第一篇：2016年牙科种植体(系统)注册技术审查指导原则
牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则
（2016年修订版）
一、前言
本指导原则旨在指导注册申请人对牙科种植体(系统)的产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对牙科种植体(系统)的一般要求，申请人应当依据具体产品特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应当在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
本指导原则是原国家食品药品监督管理局2011年发布的《牙科种植体（系统）产品注册技术审查指导原则》的修
订版。本次修订按新法规的要求调整了原指导原则的顺序和条目，没有对技术要求部分进行实质性修改；在临床试验部分增加了临床评价要求路径；增加了产品注册单元划分原则等内容。
二、范围
本指导原则适用于经外科手术后保留于口腔内的牙科种植体（系统）（不适用于刃状穿骨植入体）。
三、注册申报资料要求
（一）综述资料 1.概述
（1）申报产品管理类别：Ⅲ类。（2）分类编码：6863（3）产品名称：根据《医疗器械通用名称命名规则》命名，并详细说明确定依据。
2.产品描述
注册申报资料应当侧重阐述产品的设计原理、加工工艺、材料的特性、表面处理等关键问题。
产品描述应当包含器械性能参数及要求的完整讨论，并附该器械详细的、带标示的设计图纸。应当对器械性能参数、预期用途、竞争优势（和同类产品比较）进行讨论，应当有器械特性的详细描述。器械特性应当包括形状、几何尺寸及公差、抗旋转性能（如种植体外部/内部六角特性）、种植体
轴向平面特性（如种植体表面凸凹、螺距、螺纹、种植体轴向抗旋转沟槽）等。对这些特征的充分研究和讨论，有助于解决已确认的器械风险及其他附加风险。
3.注册单元及型号规格（1）注册单元划分原则为：
①不同材质的种植体应划分为不同的注册单元。②不同结构的种植体应划分为不同的注册单元。③不同表面处理方式的种植体应划分为不同的注册单元。
④种植体和基台应按不同注册申报单元申报。（2）规格型号的划分
对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。同一注册单元检测时应考虑产品之间的差异性，如有必要应进行差异性相关检测。
4.包装说明
综述资料应包括有关产品包装信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。
5.适用范围和禁忌症
申报企业可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。
6.与同类产品或前代产品的比较信息
参考的同类产品或前代产品应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的对比资料，同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式以及适用范围等方面的异同。
（二）研究资料 1.原材料控制
应当说明材料的选择依据、材料来源，对所选用的材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，材料应当具有稳定的供货渠道以保证产品质量。对外购材料应当评估供方资质，提供材料的供方名录。对所有组件，应当提供其组成材料的化学性质、物理性质、力学性能和生物学特性（包括生物相容性）评价资料。
材料的化学性质应当包括：化学组成、相对杂质含量及其上限、溶解性及其试验方法、降解性及其试验方法、复合材料的吸水性及试验方法、金属材料的耐腐蚀性、电化学性
能及其测试方法。
材料的物理性能应当包含：辐射不透过性、磁性(铁磁性及非铁磁性)、表面涂层孔隙参数(孔径及分布)、晶体特性。
材料的力学性能应当包含：对金属材料，要考虑其0.2%非比例拉伸极限强度、断裂伸长率、弹性模量；对陶瓷材料，要考虑其弯曲强度及测试方法；对复合材料，要考虑其弯曲强度及弹性模量。应当制定严格控制措施，以保证种植体及配件材料成分、性能的一致性。
2.生产工艺
提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。对生产加工过程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）均应说明起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准、毒性信息以及安全性验证报告。
3.产品性能研究（1）成品力学性能
有些成品性能从材料中无法完全反映出来, 例如种植体系统耐疲劳强度、抗压强度和抗剪切强度、涂层粘结强度等。应当提供这些成品特性及性能研究、试验资料。
有的种植体并不使用单独的基台组件。但是对有些使用单独基台组件的种植体，应当对种植体/基台组装体进行测
试。
应当建立试验方法，以确保能测试种植体、种植体/基台系统的抗压强度和抗剪切强度。测试条件应当尽量模拟真实的口腔环境，测试方法参考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。
有涂层的种植体，提供涂层的粘结强度测试结果及检测方法。
若器械设计及试验部分依从相关技术标准，应当声明试验遵从何种技术标准（应当提供相应标准），企业应当按所依从的技术标准完成符合性试验。
（2）种植体对基台的兼容性
如果企业认为已合法上市的某企业生产的基台或种植体与申请上市的基台或种植体兼容（可配合使用），应当进行上述种植体（系统）性能测试以证明其兼容性。
提交种植体申请时，应当提交与不同型号种植体相连（配合使用）各种基台特性的技术文件。提交基台申请时，应当提交所有不同型号基台的特性技术文件。在所有的提交材料中，器械特性应当包括尺寸、形状以及连接类型。
（3）耐腐蚀试验
若种植体（系统）包含不同种类的金属组件，并且以前未见相似的用法，应当进行耐腐蚀试验。耐腐蚀试验在37℃、生理盐水溶液中进行。钝化及未钝化的金属表面均需评估。应当通过试验进行以下评估：
①金属或合金的腐蚀电位；
②异种金属组装种植体的耦合电位；
③异种金属种植体系统的腐蚀率。
（4）表面改性
种植体表面形态对种植体与骨组织间的结合强度有较大的影响。这不但体现在粗糙度大小上，也体现在表面形态。若对种植体表面进行改性，应当提供表面改性方法工艺技术资料并对其表面特征进行表征，包括表面涂层、喷砂、酸蚀及其他表面处理；应当提供表面处理方法、表面形态特征与产品安全性、有效性关系的研究资料。
① 陶瓷涂层
若种植体表面涂层为陶瓷涂层，应当提供以下信息： 如涂层材料为粉末，需提供用于涂层的粉末颗粒大小及粒度分布、粉末的化学成分及化学性质分析；粉末的X-线衍射图谱。
涂层信息：涂层制备工艺、后处理工艺及其特点；涂层的平均孔径、涂层孔隙率以及涂层孔隙参数的测试方法和采用标准；种植体表面涂层100×扫描电镜照片（表面和截面）；涂层厚度和公差及其测试方法和采用标准；涂层的化学性质分析、涂层中所有晶相的百分比；涂层表面形态特征；涂层
X-线衍射图谱；涂层磨损、剥脱和溶解特征及其试验方法；涂层粘结强度及其测定方法和采用标准。
② 金属涂层
若种植体表面涂层为金属涂层，应当提供以下信息：涂层材料的化学成分及涂层自身的化学成分、涂层厚度及含孔度、涂层平均孔体积占涂层体积百分数、涂层表面形态特征、涂层中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂层表面化学性能特征、种植体涂层100×扫描电镜照片（表面和截面）、涂层磨损、剥脱和溶解特征及其试验方法。
③喷砂处理
若对种植体表面进行粗糙化喷砂处理，应当提供以下信息：喷砂处理种植体表面特征、所使用喷砂粒子的化学成分、种植体表面处理方法、是否有喷砂粒子残留、用于去除喷砂粒子的物质的理化特性及其工艺过程、种植体表面分析及种植体表面显微照片。
④酸蚀处理
若对种植体表面进行酸蚀处理，应当提供以下信息：种植体表面处理所用酸蚀剂的化学成分，处理工艺，处理后种植体表面酸蚀层的形态特征、表面化学组成分析及分析方法、扫描电镜照片。应当控制酸蚀剂的残留量。
⑤其他处理
若对种植体表面进行其他技术处理，应当根据该处理的特点提供相应的技术资料。
4.生物相容性评价
产品应当按照YY/T 0268和YY/T 0127系列标准进行生物学评价。若申报产品包括组件、配件等，应根据组件或配件与口腔组织的接触类型和时间，充分评价组件或配件的生物相容性。按照国际惯例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用钛及钛合金加工材》或符合美国ASTM系列标准的植入钛、钛合金材料，且器械表面未经改性处理或仅进行了喷砂处理的牙科种植体（系统），可申请豁免进行生物相容性检测，但应当提交生物相容性评价报告。
5.灭菌工艺
应提交灭菌验证报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：
（1）产品与灭菌方法的适应性。（2）包装与灭菌工艺适应性。6.有效期
建议进行有效期验证来支持企业确定的产品有效期。稳定性研究应监测产品的主要参数以确保在有效期期间产品可正常使用。
7.包装
产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装
验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。
8.动物实验研究
应提供申报产品的动物实验研究。建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行产品的性能评价。动物实验应与产品临床使用部位和使用方法相适应，包括以下内容：
①模型选择的依据
②研究中使用的治疗参数与建议用于人体的治疗参数的比较。
③实验方案和方法
若已有同类产品上市，建议选择同类已上市产品作对照。
④结果（包括原始数据样本）⑤结论 9.其他
申请人认为在研究中应提交的证明产品安全有效所必
需的其他材料。
（三）临床试验及临床评价资料
应当按照《医疗器械临床试验管理规定》提交临床试验方案、临床试验报告、伦理委员会意见等资料。如提供临床评价资料，应根据已经发布的《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）要求提供临床评价资料。
考虑到牙科种植体（系统）临床试验的特殊性，可不设置对照组，而采用国际公认的评价标准来判定是否种植成功，即①临床检查种植体无松动；②X线片检查种植体周围无透光区，种植体植入术后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年复查垂直骨吸收小于0.2mm；③种植后无持续性和（或）不可逆的症状及体征，如疼痛、感染、神经过敏、感觉异常及神经管损伤等；④修复后美学效果满意。
对牙科种植体（系统）的临床试验，还应当关注并记录种植体及其基台有无破损及松动、种植体周围骨吸收、种植体断裂、感染情况等不良事件，并且对所有不能随访受试者做出详细解释。牙科种植体（系统）的临床试验主要包括以下6个方面的资料：
1.受试者纳入标准及排除标准
应当在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；原则上，对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应当予剔除。临床试验建议选择进行单冠种植修复的病例，并应当根据下列因素对受试者进行描述：预期用途、试验组人数、性别及年龄分布、牙列状况、咬合情况、牙槽突的骨量和骨质、使用辅助材料情况等，并对前述的重要非试验因素的取值范围作出明确的规定。
确定样本含量的基本原则：应当给出具体的计算公式和公式的出处，并根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即（1）拟采取的试验设计类型；（2）主要评价指标的性质（若采用单组设计，应当根据当前本领域内国内外公认的种植体种植成功评价标准给出主要评价指标的标准值）；（3）拟采取的比较类型；（4）应当明确给出允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0.05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0.2，1-被称为检验效能或把握度）；（5）应当考虑20%以内的脱落率。
各中心参与研究人员应当接受统一的高标准的专业培训；对结果评价有重要影响的试验或指标的检测应当由一个有资质的中心试验单位来完成，以最大限度地减弱和消除中心效应对结果的影响。
2.植入前评估
临床方案中植入前评估应当包含：受试者的全身状况、影响试验结果的任何疾病情况及受试者口腔状况、预植入的部位、特殊条件下种植体的植入（如IV类骨或上颌窦区域的种植等）、各种病理状况（如感染、出血及炎症等）、对颌部位的牙齿、口腔卫生状态、植入部位的骨质骨量。
植入前评估应当包括种植体植入部位的标准化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及宽度，使用X射线机拍片评估种植部位骨状况，研究期间所拍摄的X-光片/CT片应当具有可比性。该步骤还可在植入后评估中应用。适合的影像学检查结果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。
3.植入中观察（1）术前准备
应当记录患者术前牙周治疗情况、抗生素及漱口液使用情况、局麻患者常规心电监护等。
（2）术中观察项目
应当观察并记录手术消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖状态、种植体类型及基本参数、种植方式、种植体植入后
初期稳定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、种植体植入后位置、软组织瓣缝合状态、手术中器械使用的顺应性等。
（3）术后观察项目
应当观察并记录术后的用药情况，术后7天、14天伤口愈合情况及术后1个月、3个月X线片观察种植体愈合情况
等。
4.植入后评估
临床方案中植入后评估应当包含：（1）临床及影像学评估频率
应当说明临床评估及影像学评估的次数、频率。对于以下6类种植体：①与已上市器械有不同材料组成及设计的种植体；②长度小于7mm 和（或）直径小于3.25mm的种植体；③角度大于30°的基台；④采用了新技术的种植体；⑤预期用途有异于同类器械的种植体；⑥表面有涂层的种植体（表面处理方法符合本指导原则的相关要求），临床观察的时间点通常为种植修复完成后1个月、3个月、6个月、1年、2年及3年；除上述以外的种植体，临床观察的时间点通常为种植修复完成后1个月、3个月、6个月、1年。
（2）植入期各阶段的时间间隔
应当指明在治疗各个阶段之间的时间间隔（例如：种植体植入后到基台植入前；种植体植入后到咬合面受力之前）。随访期是从种植体承受咬合力开始，应当按临床研究方案中的要求描述咬合负重(功能性负重、非功能性负重或渐进性负重)情况。
（3）研究过程的药物治疗
应当记录在临床研究期间任何可影响研究结果的药物治疗及服用/使用剂量，如抗生素、止痛剂、漱口水之类的用药情况均需记录。
（4）影像学资料
应当获取方案中提及的影像学资料。应当依据影像学资料定量分析牙槽嵴吸收情况；还应当记录种植体周围X-线透射的影像学证据。
植入后评估除上述四项外，临床评价指标还包括：种植体周围软组织健康、牙齿及植入体活动度、种植体周围软组织袋探诊深度及术后并发症。
5.不良事件和并发症
应当对每项不良事件及并发症进行描述并制表，应当包括如下事件：感染、种植体修复前脱落、种植体破损或断裂、种植体修复后脱落、基台螺丝松动或折断、疼痛、感觉异常等与种植体相关不良事件。应当提供失去随访的受试者数目、原因及失访时间。对每例不良事件，应当提供详细完备的事件分析报告。
6.数据制表及统计分析
应当对所有受试者报告表中的数据进行制表，包括未完成调查受试者资料的副本，将临床试验数据进行统计分析，记录统计分析的方法及结果。应当根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，并对所用的统计学方法，必须引用参考目录或列出公式，并对任何变更进行解释。
（四）产品风险分析资料
根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实施风险管理。在产品安全风险管理报告中应当说明所使用的安全风险管理方法及结果，包括器械特殊设计带来的风险及安全风险管理结果。指导原则确认了和种植体、基台有关的一般风险因素及所推荐用以降低风险的措施。
已确认的种植体的风险因素包括：种植体功能不全或种植失败（松动、完整性破坏）、损伤其他牙齿、感染（局部或整体感染，包括细菌性心内膜炎）、术中损伤、穿孔（窦道、牙槽板）及术后并发症等。已确认的种植体基台的风险因素包括：基台功能不全（基台与种植体不兼容）、种植失败（松动、完整性破坏）、损伤其他牙齿等。
（五）产品技术要求
1.应当根据产品的质控要求确定产品安全有效、质量可控的技术要求，技术要求可直接引用或部分采用相关行业标准，但制定注册产品技术指标应当不低于行业标准适用条款。对于不适用项目及产品特性应当予以说明。
2.产品所使用的材料应当在技术要求中明确；申报产品型号、规格划分的说明，应尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应当能涵盖产品所有的组件、材料。
3.检测报告应当由国家食品药品监督管理局认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内。对多型号、涉及非全性能检测的典型性检测报告，应当按材料及组件分类分别出具检测报告。符合豁免生物相容性检测的，应当提交符合相关规定的说明。
（六）产品说明书、标签和包装标识
应按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）编制产品说明书和标签。说明书还应当注意如下事项：
明确产品是否无菌、灭菌方法、有效期。如以非无菌状态提供产品，但最终使用时产品应当为无菌状态，说明书应当提供灭菌方法和灭菌条件。说明书中产品名称、英文名称应当和申报名称、标准名称相符合。原则上说明书中介绍的产品应当和申报产品（包括规格型号）、标准中规定产品具有唯一的对应性，避免使用涵盖未申报产品或规格型号的所谓大产品说明书备案，只有当说明书中所介绍的产品和申报产品一起配合使用，有利于最终用户正确使用申报产品时才可以使用“大”产品说明书备案。
说明书不应当宣示没有依据和夸大了的产品性能指标，应当实事求是地介绍产品的特点。凡宣称产品性能和特点的，应当有产品标准或提交的注册技术资料依据。不使用“系列”“等”“无毒”“对人体无害”等含混和绝对性用词。明确产
品禁忌症、使用注意事项和其他应该说明的问题。
四、名称解释
（一）牙科种植体 dental implant 一类用外科手术植入颌骨内或置于颌骨上，用以固定支持义齿的医疗器械，可以是穿龈的（种植体的一部分暴露在牙龈外作为基桩）或完全埋置于牙龈下（仅用作支撑可拆卸的牙修复体）。根据需要，牙种植体可做成圆柱状、叶片状和螺旋状等多种形态，可以由金属、陶瓷、聚合物或天然物质等不同材料所构成或由前述材料复合而成。
（二）种植体基台 implant abutment 基台是牙科修复术中种植体的辅助器具，在手术植入种植体后，基台也将经由手术长久附着于该种植体。基台伸向牙龈外部，构成穿牙龈组分，用以固定义齿及其他矫正物（修复体）。若种植体自身包含完整的穿牙龈部分，则无须使用基台。
（三）牙科种植体系统 dental implant system 由完整组件组成的器械，也包括临床和技工室对种植体的预备和放置、附属修复体的构建和插入所需的辅助工具和专用设备在内。（种植体系统能够表示一种特定的概念、创造或专利。它包括必须的部件和工具，用以完成种植体部植入和基台的组装。）
（四）涂层 coating
覆盖或部分覆盖种植体表面的材料层。
（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能执行功能并且在特定应用部位宿主能产生适当反应的能力；
2.能被特定生活环境所接受，且无不良或不期望的副作用的性质。
五、参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）
2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）
3.《医疗器械临床试验规定》（原国家食品药品监督管理局令第5号）
4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）
5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical
Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《钛及钛合金人工牙种植体》 10.GB13810—2007《外科植入物用钛及钛合金加工材》 11.GB3620.1—2007《钛及钛合金牌号和成分》 12.国际公认的种植体种植成功评价标准（1986年Albrektsson标准）
13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants
六、起草单位
国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。
第二篇：牙科种植手术用钻注册技术审查指导原则
附件6 牙科种植手术用钻注册技术审查 指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对牙科种植手术用钻注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对牙科种植手术用钻产品的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围 本指导原则适用于钢或硬质合金制作的牙科种植手术用钻。该产品用于口腔种植手术过程中，制备与所用种植体相匹配的种植窝洞。根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号公告附件），2018年8月1日起，牙科种植手术用钻“管理类别”为Ⅱ类，分类编码为17-04-07口腔车针、钻。
本指导原则不适用切削牙体组织、修复体的牙科车针，以及采用陶瓷等其他新材料制作的牙科种植手术用钻。
二、技术审查要点 （一）产品名称要求 产品的命名应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《医疗器械分类目录》等相关法规的要求，或在国家标准、行业标准上的通用名称。产品名称在通用名称基础上可带有表示用途、结构等的特征词，例如：牙科种植体手术用不锈钢牙钻、牙科种植用钻。
注：本指导原则下文中，产品简称为“牙钻”（二）产品的结构和组成 牙钻由杆部和工作部分组成，工作部分材质为钢或硬质合金，如不锈钢、钛合金、碳化钨，或有表面处理。
（三）产品工作原理 牙钻一种牙科旋转器械，有机用和手动两种形式，其中机用牙钻需配合牙科种植设备使用。
牙钻主要通过端刃和（或）侧刃切削。用于口腔种植手术过程中，对牙槽骨进行钻、削等操作，制备与所用型号种植体相匹配的种植窝洞。
（四）注册单元划分的原则和实例 牙钻注册单元的划分，原则上应参照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条以及《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。
实例：不锈钢材质的牙钻与硬质合金如碳化钨材质的牙钻应划分为不同注册单元；
化学成分不同的不锈钢材质牙钻应划分为同一个注册单元；
临床应用技术不同的产品应划分为不同的注册单元。
（五）产品适用的相关标准 表1相关标准 GB/T 191-2008 包装储运图示标志 GB/T 9937.3-2008 口腔词汇 第3部分：口腔器械 GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 GB/T 16886.5-2017 医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验 GB/T 16886.10-2017 医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应 GB/T 16886.12-2017 医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品 YY/T 0268-2008 牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验 YY/T 0873.1-2013 牙科旋转器械的数字编码系统第1部分：一般特征 YY/T 0874-2013 牙科学旋转器械试验方法 YY/T 0967.1-2015 牙科旋转器械 杆 第1部分 金属杆 YY/T 1011-2014 牙科旋转器械 公称直径和标号 YY/T 1486-2016 牙科学牙科种植用器械及相关辅助器械的通用要求 YY 91010-1999 牙科旋转器械 配合尺寸 YY 91064-1999 牙科旋转器械 钢和硬质合金牙钻技术条件 ISO 1942-2009 《Dentistry.Vocabulary médecine bucco-dentaire.Vocabulaire second edition》 注: 正文中引用的上述标准以其标准号表述。
上述标准包括了产品研发及注册申报资料中经常涉及到的标准，不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是审查产品技术要求中与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。应注意引用标准的编号、名称是否完整规范，年号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查，即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症 产品用于口腔种植手术过程中，制备与所用型号种植体相匹配的种植窝洞。
禁忌症应当明确说明该产品不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。包括且不仅限于以下情形：
免疫缺陷。
精神疾病或严重心理障碍。
严重的精神系统疾病（如：中风，帕金森病，阿尔兹海默氏病）。
在牙科植入物介入前的三个月内有肿瘤和接受化疗或进行放射治疗的患者。
（七）产品的主要风险 牙钻应按照YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析。在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。
表2 危险（源）清单 能量危害（源）示例 生物学和化学危害（源）示例 操作危害（源）示例 信息危害（源）示例 热能：
-高温。
机械能：
-振动；
-扭转力、剪切力；
-患者的移动和定位。
生物学的：
-细菌；
-病毒；
-其他介质（例如：蛋白病毒）；
-再次或交叉感染。
化学的：
-残留物；
-污染物；
-加工助剂；
-清洁剂、消毒剂；
-工作部分接触唾液、龈沟液和牙体组织的溶解和磨损；
-材料生锈。
生物相容性：
-致敏源或刺激，如镍过敏反应。
功能：
不正确或不适当的输出或功能；
功能的丧失或变坏。
使用错误：
缺乏注意力；
不遵守规则；
缺乏知识；
违反常规；
因产品脱落导致的吞咽或吸入。
标记：
不完整的使用说明书；
性能特征的不适当的描述；
不适当的预期使用规范；
局限性未充分公示。
操作说明书：
使用前检查规范不适当；
过于复杂的操作说明。
警告：
副作用；
一次性使用医疗器械可能重复使用的危险（源）；
服务和维护规范。
表3危害（源）、可预见的事件序列、危害情况和可发生的伤害之间的关系 危害（源）可预见的事件序列 危害情况 伤害 能量危害（源）热能；
-高温。
转动切削部位性能不稳定或冷却不够可能导致摩擦高温。
设备温度太高而烫伤病人或操作者。
烫伤或骨灼伤。
机械能-振动；
-扭转力、剪切力；
-患者的移动和定位。
产品的同轴度不够，引起过大的振动或摆动；
工作时，产品受力过大或患者移位造成牙钻杆部断裂。
错误的机械能或机械力施加到病人的组织。
机械损伤。
生物学和化学危害（源）生物学的：
-细菌；
-病毒；
-其他介质（例如：蛋白病毒）；
-再次或交叉感染。
生产环境和产品清洁未控制好导致产品受污染。使用前未进行灭菌/消毒处理。
重复性使用，造成交叉感染。缺少清洁、消毒和灭菌的经过确认的程序，或确认程序的规范不适当。
使用过程中细菌、病毒或其他微生物进入患者的体内。
细菌、病毒等感染。
化学的：
-残留物；
-污染物；
-加工助剂；
-清洁剂、消毒剂；
-工作部分接触唾液、龈沟液和牙体组织的溶解和磨损；
-材料生锈。
产品生产加工过程中带来非预期物质。
使用过程中涂层脱落。
患者接触到此类非预期物质。
毒理性伤害。
操作危害-功能 功能的丧失或变坏。
产品功能丧失。
使用时导致无法正常使用。
治疗中断。
操作危害：
-使用错误；
-不遵守规则；
-缺乏知识；
-违反常规。
错误地使用了产品。
损坏产品或产生非预期的治疗结果。
治疗中断或失败。
产品脱落。
产品功能丧失。
使用时导致无法正常使用。
治疗中断或对患者造成伤害。
重复使用。
产品可重复使用，但应彻底消毒或灭菌，否则有微生物残留。
微生物交叉污染。
传染疾病。
信息危害-标记 不完整的使用说明。
性能特征的不适当的描述。
使用说明书、标签等设计错误；
标签使用错误。
在使用、操作上误导用户，导致无法正常使用。
治疗中断或失败。
不适当的预期使用规范。
限制未充分公示。
设计错误；
标签使用错误。
在使用、操作上误导用户，导致无法正常使用。
治疗中断或失败。
信息危害-操作说明书 使用前的检查规范不适当。
操作说明中注意事项未写明或标记不明显；
使用已损坏的产品；
使用了受污染的产品。
导致无法正常使用；
或出现非预期的结果，如损伤组织，微生物污染等。
治疗中断或失败；
微生物感染。
信息危害-警告 一次性使用医疗器械可能再次使用的危害的警告 未写清或标示不明显；
重复使用。
使用过程中细菌进入患者的体内。
交叉感染。
（八）产品技术要求应包括的主要性能指标 参照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的规定编写产品技术要求。
本条款根据YY 91064-1999《牙科旋转器械 钢和硬质合金牙钻技术条件》及行业现状给出需要考虑的产品基本技术性能指标，制造商可参考相应的国家标准、行业标准，根据自身产品的技术特点制订相应的要求，并在研究资料中提供性能指标或检验方法的确定依据。
1.材料 牙钻工作部分应由符合YY/T 1486-2016标准要求的钢质或硬质合金制成，涂层材料（若有）应由符合YY/T 1486-2016要求的材料制成，材料类型的选择及处理方法由制造商决定。
杆部材料应符合YY/T 0967.1-2015标准的要求。
2.外观 牙钻的表面应平整、光滑、匀称，不得有毛刺、裂纹、锈斑、污点等缺陷。如有刻度，应清晰可见。
3.尺寸 牙钻各部位几何尺寸公差应符合以下要求：
长度、工作部分直径公差：±5%；
机用牙钻杆部配合尺寸及公差应符合YY 91010-1999或YY/T 0967.1-2015中对1型杆的要求。
4.表面粗糙度 牙钻杆部表面粗糙度应符合YY/T 0967.1-2015中对1型杆部的要求。
5.硬度 牙钻头部硬度应符合适用的标准，并根据临床要求自行制订。建议牙钻的工作部分硬度应不低于450HV5；
牙钻的杆部硬度应不低于250HV5。硬度试验应直接在最终产品的指定部位或制造商提供与其最终产品完全等同的材质和工艺加工的样块上进行。
6.颈部强度 牙钻按YY/T 0874-2013中5.9的方法试验后应不断裂，且永久变形量应符合以下要求：
钢质牙钻应不超过0.08mm；
硬质合金牙钻应不超过0.05mm。
本试验应在灭菌热影响前、灭菌热影响后分别进行，其中灭菌热影响试验按照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法。
7.径向跳动 牙钻按YY/T 0874-2013中5.8的方法试验，其径向跳动应符合以下要求：
钢质牙钻应不超过0.08mm；
硬质合金牙钻应不超过0.05mm。
本试验应在灭菌热影响前、灭菌热影响后分别进行，其中灭菌热影响试验按照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法进行。
8.切削性能（如适用）牙钻的切削性能可分为端刃切削（如适用）、侧刃切削（如适用）。制造商根据牙钻的功能特点列出适用的切削性能试验。
除一次性使用的无菌牙钻外，切削试验应在灭菌热影响后进行，其中灭菌热影响试验参照YY 0803.1-2010中7.8规定的方法进行。
如按照本指导原则附录规定的方法进行切削试验：
端刃切削试验时，牙钻切削五个孔的平均时间应符合制造商技术要求的规定。
侧刃切削试验时，牙钻切削五倍头部直径距离的时间应符合制造商技术要求的规定。产品如有锥形钻头，制造商应明确其头部直径。
注1：制造商在进行切削试验时，按照适用标准或参考本指导原则附录“切削试验”方法进行；
也可依据临床使用操作方法（如：转速、冷却等因素）自行制订切削检验方法，自行制订方法应提供完整的支持性验证资料。
注2：切削性能试验应在以下（11）灭菌的热影响后进行。
注3：产品适用标准及本指导原则中未涉及的牙钻类型或其他工作端形状之牙钻切削性能由制造商自行制订，自行制订方法应提供完整的支持性验证资料。
9.无菌 产品若无菌提供，应无菌。
若采用环氧乙烷灭菌，制造商还应规定环氧乙烷残留量限值。
10.耐腐蚀性 牙钻按照YY/T 0149-2006中压力蒸汽试验法的规定的试验，应无被腐蚀的痕迹。
11.灭菌的热影响（一次性使用的无菌钻头不适用）经五次灭菌周期后，牙钻的工作部分无腐蚀痕迹，杆部不发生变形。
（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例 1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。
2.应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品，实例：在同一材料，同一类型的牙钻中，选择颈部载荷最大的产品检测颈部强度。
3.如其他产品的主要性能与被检产品不一致，则该产品也应作为典型产品进行注册检验。
实例：不同工作端形状的牙钻应作为典型产品分别进行注册检验。
（十）产品生产制造相关要求 1.应当明确产品生产工艺过程 工艺过程可采用流程图的形式，并附有每道工序的操作说明，同时对过程控制要点进行详细说明。生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。
2.生产场地 应详细说明产品生产场地地址、生产工艺布局、生产环境要求及周边情况。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。
（十一）产品临床评价要求 依据《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）附件《免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）》（以下简称《目录》），牙钻列《目录》第651项，产品名称“种植手术用牙钻”。注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号附件）及相关的文件要求提交临床评价资料。
列入《目录》的产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中牙钻的对比说明，提交的资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。豁免情况不包括与已上市产品材料、技术、设计或作用机理、功能等不同的产品。
若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》其他要求开展相应工作。
如通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》第六条开展。其中，数据应是合法获得的相应数据，对于拟使用的同品种医疗器械非公开数据等，申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。
如在中国境内开展临床试验，基本要求应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验设计指导原则》及本指导原则的要求。应对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告等。
注：如申请人提交产品的境外临床试验数据，应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求。
（十二）产品的不良事件历史记录 牙钻断裂。
（十三）产品说明书和标签要求 产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。
医疗器械说明书和标签的内容应当真实、完整、准确、科学，并与产品特性相一致。医疗器械标签的内容应当与说明书及研究资料有关内容相符合。医疗器械说明书和标签文字内容应当使用中文，可以附加其他文种。中文的使用应当符合国家通用的语言文字规范。医疗器械说明书、标签的文字、符号、图形、表格、数字、照片、图片等应当准确、清晰、规范。
说明书中应对经风险分析后，针对剩余风险控制所采取的有关告知性、警告性内容进行充分的表达。
除一次性使用的无菌牙钻外，说明书中应推荐产品的清洗、灭菌/消毒方法（该方法应经过相应的验证）。
应详细说明牙钻的安装和使用方法、注意事项、警示以及提示的内容，明确产品禁忌症和其他应该说明的问题，并注明联合使用器械的要求、使用方法、注意事项。凡宣称产品性能和特点的，应当有产品技术要求或提交的注册技术资料依据。不使用“主要”、“等”、“无毒”等表述模糊和绝对性用词。
说明书不得有以下内容：
1.含有“最高技术”、“最先进”等绝对化的语言；
2.与其他企业产品的功效和安全性能相比的语言；
3.含有“保险公司保险”等承诺性的语言；
4.利用任何单位或个人名义、形象作证明或者推荐；
5.法律、法规规定禁止的其他内容。
（十四）产品的研究要求 1.产品性能研究 应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。
应说明产品材料的选择依据、材料来源，对所选用的材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，材料应当具有稳定的供货渠道以保证产品质量。对外购材料应当评估供方资质，提供材料的供方名录。建议在研究资料中同时提供产品结构示意图。
若对产品进行表面处理，应当提供表面处理工艺技术资料并对其表面特征进行表征；
应当提供表面处理方法、表面形态特征与产品安全性、有效性关系的研究资料。
2.生物相容性评价研究 应参照GB/T 16886、YY/T 0268等适用标准对成品中与患者直接接触的材料的生物安全性进行评价。评价资料应包括：生物相容性评价的依据和方法、所用材料的描述及与人体接触的性质、论证实施或豁免生物学试验的理由、对于现有数据或试验结果的评价。评价的试验项目应至少包括：细胞毒性、皮肤刺激、皮内反应。
3.灭菌/消毒工艺研究 产品通常以非无菌状态交付，由终端用户灭菌/消毒。
制造商应向医疗机构提供经过确认的灭菌/消毒方式，若该灭菌/消毒方式为行业内通用，那么制造商应提交灭菌/消毒过程对产品性能影响的相关验证资料；
若该灭菌/消毒方式行业内不通用，那么制造商除提交该过程对产品性能影响的相关验证资料外，还应当对灭菌/消毒效果进行确认，并提交相关资料。
4.产品有效期和包装研究 产品为无源器械，若重复使用产品，应当提供重复使用验证资料。
产品有效期验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的有效期验证报告。产品有效期可采用实时老化研究、加速老化研究验证。
在有效期研究中，应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数如在产品技术要求中所描述的参数（如外观、颈部强度、径向跳动、切削性能（如适用）、耐腐蚀性、灭菌的热影响等），并提交所选择测试方法的验证资料。
若选择实时老化有效期验证试验，产品选择的老化环境条件应不低于产品说明书宣称的贮存、运输环境条件。
若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。建议合理选择时间点，进行充分验证。
产品包装验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验、极端温度试验、极端湿度试验等，提交产品的包装验证报告。包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；
包装材料与产品的适应性；
包装材料与成型和密封过程的适应性；
包装材料所能提供的物理、化学保护；
包装材料与标签系统的适应性；
包装材料与贮存运输过程的适合性。包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。对于不适用的因素应阐述不适用的依据。
对于包装的有效期验证，建议申请人提交最终成品初包装的初始完整性和维持完整性的验证结果。
若为非无菌包装，则产品的包装应能保证在运输储运条件下保持完整；
若为无菌包装，则产品的包装在灭菌有效期内以及运输储运条件下应保持完整。
5.其他资料 证明产品安全性、有效性的其他研究资料。
三、审查关注点 （一）产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。
（二）产品技术要求编写的规范性，引用标准的适用性、准确性，内容是否符合行业标准的要求，是否齐全，是否为现行有效版本。
（三）应审查产品使用说明书与标签是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。
（四）注册检测报告中所检测型号的产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。
（五）应关注临床评价资料中，对比产品与申报产品的基本工作原理、结构组成、适用范围等是否实质性等同。存在差异的，应对是否会带来新的风险及影响预期应用做出评价。
（六）注册资料均应提供完整的支持性验证资料。
四、编制单位 浙江省医疗器械审评中心 附录 切削试验 1.1端刃切削 1.1.1测试仪器 仪器为天平式，如图1所示。
图1 1.1.2测试方法 牙钻夹装于台钻床或其他类似设备。将被切削试件置于台面一端，经调整水平后，载荷F2施加于台面另一端。钻头垂直方向钻孔，至钻穿被切削试件时为止，其转速按照产品说明书的规定、载荷F2按表1的规定进行试验。试验时不用润滑剂。记录钻5个孔时间的平均值，结果应符合制造商技术要求的规定。
表1 被切削试件 端刃切削孔数 适用牙钻 材料 厚度 t mm 钢 硬质合金 转速r/min 载荷F2 转速r/min 载荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 3 5 见产品说明书 9.80 1 见产品说明书 2.94 0.3 1.1.3结果报告 制造商根据牙钻的功能特点区分适用的切削性能试验。并将测试结果按表2的要求进行报告。
表2 牙钻头部材料、形状及标号 端刃最大切削时间 s 转速r/min 1.2侧刃切削 1.2.1测试仪器 仪器为滚珠导轨式；
仪器的运动机构为牙钻垂直定位旋转，滚珠导轨式溜板水平移动，如图2所示。
图2 1.2.2测试方法 牙钻垂直夹装于台钻床或其他类似设备。试验前先测出滚珠溜板的启动推力（一般不超过20g）。将被切削试件置于溜板台面上，载荷F3施加于溜板一端，纵向移动进行切削，其转速按照产品说明书的规定、载荷F3按表3的规定进行试验，试验时不用润滑剂。计算侧削5D距离的时间，结果应符合制造商技术要求的规定。
表3 被切削试件 侧刃切削距离 mm 适用牙钻 材料 厚度 t mm 钢 硬质合金 转速r/min 载荷F2 转速r/min 载荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 1 5D* 见产品说明书 4.90 0.5 见产品说明书 2.94 0.3 注1：
D为牙钻头部的最大直径。
注2：
侧刃切削试验的载荷按表3规定值加上仪器溜板启动推力。
1.2.3结果报告 制造商根据牙钻的功能特点区分适用的切削性能试验，并将测试结果按表4的要求进行报告。
表4 牙钻头部材料、形状及标号 侧刃最大切削时间 s 转速r/min
第三篇：金属髓内钉系统产品注册技术审查指导原则
附件3 金属髓内钉系统产品注册技术 审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范金属髓内钉系统产品的注册申报工作，帮助注册申请人理解和掌握该类产品的原理/机理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容，用来指导注册申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
本指导原则不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
一、适用范围 本指导原则涵盖的金属髓内钉系统适用于四肢骨折髓内固定，主要包括肱骨髓内钉、股骨髓内钉、胫骨髓内钉、关节融合髓内钉等。金属髓内钉系统通常由髓内钉主钉、锁定部件和封帽组成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9标准中已认可的金属材料制成。本指导原则不涵盖特殊设计或个性化定制金属髓内钉系统，但适用部分可参照本指导原则。
二、技术审查要点 （一）产品名称要求 产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）。根据产品的结构及组成可命名为金属带锁髓内钉（系统）、交锁髓内钉（系统）等。特征词可包括使用部位、结构特点、插入方式等。
（二）产品的结构和组成 1.产品结构及组成：金属带锁髓内钉系统主要由髓内钉主钉、锁定部件和封帽组成。锁定部件可包括螺旋刀片、拉力螺钉、锁定螺钉。
2.产品型号规格划分：应在注册申报资料综述资料中提供产品各型号规格的划分原则。产品的型号划分应考虑产品的设计特点及适用部位，明确各型号的产品描述，包括明确系统结构特点、主钉结构特点、适用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系统结构特点包括交锁、带锁或者不带锁，主钉结构特点包括空心、实心，适用部位包括股骨、胫骨、肱骨等，骨折部位可分为近端、骨干、远端，插入方式分为顺行和逆行。例如股骨顺行髓内钉、股骨逆行髓内钉、股骨干部顺行髓内钉、股骨近端髓内钉等。
应在注册申报资料中提供主钉的长度、直径、角度（如适用）、锁定孔的结构、尺寸及位置；
锁钉的长度、直径；
封帽的直径等。明确临床使用时各组件间的配合关系。
（三）产品工作原理/作用机理 髓内钉经骨远端或近端置入髓腔内，通过髓内固定的方式实现骨折断端固定，其对骨折的固定为应力分散式固定，而非应力遮挡式固定。
（四）注册单元划分的原则和实例 注册单元划分应符合《注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的要求。
主要组成材料不同的产品原则上应划分为不同的注册单元，作为组合使用的组件可以按同一注册单元申报，如髓内钉主钉、锁定部件（包括：锁钉（或螺栓）、拉力螺钉、螺旋刀片）、封帽等。产品的系统结构特点、固定原理不同的产品应划分为不同的注册单元，如带锁髓内钉或不带锁髓内钉。
（五）产品适用的相关标准 包括但不限于以下标准：
GB 4234.1-2017《外科植入物金属材料第1部分：锻造不锈钢》 GB 23102-2008《外科植入物金属材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》 GB/T 12417.1-2008《无源外科植入物骨接合与关节置换植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》 GB/T 13810-2017《外科植入物用钛及钛合金加工材》 GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》 GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》 GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》 GB/T 19633.1-2015《最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》 GB/T 19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》 YY 0341-2009《骨接合用无源外科金属植入物通用技术条件》 YY 0605.9-2015《外科植入物金属材料第9部分：锻造高氮不锈钢》 YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》 YY/T 0640-2016《无源外科植入物通用要求》 YY/T 0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》 YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓内钉系统第1部分：横截面为三叶形或V形髓内钉》 YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓内钉系统第2部分：髓内针》 YY/T 0591-2011《骨接合植入物金属带锁髓内钉》 YY/T 0727.1-2009《外科植入物金属髓内钉系统第1部分：髓内钉》 YY/T 0727.2-2009《外科植入物金属髓内钉系统第2部分：锁定部件》 YY/T 0727.3-2009《外科植入物金属髓内钉系统第3部分：连接器械及髓腔扩大器直径的测量》 YY/T 1615-2018《外科植入物 钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》 ISO 5832-1《外科植入物金属材料第1部分：锻造不锈钢》 ISO 5832-3《外科植入物金属材料第3部分：锻造钛-6铝-4钒合金》 ISO 5832-11《外科植入物金属材料第3部分：锻造钛-6铝-7铌合金》 上述标准包括了产品适用的相关标准。不包括根据产品的特点所引用的其他标准。本指导原则中所列标准适用最新版本。
（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症 产品的适用范围应与申报产品的性能、功能相符，并应与临床评价资料结论一致。
适用范围：该产品适用于四肢骨骨折髓内固定。根据申报产品具体的适用部位应对适用范围进行细化，明确适用部位。
禁忌症：
1.髓内钉入口处软组织严重损失；
2.感染（髓内钉入口处、髓腔、锁定部件固定处）；
3.小儿的干骺端骨折；
4.多数关节内骨折；
5.已被证明或怀疑对材料过敏；
6.任何能够增加固定失败或术后并发症风险的精神或神经肌肉性障碍；
7.感染性骨髓炎；
8.髓腔过小或闭塞；
9.其他手术禁忌症。
（七）产品的研究要求 1.产品性能研究 应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础。
由于金属带锁髓内钉系统的结构较为复杂，设计验证要求较多，因此本指导原则着重以金属带锁髓内钉为例，介绍相关产品性能研究资料要求，其他髓内钉产品可参照相关要求，选择适用的验证项目进行验证。
1.1技术要求性能制定及性能指标的确定依据 注册申请人应提供产品技术要求的研究和编制说明。对于金属髓内钉系统产品，注册申请人应结合临床适用部位的解剖结构及置钉方式等，提供关键尺寸参数的确定依据，如髓内钉主钉直径、长度、锁定孔的结构及关键尺寸，锁钉的直径和长度等。
1.2力学性能要求 1.2.1基本要求 1.2.1.1主钉的静态四点弯曲 试验用于验证与髓内钉主钉设计和材料有关的弯曲强度和弯曲刚度。注册申请人可以参考YY/T 0591中的要求开展相关试验。
应关注该方法的适用性，即该方法特指在沿主体长度（WL≥10×直径）明确定义了均匀开放或封闭截面工作长度（WL）的带锁髓内钉，并且其应用于股骨、胫骨、肱骨等骨干全长。
1.2.1.2主钉的静态扭转试验 髓内钉主钉扭转刚度会对周围骨和骨痂内的载荷转移和应力水平有影响，并且会影响骨愈合速率和强度以及骨的长期改建。髓内钉主钉静态扭转试验用于主钉性能的比较。
1.2.1.3主钉的弯曲疲劳试验 在正常的骨折愈合过程中，骨折愈合后可产生足够的力学支撑，从而会降低髓内钉的应力水平。而在骨支撑不足并且延迟愈合的情况下，骨愈合之前的几周时间内，髓内钉工作长度的非支撑区域可能会产生主应力。此时髓内钉的低循环弯曲强度则会变得很重要。髓内钉弯曲疲劳试验则正是用于验证髓内钉主钉的循环弯曲强度。
1.2.1.4锁定螺钉弯曲疲劳 在植入人体后，锁钉会受循环弯曲力作用。本试验用于表征带锁髓内钉锁钉循环弯曲疲劳强度。
1.2.1.5基于产品适应症选择性能研究 由于髓内钉系统在人体中的受力方式及受力水平未知，会受到多种因素如病人活动程度和类型、周围骨和软组织的状态、骨折类型、病人体重等的影响，因此建议注册申请人结合产品适用部位、结构设计以及骨折分型等，设计相关力学性能试验，以论证产品结构设计、尺寸以及材料等性能的合理性。
对于适用于股骨近端骨折（如转子间骨折、转子下骨折或者合并骨折等）的带锁髓内钉系统产品，需选取结构设计的最差情况，评价拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与髓内钉主钉（下称主钉）连接部位的结构疲劳性能。建议通过包埋介质/模拟骨制成的股骨内模型（按照骨折分型制作骨折断面）/机械锁定结构将主钉固定在试验夹具内。采用包埋介质固定时，夹具内表面需带有防止包埋介质旋转的凹槽设计，使用软塞将主钉远端锁定孔和中空开孔封堵，防止包埋介质填充。主钉的远端干部（内外方向）在夹具的垂直平面内，主钉近端外偏角度模拟临床使用情况，根据骨折断面位置的最差情况设置主钉与拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉的连接部位与包埋平面（或股骨模型骨折断面）的距离。按照制造商推荐的临床使用方法将螺钉置入股骨头（聚氨酯泡沫或其他模量和强度合适的高分子聚合物）中，根据预设的股骨头球心与主钉轴线的水平方向距离，将拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与主钉锁定。将夹具固定在疲劳试验机基座上，主钉在冠状面和矢状面的倾斜角度可参照ISO 7206-4: 2010标准中规定的内收角度α（10°±1°）和后倾角度β（9°±1°），或者可参照人体中股骨受力方向并结合带锁髓内钉的设计特点和安装对线要求来设置冠状面和矢状面的倾斜角度。除上述试验对线设置外，也可在安装时不设置冠状面和矢状面倾斜角度，需注意该情形中拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与主钉的连接部位以及主钉干部的受力模式与上述设置冠状面和矢状面倾斜角度情形的受力模式不同，不建议直接对比两种方法的试验数据。通过股骨头球心对试验样品施加垂直向下的载荷，在不同的载荷水平下建立F-N曲线，确定106次循环次数的疲劳极限，描述试验样品的断裂失效模式（如连接部位断裂失效、主钉断裂等），并结合临床使用部位的受力情况，说明其接受依据。
对于适用于股骨、胫骨远端干部骨折的带锁髓内钉产品，需选取结构设计的最差情况，评价远端锁定螺钉与主钉的连接部位的结构疲劳性能。将主钉远端部分固定在机械锁定夹具或模拟骨制成的股骨内模型内（按照骨折分型制作骨折断面），根据临床使用推荐的工作距离最差情况设置骨折断面与最靠近近端的远端锁定孔的距离，置入远端锁定螺钉。按照推荐的临床使用方法将近端螺钉置入股骨头（聚氨酯泡沫或其他模量和强度合适的高分子聚合物）中，将螺钉与髓内钉锁定。将夹具或股骨模型固定在疲劳试验机基座上，主钉在冠状面和矢状面的倾斜角度可参照ISO 7206-4：2010标准中规定的内收角度α和后倾角度β，或者可参照人体中股骨受力方向并结合带锁髓内钉的设计特点和安装对线要求来设置冠状面和矢状面的倾斜角度。在不同的载荷水平下建立F-N曲线，确定106次循环次数的疲劳极限，描述试验样品的断裂失效模式（如远端锁定螺钉断裂等），并结合临床使用部位的受力情况，说明其接受依据。
1.2.2力学性能最差情况选择 结合产品使用部位、结构设计特点等选择最差情况进行力学性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段选取。
YY/T 0591中规定的髓内钉主钉静态四点弯曲性能、静态扭转试验、弯曲疲劳试验和锁定螺钉弯曲疲劳强度试验等试验用于对比产品设计、材料及尺寸等性能，建议结合临床预期适用部位，选取直径最小的髓内钉主钉和锁定部件进行相关试验。如有其他情形，注册申请人应提供最差情形选择的合理依据。
1.2.3试验结果接受条件的确定依据 试验建议选用对比法，对比试样可选用已在中国境内上市使用的同类器械，产品的材料、性能、结构、组成及适用范围应具有可比性。
1.3特殊加工工艺 对于钛合金产品，若其表面进行阳极氧化处理，为了评价表面处理工艺可能对产品性能产生的影响，可按照YY/T 1615《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》对材料的基体和阳极氧化层进行表征。
1.4产品设计相关研究 1.4.1锁定部件的切出性能（Cut out）研究 注册申请人需考虑拉力螺钉/螺旋刀片的设计（如螺纹/螺旋结构设计、组件间的连接结构设计、尺寸规格等）、适用的骨折分型等因素，提供拉力螺钉/螺旋刀片在体外模拟条件下抵抗移位和切出的性能研究资料。试验方法可参照附录1。
1.4.2作为组合使用的组件材料不相同的，必要时应考虑电偶腐蚀效应。
YY/T 0591中要求制造金属带锁髓内钉锁定部件的材料应与主钉材料一致。因此制造商若采用不同金属材质的锁钉部件与主钉配合，则需综合考虑材料的种类、产品植入时间等内容，必要时开展电偶腐蚀性能的研究。应考虑电偶腐蚀对髓内钉力学性能的影响。
1.5其他 产品若预期在MRI环境中使用，建议开展MRI兼容性研究，否则应在说明书中予以警示。
2.生物相容性评价研究 申报产品的生物相容性评价，按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应进行必要的生物相容性试验。
3.灭菌工艺研究 对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。
对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。
4.产品有效期和包装研究 4.1注册申请人应提交产品有效期研究确认资料，依据《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》（YY/T 0681.1）对产品（包括包装）采用加速老化试验和实时老化试验的方式验证其有效期。产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料，注册申请人应继续实时稳定性试验。当加速老化试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
4.2注册申请人应提交包装研究资料，依据有关国内、国外标准（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；
包装材料的毒理学特性；
包装材料与产品的适应性；
包装材料与成型和密封过程的适应性；
包装材料与灭菌过程的适应性；
包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；
包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；
包装材料与标签系统的适应性；
包装材料与贮存运输过程的适应性。
4.3根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）的要求，无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；
包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
（八）产品的主要风险 需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，充分识别金属髓内钉系统产品的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等全生命周期内各个环节的安全特征，从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。
根据金属髓内钉系统的临床应用及发展史，其主要风险包括（但不限于）：
髓内钉相关设计的风险包括：结构不合理导致的断裂、生物相容性、感染、固定失效等；
髓内钉生产的风险主要包括：错误材料的使用、产品加工缺陷（如砂眼）、错误部件标记、标签错误、灭菌包装的密封性、灭菌过程等。已识别或可预见导致髓内钉临床使用风险包括：将髓内钉用于禁忌症或不适宜的患者；
安装时的紧固等操作造成应力分布不匀导致的植入物断裂或失效；
拉力螺钉太强/太弱的压力导致骨折不愈合或延迟愈合；
过度使用切削工具，钝的切削工具的使用；
重复使用一次性器械等。
（九）产品技术要求应包括的主要性能指标 根据金属髓内钉系统的主要结构特点及预期用途，产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别，并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。具体内容可参见YY 0341标准。
主要性能指标包括：
1.材料 2.硬度 3.不锈钢产品的耐腐蚀性能 4.表面质量 5.尺寸 主钉的长度、直径；
锁钉的直径。
6.配合性能 包括主钉和锁钉部件的配合性能及主钉和封帽间的配合性能。
7.面经阳极氧化处理的钛合金产品 可参考YY/T 1615-2018《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》在技术要求中规定相关性能指标。
8.无菌（如适用）。
主钉、锁定部件以及封帽等组件应从上述性能中根据其适用性分别制定相关性能指标要求。
（十）同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例 髓内钉主钉、锁定部件和封帽均应分别进行检测。锁定部件中拉力螺钉、螺旋刀片、骨栓和锁定螺钉应分别进行检测。如检测的样品不是所申报的所有产品，则应提供典型性样品的确定依据。
（十一）产品生产制造相关的要求 1.根据产品设计方案，明确产品工艺流程，要求企业提交工艺流程图，标明产品关键工序和过程控制点。如：产品的主要工艺有机加工、折弯成型、清洗、包装、灭菌等工序。
需提供折弯成型、钛合金产品阳极氧化（如涉及）、清洗和精洗以及灭菌等关键工艺和特殊工序的工艺验证资料。
2.应要求企业提交研制、生产场地的相关信息，如：场地平面图。如有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。
（十二）产品临床评价要求 注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
1.同品种医疗器械评价路径 在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。
选择通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。与同品种医疗器械进行对比的内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据，或采用符合要求的境外临床试验数据。
2.临床试验评价路径 选择进行临床试验，则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。
开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中需要考虑的因素：
2.1临床试验设计类型 建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。
对于常规设计的金属髓内钉系统，鉴于该类产品在实际临床应用中表现良好，且在研发及生产过程中没有发生本质改变，仅在结构设计、表面处理等方面进行改进或仅仅进行仿制，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。
2.2临床试验观察时间 临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，应随访至骨折的临床愈合，至少为6个月，也可根据实际研究内容，适当延长观察时间。应在术后7天内、6周、12周、24周进行临床随访评估。
2.3临床试验评价指标及判定标准 2.3.1主要评价指标 主要评价指标以“产品有效率”为主要评价指标，将“产品有效”定义为同时满足以下要求（a）骨折愈合评价标准：局部无压痛及纵向叩击痛，局部无异常活动；
术后24周骨折部位正侧位X线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位X线片上可见连续性骨痂或骨小梁越过骨折线；
（b）术后24周受试产品无变形或断裂。
2.3.2次要评价指标 有效性指标：（a）手术复位内固定后骨折愈合时间；
（b）手术医生对产品术中操作性能的评价，如手术时间，术中出血量等；
此外，对于关节周围骨折，可纳入功能评分评价产品的有效性：
①肱骨骨折采用constant-murley肩关节功能评分；
②股骨转子间骨折采用Harris髋关节功能评分；
③股骨远端骨折采用AKS膝关节功能评分；
④胫骨远端骨折采用Mazur踝关节功能评分。
安全性指标：随访期间应观察金属髓内钉主钉和锁定部件的变形、断裂、松动，以及骨折不愈合、延迟愈合等不良事件的发生情况。
2.4病例选择 2.4.1入选标准 2.4.1.1年龄范围：一般为18-80岁的患者；
2.4.1.2性别；
2.4.1.3疾病原因：创伤骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；
2.4.1.4骨折分型。
2.4.2排除标准 如骨髓炎；
病理性骨折；
骨折伴有严重的软组织损伤；
骨折合并血管损伤；
骨折合并骨筋膜室综合征；
严重骨缺损；
严重多发伤；
研究者通过病史与骨折部位X线片判断存在严重骨质疏松；
全身系统性疾病；
使用化疗药物；
接受放射治疗；
系统性使用皮质类固醇激素；
使用生长因子；
长期使用镇静催眠药（连续使用3个月以上）；
长期使用非甾体类消炎药（连续使用3个月以上）；
一年内有酗酒；
不能保证在骨折愈合期间戒烟；
药物滥用；
研究者判断不适合入选的其他情况（如：代谢性骨病、小儿麻痹后遗症等）；
拒绝签署知情同意书等。
2.4.3受试者退出标准及退出受试者的处理 2.4.3.1退出标准 ①受试者撤回知情同意书；
②研究者认为不再适合继续进行临床试验者；
③受试者死亡；
④受试者失访；
⑤申办者要求终止试验。
2.4.3.2退出受试者的处理 ①记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；
②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；
③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；
④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。
2.4.4不同部位骨折病例的纳入比例 由于上肢和下肢的受力方式、愈合机理以及手术方式的不同，建议合理分配上下肢病例的纳入比例，下肢占比不应低于50%。
2.5对照产品的选择（如适用）若选择随机对照试验，对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于同一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。应提供对照产品的选择依据。
2.6样本量的估算 若进行单组目标值试验，注册申请人应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据，包括以下内容：同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、受试产品主要评价指标的预期疗效、I型误差α、Ⅱ型误差β；
所用到的样本量计算公式；
失访率的合理估计；
使用的统计软件；
引用的参考文献等。若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值；
注册申请人应根据各自产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。
2.7人口统计学和基线特征 2.7.1人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等；
2.7.2临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组，如骨折原因、骨折后至手术时间、骨折的临床症状观察和局部体征检查、骨折部位正侧位X线检查，软组织损伤类型（开放性/闭合性）、AO分型（组、亚组、限定）等；
2.7.3既往病史：是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁等)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。
2.8统计分析方法 数据分析时应考虑数据的完整性。所有签署知情同意书并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据，并在研究方案中预先说明。
临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法（如最差值法等）应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；
安全性指标的分析应基于安全集。
应在方案中预先写明具体的统计分析方法、统计分析软件及版本。
对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。若进行单组目标值试验，当受试产品主要评价指标的95%置信区间下限大于目标值，认为该临床验证成功，即受试产品达到行业认可的目标。若进行非劣效对照试验，受试产品与对照产品主要评价指标差值的95%置信区间下限大于非劣效界值，认为该临床验证成功。
对于同一患者存在两处骨折的情况，应对试验结果进行灵敏度分析，即分别对病例（可以随机选择一处骨折，或选择两处骨折中疗效较差者）及例次（所有植入物）进行统计分析。
对验证期间发生的所有有害事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系应列表描述。
3.关于接受境外临床试验数据 对于已有境外临床试验数据的医疗器械，其临床试验如符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）中的情形，可按照该路径提交临床评价资料，以论证产品的安全性和有效性。
（十三）产品的不良事件历史记录 不良事件的原因包含：断裂、内植入物变形、感染、固定失效、过敏反应、周围组织激惹等。
召回原因涉及包装、标志及标签错误、产品加工错误等原因，相关单位及部门可引以为戒，加强生产加工流程管控，减少错误的发生。
（十四）产品说明书和标签要求 金属髓内钉系统的说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局局令第6号）和YY/T 0466.1中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等应相互一致，并符合相关标准和规范要求。
产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应依据临床评价或临床试验的结果进行确定。
产品有效期、灭菌产品采用的灭菌方法、非灭菌产品推荐采用的灭菌方法等信息应与产品技术报告所述一致。
说明书的警示中注明MRI内容，明确相关的试验结果，提示其存在的风险。应考虑肥胖对于固定效果及手术操作等的影响并予以相应的警示。
三、编写单位 本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。
附录 1 拉力螺钉/螺旋刀片切出试验（Cutout Test）目前，股骨带锁髓内钉用于转子间骨折内固定时，存在股骨头轴向或侧向移位和拉力螺钉或螺旋刀片从股骨头切出（cutout）失效的风险[1]。固定失效的影响因素包括骨折类型和不稳定性（如内侧壁是否完整）、解剖复位的质量、骨质疏松程度以及拉力螺钉或螺旋刀片放置位置（尖顶距离TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本试验方法综合多种临床使用中的不利因素，如髋关节受力、骨质疏松、不稳定骨折类型和不理想的置钉位置等，评价不同设计的拉力螺钉/螺旋刀片在体外模拟条件下抵抗移位和切出的性能。
采用不超过15pfc等级的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模拟骨质疏松的股骨头，聚氨酯泡沫制作成圆柱状，股骨头直径50 mm。按照制造商推荐的手术方法将拉力螺钉或螺旋刀片置入股骨头中，然后将股骨头置入不锈钢套筒中（厚度5 mm），尖顶距离TAD和螺钉的轴向偏距可参照文献中的参数设置（尖顶距离TAD为12.2 mm，螺钉长轴与股骨颈轴线平行且向后偏心7 mm[4]或尖顶距离TAD为45 mm，螺钉沿股骨颈轴线置入，股骨颈轴线与不锈钢套筒的轴线平行且向下偏心5 mm[6]）。
将拉力螺钉/螺旋刀片固定在基座夹具上，螺钉与夹具水平面的夹角保持与主钉在冠状面上角度一致，固定方式与螺钉与主钉的连接方式和约束相同。不锈钢背板（厚度5 mm）与套筒机械固定，与聚乙烯支撑结构接触，模拟拉力螺钉/螺旋刀片滑动后不稳定转子间骨折（后内侧壁不完整）断面的接触的情形，允许股骨头内翻和旋转，但是限制股骨头向外侧移动。加载方向通过股骨头球心垂直向下，加载方向的倾斜角度可参照文献设定（夹角为19°，关节合力矢量角度16°加上与股骨解剖轴外翻角度3°[4]；
或夹角为23°，关节合力矢量角度18°加上与股骨解剖轴外翻角度5°[5]；
或加载方向与螺钉轴线的夹角29°[6]）。通过水平轴承和聚乙烯球窝衬垫对股骨头施加循环压缩载荷，直至达到规定的循环周期或螺钉切出。加载方式可参照文献设定（正弦曲线，R=0.1，频率3 Hz，循环周期100000，载荷水平为0.8 kN、1.0 kN、1.2 kN、1.4 kN[4]；
或峰值为1.45 kN的双峰曲线[5]；
或加载方向同时考虑髋关节屈伸角度，阶梯式加载，初始载荷600 N，每个阶段700次循环，下一阶段载荷增加50 N，直至螺钉切出失效[6]）。试验装置图如图1所示。
图1 试验装置图 通过测试螺钉与不锈钢套筒之间的导电性探测螺钉是否发生切出，当螺钉切出股骨头与不锈钢套筒接触时，触发控制器停止试验机加载，记录经历的循环周期NCO。另外，通过三维运动捕捉系统记录股骨头相对于螺钉的三维位移数据，计算股骨头内翻角度αvarus和绕股骨颈轴旋转角度αneck。
参考文献 1.Yoshimine F, Latta LL, Milne EL.Sliding Characteristics of Compression Hip Screws in the Intertrochanteric Fracture: A Clinical Study.J Orthop Trauma.1993;7(4): 348-353.2.Kim W, Han C, Park J, et al.Failure of intertrochanteric fracture fixation with a dynamic hip screw in relation to pre-operative fracture stability and osteoporosis.Int Orthop.2001;25: 360-362.3.Baumgaertner MR, Curtin SL, Lindskog DM, et al.The value of the tip apex distance in predicting failure of fixation of peritrochanteric fractures of the hip.J Bone Joint Surg Am.1995;77: 1058-1064.4.Sommers MB, Roth C, Hall H, et al.A laboratory model to evaluate cut-out resistance of implants for pertrochanteric fracture fixation.J Orthop Trauma.2004;18: 361-368.5.Ehmke LW, Fitzpatrick DC, Krieg JC, et al.Lag screws for hip fracture fixation: evaluation of migration resistance under simulated walking.J Orthop Res.2005;23: 1329-1335.6.Christopher T.Born, Bernhard Karich, Christoph Bauer, Geert von Oldenburg, Peter Augat.Hip Screw Migration Testing: First Results for Hip Screws and Helical Blades Utilizing a New Oscillating Test Method.J Orthop Res.2011;29(5): 760-766.
第四篇：总胆固醇测定试剂注册技术审查指导原则
附件2 总胆固醇测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对总胆固醇（Total cholesterol，TC）测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对总胆固醇测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围 本指导原则所指的总胆固醇测定试剂是指利用CHOD-PAP法对人血清、血浆等样本中总胆固醇含量进行体外定量测定的试剂。
目前，总胆固醇测定已有完整的参考系统：其决定性方法为同位素稀释质谱法，参考方法为正己烷抽提L-B反应显色法（ALBK法）或色谱法，常规测定方法为酶法。酶法主要包括胆固醇氧化酶法和胆固醇脱氢酶法，其中胆固醇氧化酶-PAP法是目前应用最为广泛的常规测定方法。依据YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》的要求，将胆固醇氧化酶-PAP法规范表述为CHOD-PAP法。本指导原则适用于采用CHOD-PAP法测定的试剂，不适用于脱氢酶法和干化学法测定的试剂，但适用处可参照执行。
依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），总胆固醇测定试剂属于酯类检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。本指导原则适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。
二、注册申报资料要求 （一）综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。
1.产品预期用途 总胆固醇是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和，分为酯化型胆固醇（又称胆固醇酯，CE）和游离型胆固醇（FC），其中CE占60%~70%，FC占30%~40%，健康个体之间两种类型的比例保持稳定。胆固醇是合成肾上腺皮质激素、性激素、胆汁酸以及维生素D等生理活性物质的重要原料，也是构成细胞膜的主要成分，其浓度可作为脂代谢的指标。
定量测定人体样本中总胆固醇含量，临床主要用于心血管疾病的危险分析，高TC血症是冠心病的主要危险因素之一。病理状态下，高TC有原发与继发两类，原发的如家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体缺陷）、家族性apoB缺陷症、多源性高TC、混合性高脂蛋白血症。继发的多见于肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、妊娠等。低TC血症也有原发性的与继发的，前者如家族性的无或低β脂蛋白血症，后者如甲亢、营养不良、慢性消耗性疾病等。
2.产品描述 应阐述产品所采用的技术原理、主要原材料的来源及制备方法、主要生产工艺过程，注册申请包含质控品、校准品时，应明确制备方法及定值（溯源）情况。
3.有关生物安全性方面的说明 如试剂中主要原材料由各种动物、病原体、人源组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者应提供上述原材料有关生物安全性的说明或证明文件。
4.有关产品主要研究结果的总结和评价。
5.其他 包括同类产品在国内外批准上市的情况，相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。
（二）主要原材料的研究资料（如需提供）包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备及其质量标准的研究资料；
质控品应提供详细的定值试验资料，校准品应提供详细的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。
（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；
2.确定反应体系（样本、试剂等）最适条件的研究资料等。
（四）分析性能评估资料 申请人应当提交三批产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证研究资料，对于每项分析性能的评价应包括具体研究目的、实验设计、研究方法、可接受标准、实验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号、临床样本来源等。
对于总胆固醇测定试剂，分析性能应包括试剂空白吸光度、线性范围、准确度、分析灵敏度、精密度、分析特异性、其他影响检测的因素等。
1.试剂空白吸光度 用指定空白样品（如纯化水、生理盐水等）加入工作试剂作为样品，在试剂规定主波长下测试吸光度值，重复两次，均值即为空白吸光度。双试剂型试剂应不大于0.080，单试剂型试剂应不大于0.100。
2.线性范围 2.1线性范围的建立 申请人建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人源样本，制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时，需在预期测定范围内选择7～11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点（最终不得少于7个水平）直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。
2.2线性范围的验证 2.2.1用接近线性范围上限的高浓度样本和接近线性范围下限的低浓度样本，混合成至少5个稀释浓度（xi）。分别测试样本，每个稀释浓度测试3次，求出每个稀释浓度测定结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以测定结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数（r），r≥0.9900。
2.2.2用2.2.1方法中稀释浓度（xi）代入求出线性回归方程，计算yi的估计值及yi与估计值的绝对偏差或相对偏差，应符合申请人给定值。
3.准确度 测试可用于评价常规方法的国家/国际标准物质3次，测试结果记为（xi），按公式（1）分别计算相对偏差（B%），如果3次结果都在±10%范围内，即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差（B%），如果大于等于19次测试的结果都在±10%范围内，即判为合格。
B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：
xi为测试结果；
T为国家/国际标准物质标示值。
4.分析灵敏度 测试给定浓度的被测物时，在规定参数下所得的吸光度差值（ΔA）应符合申请人给定的范围。
5.精密度 5.1批内精密度 重复测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本10次，所得结果的变异系数（CV）应不大于4.0%。
5.2批间差 选取3个不同批次的试剂，测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本，每个批号测定3次，批间相对极差（R）应不大于6.0%。
6.分析特异性 应明确已知干扰因素对测定结果的影响：对胆红素、甘油三酯、血红蛋白、抗坏血酸等干扰物质分别进行验证。说明样本的制备方法及实验的评价标准，确定干扰物质的接受标准。
7.校准品溯源及质控品定值（如适用）校准品应提供详细的量值溯源资料，包括赋值试验资料和溯源性文件等；
质控品应提供详细的定值资料。应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品赋值及不确定度计算记录，提供质控品在所有适用机型上的定值及其靶值范围确定的记录。
8.其他需注意问题 对于适用多个机型的产品，注册申请时应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。
注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证，如不同包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。
（五）参考区间确定资料 应明确研究采用的样本来源、健康个体定义、详细的试验资料、统计方法等，参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的健康个体进行验证。
产品说明书【参考区间】的相应描述应与研究结论保持一致。
（六）稳定性研究资料 1.稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。
2.试剂的稳定性包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶/复溶稳定性（如适用）等，申请人应至少提供3个生产批次的实时稳定性、运输稳定性、开瓶/复溶稳定性（如适用）等研究资料，包括研究目的、评价标准、研究方法和研究结论等。
3.适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和/或冷冻条件下的有效期验证，在合理温度范围内选择温度点，间隔一定时间段对储存样本进行性能的分析验证，从而确认样本的效期稳定性，也可以通过相关文献资料来证明适用样本的稳定性。适用冷冻保存的样本应对冻融次数进行评价。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应分别在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
（七）临床评价资料 此项目已经列入《关于新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）中免于进行临床试验的体外诊断试剂目录。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第179号）要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验，临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。
1.临床评价途径 临床评价是指申请人通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对产品临床性能进行评价的过程。
申请人可自行或者委托境内机构或实验室完成该产品的临床评价，试验地点的设施、设备、环境等应能够满足该产品的检测要求。申请人对整个试验过程进行管理和试验数据的真实性进行负责。临床评价报告作为临床评价资料在注册时提交，其他临床评价相关资料如试验方案、原始记录等由申请人进行保管，保管期限至少为10年。境外申请人可通过其在中国境内的代理人，开展相关临床评价工作。以下简要说明临床评价的相关内容。
1.1研究方法 总胆固醇测定试剂盒目前已有相应的参考方法（ALBK法、色谱法等）和境内已上市同类产品，申请人可以选择其中一种方法开展比较研究试验。
与参考方法进行比较研究试验，考察待评价试剂与参考方法的一致性。一致性评价应选择在参考实验室开展研究，参考实验室应具有中国合格评定国家认可委员会认可关于该项目的检测资质。
与境内已上市同类产品进行比较研究试验，证明两者具有等效性。应选择目前临床普遍认为质量较好的产品作为对比试剂，同时应充分了解对比试剂的信息，包括方法学、预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况以及参考区间等，并提供已上市产品的境内注册信息及说明书。
1.2试验设计 申请人应根据申请注册产品的特性建立具体的试验方案，并详细说明对比试剂/方法的选择、入排标准、样本量要求以及具体试验操作过程、试验周期、设盲要求、统计分析方法等内容。
1.2.1样本要求 评价用样本应来源于人体样本，样本的来源可追溯。评价用样本应涵盖申请注册产品预期用途和含有胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸等干扰物质的样本，并应考虑到不同人群之间的差异等。所用样本应能够充分的被用于评价产品临床使用的安全性、有效性。
样本数量应采用合理的统计学方法（如目标值法等）进行计算，并符合统计学要求。可选择总样本量不少于40例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行双份测定的方式，亦可选择总样本量不少于100例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行单次测定的方式。其中参考区间以外样本应不少于50%，同时应注重医学决定水平（6.2mmol/L）附近样本的选择，并尽量涵盖检测范围。
试验前应设定临床评价性能指标的可接受标准,如果比较研究试验结果无法达到预设标准，则应适当扩大样本量进行评价。
评价用的样本类型应与注册申请保持一致。对于具有可比性的不同样本类型，如血清和血浆样本，可在分析性能评估中对样本适用性进行研究，或在临床评价中对每种样本类型分别进行符合统计学意义数量的评估。
1.2.2试验操作及周期 申请人可以通过对总样本量不少于40例，用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行平行试验，对每份临床样本作双份测定。在试验操作过程中应对样本进行编盲，试验检测周期至少为5天。
申请人也可以通过对总样本量不少于100例，用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行平行试验，作单次测定。在试验操作过程中应对样本进行编盲，试验检测周期至少为5天。
1.2.3数据收集和处理 应首先进行离群值观察，离群值的个数不得超过限值。若未超限，可删除离群值后进行分析；
若超出限值，则需合理分析原因并考虑纠正措施，必要时重新收集样本进行分析。离群值分析和处理方法应有依据。
1.2.4统计学分析 对试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、偏倚/偏差分析等。对于对比试验的等效性研究，最常用是对待评试剂和对比试剂/参考方法两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。
1.3临床评价报告 临床评价报告应对试验设计、试验实施情况和数据分析方法等进行清晰的描述。应至少包括如下内容：
1.3.1基本信息，如产品名称、申请人名称及联系方式、试验时间及地点等。
1.3.2试验设计，详细说明对比试剂/方法选择、样本入组和排除标准、样本量要求、设盲要求、统计分析方法的选择等内容。
1.3.3试验实施情况，具体包括：
样本选择情况，包括例数、样本分布等。样本例数应详细说明计算方法及依据。临床评价所用产品信息，如评价用试剂、对比试剂/方法、配合使用的其他试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号、批号等。实验过程描述。试验管理，包括参加人员、质量控制情况、数据管理、出现的问题及处理措施等。数据分析及评价结果总结，根据确定的统计方法对检测数据进行统计分析，对产品的临床性能进行合理评价。评价数据表应以附件形式对入组的样本情况进行汇总描述，应至少包括：可溯源样本编号、样本基本信息、样本类型、评价用试剂和对比试剂/方法检测结果、样本临床背景信息等。
评价报告应由申请人/代理人签章。
1.4文献资料 除以上临床评价报告外,对拟申报产品临床性能进行评价的相关文献,可作为补充临床评价资料提交。文献的检索、筛选和分析参照《医疗器械临床评价技术指导原则》的文献检索要求。
2.临床试验途径 临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。
（八）产品风险分析资料 对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告，应当符合相关YY/T 0316-2016行业标准的要求。
风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组份、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。
（九）产品技术要求 申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品前期研究的结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，拟定产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。
下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。
1.产品适用的相关标准：
表1相关产品标准 GB/T 21415-2008 《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》 GB/T 26124-2011 《临床化学体外诊断试剂（盒）》 YY/T 1206-2013 《总胆固醇测定试剂盒（氧化酶法）》 WS/T362-2011 《血清胆固醇参考测量程序分光光度法》 WS/T 120-1999 《血清总胆固醇的酶法测定》 2.主要性能指标：
2.1外观 符合申请人规定的外观要求。
2.2装量 液体试剂的装量应不少于标示量。
2.3试剂空白吸光度 用指定空白样品（如纯化水、生理盐水等）加入工作试剂作为样品，在试剂盒规定主波长下测试吸光度值，重复两次，均值即为空白吸光度。双试剂型试剂盒应不大于0.080，单试剂型试剂盒应不大于0.100。
2.4线性范围 线性范围应至少包含2～10mmol/L。
2.4.1相关系数（r）线性相关系数r应不小于0.9900。
2.4.2线性偏差 线性偏差应不超过申请人给定值。线性偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。
2.5准确度 试剂盒测试可用于评价常规方法的国家/国际标准物质3次，测试结果记为（xi），按公式（1）分别计算相对偏差（B%），如果3次结果都在±10%范围内，即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差（B%），如果大于等于19次测试的结果都在±10%范围内，即判为合格。
B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：
xi为测试结果；
T为国家/国际标准物质标示值。
2.6分析灵敏度 试剂盒测试给定浓度的被测物时，在试剂盒规定参数下所得的吸光度差值（ΔA）应符合申请人给定的范围。
2.7精密度 2.7.1批内精密度 重复测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本10次，所得结果的变异系数（CV）应不大于4.0%。
2.7.2批间差 选取3个不同批次的试剂盒，测试不同浓度（如高、中、低）的质控品或样本，每个批号测定3次，试剂盒批间相对极差（R）应不大于6.0%。
2.8稳定性 2.8.1效期末稳定性 试剂盒在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验，产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。
2.8.2加速稳定性 根据试剂盒的有效期，将试剂盒放置于37℃条件下，一定时间（通常是3d～7d）后进行检验，产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。
注1：热稳定性不能用于推导产品有效期，除非是采用基于大量的稳定性研究数据建立的推导公式。
注2：根据产品特性可选择以上方法之一进行验证，但所选用方法宜能验证产品的稳定性，以保证在效期内产品性能符合产品技术要求的规定。
2.9校准品和质控品（如适用）应包含外观、装量（如适用）、准确度、均一性、稳定性。
2.9.1 外观 符合申请人规定的外观要求。
2.9.2装量 液体校准品和质控品的装量应不少于标示量。
2.9.3准确度 2.9.3.1校准品准确度 申请人可采用国家/国际标准物质/具有溯源性的工作校准品作校准曲线后测定校准品的方法，计算测试结果与标示值的相对偏差，其结果应在±10.0%范围内。
2.9.3.2 质控品准确度 测定定值质控品，测试结果应在申请人给定的范围内。
2.9.4均一性 取相同批号的校准品或质控品10瓶，每瓶测试1次，按公式（2）和公式（3）计算测试结果的平均值（）和标准差S1；
另用上述校准品或质控品中的1瓶连续测10次，计算测试结果的平均值（）和标准差S2；
再按公式(4)和公式(5)计算S瓶间和CV瓶间，其结果应符合申请人的规定。
……………………………………（2）………………………（3）……………………………（4）………………………（5）当S1 S----标准差； n----测量次数； xi----指定参数第i 次测量值。 2.10稳定性 校准品、质控品在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验，性能应符合准确度和均一性的要求。 （十）产品注册检验报告 具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。总胆固醇项目目前有国家/国际标准物质，建议使用国家/国际标准物质进行注册检验。 （十一）产品说明书 说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。 结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，下面对总胆固醇测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。 1.【产品名称】 试剂盒名称由三部分组成：被测物质的名称、用途、方法或原理。如：总胆固醇测定试剂盒（CHOD-PAP法）。 2.【包装规格】 2.1包装规格应明确单、双或其他多试剂类型。 2.2包装规格应注明可测试的样本数或装量，如xx测试/盒、xxmL。 2.3如有货号，可增加货号信息。 3.【预期用途】 应至少包括以下内容： 3.1说明试剂盒用于体外定量测定人血清、血浆等样本中总胆固醇的含量。 3.2明确与总胆固醇测定相关的临床适应症背景情况。 4.【检验原理】 标本中的胆固醇酯被胆固醇酯酶（CHER）水解为游离胆固醇，和标本中存在的游离胆固醇一起被胆固醇氧化酶（CHOD）氧化为胆甾烯酮和过氧化氢，后者再经过氧化物酶（POD）催化，使4-氨基安替比林和酚发生氧化缩合反应，生成红色醌亚胺(称Trinder反应，或称PAP反应)。标本中的胆固醇含量和生成的醌亚胺呈正比，500nm左右波长检测醌亚胺的吸光度，对照校准物即可计算出标本中的总胆固醇含量，其反应式如下： 5.【主要组成成分】 应明确以下内容： 5.1说明试剂盒包含组分的名称、比例或浓度； 对于多组分试剂盒，应明确不同批次试剂中各组分是否可以互换。 5.2对于试剂盒中不包含，但对该试验必需的试剂组分，说明书中应列出此类组分的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。 5.3试剂盒如含有校准品或质控品，除明确组成成分及生物学来源外，还应明确校准品溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质编号，质控品应明确靶值范围。 6.【储存条件及有效期】 6.1说明试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性（如适用）、复溶稳定性（如适用）等，并标明储存条件。 6.2应注明生产日期及使用期限，可见标签。 注：储存条件不应有模糊表述，如“室温”、“常温”。 7.【适用仪器】 应明确可适用仪器的具体品牌、型号。 8.【样本要求】 重点明确以下内容：样本类型、处理、保存期限及保存条件等，如有血浆样本，应明确抗凝剂的要求。冷藏样本检测前是否须恢复室温，冷冻样本应明确冻融次数。 对已知干扰物进行说明并明确不产生干扰的最高浓度，如：胆红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸。 9.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制方法、注意事项。 9.2试验条件：测定方法（反应类型）、反应方向、温度、测定主/副波长、样本用量、试剂用量、空白/测定读数时间以及试验过程中的注意事项。 9.3校准：说明使用的校准品，校准曲线的绘制方法。 9.4质量控制：说明质控品的使用、质量控制方法、质控频率。 9.5检验结果的计算：应明确检验结果的计算方法。 10.【参考区间】 应注明样本类型的参考区间，并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。 11.【检验结果的解释】 说明可能对检验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验，如检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况，应分析查找原因并重新确认等。 12.【检验方法的局限性】 如试剂盒可稀释，应明确当测定值超出线性上限时的稀释方法以及最大稀释倍数。 说明该检验方法的局限性，如本试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能作为临床确诊依据，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑等。 13.【产品性能指标】 通常包括以下内容： 13.1试剂外观； 13.2空白吸光度； 13.3线性范围； 13.4准确度； 13.5分析灵敏度； 13.6精密度（批内精密度和批间差）； 13.7校准品、质控品性能（如适用）。 14.【注意事项】 通常包括以下内容： 14.1采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释。 14.2有关人源组分（如有）的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。 14.3对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。 15.【标识的解释】 如有图形或符号，解释其代表的意义。 16.【参考文献】 应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。 17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂 17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号 17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息： 注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号 17.2进口体外诊断试剂 按照以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式 18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 19.【说明书核准日期及修改日期】 应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。 三、审查关注点 （一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求； 技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。 （二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。 （三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定； 是否满足本指导原则中各指标验证的要求。 （四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计学的相关要求，结论是否和说明书声称一致。 （五）试剂盒的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明书声称的一致。 （六）临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预期用途，样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。 四、编写单位 浙江省医疗器械审评中心。 附件3 孕酮检测试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对孕酮检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对孕酮检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 从方法学考虑，在本文中孕酮检测试剂是指采用化学发光免疫分析技术，以竞争法为基本原理，利用全自动、半自动化学发光免疫分析仪，在医学实验室对人体样本中孕酮的含量进行体外定量分析的试剂。依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《体外诊断试剂注册管理办法修正案》（国家食品药品监督管理总局令第30号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），孕酮检测试剂管理类别为Ⅱ类医疗器械，分类编码为6840。 本指导原则不适用于： （一）单独申请注册的孕酮校准品和质控品。 （二）化学发光免疫分析法原理之外的其他孕酮检测试剂。 二、注册申报材料要求 （一）综述资料 孕酮是一种重要的孕激素，属于类固醇激素，相对分子量 314.5，主要由卵巢黄体和妊娠期胎盘生成，是睾酮、雌激素及肾上腺皮质激素的前体。正常男性和女性卵泡期产生的孕酮水平很低，分泌入血后主要结合于白蛋白和性激素结合蛋白在体内进行循环。孕酮水平与黄体的发育和萎缩有关。 孕酮的主要功能是使子宫为受精卵的着床做好准备，并维持妊娠。在月经周期的卵泡期，孕酮水平很低。排卵之后，由黄体产生的孕酮迅速升高，并在排卵后5—7天达到浓度最大值10ng/mL—20ng/mL，使子宫内膜从增生状态转为分泌状态。若未受孕，在月经周期的最后4天黄体萎缩，孕酮浓度降低。若受孕，黄体不会凋落，继续分泌孕酮，使孕酮保持在相当于黄体中期的水平，并一直持续到妊娠的第六周。在怀孕期间，胎盘逐渐成为孕酮的主要来源，浓度从怀孕前3个月的10ng/mL—50ng/mL升高到7—9个月的50ng/mL—280ng/mL。临床研究证明孕酮在非孕期女性体内发挥着促进排卵和维持黄体的正常功能。如果黄体产生的孕酮不足，可能说明黄体功能不足，而黄体功能不足与不孕及早期流产有关。 血中孕酮升高可见于以下情况：（1）观察妇女排卵的时间及黄体酮的生成情况：在排卵的－1、0、+1天，孕酮含量成倍增加，提示为有排卵。（2）正常妊娠、双胎和多胎妊娠时孕酮合成量明显增加，血液中孕酮水平相对升高。（3）妊娠毒血症、先兆子痫、葡萄胎及原发性高血压时，孕酮含量也会升高。 血中孕酮含量降低见于以下情况：（1）先兆流产、宫外孕、早产、闭经、不孕症。（2）黄体功能不全、卵巢黄体发育不全时，孕酮含量相应降低。（3）肾上腺、甲状腺功能严重失调也可影响卵巢功能，使排卵发生障碍，孕酮含量也会相应降低。 孕酮的检测方法主要为酶联免疫法、化学发光免疫分析法，化学发光免疫分析法是目前临床检测孕酮应用较多的检测方法。 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、生物安全性方面的说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。 （二）主要原材料研究资料（如需提供）1.主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料 检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准； 如为申请人外购，则应详述其名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验报告，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。供货商应相对固定。 其他主要原材料的选择及验证资料，申请人应详述每一原材料技术指标的要求以及确定该原材料作为主要原材料的依据，确定质量标准。若为外购，应提供外购方名称并提交外购方出具的检验报告。 2.质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及实验资料 3.校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。申请人应根据GB/T21415—2008/ ISO17511:2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标，以及不确定度等内容。 （三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示； 2.反应原理介绍； 3.检测方法的介绍：含样本采集、标准品和质控品、测试步骤、结果计算等； 4.反应体系研究：含样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等的研究资料； 5.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。 （四）分析性能评估资料 申请人应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。应当对多批（至少3批）产品进行性能评估。对于孕酮检测试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。 1.通过重复性和批间差考察精密度 1.1重复性 在重复性条件下，对浓度（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L的样品分别重复测定10次，计算10次测定结果的平均值（）和标准差（SD），根据公式（1）得出变异系数（CV），其测量结果的变异系数（CV）应不大于10%（仪器自动操作法）或不大于15%（手工操作法）。 CV=SD/×100%........................................（1）1.2批间差 使用3个批次试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算30个测量值的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。其测量结果的变异系数（CV）应不大于15%。 2.准确度性能评估 按以下优先顺序选择准确度性能评估方法： 2.1相对偏差 2.1.1用可用于评价常规方法的参考物质/有证参考物质（CRM）对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果记为（Xi），按公式（2）计算相对偏差（Bi）。如果3次结果都符合要求，即判为合格。如果大于等于2次的结果不合格，即判为不合格。如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（2）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，则准确度符合企业规定要求。 Bi =（Xi －T）/T………………………（2）式中：Xi—单次测试结果； T—有证参考物质标示值或各浓度人源样本定值； Bi—单次相对偏差。 注：首选国家参考物质，如无国家参考物质可选用国际参考物质。 2.1.2对企业参考品进行检测 用参考方法定值的企业参考品对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果记为（Xi），按公式（2）计算相对偏差（Bi）。如果大于等于2次的结果不合格，即判为不合格。如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（2）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，则准确度符合企业规定要求。 2.2回收实验 选择接近参考区间的常规检测样本，分为体积相同的3—4份，在其中2—3份样本中加入不同浓度相同体积的待测物标液制备待回收分析样本，加入体积不大于原体积的10%，制成2—3个不同浓度的待回收分析样本，计算加入的待测物的浓度。在另一份样本中加入同样体积的无待测物的溶剂，制成基础样本。用待评价系统对待回收分析样本和基础样本进行测定，通常对样本进行3次重复测定，计算均值，取其均值进行下述计算。 回收率应在85%—115%范围内。用公式（3）计算回收率： …………………………………（3）式中：R-回收率； V-加入待测物标准液的体积； V0-基础样本的体积 C-样本加入待测标准物质后的检测浓度； C0-基础样本的检测浓度； Cs-待测物标准液的浓度。 2.3比对实验 参考相关国际或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行准确度评估。 用不少于40个覆盖检测浓度范围内不同浓度的人源样品，以申请人指定的试剂（盒）作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）及比对试剂（盒）的操作方法分别检测。线性回归计算两组结果的相关系数（r）、斜率及偏差，结果应符合企业规定要求。 3.检出限性能评估 申请人需提供试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。根据提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行测定，每份样本测定5次。对测量结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为所提供的空白限和检出限的设置基本合理。 3.1低于申请人提供的空白限数值的检测结果数量应小于等于3个； 3.2无高于3.18nmol/L的测量结果。 4.线性范围性能评估 将接近线性范围上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度。其中，低值浓度的样本须接近线性范围的下限。将每一浓度的样本重复测定最少2次，计算平均值，将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，并计算线性相关系数（r）。 5.特异性性能评估 推荐参考《WS/T416-2013 干扰实验指南》或相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行特异性评估。孕酮的干扰物质选取可参见表1，企业可在不低于行业标准的前提下根据实际情况选择适用的干扰物质进行评估干扰程度。 5.1溶血（血红蛋白）、脂血（甘油三酯）、黄疸（胆红素）等干扰因素对检测结果的影响； 5.2样本中其他可能干扰试剂反应的物质对检测结果的影响； 5.3资料中所提到的干扰物质，其干扰程度均不应使用模糊的描述方式，而应细化到干扰量，并提供相应的实验数据予以支持。 表 1 孕酮干扰物参考表 序号 干扰物质 序号 干扰物质 序号 干扰物质 1 11-去氧皮质酮 6 17β-雌二醇 11 克罗米酚 2 孕烯醇酮 7 雌酮 12 11-脱氧皮质醇 3 皮质醇 8 雌三醇 13 保泰松 4 皮质酮 9 醛甾酮 14 睾酮 5 17a-羟基孕酮 10 丹那唑 15 强的松龙 评估方法：设置对照样本组，使孕酮目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%），重复测定（n≥7）并计算平均值（M）与标准差（SD）。设置待测样本组，分别添加潜在干扰物于含有孕酮的样本中，获得待测样本中孕酮的目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%），待测样本测量结果的平均值（n≥2）应在对照样本组孕酮目标浓度M±2SD范围内。其中，所添加潜在干扰物与含有孕酮的样本之间体积比例为不大于1：9，对照样本组的基质尽可能与待测样本组样本的基质一致。 6.校准品及质控品 参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品溯源相关资料，提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。同时，应对校准品、质控品的瓶间均匀性进行评价。 7.其他需注意问题 7.1对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有适用机型的性能评估资料。 7.2如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。 （五）参考区间确定资料 应提交验证参考值（区间）所采用样本来源及详细的试验资料。参考区间可参考文献资料，应明确参考人群的筛选标准，样本来源应考虑不同性别、生理周期等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。建议参考相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估文件开展评估。 孕酮参考区间的确定可以按性别（男性、女性）及女性的不同生理周期。如：非孕正常女性卵泡期、黄体期、绝经后 ； 孕早期、中期、晚期等，以下列举具有代表性的国内外厂家参考区间仅供参考（见表2）。参考值研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。 表2 各厂家参考区间筛选分组示例 厂家 筛选分组 A ng/mL B ng/mL C ng/mL D ng/mL 男性 0.27—1.22 0.2—1.4 0.026—2.75 0.1—2.0 卵泡期 0.15—1.39 0.2—1.5 0.4—2.3 0.2—2.40 排卵期 / 0.8—3.0 1.2—18.8 0.5—3.60 黄体期 3.33—25.55 1.7—27 / 6.0—20.5 绝经期 ND—0.73 0.1—0.8 0.4—1.4 0.1—1.8 早期妊娠 0—12周 / / 15.8—46 / 中期妊娠13—28周 / / 15.6—74 / 晚期妊娠 29—40 周 / / 45—143 /（六）稳定性研究资料 稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。 试剂稳定性研究主要包括注册单元中所有组成部分的效期稳定性及开瓶（复溶）稳定性等，如有需要可增加运输稳定性、机载稳定性研究等。如试剂需要配制，还应对配制后试剂的稳定性进行研究。企业可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。常用的稳定性研究方案为证实试剂在经过被作用于指定条件后仍能证明主要性能指标要求与未被作用于指定条件的试剂性能一致。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。对于效期稳定性和开瓶（复溶）稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期/开封效期后的研究资料。 适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证，从而确认不同类型样本的保存稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果分别在说明书《储存条件及有效期》和《样本要求》两项中进行详细说明。样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。 （七）临床评价资料 此项目已经列入《关于新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）中免于进行临床试验的体外诊断试剂目录。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第179号）要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验。 对于通过临床试验方式进行临床评价时，临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》中临床研究资料有关的规定。临床试验中的基本要求如下： 1.研究方法 选择境内已批准上市的性能相近的同类产品作为对比试剂，采用试验用体外诊断试剂与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。建议企业尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类试剂作为对比试剂。 2.临床试验机构的选择 应选择不少于两家（含两家）已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应充分熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准、保养，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。 3.临床试验方案 临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。 试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越参比试剂对样本类型的检测要求，如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，则应采用其他合理方法对额外的样本类型进行验证。 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容： 3.1一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）； 3.2临床试验的背景资料； 3.3试验目的； 3.4试验设计； 3.5评价方法； 3.6统计方法； 3.7对临床试验方案修正的规定； 3.8临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）； 3.9数据处理与记录保存; 3.10其他需要说明的内容。 4.研究对象的选择 4.1总体要求 选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群/在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析，孕酮检测样本通常为血清，总体样本数不少于200例，参考区间范围外的样本数不少于30%。样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围。如果样本类型包含血浆样本，在上述样本例数基础上再增加100例与血清样本的同源样本比对，参考区间范围外的样本数不少于30%。建议在临床试验中选择部分含干扰物质的样本，包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本及其他可能产生交叉反应的样本等。 4.2非孕女性不同生理周期的考虑 非怀孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，样本选择时，应含有一定数量的各生理周期的样本。如:卵泡期、排卵期、黄体期、绝经期。 4.3怀孕女性不同孕期的考虑 选取一定数量的各孕期样本，如：孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。 4.4样本数量的考虑 申报的样本类型均应在临床试验中进行验证。如产品发生涉及检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，临床样本总数至少为100例，并在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验； 变更抗体等主要原材料的供应商、参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。 4.5样本类型的考虑 血清应明确存贮条件、可否冻融等。 血浆应明确抗凝剂的要求、离心速度及时间要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。试验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。 5.统计学分析 对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、Bland-Altman分析、线性回归、配对t检验等。建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。 6.结果差异样本的验证 对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。 7.临床试验总结报告撰写 根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。 申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容如下： 7.1首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。 7.1.1封面标题 包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。 7.1.2目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。 7.1.3研究摘要 对临床试验情况进行简单的介绍。 7.1.4试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。 7.1.5缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。 7.2正文内容和报告格式 7.2.1基本内容 介绍与临床试验产品有关的背景情况，包括： 7.2.1.1被测物的来源、生物及理化性质； 7.2.1.2临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等； 7.2.1.3所采用的方法、原理、技术要求等； 7.2.1.4国内外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。 7.2.2研究目的 说明本临床试验所要达到的目的。 7.2.3试验管理 对试验管理结构的描述。 管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。 7.2.4试验设计 7.2.4.1试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。应包括： 7.2.4.1.1临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍； 7.2.4.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准； 7.2.4.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等； 7.2.4.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准 7.2.4.2试验设计及试验方法选择 试验设计中应包括以下内容： 7.2.4.2.1样本量及样本量确定的依据。 7.2.4.2.2样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。 7.2.4.2.3样本采集、保存、运输方法等。 7.2.4.2.4对比试剂的确立。 7.2.4.2.5临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。 7.2.4.2.6质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估； 7.2.4.2.7临床试验数据的统计分析方法。对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。 定量值相关性和一致性分析：用相关分析、Bland-Altman分析、线性分析、配对t检验等进行定量值相关性和一致性分析，应给出相关系数、95%一致性界限、回归分析的拟合方程y=ax+b和R2、t值、p值、95%（99%）置信区间等统计结果，定量值结果应无明显统计学差异。 7.2.4.2.8具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。 7.2.4.2.9试验过程中方案的修改 一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。 7.2.5临床试验结果及分析 7.2.6讨论和结论。对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。 7.3有关临床试验中特别情况的说明 7.4附件 7.4.1临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。 7.4.2临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。 7.4.3主要参考文献 7.4.4主要研究者简历 7.4.5申请人需要说明的其他情况等。 （八）产品风险分析资料 申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。 （九）产品技术要求 产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》及《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。产品注册单元划分应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。如已有相应的国家/行业标准发布，则技术要求中不得低于其相关要求。 作为定量检测试剂，孕酮检测试剂的注册检测应主要包括以下性能指标：外观、装量、溯源性、准确度、检出限、线性范围、重复性、批间差、特异性、稳定性。各性能指标的检验方法应清晰明了且具可操作性。 下面就技术要求中涉及的相关内容作简要叙述。 1.产品型号/规格及其划分说明 明确试剂的组成、组成成分及规格。 注1：如不同包装规格适用不同的仪器型号，则应在划分说明中标明。 注2：如试剂盒注册单元中包含校准品、质控品，校准品质控品可选购，但不能单独销售。包装规格中可分别设计含校准品/质控品和不含校准品/质控品的两种包装规格。 2.性能指标 2.1外观 外观应做如下要求： 2.1.1试剂盒各组分组成、性状； 2.1.2试剂盒内外包装完整，文字符号标识清晰。 2.2溯源性 应根据GB/T21415及有关规定提供试剂盒校准品的来源、赋值过程以及不确定度等内容。 2.3检出限 应符合企业规定要求。 2.4线性范围 应规定线性范围，在所规定的线性范围内，试剂盒相关系数（r）应≥0.9900.2.5 重复性 使用同一批试剂盒测试同一份样本，其测试结果的变异系数（CV）应不大于10%。 2.6批间差 用三批试剂盒测试同一份样本，其测试结果的变异系数（CV）应不大于15%。 2.7 准确度 应规定准确度要求。 注：按相对偏差、比对实验、回收实验优先顺序。 2.8特异性 分别添加潜在干扰物于含有孕酮的样本中，获得待测样本中孕酮目标浓度为64nmol/L（允许相对偏差为±15%，潜在干扰物浓度符合企业规定要求），各个样本测量结果的均值应在目标浓度平均值（M）±2标准差（SD）范围内。 2.9稳定性 根据产品特性，选择以下方法进行验证。 2.9.1应规定产品有效期，取到效期后一定时间内的样品检测试剂检出限、线性、重复性、准确性、特异性应符合规定要求。 2.9.2根据所声称的热稳定性条件取有效期内的试剂盒进行热加速后，测定其检出限、线性、重复性、准确性，特异性，结果应符合要求。 3.检验方法 3.1外观 目测检查，应符合2.1的要求。 3.2溯源性 应根据GB/T21415—2008《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量及有校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》要求提供试剂盒校准品的来源及溯源的赋值过程和不确定度的内容2.2的要求。 3.3检出限 需提供试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。根据所提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行测定，每份样本测定5次。对测量结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为提供的空白限和检出限的设置基本合理。 3.3.1低于提供的空白限数值的检测结果数量应小于等于3个； 3.3.2无高于3.18nmol/L的测量结果。 3.4线性范围 将接近线性范围上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度，其中低值浓度的样本须接近线性范围的下限。将每一浓度的样本重复测定最少2次，计算平均值，将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，并计算线性相关系数（r），所得结果应符合2.4的要求。 3.5重复性 使用同一批号试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算10次测量浓度结果的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。所得结果应符合2.5的要求。 3.6批间差 使用3个批次试剂盒对浓度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范围内的样本各重复测定10次，计算30个测量值的平均值（）和标准差（SD）。按公式（1）计算变异系数（CV）。所得结果应符合2.6的要求。 3.7准确度 方法见（四）分析性能评估资料部分，结果符合2.7的要求。 3.8特异性 方法见（四）分析性能评估资料部分，结果符合2.8的要求。 3.9稳定性 3.9.1取到效期后一定时间内的产品，按照检出限、线性、重复性、准确性、特异性检测方法进行检测，应符合2.9.1的要求。 3.9.2热稳定性 根据所声称的热稳定性条件取有效期内的试剂盒进行热加速后，测定其检出限、线性、重复性、准确性，特异性，应符合2.9.2的要求。 如注册单元中包含校准品或质控品，其性能指标的检验方法应在技术要求中予以描述。应当包括准确度、均匀性检验方法的详细描述。 （十）产品注册检验报告 根据《体外诊断试剂注册管理办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。承接注册检测的机构在出具检测报告的同时，应出具相应的预评价意见，预评价意见在提交注册资料时应随注册检测资料时一并提交。 （十一）产品说明书 产品说明书承载了产品预期用途、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。 应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，以申报产品为基础，以研究结果为依据，对孕酮测定试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。 1.【产品名称】 1.1通用名称：试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：孕酮测定试剂盒（化学发光免疫分析法）。名称中不应当出现定性/定量等内容。 1.2英文名称（适用进口产品）。如不适用，可删除。 2．【包装规格】 2.1应与产品技术要求包装规格一致； 2.2应能清晰地描述出试剂盒的构成，不得出现试剂盒的组成成分与包装规格中描述不一致的情况。 2.3应注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××mL。 2.4如不同包装规格有与之特定对应的机型，则应同时明确适用机型。 2.5单一包装规格，可以不加标点符号； 多个包装规格，按照分隔层次分别适用顿号、逗号、分号进行区分，以句号结束。不得采用列表形式进行描述。 3.【预期用途】 3.1第一段说明试剂盒用于体外定量测定血清或血浆中的孕酮的含量。 3.2第二段应强调临床适应症（可使用不同的描述方式），参考（一）综述资料部分。 4.【检验原理】 应详细阐明试剂的工作原理，例如采用基于磁微粒化学发光免疫分析技术的竞争法反应原理为：样本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原竞争与吖啶酯标记的抗体结合，样本中的孕酮越多，吖啶酯标记的抗体与固相磁珠包被的孕酮抗原结合的越少，样本中的孕酮含量与光量子数成反比。 5.【主要组成成分】 5.1说明试剂盒包含组分的名称信息，如果对于正确的操作或使用者理解其用途很重要，应详细说明。对于多组分试剂盒，明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。 5.2如注册单元含校准品或质控品也应对主要组成成分及生物学来源进行相应说明，校准品需注明其定值及溯源性。溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的发布单位及编号。 如：校准品：校准品具有批特异性，每批定值，定值见瓶签标示，量值可溯源至国家标准物质GBW09199。 质控品需注明靶值范围，如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。 6．【储存条件及有效期】 6.1对试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性等信息做详细介绍，包括环境温湿度、避光条件等。如注册单元含校准品或质控品且其形态为干粉（包含试剂为冻干粉状态），则应对复溶后的储存条件、稳定性做详细介绍。如试剂需要配制，则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。 6.2保存温度不应有模糊表述，如“常温”“室温”，应直接以℃为单位。小于3个月的稳定期限应以日或小时为单位，大于或等于3个月的稳定期限应以月为单位。 6.3如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。 6.4对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。 6.5生产日期、使用期限或失效日期（可见标签）。 7.【适用机型】 注明所适用的仪器类型，应细化到型号。如需要可提供与仪器有关的信息以指导用户操作。 如适用仪器为酶标仪则需给出对酶标仪配置的要求，如适用仪器为非通用的仪器则需写明其具体型号，避免“系列”。 8.【样本要求】 应在以下几方面进行说明： 8.1适用的样本类型。 8.2在样本收集过程中的特别注意事项。 8.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。 8.4已知的干扰物。 8.5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。 9.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。 9.2校准程序（如有）：应说明校准品的使用方法、注意事项、推荐的校准周期，以及何种情况须重新校准。 9.3质量控制程序：应说明质控品的使用方法、注意事项、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。 9.4试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。 10.【参考区间】 简要参考区间的确定方法。 建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及孕期等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。 应与资料（五）参考区间确定性资料数据一致。 11．【检验结果的解释】 应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。 说明试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑。 说明在何种情况下应对样本进行重复测试，以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。 12.【检验方法的局限性】 明确常见干扰物质对检测结果的影响，企业可根据自身情况对特殊干扰物进行说明，并注明可接受的最高限值，不应使用模糊的描述方式。不建议使用存在明显干扰物如乳糜、黄疸等样本。 试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史和其他的检查结果结合适用。 13.【产品性能指标】 与技术要求中主要性能指标保持一致，孕酮产品主要性能指标可包含： 13.1检出限； 13.2线性范围； 13.3重复性； 13.4准确度； 13.5特异性。 14.【注意事项】 14.1必要内容，如：“本品仅用于体外诊断”。 14.2如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。说明不同分析系统间的检测结果可能存在的差异。 说明对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。 14.3说明检测过程中应严格按照说明书提供的操作步骤及相关实验室规范要求进行操作，否则可能对结果造成的影响。 14.4其他需要说明的注意事项。 15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。可参考相关标准：YY/T0466.1—2016。 16.【参考文献】 注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一，符合相关标准要求。 17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂 17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号。 17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号。 17.2进口体外诊断试剂 按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式。 18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。 19.【说明书核准日期及修改日期】 应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。 三、审查关注点 （一）关注检验报告中检测结果的报告单位，孕酮的结果报告单位分为两种：ng/mL和nmol/L两个单位的转换公式为。ng/mL×3.18=nmol/L。 （二）关注产品技术要求及说明书中性能指标的一致性。 （三）关注临床试验所采用的样本类型、样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。 （四）由于孕酮在不同时期的参考范围不同，因此需关注临床评价资料中是否涵盖了不同时期的临床数据，并重点关注参考范围研究资料。 （五）说明书中预期用途、储存条件及有效期、检验方法、参考区间、产品性能指标、抗干扰能力等描述应分别与临床评价资料、稳定性研究资料、主要生产工艺和反应体系研究资料、参考范围研究资料、分析性能评估资料的研究结论相一致。 四、名词解释 （一）化学发光免疫分析法。化学发光分析是根据化学反应产生的辐射光的强度来确定物质含量的分析方法。化学发光免疫分析是将化学发光系统与免疫反应相结合，用化学发光相关的物质标记抗体或抗原，与待测的抗原或抗体反应后，经过分离游离态的化学发光标记物，加入化学发光系统的其他相关物产生化学发光，进行抗原或抗体的定量或定性检测。 （二）准确度（Accuracy）。一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。 （三）分析特异性（Analytical Specificity）。测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。 （四）线性（Linearity）。在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。 （五）精密度（Precision）。在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。 （六）参考物质（Reference Material）。具有一种或多种足够均匀和很好地确定了特性，用于校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。对于该项目，指国家标准物质、可溯源至IFCC糖化血红蛋白参考方法或标准品的标准物质、可溯源至NGSP参考方法或标准品的标准物质。 五、指导原则编写单位和人员 吉林省食品药品监督管理局。第五篇：孕酮检测试剂注册技术审查指导原则
点击咨询 