中对样本适用性进行研究，或在临床评价中对每种样本类型分别进行符合统计学意义数量的评估。
1.2.2试验操作及周期 申请人可以通过对总样本量不少于40例，用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行平行试验，对每份临床样本作双份测定。在试验操作过程中应对样本进行编盲，试验检测周期至少为5天。
申请人也可以通过对总样本量不少于100例，用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行平行试验，作单次测定。在试验操作过程中应对样本进行编盲，试验检测周期至少为5天。
1.2.3数据收集和处理 应首先进行离群值观察，离群值的个数不得超过限值。若未超限，可删除离群值后进行分析；
若超出限值，则需合理分析原因并考虑纠正措施，必要时重新收集样本进行分析。离群值分析和处理方法应有依据。
1.2.4统计学分析 对试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、偏倚/偏差分析等。对于对比试验的等效性研究，最常用是对待评试剂和对比试剂/参考方法两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。
1.3临床评价报告 临床评价报告应对试验设计、试验实施情况和数据分析方法等进行清晰的描述。应至少包括如下内容：
1.3.1基本信息，如产品名称、申请人名称及联系方式、试验时间及地点等。
1.3.2试验设计，详细说明对比试剂/方法选择、样本入组和排除标准、样本量要求、设盲要求、统计分析方法的选择等内容。
1.3.3试验实施情况，具体包括：
样本选择情况，包括例数、样本分布等。样本例数应详细说明计算方法及依据。临床评价所用产品信息，如评价用试剂、对比试剂/方法、配合使用的其他试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号、批号等。实验过程描述。试验管理，包括参加人员、质量控制情况、数据管理、出现的问题及处理措施等。数据分析及评价结果总结，根据确定的统计方法对检测数据进行统计分析，对产品的临床性能进行合理评价。评价数据表应以附件形式对入组的样本情况进行汇总描述，应至少包括：可溯源样本编号、样本基本信息、样本类型、评价用试剂和对比试剂/方法检测结果、样本临床背景信息等。
评价报告应由申请人/代理人签章。
1.4文献资料 除以上临床评价报告外,对拟申报产品临床性能进行评价的相关文献,可作为补充临床评价资料提交。文献的检索、筛选和分析参照《医疗器械临床评价技术指导原则》的文献检索要求。
2.临床试验途径 临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。
（八）产品风险分析资料 对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告，应当符合相关YY/T 0316-2016行业标准的要求。
风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组份、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。
（九）产品技术要求 申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品前期研究的结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，拟定产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。
下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。
1.产品适用的相关标准：
表1相关产品标准 GB/T 21415-2008 《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》 GB/T 26124-2011 《临床化学体外诊断试剂（盒）》 YY/T 1206-2013 《总胆固醇测定试剂盒（氧化酶法）》 WS/T362-2011 《血清胆固醇参考测量程序分光光度法》 WS/T 120-1999 《血清总胆固醇的酶法测定》 2.主要性能指标：
2.1外观 符合申请人规定的外观要求。
2.2装量 液体试剂的装量应不少于标示量。
2.3试剂空白吸光度 用指定空白样品（如纯化水、生理盐水等）加入工作试剂作为样品，在试剂盒规定主波长下测试吸光度值，重复两次，均值即为空白吸光度。双试剂型试剂盒应不大于0.080，单试剂型试剂盒应不大于0.100。
2.4线性范围 线性范围应至少包含2～10mmol/L。
2.4.1相关系数（r）线性相关系数r应不小于0.9900。
2.4.2线性偏差 线性偏差应不超过申请人给定值。线性偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。
2.5准确度 试剂盒测试可用于评价常规方法的国家/国际标准物质3次，测试结果记为（xi），按公式（1）分别计算相对偏差（B%），如果3次结果都在±10%范围内，即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差（B%），如果大于等于19次测试的结果都在±10%范围内，即判为合格。
B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：
xi为测试结果；
T为国家/国际标准物质标示值。
2.6分析灵敏度 试剂盒测试给定浓度的被测物时，在试剂盒规定参数下所得的吸光度差值（ΔA）应符合申请人给定的范围。
2.7精密度 2.7.1批内精密度 重复测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本10次，所得结果的变异系数（CV）应不大于4.0%。
2.7.2批间差 选取3个不同批次的试剂盒，测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本，每个批号测定3次，试剂盒批间相对极差（R）应不大于6.0%。
2.8稳定性 2.8.1效期末稳定性 试剂盒在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验，产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。
2.8.2加速稳定性 根据试剂盒的有效期，将试剂盒放置于37℃条件下，一定时间（通常是3d～7d）后进行检验，产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。
注1：热稳定性不能用于推导产品有效期，除非是采用基于大量的稳定性研究数据建立的推导公式。
注2：根据产品特性可选择以上方法之一进行验证，但所选用方法宜能验证产品的稳定性，以保证在效期内产品性能符合产品技术要求的规定。
2.9校准品和质控品（如适用）应包含外观、装量（如适用）、准确度、均一性、稳定性。
2.9.1 外观 符合申请人规定的外观要求。
2.9.2装量 液体校准品和质控品的装量应不少于标示量。
2.9.3准确度 2.9.3.1校准品准确度 申请人可采用国家/国际标准物质/具有溯源性的工作校准品作校准曲线后测定校准品的方法，计算测试结果与标示值的相对偏差，其结果应在±10.0%范围内。
2.9.3.2 质控品准确度 测定定值质控品，测试结果应在申请人给定的范围内。
2.9.4均一性 取相同批号的校准品或质控品10瓶，每瓶测试1次，按公式（2）和公式（3）计算测试结果的平均值（）和标准差S1；
另用上述校准品或质控品中的1瓶连续测10次，计算测试结果的平均值（）和标准差S2；
再按公式(4)和公式(5)计算S瓶间和CV瓶间，其结果应符合申请人的规定。
……………………………………（2）………………………（3）……………………………（4）………………………（5）当S1 S----标准差； n----测量次数； xi----指定参数第i 次测量值。 2.10稳定性 校准品、质控品在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验，性能应符合准确度和均一性的要求。 （十）产品注册检验报告 具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。总胆固醇项目目前有国家/国际标准物质，建议使用国家/国际标准物质进行注册检验。 （十一）产品说明书 说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。 结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，下面对总胆固醇测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。 1.【产品名称】 试剂盒名称由三部分组成：被测物质的名称、用途、方法或原理。如：总胆固醇测定试剂盒（CHOD-PAP法）。 2.【包装规格】 2.1包装规格应明确单、双或其他多试剂类型。 2.2包装规格应注明可测试的样本数或装量，如xx测试/盒、xxmL。 2.3如有货号，可增加货号信息。 3.【预期用途】 应至少包括以下内容： 3.1说明试剂盒用于体外定量测定人血清、血浆等样本中总胆固醇的含量。 3.2明确与总胆固醇测定相关的临床适应症背景情况。 4.【检验原理】 标本中的胆固醇酯被胆固醇酯酶（CHER）水解为游离胆固醇，和标本中存在的游离胆固醇一起被胆固醇氧化酶（CHOD）氧化为胆甾烯酮和过氧化氢，后者再经过氧化物酶（POD）催化，使4-氨基安替比林和酚发生氧化缩合反应，生成红色醌亚胺(称Trinder反应，或称PAP反应)。标本中的胆固醇含量和生成的醌亚胺呈正比，500nm左右波长检测醌亚胺的吸光度，对照校准物即可计算出标本中的总胆固醇含量，其反应式如下： 5.【主要组成成分】 应明确以下内容： 5.1说明试剂盒包含组分的名称、比例或浓度； 对于多组分试剂盒，应明确不同批次试剂中各组分是否可以互换。 5.2对于试剂盒中不包含，但对该试验必需的试剂组分，说明书中应列出此类组分的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。 5.3试剂盒如含有校准品或质控品，除明确组成成分及生物学来源外，还应明确校准品溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质编号，质控品应明确靶值范围。 6.【储存条件及有效期】 6.1说明试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性（如适用）、复溶稳定性（如适用）等，并标明储存条件。 6.2应注明生产日期及使用期限，可见标签。 注：储存条件不应有模糊表述，如“室温”、“常温”。 7.【适用仪器】 应明确可适用仪器的具体品牌、型号。 8.【样本要求】 重点明确以下内容：样本类型、处理、保存期限及保存条件等，如有血浆样本，应明确抗凝剂的要求。冷藏样本检测前是否须恢复室温，冷冻样本应明确冻融次数。 对已知干扰物进行说明并明确不产生干扰的最高浓度，如：胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸。 9.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制方法、注意事项。 9.2试验条件：测定方法（反应类型）、反应方向、温度、测定主/副波长、样本用量、试剂用量、空白/测定读数时间以及试验过程中的注意事项。 9.3校准：说明使用的校准品，校准曲线的绘制方法。 9.4质量控制：说明质控品的使用、质量控制方法、质控频率。 9.5检验结果的计算：应明确检验结果的计算方法。 10.【参考区间】 应注明样本类型的参考区间，并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。 11.【检验结果的解释】 说明可能对检验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验，如检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况，应分析查找原因并重新确认等。 12.【检验方法的局限性】 如试剂盒可稀释，应明确当测定值超出线性上限时的稀释方法以及最大稀释倍数。 说明该检验方法的局限性，如本试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能作为临床确诊依据，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑等。 13.【产品性能指标】 通常包括以下内容： 13.1试剂外观； 13.2空白吸光度； 13.3线性范围； 13.4准确度； 13.5分析灵敏度； 13.6精密度（批内精密度和批间差）； 13.7校准品、质控品性能（如适用）。 14.【注意事项】 通常包括以下内容： 14.1采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释。 14.2有关人源组分（如有）的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。 14.3对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。 15.【标识的解释】 如有图形或符号，解释其代表的意义。 16.【参考文献】 应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。 17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂 17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号 17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息： 注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号 17.2进口体外诊断试剂 按照以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式 18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 19.【说明书核准日期及修改日期】 应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。 三、审查关注点 （一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求； 技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。 （二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。 （三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定； 是否满足本指导原则中各指标验证的要求。 （四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计学的相关要求，结论是否和说明书声称一致。 （五）试剂盒的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明书声称的一致。 （六）临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预期用途，样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。 四、编写单位 浙江省医疗器械审评中心。 附件3 孕酮检测试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对孕酮检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对孕酮检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 从方法学考虑，在本文中孕酮检测试剂是指采用化学发光免疫分析技术，以竞争法为基本原理，利用全自动、半自动化学发光免疫分析仪，在医学实验室对人体样本中孕酮的含量进行体外定量分析的试剂。依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《体外诊断试剂注册管理办法修正案》（国家食品药品监督管理总局令第30号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），孕酮检测试剂管理类别为Ⅱ类医疗器械，分类编码为6840。 本指导原则不适用于： （一）单独申请注册的孕酮校准品和质控品。 （二）化学发光免疫分析法原理之外的其他孕酮检测试剂。 二、注册申报材料要求 （一）综述资料 孕酮是一种重要的孕激素，属于类固醇激素，相对分子量 314.5，主要由卵巢黄体和妊娠期胎盘生成，是睾酮、雌激素及肾上腺皮质激素的前体。正常男性和女性卵泡期产生的孕酮水平很低，分泌入血后主要结合于白蛋白和性激素结合蛋白在体内进行循环。孕酮水平与黄体的发育和萎缩有关。 孕酮的主要功能是使子宫为受精卵的着床做好准备，并维持妊娠。在月经周期的卵泡期，孕酮水平很低。排卵之后，由黄体产生的孕酮迅速升高，并在排卵后5—7天达到浓度最大值10ng/mL—20ng/mL，使子宫内膜从增生状态转为分泌状态。若未受孕，在月经周期的最后4天黄体萎缩，孕酮浓度降低。若受孕，黄体不会凋落，继续分泌孕酮，使孕酮保持在相当于黄体中期的水平，并一直持续到妊娠的第六周。在怀孕期间，胎盘逐渐成为孕酮的主要来源，浓度从怀孕前3个月的10ng/mL—50ng/mL升高到7—9个月的50ng/mL—280ng/mL。临床研究证明孕酮在非孕期女性体内发挥着促进排卵和维持黄体的正常功能。如果黄体产生的孕酮不足，可能说明黄体功能不足，而黄体功能不足与不孕及早期流产有关。 血中孕酮升高可见于以下情况：（1）观察妇女排卵的时间及黄体酮的生成情况：在排卵的－1、0、+1天，孕酮含量成倍增加，提示为有排卵。（2）正常妊娠、双胎和多胎妊娠时孕酮合成量明显增加，血液中孕酮水平相对升高。（3）妊娠毒血症、先兆子痫、葡萄胎及原发性高血压时，孕酮含量也会升高。 血中孕酮含量降低见于以下情况：（1）先兆流产、宫外孕、早产、闭经、不孕症。（2）黄体功能不全、卵巢黄体发育不全时，孕酮含量相应降低。（3）肾上腺、甲状腺功能严重失调也可影响卵巢功能，使排卵发生障碍，孕酮含量也会相应降低。 孕酮的检测方法主要为酶联免疫法、化学发光免疫分析法，化学发光免疫分析法是目前临床检测孕酮应用较多的检测方法。 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、生物安全性方面的说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。 （二）主要原材料研究资料（如需提供）1.主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料 检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准； 如为申请人外购，则应详述其名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验报告，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。供货商应相对固定。 其他主要原材料的选择及验证资料，申请人应详述每一原材料技术指标的要求以及确定该原材料作为主要原材料的依据，确定质量标准。若为外购，应提供外购方名称并提交外购方出具的检验报告。 2.质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及实验资料 3.校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。申请人应根据GB/T21415—2008/ ISO17511:2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标，以及不确定度等内容。 （三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示； 2.反应原理介绍； 3.检测方法的介绍：含样本采集、标准品和质控品、测试步骤、结果计算等； 4.反应体系研究：含样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等的研究资料； 5.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。 （四）分析性能评估资料 申请人应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。应当对多批（至少3批）产品进行性能评估。对于孕酮检测试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。 1.通过重复性和批间差考察精密度 1.1重复性 在重复性条件下，对浓度（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L的样品分别重复测定10次，计算10次测定结果的平均值（）和标准差（SD），根据公式（1）得出变异系数（CV），其测量结果的变异系数（CV）应不大于10%（仪器自动操作法）或不大于15%（手工操作法）。 CV=SD/×100%........................................（1）1.2批间差 使用3个批次试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算30个测量值的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。其测量结果的变异系数（CV）应不大于15%。 2.准确度性能评估 按以下优先顺序选择准确度性能评估方法： 2.1相对偏差 2.1.1用可用于评价常规方法的参考物质/有证参考物质（CRM）对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果记为（Xi），按公式（2）计算相对偏差（Bi）。如果3次结果都符合要求，即判为合格。如果大于等于2次的结果不合格，即判为不合格。如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（2）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，则准确度符合企业规定要求。 Bi =（Xi －T）/T………………………（2）式中：Xi—单次测试结果； T—有证参考物质标示值或各浓度人源样本定值； Bi—单次相对偏差。 注：首选国家参考物质，如无国家参考物质可选用国际参考物质。 2.1.2对企业参考品进行检测 用参考方法定值的企业参考品对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果记为（Xi），按公式（2）计算相对偏差（Bi）。如果大于等于2次的结果不合格，即判为不合格。如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（2）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，则准确度符合企业规定要求。 2.2回收实验 选择接近参考区间的常规检测样本，分为体积相同的3—4份，在其中2—3份样本中加入不同浓度相同体积的待测物标液制备待回收分析样本，加入体积不大于原体积的10%，制成2—3个不同浓度的待回收分析样本，计算加入的待测物的浓度。在另一份样本中加入同样体积的无待测物的溶剂，制成基础样本。用待评价系统对待回收分析样本和基础样本进行测定，通常对样本进行3次重复测定，计算均值，取其均值进行下述计算。 回收率应在85%—115%范围内。用公式（3）计算回收率： …………………………………（3）式中：R-回收率； V-加入待测物标准液的体积； V0-基础样本的体积 C-样本加入待测标准物质后的检测浓度； C0-基础样本的检测浓度； Cs-待测物标准液的浓度。 2.3比对实验 参考相关国际或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行准确度评估。 用不少于40个覆盖检测浓度范围内不同浓度的人源样品，以申请人指定的试剂（盒）作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）及比对试剂（盒）的操作方法分别检测。线性回归计算两组结果的相关系数（r）、斜率及偏差，结果应符合企业规定要求。 3.检出限性能评估 申请人需提供试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。根据提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行测定，每份样本测定5次。对测量结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为所提供的空白限和检出限的设置基本合理。 3.1低于申请人提供的空白限数值的检测结果数量应小于等于3个； 3.2无高于3.18nmol/L的测量结果。 4.线性范围性能评估 将接近线性范围上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度。其中，低值浓度的样本须接近线性范围的下限。将每一浓度的样本重复测定最少2次，计算平均值，将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，并计算线性相关系数（r）。 5.特异性性能评估 推荐参考《WS/T416-2013 干扰实验指南》或相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行特异性评估。孕酮的干扰物质选取可参见表1，企业可在不低于行业标准的前提下根据实际情况选择适用的干扰物质进行评估干扰程度。 5.1溶血（血红蛋白）、脂血（甘油三酯）、黄疸（胆红素）等干扰因素对检测结果的影响； 5.2样本中其他可能干扰试剂反应的物质对检测结果的影响； 5.3资料中所提到的干扰物质，其干扰程度均不应使用模糊的描述方式，而应细化到干扰量，并提供相应的实验数据予以支持。 表 1 孕酮干扰物参考表 序号 干扰物质 序号 干扰物质 序号 干扰物质 1 11-去氧皮质酮 6 17β-雌二醇 11 克罗米酚 2 孕烯醇酮 7 雌酮 12 11-脱氧皮质醇 3 皮质醇 8 雌三醇 13 保泰松 4 皮质酮 9 醛甾酮 14 睾酮 5 17a-羟基孕酮 10 丹那唑 15 强的松龙 评估方法：设置对照样本组，使孕酮目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%），重复测定（n≥7）并计算平均值（M）与标准差（SD）。设置待测样本组，分别添加潜在干扰物于含有孕酮的样本中，获得待测样本中孕酮的目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%），待测样本测量结果的平均值（n≥2）应在对照样本组孕酮目标浓度M±2SD范围内。其中，所添加潜在干扰物与含有孕酮的样本之间体积比例为不大于1：9，对照样本组的基质尽可能与待测样本组样本的基质一致。 6.校准品及质控品 参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品溯源相关资料，提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。同时，应对校准品、质控品的瓶间均匀性进行评价。 7.其他需注意问题 7.1对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有适用机型的性能评估资料。 7.2如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。 （五）参考区间确定资料 应提交验证参考值（区间）所采用样本来源及详细的试验资料。参考区间可参考文献资料，应明确参考人群的筛选标准，样本来源应考虑不同性别、生理周期等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。建议参考相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估文件开展评估。 孕酮参考区间的确定可以按性别（男性、女性）及女性的不同生理周期。如：非孕正常女性卵泡期、黄体期、绝经后 ； 孕早期、中期、晚期等，以下列举具有代表性的国内外厂家参考区间仅供参考（见表2）。参考值研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。 表2 各厂家参考区间筛选分组示例 厂家 筛选分组 A ng/mL B ng/mL C ng/mL D ng/mL 男性 0.27—1.22 0.2—1.4 0.026—2.75 0.1—2.0 卵泡期 0.15—1.39 0.2—1.5 0.4—2.3 0.2—2.40 排卵期 / 0.8—3.0 1.2—18.8 0.5—3.60 黄体期 3.33—25.55 1.7—27 / 6.0—20.5 绝经期 ND—0.73 0.1—0.8 0.4—1.4 0.1—1.8 早期妊娠 0—12周 / / 15.8—46 / 中期妊娠13—28周 / / 15.6—74 / 晚期妊娠 29—40 周 / / 45—143 /（六）稳定性研究资料 稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。 试剂稳定性研究主要包括注册单元中所有组成部分的效期稳定性及开瓶（复溶）稳定性等，如有需要可增加运输稳定性、机载稳定性研究等。如试剂需要配制，还应对配制后试剂的稳定性进行研究。企业可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。常用的稳定性研究方案为证实试剂在经过被作用于指定条件后仍能证明主要性能指标要求与未被作用于指定条件的试剂性能一致。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。对于效期稳定性和开瓶（复溶）稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期/开封效期后的研究资料。 适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证，从而确认不同类型样本的保存稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果分别在说明书《储存条件及有效期》和《样本要求》两项中进行详细说明。样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。 （七）临床评价资料 此项目已经列入《关于新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）中免于进行临床试验的体外诊断试剂目录。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第179号）要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验。 对于通过临床试验方式进行临床评价时，临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》中临床研究资料有关的规定。临床试验中的基本要求如下： 1.研究方法 选择境内已批准上市的性能相近的同类产品作为对比试剂，采用试验用体外诊断试剂与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。建议企业尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类试剂作为对比试剂。 2.临床试验机构的选择 应选择不少于两家（含两家）已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应充分熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准、保养，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。 3.临床试验方案 临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。 试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越参比试剂对样本类型的检测要求，如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，则应采用其他合理方法对额外的样本类型进行验证。 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容： 3.1一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）； 3.2临床试验的背景资料； 3.3试验目的； 3.4试验设计； 3.5评价方法； 3.6统计方法； 3.7对临床试验方案修正的规定； 3.8临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）； 3.9数据处理与记录保存; 3.10其他需要说明的内容。 4.研究对象的选择 4.1总体要求 选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群/在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析，孕酮检测样本通常为血清，总体样本数不少于200例，参考区间范围外的样本数不少于30%。样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围。如果样本类型包含血浆样本，在上述样本例数基础上再增加100例与血清样本的同源样本比对，参考区间范围外的样本数不少于30%。建议在临床试验中选择部分含干扰物质的样本，包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本及其他可能产生交叉反应的样本等。 4.2非孕女性不同生理周期的考虑 非怀孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，样本选择时，应含有一定数量的各生理周期的样本。如:卵泡期、排卵期、黄体期、绝经期。 4.3怀孕女性不同孕期的考虑 选取一定数量的各孕期样本，如：孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。 4.4样本数量的考虑 申报的样本类型均应在临床试验中进行验证。如产品发生涉及检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，临床样本总数至少为100例，并在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验； 变更抗体等主要原材料的供应商、参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。 4.5样本类型的考虑 血清应明确存贮条件、可否冻融等。 血浆应明确抗凝剂的要求、离心速度及时间要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。试验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。 5.统计学分析 对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、Bland-Altman分析、线性回归、配对t检验等。建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。 6.结果差异样本的验证 对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。 7.临床试验总结报告撰写 根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。 申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容如下： 7.1首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。 7.1.1封面标题 包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。 7.1.2目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。 7.1.3研究摘要 对临床试验情况进行简单的介绍。 7.1.4试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。 7.1.5缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。 7.2正文内容和报告格式 7.2.1基本内容 介绍与临床试验产品有关的背景情况，包括： 7.2.1.1被测物的来源、生物及理化性质； 7.2.1.2临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等； 7.2.1.3所采用的方法、原理、技术要求等； 7.2.1.4国内外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。 7.2.2研究目的 说明本临床试验所要达到的目的。 7.2.3试验管理 对试验管理结构的描述。 管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。 7.2.4试验设计 7.2.4.1试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。应包括： 7.2.4.1.1临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍； 7.2.4.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准； 7.2.4.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等； 7.2.4.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准 7.2.4.2试验设计及试验方法选择 试验设计中应包括以下内容： 7.2.4.2.1样本量及样本量确定的依据。 7.2.4.2.2样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。 7.2.4.2.3样本采集、保存、运输方法等。 7.2.4.2.4对比试剂的确立。 7.2.4.2.5临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。 7.2.4.2.6质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估； 7.2.4.2.7临床试验数据的统计分析方法。对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。 定量值相关性和一致性分析：用相关分析、Bland-Altman分析、线性分析、配对t检验等进行定量值相关性和一致性分析，应给出相关系数、95%一致性界限、回归分析的拟合方程y=ax+b和R2、t值、p值、95%（99%）置信区间等统计结果，定量值结果应无明显统计学差异。 7.2.4.2.8具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。 7.2.4.2.9试验过程中方案的修改 一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。 7.2.5临床试验结果及分析 7.2.6讨论和结论。对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。 7.3有关临床试验中特别情况的说明 7.4附件 7.4.1临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。 7.4.2临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。 7.4.3主要参考文献 7.4.4主要研究者简历 7.4.5申请人需要说明的其他情况等。 （八）产品风险分析资料 申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。 （九）产品技术要求 产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》及《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。产品注册单元划分应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。如已有相应的国家/行业标准发布，则技术要求中不得低于其相关要求。 作为定量检测试剂，孕酮检测试剂的注册检测应主要包括以下性能指标：外观、装量、溯源性、准确度、检出限、线性范围、重复性、批间差、特异性、稳定性。各性能指标的检验方法应清晰明了且具可操作性。 下面就技术要求中涉及的相关内容作简要叙述。 1.产品型号/规格及其划分说明 明确试剂的组成、组成成分及规格。 注1：如不同包装规格适用不同的仪器型号，则应在划分说明中标明。 注2：如试剂盒注册单元中包含校准品、质控品，校准品质控品可选购，但不能单独销售。包装规格中可分别设计含校准品/质控品和不含校准品/质控品的两种包装规格。 2.性能指标 2.1外观 外观应做如下要求： 2.1.1试剂盒各组分组成、性状； 2.1.2试剂盒内外包装完整，文字符号标识清晰。 2.2溯源性 应根据GB/T21415及有关规定提供试剂盒校准品的来源、赋值过程以及不确定度等内容。 2.3检出限 应符合企业规定要求。 2.4线性范围 应规定线性范围，在所规定的线性范围内，试剂盒相关系数（r）应≥0.9900.2.5 重复性 使用同一批试剂盒测试同一份样本，其测试结果的变异系数（CV）应不大于10%。 2.6批间差 用三批试剂盒测试同一份样本，其测试结果的变异系数（CV）应不大于15%。 2.7 准确度 应规定准确度要求。 注：按相对偏差、比对实验、回收实验优先顺序。 2.8特异性 分别添加潜在干扰物于含有孕酮的样本中，获得待测样本中孕酮目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%，潜在干扰物浓度符合企业规定要求），各个样本测量结果的均值应在目标浓度平均值（M）±2标准差（SD）范围内。 2.9稳定性 根据产品特性，选择以下方法进行验证。 2.9.1应规定产品有效期，取到效期后一定时间内的样品检测试剂检出限、线性、重复性、准确性、特异性应符合规定要求。 2.9.2根据所声称的热稳定性条件取有效期内的试剂盒进行热加速后，测定其检出限、线性、重复性、准确性，特异性，结果应符合要求。 3.检验方法 3.1外观 目测检查，应符合2.1的要求。 3.2溯源性 应根据GB/T21415—2008《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量及有校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》要求提供试剂盒校准品的来源及溯源的赋值过程和不确定度的内容2.2的要求。 3.3检出限 需提供试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。根据所提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行测定，每份样本测定5次。对测量结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为提供的空白限和检出限的设置基本合理。 3.3.1低于提供的空白限数值的检测结果数量应小于等于3个； 3.3.2无高于3.18nmol/L的测量结果。 3.4线性范围 将接近线性范围上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度，其中低值浓度的样本须接近线性范围的下限。将每一浓度的样本重复测定最少2次，计算平均值，将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，并计算线性相关系数（r），所得结果应符合2.4的要求。 3.5重复性 使用同一批号试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算10次测量浓度结果的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。所得结果应符合2.5的要求。 3.6批间差 使用3个批次试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算30个测量值的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。所得结果应符合2.6的要求。 3.7准确度 方法见（四）分析性能评估资料部分，结果符合2.7的要求。 3.8特异性 方法见（四）分析性能评估资料部分，结果符合2.8的要求。 3.9稳定性 3.9.1取到效期后一定时间内的产品，按照检出限、线性、重复性、准确性、特异性检测方法进行检测，应符合2.9.1的要求。 3.9.2热稳定性 根据所声称的热稳定性条件取有效期内的试剂盒进行热加速后，测定其检出限、线性、重复性、准确性，特异性，应符合2.9.2的要求。 如注册单元中包含校准品或质控品，其性能指标的检验方法应在技术要求中予以描述。应当包括准确度、均匀性检验方法的详细描述。 （十）产品注册检验报告 根据《体外诊断试剂注册管理办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。承接注册检测的机构在出具检测报告的同时，应出具相应的预评价意见，预评价意见在提交注册资料时应随注册检测资料时一并提交。 （十一）产品说明书 产品说明书承载了产品预期用途、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。 应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，以申报产品为基础，以研究结果为依据，对孕酮测定试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。 1.【产品名称】 1.1通用名称：试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：孕酮测定试剂盒（化学发光免疫分析法）。名称中不应当出现定性/定量等内容。 1.2英文名称（适用进口产品）。如不适用，可删除。 2．【包装规格】 2.1应与产品技术要求包装规格一致； 2.2应能清晰地描述出试剂盒的构成，不得出现试剂盒的组成成分与包装规格中描述不一致的情况。 2.3应注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××mL。 2.4如不同包装规格有与之特定对应的机型，则应同时明确适用机型。 2.5单一包装规格，可以不加标点符号； 多个包装规格，按照分隔层次分别适用顿号、逗号、分号进行区分，以句号结束。不得采用列表形式进行描述。 3.【预期用途】 3.1第一段说明试剂盒用于体外定量测定血清或血浆中的孕酮的含量。 3.2第二段应强调临床适应症（可使用不同的描述方式），参考（一）综述资料部分。 4.【检验原理】 应详细阐明试剂的工作原理，例如采用基于磁微粒化学发光免疫分析技术的竞争法反应原理为：样本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原竞争与吖啶酯标记的抗体结合，样本中的孕酮越多，吖啶酯标记的抗体与固相磁珠包被的孕酮抗原结合的越少，样本中的孕酮含量与光量子数成反比。 5.【主要组成成分】 5.1说明试剂盒包含组分的名称信息，如果对于正确的操作或使用者理解其用途很重要，应详细说明。对于多组分试剂盒，明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。 5.2如注册单元含校准品或质控品也应对主要组成成分及生物学来源进行相应说明，校准品需注明其定值及溯源性。溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的发布单位及编号。 如：校准品：校准品具有批特异性，每批定值，定值见瓶签标示，量值可溯源至国家标准物质GBW09199。 质控品需注明靶值范围，如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。 6．【储存条件及有效期】 6.1对试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性等信息做详细介绍，包括环境温湿度、避光条件等。如注册单元含校准品或质控品且其形态为干粉（包含试剂为冻干粉状态），则应对复溶后的储存条件、稳定性做详细介绍。如试剂需要配制，则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。 6.2保存温度不应有模糊表述，如“常温”“室温”，应直接以℃为单位。小于3个月的稳定期限应以日或小时为单位，大于或等于3个月的稳定期限应以月为单位。 6.3如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。 6.4对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。 6.5生产日期、使用期限或失效日期（可见标签）。 7.【适用机型】 注明所适用的仪器类型，应细化到型号。如需要可提供与仪器有关的信息以指导用户操作。 如适用仪器为酶标仪则需给出对酶标仪配置的要求，如适用仪器为非通用的仪器则需写明其具体型号，避免“系列”。 8.【样本要求】 应在以下几方面进行说明： 8.1适用的样本类型。 8.2在样本收集过程中的特别注意事项。 8.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。 8.4已知的干扰物。 8.5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。 9.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。 9.2校准程序（如有）：应说明校准品的使用方法、注意事项、推荐的校准周期，以及何种情况须重新校准。 9.3质量控制程序：应说明质控品的使用方法、注意事项、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。 9.4试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。 10.【参考区间】 简要参考区间的确定方法。 建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及孕期等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。 应与资料（五）参考区间确定性资料数据一致。 11．【检验结果的解释】 应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。 说明试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑。 说明在何种情况下应对样本进行重复测试，以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。 12.【检验方法的局限性】 明确常见干扰物质对检测结果的影响，企业可根据自身情况对特殊干扰物进行说明，并注明可接受的最高限值，不应使用模糊的描述方式。不建议使用存在明显干扰物如乳糜、黄疸等样本。 试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史和其他的检查结果结合适用。 13.【产品性能指标】 与技术要求中主要性能指标保持一致，孕酮产品主要性能指标可包含： 13.1检出限； 13.2线性范围； 13.3重复性； 13.4准确度； 13.5特异性。 14.【注意事项】 14.1必要内容，如：“本品仅用于体外诊断”。 14.2如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。说明不同分析系统间的检测结果可能存在的差异。 说明对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。 14.3说明检测过程中应严格按照说明书提供的操作步骤及相关实验室规范要求进行操作，否则可能对结果造成的影响。 14.4其他需要说明的注意事项。 15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。可参考相关标准：YY/T0466.1—2016。 16.【参考文献】 注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一，符合相关标准要求。 17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂 17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号。 17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号。 17.2进口体外诊断试剂 按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式。 18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。 19.【说明书核准日期及修改日期】 应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。 三、审查关注点 （一）关注检验报告中检测结果的报告单位，孕酮的结果报告单位分为两种：ng/mL和nmol/L两个单位的转换公式为。ng/mL×3.18=nmol/L。 （二）关注产品技术要求及说明书中性能指标的一致性。 （三）关注临床试验所采用的样本类型、样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。 （四）由于孕酮在不同时期的参考范围不同，因此需关注临床评价资料中是否涵盖了不同时期的临床数据，并重点关注参考范围研究资料。 （五）说明书中预期用途、储存条件及有效期、检验方法、参考区间、产品性能指标、抗干扰能力等描述应分别与临床评价资料、稳定性研究资料、主要生产工艺和反应体系研究资料、参考范围研究资料、分析性能评估资料的研究结论相一致。 四、名词解释 （一）化学发光免疫分析法。化学发光分析是根据化学反应产生的辐射光的强度来确定物质含量的分析方法。化学发光免疫分析是将化学发光系统与免疫反应相结合，用化学发光相关的物质标记抗体或抗原，与待测的抗原或抗体反应后，经过分离游离态的化学发光标记物，加入化学发光系统的其他相关物产生化学发光，进行抗原或抗体的定量或定性检测。 （二）准确度（Accuracy）。一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。 （三）分析特异性（Analytical Specificity）。测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。 （四）线性（Linearity）。在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。 （五）精密度（Precision）。在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。 （六）参考物质（Reference Material）。具有一种或多种足够均匀和很好地确定了特性，用于校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。对于该项目，指国家标准物质、可溯源至IFCC糖化血红蛋白参考方法或标准品的标准物质、可溯源至NGSP参考方法或标准品的标准物质。 五、指导原则编写单位和人员 吉林省食品药品监督管理局。 附件10 医用口罩产品注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范医用口罩产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于医用防护口罩、医用外科口罩和医用普通口罩（一次性使用医用口罩）。《医疗器械分类目录》中管理类别为Ⅱ类，分类代号为6864。 本指导原则不适用于普通脱脂纱布口罩和各种含有杀菌、抑菌和抗病毒成分，预期用于抗菌抗病毒的口罩。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称应以产品的预期用途和适用范围为依据，一般应为医用防护口罩、医用外科口罩和一次性使用医用口罩。 （二）产品的结构组成 1.医用口罩一般由以下材料构成： 主体过滤材料：如聚丙烯熔喷布等。 其他材料：金属（用于鼻夹）、染色剂、弹性材料（用于口罩带）等。 2.医用口罩一般有以下几种形式： 按照面罩形状可以分为平面形、鸭嘴形、拱形或折叠式等。 按照佩戴方式可以分为耳挂式、绑带式或头带式。 平面形 鸭嘴形（头带式）拱形 折叠式 耳挂式 绑带式 图1 口罩形式（三）产品工作原理 医用口罩大部分为自吸式过滤口罩，其工作原理是使含有害物的空气通过口罩的滤料过滤后再被人吸入或者呼出。口罩滤料的过滤机理主要有以下几种（见图2）： 图2 滤料纤维过滤机制示意图 1.扩散沉积：粒子布朗运动扩散位移到过滤纤维，受分子引力作用而被吸附。最易捕捉小尺度粒子、细纤维和低速运动的粒子。 2.截留沉积：随气流运动的较大粒子被过滤材料的机械筛滤作用截留。粒子直径与滤膜纤维的直径的比率影响拦截效率。 3.惯性沉积：粒子通过过滤材料弯曲的网状通道时，粒子由于惯性作用脱离气流撞击过滤纤维，并受分子引力作用被截留。大粒子、高密度、速度快时截留效果好。 4.静电吸引沉积：粒子被过滤纤维的静电作用产生的沉积。 颗粒越小时，1、4沉积效应越强，颗粒越大时，2、3效果越好，所以并非越小的颗粒越难被过滤。综合4种过滤机制的协同作用，普通机械性滤料最易穿透粒径的范围是0.1µm～0.3µm（见图3）。 图3 滤料穿透率和粒径关系（四）产品适用的相关标准 医用口罩产品应根据自身特点适用以下标准，但不限于引用以下标准： 表1 相关产品标准 标准编号 标准名称 GB/T 1.1-2009 标准化工作导则 第1部分：标准的结构和起草规则 GB/T 191-2008 包装贮运图示标志 GB/T 2828.10-2010 计数抽样检验程序 第10部分：GB/T 2828计数抽样检验系列标准导则 GB/T 14233.1-2008 医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法 GB/T 14233.2-2005 医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法 GB 15979-2002 一次性使用卫生用品卫生标准 GB 15980-1995 一次性使用医疗用品卫生标准 GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验 GB/T 16886.5-2003 医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验 GB/T 16886.7-2001 医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量 GB/T 16886.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验 GB 18279-2000 医疗器械 环氧乙烷灭菌确认和常规控制 GB 18280-2000 医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求 辐射灭菌 GB 19083-2010 医用防护口罩技术要求 GB/T 19633-2005 最终灭菌医疗器械的包装 YY/T 0466.1-2009 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求 YY 0469-2011 医用外科口罩 YY/T 0615.1-2007 标示“无菌”医疗器械的要求 第1部分：最终灭菌医疗器械的要求 YY/T 0969-2013 一次性使用医用口罩 中华人民共和国药典二部（2010版）产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时是否引用了与产品相关的国家标准、行业标准，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。 其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用标准中的条款，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，内容繁多的、复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。 如有新版国家标准、行业标准发布实施，应执行最新版本的国家标准、行业标准。 （五）产品的预期用途 医用防护口罩适用于医务人员和相关工作人员对经空气传播的呼吸道传染病的防护。 医用外科口罩适用于医务人员或相关人员的基本防护，以及在有创操作过程中阻止体液和喷溅物传播的防护。 一次性使用医用口罩适用于佩戴者在不存在体液和喷溅风险的普通医疗环境下的卫生护理。 （六）产品的主要风险 医用口罩产品在进行风险分析时应符合YY/T0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求。 企业在进行风险分析时，至少应考虑表2中的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。 表2 产品主要危害 危害类型 可能产生的危害 形成因素 控制措施 生物学危害 生物污染 产品没有消毒/灭菌或消毒/灭菌没有达到标准 严格控制消毒/灭菌工艺有明确的消毒/灭菌程序，每批进行消毒/灭菌效果检验 生物相容性 生产引入的外来有害物质没有被有效去除； 环氧乙烷残留量超标 原材料入厂检验； 严格控制灭菌工艺 与产品使用相关的危害 不适当的标签 产品最小包装标记不清晰、不全面、不正确 标记印刷清晰正确； 标记内容按相关要求标记全面 说明书上的注意事项不全 如缺少详细的使用方法、缺少必要的警告说明 规范说明书 对一次性使用产品的很可能再次使用的危害性警告不适当 说明书中未包含只限一次性使用 规范说明书 功能失效引起的危害 不适当的预期用途表述 说明书中未能清楚表明产品用途 规范说明书 不适当的产品包装 生产、运输、搬运和储存过程中导致包装破损； 包装封口不严密； 包装材料选择不适当 严格控制包装工艺； 失去产品的完整性 产品各构件之间缝制、粘合不严密或材料本身存在破损达不到隔离要求 严格控制生产工艺、产品检验 产品对环境的危害 环境污染 生产环境污染产品，如外来的纤维、粉尘、细菌等其他杂质； 产品原材料受到污染； 储运环节污染产品 严格控制生产环境； 严格控制原材料采购、检验； 严格控制产品储运环节（七）产品的主要技术指标 本条款给出医用口罩产品需要满足的性能要求，其他性能要求企业可参考相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的有关要求。如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），企业在标准的编制说明中必须说明理由。 如企业直接采用国家标准、行业标准作为产品标准的，应提交所采纳的国家标准或行业标准的有效文本及采标说明。采标说明应至少包括产品规格型号的划分、产品的结构组成、产品的管理类别、产品的出厂检测项目、完全执行此标准的承诺及其他应说明的内容。 如企业制定注册产品标准，则标准中应明确规格型号的划分、产品的结构组成等内容，且性能指标应能满足以下要求： 1.医用防护口罩：应符合GB 19083-2010《医用防护口罩技术要求》； 2.医用外科口罩：应符合YY 0469-2011《医用外科口罩》； 3.一次性使用医用口罩：应符合YY/T 0969-2013《一次性使用医用口罩》要求。 （八）产品的检测要求 医用口罩产品的检测包括出厂检验和型式检验。 出厂检验项目至少应有以下项目：外观、结构与尺寸、鼻夹、口罩带、微生物指标、环氧乙烷残留量（若采用环氧乙烷灭菌）的要求。 型式检验应为产品标准的全性能检验。 （九）产品的临床要求 根据《关于印发豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行）的通知》（国食药监械〔2011〕475号），医疗器械生产企业在申报《豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行）》范围内产品注册时，可以书面申请免于提交临床试验资料，但应同时提交申报产品与已上市同类产品的对比说明。对比说明应当包括工作原理、产品材质、结构组成、主要技术性能指标、消毒/灭菌方法、预期用途、是否家庭使用等内容。 （十）产品的不良事件历史记录 暂未见相关报道。 （十一）产品说明书、标签、包装标识 产品说明书、标签、包装标识应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）及相关标准的要求。 1.医用口罩产品说明书或包装标识应至少包括以下内容： （1）产品名称、型号、规格； （2）生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方法； （3）《医疗器械生产企业许可证》编号、《医疗器械注册证》编号、执行标准代号； （4）产品生产批号； （5）产品使用的原材料及结构、组成； （6）产品的主要性能； （7）产品的规格尺寸； （8）产品的适用范围； （9）注明“使用前应参见使用说明”； （10）注明佩戴方法，若口罩防护功能受正反面佩戴影响还应明确标识口罩正反面识别方法。应提示避免手部接触口罩内侧； （11）一次性使用产品应注明“一次性使用”字样或符号，禁止重复使用； （12）已消毒/灭菌产品应当注明消毒/灭菌方式及失效期； （13）应提醒使用者勿使用包装已损毁的产品； （14）产品贮存条件和方法； （15）产品开封后应尽快使用的提示； （16）产品使用后需要处理的，应当注明相应的处理方法。 2.医用防护口罩除应达到以上要求还应包含： （1）应注明使用前需进行的检查； （2）应提示佩戴适合性； （3）应给出口罩使用时间的建议； （4）应注明滤料级别或相关说明。 （十二）注册单元划分的原则 医用口罩产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据。通常按照口罩的分类划分为医用防护口罩、医用外科口罩和一次性使用医用口罩三个注册单元。 （十三）同一注册单元中典型产品的确定原则 同一注册单元内，典型产品作为被检测的产品。典型产品是指能够涵盖本注册单元内全部产品工艺的一个或多个产品。 按照“同一注册单元内，所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品”的原则，抽取样品应能涵盖该注册单元全部产品的技术要求。面罩形状不同的口罩应分别进行密合性检测，如鸭嘴形口罩密合性检测不可覆盖平面形口罩。 三、审查关注点 （一）产品标准要求 应关注医用口罩产品注册标准编写的规范性，引用标准的适用性、准确性。如直接采用国家标准、行业标准作为产品标准的，应注意采标说明内容的完整性。 （二）产品技术报告要求 应关注医用口罩的质量控制要求，主要包括过滤材料和生产工艺。应对产品的过滤材料进行控制，明确过滤材料的来源及质量要求，材料应具有相对稳定的生产工艺及供货来源以保证产品的质量。 （三）产品说明书要求 应关注说明书中声称的产品结构、尺寸和其他技术信息应与标准及注册检测报告一致。应关注产品适用范围应与所采用的产品标准相符。应根据口罩类别保证说明书注意事项的完整性。 （四）注册检测的典型产品 应关注注册检测产品是否能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性。应注意医用防护口罩不同形式产品的密合性差异，例如立体口罩的密合性一般优于平面口罩。 医用口罩产品注册技术审查指导原则编制说明 一、指导原则编写的原则（一）本指导原则编写的目的是用于指导和规范第二类医用口罩产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。 （二）本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品原理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 二、指导原则编写的依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）（三）《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）（四）《医疗器械标准管理办法》（国家药品监督管理局令第31号）（五）关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范（试行）》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）》的通知（国食药监械〔2005〕73号）（六）关于加强医用口罩监管工作的通知（食药监办械〔2009〕95号）（七）关于进一步规范医用口罩注册工作的通知（国食药监械〔2009〕755号）（八）关于印发豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行）的通知（国食药监械〔2011〕475号）（九）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件 三、指导原则中部分具体内容的编写考虑（一）根据《关于进一步规范医用口罩注册工作的通知》（国食药监械〔2009〕755号）规定了口罩的分类并参考专家意见确定了各类口罩的适用范围。 （二）目前医用防护口罩、医用外科口罩和一次性使用医用口罩的相关国家标准或行业标准都已发布，所以产品的主要技术指标完全执行相关国家标准或行业标准。 （三）医用口罩的安全性、有效性只是其起到防护作用的一部分因素。口罩正确的使用及佩戴方法也直接影响了防护的效果。因此本指导原则在产品说明书的编写上给予指导，目的在于使说明书内容能够更加全面，明示出使用者需要的全部信息以避免口罩的误用，降低交叉感染的风险。目前，医护人员对于不同种类医用口罩的适用范围还没有十分明确的认识。应在说明书中清楚地注明口罩的适用范围并加强医护人员的培训工作。 （四）产品的主要风险参照YY/T0316-2008中附录E进行。 （五）产品的不良事件历史记录主要从国家药品不良反应监测中心数据库中查找。 （六）鉴于目前对医用口罩的过滤材料质量难以通过便捷有效的检验方式来控制，生产质量管理体系的规范运行是企业保证口罩产品质量稳定的主要手段，故在审查关注点中要求审核人员应关注过滤材料的生产工艺及供货来源。 四、相关参考资料 本指导原则在编写过程中也参考了美国食品药品管理局（FDA）的相关指导原则，例如2004年发布的《Guidance for Industry and FDA Staff：Surgical Masks – Premarket Notification [510(k)] Submissions》和2007年发布的《Guidance for Industry and FDA Staff-Class II Special Controls Guidance Document: Filtering Facepiece Respirator for Use by the General Public in Public Health Medical Emergencies》。 五、指导原则编写人员 本指导原则的编写成员由北京市食品药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员、行政审批人员、北京市医疗器械检验所专家、临床医学专家、预防医学专家、专业厂家代表共同组成，特别是北京市医疗器械评审专家委员会委员全程参与了本原则的研讨和制订，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原则中各个方面的内容，尽量保证指导原则正确、全面、实用。 附件3 肌酐测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对肌酐（Creatinine，Cr）测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对肌酐测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特征对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规和标准体系的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 肌酐测定试剂用于体外定量测定人血清、血浆或尿液中的肌酐含量。本指导原则仅适用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行肌酐定量测定所使用的临床化学体外诊断试剂。基于其他方法的肌酐测定试剂盒可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中的内容是否适用，若不适用，应另外选择适合自身方法学特性的研究步骤及方法。 依据《体外诊断试剂注册管理办法》《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），肌酐检测试剂管理类别为Ⅱ类。 二、注册申报资料要求 （一）综述资料 血液中的肌酐来源包括从食物中摄取的外源性Cr（约占10%）和机体内生成的内源性Cr两部分，血Cr几乎全部经肾小球滤过进入原尿，并且不被肾小管重吸收； 机体内Cr每日生成量几乎保持恒定。因此，血中Cr浓度稳定，测定血Cr浓度可反映肾小球的滤过功能。尿液肌酐由血液中肌酐经肾小球滤出，不被肾小管重吸收。血、尿肌酐同时测定可用于计算内生肌酐清除率，以评价肾小球滤过功能。 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、生物安全性评价、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍。应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的相关要求。 （二）主要原材料的研究资料（如需提供）主要原材料的选择、制备、质量标准及试验验证研究资料； 质控品（如包含）、校准品（如包含）的原料选择、制备、质控品定值过程及试验资料； 校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等详细资料。 （三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）主要工艺包括：配制、分装等描述及确定依据，应包含产品的工艺流程图和关键控制点； 反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本与试剂用量、反应条件（温度、时间等）等研究资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。 （四）分析性能评估资料 申请人应当提交产品研制或成品验证阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究内容、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。 性能评估应至少包括试剂空白吸光度、分析灵敏度、准确度、精密度、线性区间、分析特异性和其他影响检测的因素。此处仅描述了性能评估的常规方法，申请人亦可采用其它合理方法，对产品性能进行研究（如检测限等）。 1.试剂空白吸光度 用生理盐水或其他指定溶液作为样本在37℃、制造商规定的波长、1cm光径条件下，测试试剂，测试所得吸光度即为试剂空白吸光度测定值，测定结果应符合要求。 2.分析灵敏度 试剂盒测试已知浓度为（100±10）μmol/L的被测物时，记录试剂在37℃、制造商规定的波长、1cm光径条件下的吸光度变化值。换算为100μmol/L的吸光度变化，结果应符合要求。 3.准确度 准确度的评价包括：相对偏差和比对试验等方法，优先选用相对偏差的方法 3.1相对偏差 建议优先选用国家参考物质或国际参考物质，合理设置2—3个浓度，将其作为样本进行检测，每个样本重复测定3次，测试结果记为（Xi），按公式（1）分别计算相对偏差（Bi），如果3次结果都符合要求，即判为合格。如果3次结果中有2次结果符合，1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，即判为合格，准确度符合要求。 Bi=（Xi-T）/T×100% ………………………………..（1）式中： Bi—相对偏差； Xi—测量浓度； T—参考物质标示值。 3.2比对试验 采用已公开发布的参考方法或国内已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批待测样本，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚在允许的误差范围内，说明两检测系统对样本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。 在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质控要求后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。 4.精密度 4.1重复性 申请人应对重复性指标的评价标准做出合理要求，对可能影响重复性的主要变量加以考虑，除申报产品本身的影响外，还应对检测仪器、操作者、地点、时间等要素进行相应的考虑。 重复性的评估可在线性范围内选取低浓度和高浓度的样本进行检测，其中一个浓度样本应为（100±10）μmol/L。在各种重复性条件下，分别重复测定样本10次，计算10次测定结果的平均值（）和标准差（SD），根据公式（2）得出变异系数（CV），结果均应符合要求。 CV=SD/×100% …………………………….…..（2）式中： CV—变异系数； SD—10次测量结果的标准差； —10次测量结果的平均值。 4.2批间差 用浓度为（100±10）μmol/L的待测样本分别测试3个不同批号的试剂，每个批号测定3次，按公式（3）、公式（4）计算均值T和相对极差（R），相对极差应符合要求。 =…………………………………....（3）R=（max-min）/×100% ……………….....…（4）式中： R—批间相对极差； max—i的最大值，i=1、2、3； min—i的最小值，i=1、2、3； T—三批测量结果的总平均值。 5.线性区间 建立试剂线性区间所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的人血清（或其他人源样本），且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。 建立一种定量测定方法的线性区间时，需在预期测定范围内选择7—11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据试验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，确定线性区间。 剂量—反应曲线的线性可用接近线性区间下限的低浓度样本稀释接近线性区间上限的高浓度样本，混合成多个稀释浓度（xi），分别测试试剂盒，每个稀释浓度测试3次，分别求出测定结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以测定结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。按公式（5）计算线性回归的相关系数（r）。相关系数应符合要求。 ……………………………（5）稀释浓度（xi）代入线性回归方程，计算yi的估计值及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差。相对偏差或绝对偏差应符合要求。 6.分析特异性 6.1交叉反应：验证易产生交叉反应的其他结构类似物，应至少验证肌酸交叉反应情况。可采用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本中的方式进行验证。 6.2干扰物质：验证样本中常见的干扰物质对检测结果的影响，如胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸等。待评价肌酐样本浓度应至少包含临近医学决定水平（或正常参考区间上限）。使用医学相关水平的干扰物质浓度（建议为潜在最大浓度）分别进行添加，确定是否产生干扰。如有干扰，梯度稀释干扰物并进一步确定可接受的干扰物质的最高浓度水平，或产生干扰的浓度水平。应使用多份临床样本，每个样本重复检测不少于3次。申请人应描述干扰物质的种类，说明样本的制备方法及待测物的水平，以及不产生干扰的验收标准。 药物干扰的研究可根据需要由申请人选择何种药物及其浓度进行，已有文献报道羟苯磺酸钙和酚磺乙胺对肌酐的测定有明显的负干扰作用，申请人应提供这两种药物对检测结果影响的研究资料。建议将研究结果在说明书中进行说明。 7.校准品的量值溯源和质控品的赋值（如产品中包含）校准品的研究应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供详细的量值溯源性文件，内容应包括量值溯源的方法和可接受标准，以及各个层次的量值传递和确认过程，并充分考虑不确定度的影响，校准品应首选与临床样本相同或相似的基质，如存在差异，需要进行基质效应评估。质控品应提交在所有适用机型上进行的定值资料。 8.其他需注意问题 应当对多批产品进行性能评估，对结果进行统计分析。不同适用机型，应分别提交分析性能评估资料。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。 试剂盒的样本类型如包括血清和血浆样本，则应对二者进行相关性研究以确认二者检测结果的一致性。对于血浆样本，申请人应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及抗凝剂是否会干扰检测结果。不同样本类型如血清和尿液应分别进行分析性能评估。 （五）参考区间确定资料 提供参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。如不同性别或不同年龄段的参考区间不同，应保证建立单个参考区间的样本数量符合统计学要求，不同类型的样本如血清和尿液的参考区间应分别制定。若引用针对中国人群参考区间研究的相关权威指南，应明确说明出处，提交文献资料并说明引用依据，应采用一定数量的临床样本对该参考区间进行验证。说明书【参考区间】的相应描述应与参考区间研究结论保持一致。 （六）稳定性研究资料 稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。 试剂的稳定性可参考YY/T 1579-2018《体外诊断医疗器械-体外诊断试剂稳定性评价》要求进行研究，包括实时稳定性、运输稳定性和使用稳定性（包含在机稳定性、复溶和开瓶稳定性）等，申请人应至少提供3批试剂、多个时间点的实时稳定性研究资料，包括研究目的、材料和方法、研究结论等，研究应涵盖产品的主要性能指标，申请人应至少能提供在实际储存条件下超过声称有效期的评价资料。试剂的稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例如：校准品稳定性应选取最易受影响的最小装量）。冻干剂型应提供复溶稳定性研究资料。 适用样本的稳定性研究应包括说明书推荐的所有样本储存条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行分析验证，从而确认不同类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。 试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。 （七）临床评价资料 根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号），肌酐检测试剂可免于进行临床试验，申请人可依照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》开展评价。申请人如无法或不适于按照上述要求对产品进行临床评价，则应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求开展临床试验。 下面仅对临床试验中的基本问题进行阐述。 1.研究方法 选择境内已批准上市的同类产品作为对比试剂，对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测性能等方面应与试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）具有较好的可比性，与之进行对比试验研究，证明考核试剂与已上市产品等效。 2.临床试验机构的选择 应在至少两家于医疗器械临床试验机构备案管理系统中备案的临床试验机构开展临床试验。临床试验机构试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。 3.临床试验方案 临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。建议临床前开展预试验工作，最大限度地控制试验误差。各临床试验机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室承担本试验的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程，尤其是数据收集过程。 试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，考核试剂的样本类型应不超越对比试剂的样本类型。 临床试验方案必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 4.受试者选择 临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群。样本中待测物浓度应覆盖考核试剂线性区间，且尽可能均匀分布。总体样本数不少于200例，异常值样本比例应不低于试验总量的30%，同时符合统计学要求。应明确样本储存条件、可否冻融等要求及避免使用的样本，血浆应明确抗凝剂的要求。试验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。如无法避免使用贮存样本时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。 如果考核试剂同时适用于多个样本类型，具有可比性样本如血清、血浆，可进行同源性比对。不同样本类型如血清、尿液样本，建议分别进行临床试验。 5.统计学分析 对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，结合临床试验数据的正/偏态分布等情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析、配对t检验等。考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。在临床试验方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与对比试剂是否等效的标准。 6.临床试验总结报告撰写 临床试验总结报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并包括必要的基础数据和统计分析方法。具体撰写内容应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》的要求。 （八）产品风险分析资料 对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节，从产品设计开发、原材料的采购控制、生产、预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。 风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容： 预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、特异性失效、稳定性失效、测量范围失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组分、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。 （九）产品技术要求 申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据注册申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》的有关要求，编写产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。 下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。 1.产品适用的相关标准 GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》 GB/T 29791.1—2013《体外诊断医疗器械制造商提供的信息标示第1部分：术语定义和通用要求》 GB/T 29791.2—2013《体外诊断医疗器械制造商提供的信息标示第2部分：专业用体外诊断试剂》 GB/T 26124—2011《临床化学体外诊断试剂（盒）》 YY/T 1227—2014 《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》 YY/T 0638—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质物中酶催化浓度赋值的计量学溯源性》 YY/T 1231—2014《肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）》 YY/T 1579—2018 《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》 YY/T 0466.1—2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》 YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》 2.性能指标 产品性能指标应至少包括外观、装量、空白吸光度、分析灵敏度、线性区间、重复性、批间差、准确度、稳定性等，以上指标应至少符合YY/T 1231—2014《肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）》的要求。 校准品和质控品的性能指标（如产品中包含）应至少包含外观、装量（干粉试剂可不做）、准确性、重复性、批内瓶间差和稳定性。冻干型校准品和质控品还应包括含水量和复溶稳定性。 （十）产品注册检验报告 申请人应提交具有相应医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告和产品技术要求预评价意见。若有适用的国家标准品、参考品，应当使用国家标准品、参考品进行注册检验，并符合相关要求。 （十一）产品说明书和标签 1.说明书 说明书承载了产品预期用途、检验原理、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。 结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》的要求，下面对肌酐测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。 1.1【产品名称】 根据《体外诊断试剂注册管理办法》中的命名原则，产品名称通常由被测物质的名称、用途、方法或原理三部分组成，方法或原理部分应能体现具体反应原理，建议参考分类目录或行业标准。例如：肌酐测定试剂盒（肌氨酸氧化酶法）。 1.2【包装规格】 注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××人份/盒、××mL，除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。 1.3【预期用途】 应至少包括以下几部分内容： 1.3.1说明试剂盒用于体外定量测定血清、血浆或尿液中肌酐的含量。 1.3.2肌酐异常情况常见于哪些疾病，同时应明确与目的检测物相关的临床适应症背景情况，其升高或降低可能有哪些医学解释，说明相关的临床或实验室诊断方法等。 1.4【检验原理】 应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法表示，检测原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述： 如：样本中的Cr在肌酐酶的催化下水解生成肌酸。在肌酸酶的催化下肌酸水解生成肌氨酸和尿素。肌氨酸在肌氨酸氧化酶的催化下氧化成甘氨酸、甲醛和H2O2，最后偶联Trinder反应，比色法测定，反应形成的色素与肌酐的浓度成正比。反应式如下: 第一反应:消除内源性物质干扰反应 肌酸+ H2O 肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 第二反应:正式启动反应 肌酐+H2O肌酸 肌酸+ H2O +O2肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 H2O2+4-氨基氨替比林+N-乙基-N-（2-羟基-3-丙磺基）-3-甲基苯胶（TOOS）醌类色素+5H2O 1.5【主要组成成分】 应明确以下内容： 试剂盒提供的试剂组分的名称、数量、每个组成成分在反应体系中的比例或浓度。明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。 如产品中包含校准品和质控品，应注明校准品的定值及其溯源性。应注明质控品的靶值范围。如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。 1.6【储存条件及有效期】 应明确未开封的试剂生产日期、实际储存条件及有效期，开封后的在机稳定性或开瓶稳定性。冻干粉试剂应明确复溶稳定性。并应明确环境温湿度、避光条件等。注：保存条件不应有模糊表述，如“常温”、“室温”。 1.7【适用仪器】 应明确可适用的具体品牌、型号的生化分析仪器。 1.8【样本要求】 重点明确以下内容：样本类型、处理、保存条件及保存期限，如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求（如：草酸盐、柠檬酸盐、EDTA钠盐对肌酐含量造成干扰，应避免使用）。如有尿液样本，各厂家应对样本测定给出具体方法，比如是否稀释、稀释方法等。应明确冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复室温，可冻融次数。 当待测样本存在脂浊、严重黄疸、溶血时，对本方法有干扰，应尽量避免此类样本。 1.9【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括： 1.9.1试剂配制方法、注意事项； 1.9.2试验条件：温度、时间、测定主/副波长、比色杯光径、试剂用量、样本用量、测定方法、反应类型、反应方向、反应时间等以及试验过程中的注意事项； 1.9.3校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制； 1.9.4质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等； 1.9.5检验结果的计算：应明确检验结果的计算方法，若申请人声称超出线性区间的样本可进行稀释后测定，则应提供样本的最大可稀释倍数研究资料，说明稀释液类型。 1.10【参考区间】 应注明所有适用样本类型的正常参考区间，并说明参考区间确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。 1.11【检验结果的解释】 说明可能对检验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验。 1.12【检验方法的局限性】 1.12.1说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据。 1.12.2说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离，或测量结果还不能完全满足临床需要。如：存在的干扰因素，明确胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸及药物等内、外源性干扰物对测定的影响，同时列出干扰物的具体浓度。 1.13【产品性能指标】 至少应详述以下性能指标： 1.13.1试剂空白吸光度； 1.13.2分析灵敏度； 1.13.3准确度； 1.13.4精密度（重复性和批间差）； 1.13.5线性区间（线性相关系数和线性偏差）； 1.13.6校准品、质控品性能。（如包含）1.14【注意事项】 应至少包括以下内容： 1.14.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。 1.14.2本试剂盒仅供体外检测使用，试剂中含有的化学成分应说明接触人体后产生不良的影响后果及应急处理措施。 1.14.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释，建议实验室在发给临床医生的检测报告中注明所用试剂特征（如参考区间或方法学）。 1.14.4有关人源组分的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测。但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。 1.14.5样本：对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。 1.14.6其他有关肌酐测定的注意事项。 1.15【标识的解释】 如有图形或符号，请解释其代表的意义。 1.16【参考文献】 注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。 1.17【基本信息】 根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的相关要求编写。 1.18【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 1.19【说明书核准日期及修改日期】 2.标签 标签中的内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》，标签中应至少载明： 2.1产品名称和包装规格； 2.2注册人名称、住所、联系方式，进口医疗器械还应当载明代理人的名称、住所及联系方式； 2.3医疗器械注册证号； 2.4产品批号； 2.5生产日期，使用期限或者失效日期； 2.6特殊储存、操作条件或者说明； 2.7必要的警示、注意事项。 除以上内容外，应在标签中明确“其他内容详见说明书”，标签中的内容不得多于说明书中的内容，并应当与说明书中的内容相符合。 三、审查关注点 （一）产品技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求； 技术要求的格式是否符合《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。 （二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。 （三）分析性能评估指标及结果是否支持产品技术要求的确定； 是否满足本指导原则中各指标验证的要求。 （四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计学的相关要求，结论是否和说明书声称一致。 （五）试剂的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明书声称一致。 （六）产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。 四、编写单位 重庆市医疗器械技术审评认证中心。第三篇：孕酮检测试剂注册技术审查指导原则
第四篇：医用口罩产品注册技术审查指导原则
第五篇：肌酐测定试剂注册技术审查指导原则
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