饮酒5原则 保肝不肥胖

第一篇：饮酒5原则 保肝不肥胖

饮酒5原则 保肝不肥胖

来源：太岁肉灵芝养殖 http://taisui.b2bvip.com/

炎炎夏日，想来杯啤酒清爽一下；朋友家人聚餐，想喝点酒助兴。却又担心饮酒不当，酒精肝、啤酒肚找上门。其实只要在饮酒习惯和方法上下点功夫，就不用担心健康问题啦。快来学习饮酒5原则吧！

一个夏季过去后，很多爱喝啤酒的人都会挺起来大大的啤酒肚，那么喝酒为什么会发胖呢？

一、酒精含有较高热量，而且酒精会阻碍体内脂肪的燃烧，因为身体会优先代谢酒精；

二、饮酒促进食欲，而且酒精麻痹饱腹中枢神经，让你没有饱腹感，一直吃到酒席结束；

三、饮酒后，肝脏忙于酒精代谢，体内其它正常代谢减慢，造成脂肪堆积。

如何喝酒才能既尽兴又不伤身呢，在饮酒习惯和方法上下点功夫吧，让我们一起学习饮酒5原则，畅饮不伤身。

1.酒前来点牛奶和咖啡

酒前来点牛奶和咖啡

喝酒前，一定要对肝脏和胃黏膜做好保护，如果空腹饮酒，会使胃肠和肝脏处于无保护状态，对身体伤害极大，而且也更容易醉酒。

牛奶不仅能减缓酒精吸收速度，还能保护胃黏膜不受刺激。每次不用多饮，喝100毫升左右的牛奶就能起到作用。另外咖啡也是不错的选择。咖啡能促进肝脏机能，溶解中性脂肪，防止脂肪肝产生，饭前搭配适量的运动，可以提高身体代谢能力，燃烧体内一部分脂肪。

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2.最大饮酒量：不超过40克

最大饮酒量：不超过40克

《中国居民膳食指南（2007）》建议：尽可能饮用低度洒，并控制在适当的限量以下，建议成年男性一天饮用酒的酒精量不超过25g，成年女性一天饮用酒的酒精量不超过15g。孕妇和儿童青少年应忌酒。

解放军302医院专家陈国凤介绍：男性每日饮酒不要超过40克，如果连续5年都超过这个量，或者两周内有大量饮酒史（每日饮酒精量大于80g），就会出现肝脏损害。女性摄入酒精量为男性的一半为宜，否则，女性比男性更易出现肝病。（科学时报）

饮酒量应尽量少，如果实在无法推辞，也不要超过每日最大饮酒量，否则会对肝脏造成损伤。

每日饮酒最大量（男性）：

50°白酒100毫升，10°红酒500毫升，5°啤酒1000毫升，鸡尾酒200毫升，日本清酒2壶。

每日饮酒最大量（女性）：

50°白酒50毫升，10°红酒250毫升，5°啤酒500毫升，鸡尾酒100毫升，日本清酒1壶。

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3.与水交替饮用

与水交替饮用

与水交替饮用，会减少一半的酒精摄入量。稀释体液，帮助酒精代谢，加速体内新陈代谢，增加尿量，将酒精及时排除体外，减少肝脏负担，并有效防止第二天的宿醉。但要注意不要喝冰水，否则会加重胃肠刺激。

4.喝酒不要太猛

喝的太猛太快容易饮酒过量，也会加剧对胃肠和肝脏的刺激。频繁干杯，让身体没有休息的时间，更容易醉。

建议：控制饮酒速度

小口饮酒，每次小酌后停留2分钟左右，再饮用下一口酒。慢慢饮酒可以感知是否饱腹，防止饮酒过量的同时可以控制食量，一石二鸟。喝完一杯，停下来，聊天吃菜喝汤，给胃肠和肝脏缓解的时间。

5.选好下酒菜

首选清淡蔬果

首选清淡蔬果

选择含有丰富植物纤维的蔬果类，热量低，容易产生饱腹感，可以促进身体对酒精和糖分的分解吸收，减少醉酒的同时，防止脂肪形成。建议以清淡口味为主，可以适当少量摄取咖喱等口味较重的食物中和。

主食要少、温汤要多

尽量避免食用主食，如果需要，就在酒席最后少量摄取。与白饭和拉面相比，低卡路里的温热汤品是非常好的选择，不仅可以饱腹，同时温热汤品使体温上升，加强促进新陈代谢。可以选择贝类等对于肝脏有保护作用的食材汤料。

海鲜帮助肝脏消化

酒席上，控制卡路里摄取量的同时，不要忘记对肝脏的关爱，选择可以辅助肝脏消化的食谱。乌贼、鱿鱼、贝类等海鲜食物中含有牛磺酸，可以帮助肝脏进行消化运动。同时动物肝脏含有丰富的维他命B群，对身体健康也是非常有好处的。

小贴士：鸡尾酒也会醉

由于鸡尾酒含有较高的糖分，口感比较柔和，受到许多女性的追捧。很多人认为喝鸡尾酒不会导致醉酒，所以将其当做饮料，大量饮用。

其实许多鸡尾酒是选择带有甜味而芳香的烈酒进行调制的，搭配果汁等，一杯会含有非常高的热量，在不知不觉中让你沉迷酒精的陷阱。

所以为了避免过度热量的摄取及肥胖的产生，选择口味比较清淡的，保护肝脏类的鸡尾酒，慢慢的品尝，小口饮用最佳。

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第二篇：不违规饮酒承诺书

不违规饮酒承诺书

为进一步改进工作作风切实提高工作效率，根据县委办、政府办《关于严禁工作日饮酒的通知》要求，本人郑重承诺如下：

一、不在国家规定的工作日（含节假日值班、执勤）午间饮用一切含酒精的饮品；

二、不在工作日晚间、公务活动饮酒（含工作日和非工作日），如果确因工作需要饮酒，按规定程序报备；

三、因私饮酒不酗酒、不缠酒、不酒后滋事；

四、不接受任何可能影响公正执行公务的宴请；

五、作为一名教师，我要认真落实县委办、县政府办的要求，严格要求自己，保证不出现违规饮酒事件。

如违诺，愿意接受组织的任何处理。

承诺人：

承诺时间：2016年12月7日

第三篇：熬夜后护肤保肝之道

熬夜~保肝护肤之道~

一、重视“晚餐”营养

1、晚餐多吃富含胶原蛋白的食物如猪蹄等；口服1～2片维生素C片；吃1-2种水果（富含VC）；另外胶原蛋白和VC的营养套餐是我的最爱。这些食物都有利于皮肤恢复弹性和光泽。

2、多吃健眼的食物。对视力有益的食物：桂圆肉、山药、胡萝卜、菠菜、蕃薯、芋头、玉米、动物肝脏、牛肉、桑椹、红枣、大白菜、西红柿、黄花菜、空心菜、枸杞子及各种新鲜水果等。

我的做法是：喝一杯桑椹子茶。中医认为，桑椹性味甘寒，具有补肝益肾、生津润肠、乌发明目等功效。桑椹子被医学界誉为“21世纪的最佳保健果品”，常吃能显著提高人体免疫力，具有延缓衰老、美容养颜的功效。

3、杜绝吃辛辣食品和酒精类饮料，防止皮肤中的水分过度蒸发。

二、补充肝的供血

每天吃一勺当归粉。当归粉最适合长期在电脑前工作的上班族和熬夜族。中医讲“久视伤肝”，看久了电脑屏幕会伤肝的，而当归补血效果特别快，无副作用，能直接改善肝的供血，最好能长期坚持吃当归粉，对身体会有很大的益处。

三、给足充沛的水分

保持室内空气通畅并有一定的湿度。我的办公桌上长年放一台加湿器，以改善空气的湿度。如果无法改变身处的环境质量（如酒吧、饭店、工厂生产线等），就要在护理上用心了——使用含有充足水分和养分的乳液，易于皮肤吸收。

四、重视穴位按摩

平时要多眨眼睛，促进眼泪的分泌，可避免眼睛干涩；眼睛在长时间近距离使用后，宜移动眼睛，练习一下看近再看远处，使眼球旁肌肉放松，避免眼睛疲劳；穴位则宜多按摩印堂、睛明、太阳、风池、百会等穴、或由眉毛的内侧往外侧按摩亦有利视力保健。

五、“晚睡”却不“晚洗”

皮肤的作息时间是在晚上10∶00～11∶00点之间进入晚间保养状态。我总是创造条件在这个时段内进行一次皮肤清洁和保养。用温和的洁面用品清洁之后，涂抹含有充足水分和养分的保湿营养乳液。这样，皮肤在下一个阶段虽然不能正常进入睡眠，却也能正常得到养分与水分的补充。

六、熬夜过程中的注意事项

1、熬夜的时候我们会感觉很累，但是无论多累，中间最好不要上床休息，就像机器一样，突然开突然关的，对身体非常不好，一定要等事情忙完再休息。

2、若困乏的时候事情还没有忙完，则可喝咖啡或茶水等有一定的刺激性的饮品来提神，但要注意应热饮，浓度不要太高，以免伤胃。

3、熬夜时，大脑需氧量会增大，应时时做深呼吸。

4、事情忙完后，一定要收心，即使不睡觉，也要坐在椅子上收心。

七、熬夜后的补救措施

1、睡前或起床后利用五至十分钟敷一下脸（可使用保湿面膜），来补充缺水的肌肤。

2、起床后洗脸时利用冷、热交替剌激脸部血液循环。

3、涂抹保养品时，先按摩脸部五分钟。

4、早上起床后先喝一杯枸杞茶，有补气养身之效。

5、做个简易柔软操，活动一下筋骨，让精神旺起来。

6、早饭一定要吃饱，但是不能吃凉的食物。

第四篇：常见保肝护肝药物总结

常见保肝护肝药物总结 核心提示：常见保肝护肝药物有哪些？肝脏是维持人体新陈代谢的重要脏器，对于一些肝损伤严重的肝病患者，适当的吃一些保肝护肝药物可以调节肝功能，但应遵循乙肝用药原则。否则过分强调保肝护肝药物的应用，不仅会造成经济上的浪费，还会增加肝脏负担。

常见保肝护肝药物有哪些？肝脏是维持人体新陈代谢的重要脏器，在重要生物合成、生物转化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起着重要作用，因此对于一些肝损伤严重的肝病患者，适当的吃一些保肝护肝药物还是可以的，但应遵循乙肝用药原则。否则过分强调保肝护肝药物的应用，不仅会造成经济上的浪费，还在一定程度上加重肝功能的负担。

那常见的保肝护肝药物有哪些?

一、降酶药：肝炎灵、百赛诺、联苯双酯、甘草甜素

百赛诺、联苯双酯：基本为单纯降血清肝酶药物，停药复升。

肝炎灵：是山豆根提取物，另含少许苦参，临床降酶效果较著，但易停药后复升。苦参尚有弱抗病毒作用(但氧化苦参碱含量最高者为另一药：博尔泰力)

甘草甜素：促进胆色素代谢，降低转氨酶，同时具有抗炎、抗过敏、免疫调节及保护膜结构等作用。肝功能好转后应逐渐减量，合并高血压的患者应慎用。

二、退黄药：思美泰、茵栀黄、门冬氨酸钾镁、熊胆胶囊、熊去氧胆酸

思美泰：即腺苷蛋氨酸，在体内转甲基和转硫基生化过程中起着关键的作用。对于维持肝细胞膜完整性、流动性具有意义。用于治疗非梗阻性肝内胆汁淤积性肝炎，退黄作用显著，同时有促进肝功能恢复的作用。因含琉基可能增加硫醇含量，肝性脑病时慎用。

三、其他保肝护肝药物：凯西来、还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰、古拉定)、磷脂酰胆碱(肝得健、易善复)、水飞蓟类(益肝灵、水林佳)

凯西来(硫普罗宁)：为2-琉基丙酰基甘氨酸，提供活性琉基基团，故能够促进肝脏功能恢复。因琉基有可能增加硫醇、甲硫醇产生，故肝性脑病时慎用。

水飞蓟类：对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用，能对抗肝细胞的坏死，减轻脂肪变性，促进蛋白合成，抑制丙氨酸氨基转移酶的升高，可用于治疗各型病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎。

四、改善肝脏供血的药物：丹参、凯时(PGE1)

丹参：有活血化瘀、养血安神之功效。近年来研究发现，丹参能改善肝内微循环、降低血液黏滞度、降低肝门静脉压力、调节免疫功能、促进肝细胞再生、抗肝纤维化并使早期形成的肝纤维溶解及抗肿瘤的作用。可作为治疗急性黄疸型肝炎、慢性肝炎、重型肝炎及淤胆型肝炎最基本药物之一。

五、帮助肝脏减轻负担和增加肝脏营养的药物

肝脏承担着造血、排毒、新陈代谢的功能。当患者的肝脏不堪重负时，就会引发全身的一系列疾病。附一肝泰乐(葡萄糖醛内脂)、维生素C，复合维生素B等均能帮助肝脏减轻负担。

肝脏的营养主要有葡萄糖、芳香氨基酸、肌苷。因此如果保肝药中还有这些元素均可以增加肝脏营养，起到保肝护肝的作用。

保肝护肝药物治疗乙肝好吗？

长沙方泰肝病医院专家表示，保肝药物也许对于一些患者来说具有很好的疗效，但却不能阻止病毒对肝脏的进一步损害，更重要的是保肝护肝药物并不能清除乙肝病毒，只是暂时的抑制病毒。最重要的是，长期使用保肝类药物或用药不当还可能发生病毒变异耐药的危险，加剧肝脏损害和病情的严重程度。因此专业的肝病医院一般建议患者在使用药物前先进行病毒变异耐药检测，通过该项检查可以知道患者肝脏损伤程度、病情发展情况以及对药物的敏感度等，科学的判断病情选择最好的乙肝药物治疗。

最后专家提醒：过多的保肝护肝药物不仅对肝细胞的保护及修复无增强作用，反而会增加肝细胞的负担，因为多数药物都是经肝脏代谢的，因此护肝药的应用不是越多越好。乙肝患者在服用药物时最好在乙肝病毒变异耐药检测的基础上，有专业肝病医生的指导下用药，避免乱用药物导致病情复杂恶化。

治疗乙肝最好的药物推荐北京东方肝泰911生物疗法

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北京东方肝泰肝病医学研究院是一所治疗肝病的专业医院，也是我国首家成立的肝病研究型机构。对肝病治疗的问题有着深刻的研究和一整套的诊疗服务，该院采取的911生物疗法在临床上取得了巨大的成功，治愈了无数的肝病患者。

治疗乙肝没有特效药

肝病专家强调，当然，防止意外发生最好的办法就是将危险消灭于萌芽，对乙肝患者而言，就需要积极治疗，乙肝治疗需要到正规大医院进行肝功能和病毒DNA检查，针对检查结果，对症施治。目前，全世界治疗乙肝最权威的治疗方法是911生物疗法，它是最新乙肝治疗方法，该治疗方法已经国内多家大医院的临床实践，最新乙肝治疗方法转阴率比传统乙肝药物治疗高3-5倍，有效率比传统药物治疗乙肝高4-6倍。

911生物疗法打破药物治疗乙肝的局限性

据北京东方肝泰肝病医学研究院专家介绍，生物工程技术与基因工程技术是目前国际上最具应用前景的高科技治肝技术，它摆脱了药物治疗的传统模式，采用体外光波技术，利用生物磁场效应分离肝脏中的乙肝病毒，根据索引出的病毒繁殖复制模版配对相对应的生物针剂，全面彻底的清除人体内乙肝病毒。特有的生物活性成分达到了修复受损肝细胞与提高患者免疫力的作用，达到最终的治愈目的。

911生物疗法治疗肝病安全见效快

首先，911生物疗法引进了国际最先进的高效电磁病毒分离治疗仪，达到了检测治疗的一体化，达到科学规范的标准。通过体外光波技术，在对人体无任何影响的情况下，进行深度检测与治疗。生物活性药物为纯天然的活性成分，对机体没有任何副作用，也不会如药物般使患者出现免疫耐受性的状况。生物活性成分易于与人体细胞的有机结合，直达病毒核心，清除杀死人体内的乙肝病毒，迅速瓦解肝炎病毒对肝脏的继续损害，3个疗程即可达到治愈目的。

北京东方肝泰肝病医学研究院以其一流的管理、一流的技术、一流的服务在全省范围内名声鹊起。医院秉承“明德至善、博学至精、聚萃鼎新、福泽民众”的办院宗旨，以创办全面应用高新技术的现代化医院为目标，锐意进取，开拓创新，此项技术的成功研究是我国在医学领域的重大突破。此次在成功应用于肝病治疗，是一个革命性进步，标志着我国在治肝技术上取得突破性进展。

据统计2011年北京东方肝泰肝病医学研究院共接诊全国肝病患者5万余例，治愈率达85.2%以上，给广大肝病患者带来了福音，2012年为响应国家号召再次解决全国肝病患者看病难，看病贵，治得好病，治的起病的问题，在国家红十字总会，中华慈善总会，中国肝病防治基金会，国家疾控中心，中国医学科学院的大力支持下，北京东方肝泰肝病医学研究院现再次担任国家肝病基金会委托举办“万人肝病康复工程”,国家肝病基金会将在2012年增加1000份救助指标，共发放4000份救助指标到我院，凡拨打全国肝病救助专线010-67975957获得救助指标的患者，即可享受国家肝病救助金4000元，还可享受最新生物乙肝转阴针剂，费用一律减免15%。

现在的乙肝治疗药物比较多，常用的是西药治疗乙肝，像核苷类抗病毒药物，干扰素等都是常用的治疗药物，还有一些保肝降酶药等，但是乙肝治疗用药不能乱用，用药之前一定要结合病情做全面的检查，然后才能对症治疗，建议你先去江西正规医院做个检查，推荐你去武警江西总队医院肝病治疗中心做检查，那里不但有先进的检测设备，而且武警江西总队医院肝病治疗中心还是省市医保定点单位，为乙肝患者提供最好的检查和治疗服务。3.有效抗乙肝病毒药物：

3.1a-干扰素：

1992年，美国食品与药品管理局(FDA)批准a-干扰素应用于治疗慢性乙型肝炎病人，兼有抑制病毒复制及免疫增强功能，推荐剂量为每次皮下注射5百万单位，每周3次，疗程至少6个月。此类药物目前有进口药物“干扰能”、“罗绕素”、“惠福仁”及国产药物“赛若金”、“运德素”、“安达芬”、“因特芬”等。

疗效较好指标包括：治疗前血清HBVDNA水平低于200pg/mL，血清ALT在100U/L以上，肝脏组织学检查提示明显炎症活动，女性，病史中有急性肝炎历史，病毒持续感染时间较短，非母婴传播，非病毒变异。

可能不良反应有：感冒样症状，骨髓抑制(表现为外周血白细胞数、血小板数下降)，食欲减退，消瘦，脱发，精神抑郁等。

3.2拉米夫定：

拉米夫定(我国商品名为“贺普丁”)是美国FDA于1998年12月批准应用于治疗乙肝病毒的另一种药物，只有抑制病毒复制功能，推荐治疗方案为每次口服100mg，每天1次，疗程至少1年。

可能不良反应：目前尚未发现明显不良反应。

注意事项：治疗9个月后需检查病毒变异，防止耐药情况发生

3.3泛昔洛韦：

泛昔洛韦(商品名为“丽珠风”)为另一类核苷类似物，作用机制类似拉米夫定，推荐方案为每次口服0.5g，每天3次，疗程至少4个月。

3.4免疫调节剂：

胸腺肽a1(商品名为“日达仙”)为免疫增强剂，通过增强对乙肝病毒的免疫作用而发挥抗病毒作用，一般与a-干扰素或拉米夫定联合应用，推荐方案为每次皮下注射1.6mg，每天1次，连续4天后改为每周2次，疗程4-6个月。

4.注意事项：治疗期间监测血清ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，在专业医师指导下治疗。

慢性肝炎治疗的成功不可能是毕其功于一役，无论是抗病毒治疗或是抗肝纤维化治疗，都要进行1年以上时间。治疗方案一旦确立，患者应该认真执行，如果疗程不到就擅自停药就有可能造成前功尽弃。目前尚无一种药物能够在短时间内将肝炎病毒统统消灭，最好的抗病毒药物也只能有限度地抑制肝炎病毒，通过长期抑制肝炎病毒，阻止其复制过程，最大限度消耗病毒储备。抗纤维化治疗更是需要长期用药，通过中药活血化瘀、软坚散结达到降低胶原合成，抑制纤维化的贮脂细胞增殖，达到抗肝纤维化目的。这个过程是十分缓慢的、循序渐进的。绝不能擅自频繁更换治疗方案，治疗要有耐心，中间环节出现任何问题，都要和专家商量解决。

目前许多乙肝联合治疗并没有获得公认，疗效并没有得到提高，但是一经联合治疗，费用就会大幅度攀升，这样并不可取，例如干扰素联合拉米夫定，并不提高疗效。

数百种保肝降酶药物中，甘利欣注射液、肝得宁、肝炎灵的疗效好，同时价格低廉，适合广大患者使用。同一种药物，各地批发价、零售价等相差较大，需要货比三家，选择真货且价格便宜者。如果治疗方案已经确定，疗程时间较长，药物价格偏贵，患者可以通过药品生产单位或某些正规批发单位，联系到货真价实的药物。乙肝治疗现状知几多？ << 乙肝文章排行榜

2008-9-19

39健康网社区

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美国Hollinger报告，乙肝病毒呈全球性分布，据统计，世界上大约有3.5亿HBV慢性携带者。每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。

有效治疗的目标是：①抑制病毒复制和清除病毒;②减轻症状;③减轻炎症，改善肝功能;④预防进展为肝硬化和肝细胞癌;⑤提高病人的生存率。目前有很多治疗慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒药、免疫调节、细胞因子、抗纤维化、反义寡核苷酸、核酶等。治疗有效的定义为，用非PCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。

干扰素 最近一项15个研究的荟萃分析，评价了干扰素的疗效。与未治疗的对照组相比，HBsAg阴转率高6%，HBeAg阴转率高21%。HBV DNA阴转率为20%(检测阈为1.5～30.0pg/ml或50～100万拷贝/ml)。如用PCR检测，则HBV DNA阴转率将降低。干扰素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是较好的治疗方案。治疗有效的预测因子是治疗前病毒负荷量低(HBV DNA80%。

如延长拉米夫定治疗时间(>6个月)，有15%～30%的病人HBV YMDD位点出现突变，这导致拉米夫定疗效下降。对拉米夫定有效的最好预测因子是基线ALT水平高于正常值上限两倍，而ALT正常患者的疗效并不比对照组好。HBV DNA水平不是HBeAg阴转的预测因子，治疗20周内病人HBV DNA降至1万拷贝/ml以下者，有效的可能性较大。

最佳剂量为100mg/日，尽管较大剂量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治疗3～6个月后，HBV DNA清除率和HBeAg阴转率相似。一项亚洲的研究显示，延长拉米夫定的疗程至3年，可使HBeAg阴转率升至65%。

联合治疗 在近期的一些研究中，干扰素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率达29%;与之相比，单用一种药的有效率为18%～19%，但差异无统计学显著性。

反义寡脱氧核苷酸和核酶 反义寡脱氧核苷酸通过在HBV DNA的正反义两链之间形成杂交，而阻断基因的表达。在最近一项研究中，反义寡脱氧核苷酸使Pekin鸭DHBV的复制与基因表达受到长期抑制。核酶代表抑制病毒复制的另一种分子机制，它们是反义寡脱氧核苷酸催化剂，后者能在特定位点切割RNA。

免疫调节 急性HBV感染的临床转归依赖于宿主抗病毒反应的质量和强度，确切地说，感染肝细胞内的HBV可能是被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除的，其可能机制为：①抗原活化CTL直接杀死HBV，并导致感染肝细胞破坏;②CTL分泌细胞因子(IFN-γ和TNF-α)通过非细胞溶解方式清除HBV导致病毒破坏(不破坏肝细胞)，通过抑制病毒复制和基因表达清除大量肝细胞内的HBV。耐受是病毒特异性的而非普遍的免疫抑制。许多实验研究提示CD8+、MHC Ⅰ型CTL能从感染的细胞中清除病毒。因此，可用T细胞HBeAg抗原决定簇疫苗治疗慢性HBV感染者。

胸腺素α-1可增加内源性IFN-α和γ水平，同时也增高IL-2，它还可增加IL-2受体的表达，增强CD3、CD4、CD8和NK细胞的增殖与活性。在感染HBV的鸭肝细胞，胸腺素α-1似乎可减少病毒的复制，特别在病毒蛋白表达水平。其安全性很好，但需皮下注射。综合4项研究结果表明，183例患者治疗6个月(1.6mg每周2次)后36%的病人HBeAg和HBV DNA转阴，ALT降至正常。相比之下，111例未治疗对照组病人仅19%的病人有效。庄辉:我国乙型肝炎防治现状及目标

发表者：赵建学(访问人次：497)庄辉:我国乙型肝炎防治现状及目标

我国属乙型肝炎高地方性流行区。据 1992 年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果，慢性乙型肝炎病毒感染者约 1.2 亿，其中慢性乙型肝炎患者约 3000 万例，每年死于肝硬化和肝癌等乙型肝炎相关疾病人数达 30 余万例。乙型肝炎是我国当前和今后相当长时期内危害人民健康、阻碍社会经济发展、影响社会和谐和稳定的重要因素，已成为严重危害我国人民健康的公共卫生问题。江苏省中医院肝病中心（感染科）赵建学

一、预防

我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理。2001 年 12 月国务院正式批准将乙型肝炎疫苗纳入儿童计划免疫，要求各省市自治区从 2002 年起，除收取少量手续费外，给所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗。按照 2005 年 3 月制订的计划免疫条例，自 2005 年 6 月 1 日起，所有新生儿乙型肝炎疫苗免疫完全免费。经过近15 年的努力，我国一般人群尤其是 15 岁以下儿童，乙型肝炎病毒感染率明显下降。

据 2002 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，5 岁以下儿童的乙型肝炎表面抗原携带率已由原来 9.7% 降至 3.2%。但按卫生部提出的到 2010 年 5 岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至 1% 以下、总人群乙型肝炎表面抗原携带率降至 7% 以下的目标，仍有一定差距。

主要问题是：①目前我国只实施对新生儿的乙型肝炎疫苗免疫，而对广大儿童和高危人群仍未制订乙型肝炎疫苗的免疫策略；②对乙型肝炎表面抗原阳性母亲所生新生儿只用乙型肝炎疫苗免疫，而未用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合免疫；③目前我国乙型肝炎疫苗的剂型较单一，不能满足不同类型高危人群免疫的需要；④对乙型肝炎疫苗预防效果的评价体系尚不够完善。

因此，在预防方面：①急需研究符合我国乙型肝炎流行病学特点的最佳免疫策略；②研制应用于不同人群的新剂型乙型肝炎疫苗；③研制免疫针次少但效果更好的新型乙型肝炎疫苗；④建立标准化的乙型肝炎疫苗体液免疫和细胞免疫检测方法和体系，正确评价我国乙型肝炎疫苗接种的保护效果及其免疫持久性。

二、治疗

大量的研究证明，抗乙型肝炎病毒治疗，可抑制乙型肝炎病毒复制，降低病毒载量，改善肝功能，减缓肝脏的炎症、坏死和纤维化，改善患者的生活质量，降低传染性，并可减少肝脏失代偿、肝硬化和肝癌的发生率。国际上已研发和正在研发多种抗乙型肝炎病毒的药物。目前主要有以干扰素类为主的免疫调节剂和针对 HBV DNA 多聚酶的核苷(酸)类似物两大类，虽有一定疗效，但尚不满意，多数患者不能被治愈。干扰素虽可使少数患者 HBsAg 消失或血清学转化，但费用较高，需要注射，且有一定不良反应；核苷(酸)类似物则作用于 HBV DNA 聚合酶，只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒和 HBV cccDNA，且长期应用易导致病毒耐药变异，如拉米夫定治疗 1、2、3、4、5 年时，其耐药变异发生率分别为 24%、38%、49%、67% 和 70% ；阿德福韦酯治疗 1、2、3、4、5 年时，其耐药变异发生率分别为 0%、3%、11%、18% 和 29%[6]。因此，亟待开发新的更有效且耐药发生率低的抗病毒药物。

HBV 感染的彻底清除最终要通过机体免疫系统发挥作用。但人感染 HBV 后，病毒通过一系列机制抑制机体的特异性免疫应答。因此，在研发新的抗病毒药物的同时，应研究 HBV 对机体的免疫抑制机制，并发展新型有效的免疫疗法，以进一步提高疗效，降低病死率。近年来，国内外发展了 CIK 细胞疗法、DC 疫苗疗法、基因疫苗疗法和治疗性蛋白疫苗疗法等新的免疫疗法，已有良好的基础，显示免疫治疗结合抗病毒药物治疗有较好的应用前景。但是，对这些治疗方法的应用研究还不够充分，缺少大规模的长期临床验证。对现有的治疗药物也缺乏良好设计的联合治疗和个体化治疗研究，尚无适合我国乙型肝炎患者特点的并经过优选的治疗方案。

我国在慢性乙型肝炎治疗性疫苗研究方面取得了一定进展。目前已有 4 种乙型肝炎治疗性疫苗正在进行临床试验。在重型乙型肝炎治疗方面也取得了重要进展，建立了一套治疗技术和规范，在救治重型乙型肝炎(肝衰竭)患者，降低病死率等方面起到了重要作用。人工肝和肝移植技术的广泛应用，显著提高了重型乙型肝炎(肝衰竭)和肝癌患者的生存率。

因此，目前在乙型肝炎的治疗方面，要进一步优化现有抗病毒药物的治疗方案，预防病毒耐药变异的发生； 研发作用于不同靶点的新型抗病毒药物； 研发新的免疫疗法，如 CIK 细胞疗法、DC 疫苗疗法、基因疫苗疗法和治疗性蛋白疫苗疗法等；研发治疗性乙型肝炎疫苗；研究治疗重型肝炎(肝衰竭)的新策略、新技术和新方法，进一步提高重型乙型肝炎(肝衰竭)疗效，降低病死率。

三、乙型肝炎自然史及转归

关于乙型肝炎病毒感染自然史及临床转归的资料，主要来自欧美国家和我国台湾和香港等地，多为小样本回顾性研究，仅个别为前瞻性研究。我国大陆有关乙型肝炎自然史即临床转归的报道很少。

与发达国家和非洲的慢性乙型肝炎患者不同，我国大多数慢性乙型肝炎患者是在新生儿或婴幼儿时期感染，易引起对 HBV 抗原的免疫耐受，治疗效果相对较差，易发展成肝硬化和（或）肝癌。我国流行的乙型肝炎病毒基因型与欧美国家也不同，主要为 C 型、B 型和 B/C 混合型感染。不同基因型可能与抗病毒治疗的应答率和预后有关。但我国尚缺乏系统的大样本前瞻性研究，对乙型肝炎病毒不同基因型，亚型及准种的临床意义也缺乏了解。因此，有必要开展以社区人群为基础和以医院临床病例为基础的乙型肝炎病毒感染的自然史和转归研究，以便为深入了解乙型肝炎的发病机制、优化现有治疗方案、制定合理的治疗策略及探索新的治疗方法提供科学依据。

四、发病机制

人感染 HBV 后，一般可分为免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。免疫耐受期的特点是 HBV 复制活跃，血清 HBsAg 和 HBeAg 阳性，HBV DNA 滴度较高(>105 拷贝 /ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清 HBV DNA 滴度 >105 拷贝 /ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为 HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到(PCR 法)或低于检测下限，ALT/AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。但在青少年和成人期感染 HBV，一般无免疫耐受期，一开始即为免疫清除期，表现为急性乙型肝炎，其中仅 5% ～ 10% 发展成慢性。但其确切的发病机制仍不了解。今后应加强以下几方面的研究：① 研究乙型肝炎发生、发展和演变过程中的免疫应答规律及机制，研究抗病毒免疫应答与慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化与肝癌的相互作用；②研究儿童和成人慢性乙型肝炎病毒感染者(非活动性乙型肝炎表面抗原携带者、慢性乙型肝炎病毒携带者、急性肝炎和慢性乙型肝炎患者)的病毒固有免疫、机体免疫耐受和免疫病理学损伤的分子和细胞机制；③通过大样本采样检测和分析，系统揭示 HBV 基因型、亚型、前 C 区或 S 区变异、宿主免疫和遗传因素与乙型肝炎慢性化、重症化的关系。

五、诊断

近年来，虽然我国乙型肝炎诊断试剂的品种和质量有很大提高，但其灵敏度、特异度和重复性与国外同类试剂比较，仍有一定差距。对我国市面上销售最广的 3 个厂家乙型肝炎酶联免疫试剂盒的检测显示，其假阳性率和假阴性率均较高，灵敏度最低者仅为 58.3%，特异度最低者为 62%。我国乙型肝炎病毒核酸定性和定量试剂盒也存在类似的问题。对新一代乙型肝炎诊断试剂研究尚处于研发阶段。虽已开展对基因型、亚型和耐药变异检测试剂的研发，但尚无正式批准的试剂盒。因此，今后，①全面提升我国现有的乙型肝炎常规诊断试剂盒的水平，使其真正达到国际先进水平；②研制新一代乙型肝炎诊断试剂，包括化学发光免疫试剂盒；③研制 HBV 基因型、亚型和耐药变异检测试剂盒；④研究预测乙型肝炎重症化的检测技术和方法；⑤应用基因芯片技术，研发具有高通量特点的高效组合筛查诊断技术，全面提升乙型肝炎的诊断和治疗水平。

六、技术平台和示范基地

国际上，许多国家已建立了国家级乙型肝炎患者血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，以及各种乙型肝炎实验室检测中心等技术平台，对乙型肝炎预防、诊断、治疗及相关研究的持续发展起了重要作用。我国肝炎病例资源丰富，研究队伍庞大，但隶属于不同的部门和地区，资源整合和共享存在一定难度。至今，我国尚无国家级乙型肝炎患者的血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，也未建立国家级乙型肝炎病原学检测的技术平台。由于缺乏统一的、标准化检测方法，因此，我国一些乙型肝炎的研究结果难以相互比较，从而阻碍了乙型肝炎预防、诊断和治疗的规范化研究。例如“十五”期间，在我国开展的一些大型乙型肝炎抗病毒药物的临床试验，由于我国缺乏国家级乙型肝炎实验室检测平台，我国患者的血清和肝组织标本不得不送至国外实验室检测。因此，为了使我国乙型肝炎的防治研究规范化和持续发展，并与国际接轨，亟待建立国家级乙型肝炎患者的血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，以及乙型肝炎检测、诊断和治疗的技术平台。乙型肝炎防治进展

2011年01月19日18:32 来源：好医生网站

北京大学医学部

庄辉

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。据世界卫生组织报道，全球60亿人口中，约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(肝癌)。

我国属HBV感染高流行区。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约3 000万例[2]，每年因HBV导致的肝硬化和肝癌死亡约30余万例，新发乙型肝炎病例约50~100万例。因此，本病是我国当前和今后相当长时期内危害人民健康、阻碍社会发展、影响社会稳定的重要因素，已经成为严重危害我国人民健康的一个公共卫生问题，也是我国在建立以人为本的和谐社会过程中，需要优先解决的一个重大健康问题。

一、流行病学

全球约1/3人口有既往或现行感染HBV的血清学证据。但世界各国HBV流行率地区差异较大，在发达国家慢性HBV感染流行率低于1％，HBV总感染率为5％－7％，多数为高危成年人群感染，包括静脉内滥用毒品者、有多个异性伴侣者、男同性恋者和医务工作者；在东南亚和非洲次撒哈拉地区慢性HBV感染流行率高达8％以上，主要是围生期或幼儿期传播。由HBsAg和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)双阳性母亲所生婴儿发生围生期传播的危险性最高，于6月龄时约70％－90％发生HBV感染，其中约90％发展成慢性[3]；HBsAg阳性但HBeAg阴性母亲所生婴儿发生围生期传播的危险性仅为10％－40％，其中约40％－70％发展成慢性。HBsAg 阳性(HBeAg阳性或阴性)母亲所生婴儿，如在围生期未感染HBV，在幼儿期感染HBV的危险性较高。全球肝癌患者中，75％以上由HBV所致。

目前已有安全有效的乙型肝炎疫苗可供预防。我国通过乙型肝炎疫苗免疫，特别是新生儿乙型肝炎疫苗的计划免疫，HBV感染率明显下降，乙型肝炎的流行病学特点也发生了较大变化：① 人群HBsAg流行率明显下降，一般人群HBsAg携带率已由1992年9.75%降至7.18%，即由高流行区降至中流行区水平。15岁以下儿童的HBsAg携带率下降更为明显，1－4岁儿童为0.96％，5－14岁为2.42％，15－19岁为7.21％。② 人群HBV标志物模式改变，15岁以下儿童的抗-HBc阳性率明显下降，而抗-HBs阳性率则显著上升，年龄越小，变化越为突出。如1－4岁组抗-HBs阳性率由1992年15.75％升至72.25％；抗-HBc阳性率由1992年30.08％降至3.76％。但15岁以上人群变化较不明显。③

HBV围生期和水平传播减少，如1岁以下婴儿HBsAg阳性率由1992年9.02％，降至0.69％； 5岁儿童HBsAg阳性率由11.7％降至1.2％。④ 急性乙型肝炎发病率下降，北京市疾病预防控制中心报告，1995年0－4岁和5－9岁儿童的乙型肝炎发病率分别为0.6/10万和3.4/10万，2001年分别降至0.4/10万和0.8/10万。⑤

HBeAg 阴性乙型肝炎比例上升，由1992年68.1％ 升至70.5％。⑥ 肝癌发病率和死亡率下降，广西报告，10－19岁组的肝癌死亡率1969－1988年为5.7 /10万，1996－2001年降至 0.4 /10万。

二、自然史

HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫反应期和非活动或低（非）复制期[5]。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高(>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫反应期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现，称为HBeAg阳性乙型肝炎，由HBV野毒株感染所致，表示HBV感染早期。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5％－10％发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫反应期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎，后者称为HBeAg阴性乙型肝炎，近10年来，HBeAg阴性乙型肝炎的比例呈上升趋势，在许多国家HBeAg阴性乙型肝炎占多数，一般与较严重的肝病有关，其自发减轻的发生率很低，对抗病毒治疗的持续应答率较低[6]。对慢性乙型肝炎患者的随访研究表明，5年肝硬化累计发生率为8％－20％，5年肝失代偿累计发生率20％，代偿性肝硬化患者5年累计存活率味0－86％，失代偿肝硬化患者的预后较差，5年存活率为14％－35％。近年来，全球肝癌发病率升高，已升至第5位最常见肿瘤，约占全球所有癌症的5％。HBV携带者的肝癌年发病率为0.2％－0.6％，但肝硬化患者的肝癌年发病率可高达2％。

三、治疗

目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准用于治疗慢性乙型肝炎治疗的抗病毒药物有以下7种：普通干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN-2a)、恩替卡韦、替比夫定和替诺夫韦等。除替诺夫韦外，其余6种药物已被我国食品药品监督管理局(SFDA)正式批准用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。

普通干扰素?具有抗病毒、抗增生和免疫调节作用，用其治疗慢性乙型肝炎已有多年。对15次随机对照临床试验荟萃分析结果表明，普通干扰素组HBV DNA检测不到率和HBeAg转阴率均高于安慰剂组(分别为37％：17％和33％：12％)[10]。普通干扰素耐受性差，从而影响其治疗期限。长期随访研究证明，对普通干扰素有应答者具有远期治疗效果，HBsAg转化率进行性升高，预后改善，发生肝失代偿和肝癌的危险性降低，生存率提高。

拉米夫定是第一个治疗慢性乙型肝炎的口服抗病毒药，已在全世界广泛应用。但其耐药发生率高，治疗1年时耐药发生率为23％，2年为46％，3年为55％，4年和5年分别为65％－71％。

阿德福韦酯是第二个治疗慢性乙型肝炎的口服抗病毒药，其耐药发生率低于拉米夫定，治疗1年和2年耐药发生率分别为0和3％，5年时增至29％，但治疗1年时HBV DNA <1000拷贝/ml患者，4年时耐药发生率仅为4％[14, 15]。阿德福韦酯每日10mg，其病毒抑制率不及拉米夫定。治疗1年时，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA检测不到率分别为21％和51％。

恩替卡韦是一种强的抗HBV药物，每日0.5mg恩替卡韦治疗1年时，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者HBV DNA检测不到率分别为67％和90％，拉米夫定分别为36％和72％[18, 19]。恩替卡韦的HBeAg转换率为21％，与其他口服抗病毒药相似，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎长期随访表明，治疗4年后累计HBV DNA检测不到率为90％，耐药发生率很低，初治患者用恩替卡韦治疗4年时，累计基因耐药发生率仅为1.2％；但对拉米夫定耐药患者用1mg恩替卡韦治疗4年时，累计基因耐药发生率可高达35％。因此，对拉米夫定耐药患者用恩替卡韦单药治疗不是最佳选择。

替比夫定是一种新的强抗HBV药物，每日口服600mg，治疗1年时，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者HBV DNA检测不到率分别为60％和88％，HBeASg血清学转换率为23％ [22]。其耐药发生率低于拉米夫定，治疗1年后HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者耐药发生率分别为5％和2％。治疗24周时HBV DNA检测不到的HBeAg阳性和阴性患者，于92周时耐药发生率分别仅为4％和2％；24周时HBV DNA高于104拷贝／ml的HBeAg阳性和阴性患者，于92周时耐药发生率可高达30％－60％。

替诺夫韦不同于阿德福韦酯，含有一甲基基团。2002年被批准用于艾滋病治疗，2008年被美国FDA正式批准用于慢性乙型肝炎治疗。最近研究表明，用替诺夫韦每日300mg治疗48周，对单一HBV感染患者的病毒抑制率明显较高，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA检测不到率分别为76％和93％，而阿德福韦酯仅为13％和63％[24]。接受替诺夫韦治疗的各组患者中，均未发现有基因耐药和因耐药引起的病毒学突破。最近报告的替诺夫韦治疗96周资料表明，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA检测不到率分别为79％和91％。目前，替诺夫韦尚未被我国SFDA正式批准用于慢性乙型肝炎治疗。

聚乙二醇化干扰素?-2a每周只需注射1次，使用方便，且效力较高，国外已取代了普通干扰素。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素降HBV DNA较快，HBeAg转换率较高。有2次临床试验报道，应用聚乙二醇化干扰素?-2a单药治疗、聚乙二醇化干扰素?-2a与拉米夫定联合治疗和拉米夫定单药治疗48周，停药后随访24周，该3组HBeAg转换率分别为32％、27％和19％，血清HBV DNA <400拷贝/ml发生率分别为19％，20％和7％[27, 28]。4年随访研究表明，用聚乙二醇化干扰素-2a治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，于治疗停止后，其持续应答率(HBV DNA <400拷贝/ml)为18％，这些患者HBsAg阴转率持续增高(每年增高10％以上)，这与普通干扰素长期随访研究结果一致，说明聚乙二醇化干扰素?-2a不仅有抗病毒效果，还有免疫调节作用；既可抑制HBV复制，也可清除被HBV感染的肝细胞[29]。最近研究表明，慢性乙型肝炎患者对聚乙二醇化干扰素?-2a的耐受性较丙型肝炎患者好，其常见的IFN相关副作用和抑郁症发生率较低[30]。新近报告的一次HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床试验结果表明，在治疗早期，对聚乙二醇化干扰素?-2a有病毒学应答的患者，其血清HBsAg水平明显下降，提示定量检测血清HBsAg水平可作为聚乙二醇化干扰素-2a治疗慢性乙型肝炎患者持续病毒学应答及以后HBsAg消失的预测指标。2007年2月我国SFDA批准聚乙二醇化干扰素-2b可用于慢性乙型肝炎治疗。

四、展望

目前我国只实施对新生儿的乙型肝炎疫苗免疫策略，今后将增加对儿童和高危人群的乙型肝炎疫苗免疫策略；应研制用于不同人群的新剂型乙型肝炎疫苗，以及免疫针次少、效果好的新型乙型肝炎疫苗；建立标准化乙型肝炎疫苗体液免疫和细胞免疫检测体系，正确评价我国乙型肝炎疫苗接种的保护效果及其免疫持久性。

与欧美和非洲国家不同，我国大多数慢性乙型肝炎患者是在新生儿或婴幼儿时期感染HBV，因此易发生对HBV抗原的免疫耐受，治疗效果相对较差，且易发展成肝硬化和/或肝癌。此外，我国流行的HBV基因型与欧美国家不同，主要为C型、B型和B/C混合型。不同基因型对干扰素治疗的应答率不同[。我国尚缺乏系统的大样本前瞻性研究，对HBV不同基因型，亚型和准种的临床意义也缺乏了解。因此，有必要开展以社区人群为基础和以医院临床病例为基础的HBV感染自然史和转归研究，深入了解乙型肝炎的发病机制，并为优化现有治疗方案、制定合理的治疗策略和探索新的治疗方法提供科学依据。

在治疗方面，今后应进一步优化现有抗病毒药物的治疗方案，预防病毒耐药变异的发生，提高疗效；研发作用于不同靶点的新型抗病毒药物、新的免疫疗法和治疗性乙型肝炎疫苗；研究治疗重型肝炎(肝衰竭)的新策略、新技术和新方法，进一步提高重型乙型肝炎(肝衰竭)疗效，降低病死率。

乙肝治疗的最新进展DCI细胞免疫诱导疗法

乙肝治疗有了最新进展。对于乙肝，国内目前最有的治疗措施是“最新乙肝疗法”，最新乙肝疗法-DCI细胞免疫诱导疗法不同于以往的治疗方法。该生物疗法可使乙肝治疗用药量大大减少，局部用药浓度高，局部药效显著，全身毒副作用小。

乙肝是由乙肝病毒(乙肝病毒)感染引起的一种严重的传染性疾病，如不及时治疗，可逐渐进展为肝硬化、肝癌，甚至死亡。因此，对于乙肝患者来说，积极有效的抗乙肝病毒治疗是阻止疾病进一步发展的根本手段。

慢性乙肝感染可分为四个不同阶段：即免疫耐受、免疫清除、低复制和再激活4个时期。在免疫耐受期，患者肝组织学病变一般为正常或较轻，短期预后也较好。积极有效的治疗可使病情逆转，维持长期应答，但也会由此产生一些副作用或导致耐药的危险。决定慢性乙肝患者是否开始治疗，需权衡各自的利益与风险。

随着现代医学分子生物学的飞速发展，诞生了对抗乙肝病毒的最新技术-生物体细胞治疗技术，可以利用细胞载体运转，将高浓度的药物成分送入细胞核内，有效杀灭肝细胞内和血液内的乙肝病毒，可以在短期内实现对乙肝病毒的彻底清除。

DCI细胞免疫诱导疗法，从打破人体免疫耐受、修复人体免疫系统入手，激发人体产生抗肝炎病毒的抗体和内源性干扰素，达到清除肝病病毒、逆转肝纤维化发展进程，治疗各种肝病的目的。能够有效地打破肝脏免疫耐受，抑制肝炎病毒的复制，帮助患者建立健全的机体免疫应答关系，彻底清除体内肝炎病毒，成功阻断肝病患者向肝硬化、肝癌的发展。

DCI疗法是采用抽血/回输方式，无任何机体创伤、不适。回输的免疫细胞来源于患者自身，用自己的细胞治疗自己的肝病，回输后不会产生排斥反应。对正常无感染的肝细胞不会滥伤无辜，对肝细胞不会造成严重损害。最新乙肝疗法-DCI细胞免疫诱导疗法最大的特点就是方便，快捷，精确，迅速，绿色治疗乙肝，使人体在最短的时间内摆脱肝病重获健康。

DCI技术特点

特异性：针对性地清除肝病毒或被感染的异常细胞，具有靶向作用的免疫杀伤反应，对正常细胞无任何损伤作用。

高效性：精确杀灭肝病毒，使患者在短时间内达到治疗目标，极大减缓和阻止肝纤维化、肝硬化进程。

安全性：提取自身细胞培养回输患者体内，不会产生排异反映，无病毒变异耐药产生，安全有效。

精准性：通过科学分型检测，诊断患者乙肝病毒基因的个体差异、病毒的变异、病毒DNA水平等，制定针对性极强的个性化治疗方案，使抗病毒的疗效得到保证。

持久性：由于特异抗原与具有记忆功能的免疫细胞充分接触，免疫系统具有了长久的免疫记忆，有效防止复发或再感染。

北京治疗乙肝医院：http://www.xiexiebang.com

地址：北京市西城区月坛北街丁3号(月坛公园北门对面)

咨询电话：400-622-5588，010-65850999 从患者的血液提取单核细胞，在诱导因子的作用下使之转化为DC细胞（树突细胞）和CIK细胞，然后把培养的细胞输回体内，提高免疫力，进行丙肝病毒的杀死，达到治疗的目的。DCI细胞免疫治疗是运用人体内功能最强大的免疫细胞----DC、CIK细胞，两者联合起来，对病毒进行精确性，主动式清除，不损伤正常肝细胞。DCI细胞免疫治疗是通过采血的方式，从血液中采集出DC和CIK细胞，在体外此用特殊的培养，扩增会输到患者的的体内.乙肝大三阳治疗最新进展

2011-11-11 18:05:38 来源: 网易 有0人参与 手机看新闻

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乙肝治疗最新进展是很多医生和患者比较关注的，最新研究表明，核甘类抗病毒药物拉米夫定或阿地福韦，可试用于治疗病毒携带者(16岁以上者)，密切观察3个月，如果乙肝病毒复制指标(e抗原HNV-DNB)阴转，可持续用药1-2年。

深圳博爱医院肝病科专家指出，乙肝大三阳的治疗应根据病情进行治疗，乙肝大三阳可以出现于乙肝的不同发展阶段，治疗方法和措施却有所不同：

1、乙肝病毒携带者表现为大三阳，肝功能始终正常，大多可以稳定在这一阶段，预后良好，一般不须治疗，此时用药较难奏效，多主张调养和随访相结合，劳逸相结合，不主张过多用药治疗和一味要求三阳转阴，各种抗病毒药物可能都难以有所作为。严格地说，病毒携带者尚不属于病人范畴，所以药物治疗也可暂不考虑。

2、慢性迁延性乙肝病人表现为大三阳，肝功轻度异常，B超提示慢性轻度肝损害。治疗法则以抗病毒为主，辅助药物为保肝降酶药。治疗目标是肝功长期介质正常，乙肝病毒复制指标阴转，疗程为1-2年。

3、慢性活动性乙肝表现为大三阳，病情较重，血清胆红素、转氨酶升高明显，凝血酶原活动度降低显著。此时治疗法则以保肝防止肝坏死和抗病毒并举，保肝降酶药配合抗病毒药物，治疗目标是肝功逐渐趋于平衡，乙肝病毒复制指标逐渐阴转。肝功平衡后，可减少或停止药物，坚持抗病毒。

4、肝硬化病人表现为大三阳，代偿期或静止期的肝硬化病人(B超提示肝硬化，但肝功检查基本正常)。治疗法则以抗病毒和抗肝纤维化并举，治疗目标是病毒复制指标阴转，肝纤维化程度减轻。失代偿期或活动期的肝硬化病人表现为大三阳，主要治疗法则不是抗病毒，而是控制及防止并发症(腹水、胸水、出血、感染等等)、恢复肝功，待病情平衡后再考虑抗事宜。

5、肝癌病人表现为大三阳，首要原则介入及外科治疗，病情平衡后再考虑抗病毒治疗。

深圳博爱医院中医肝病科对于乙肝大三阳的治疗有了最新进展，肝病科专家结合患者自身病情，根据乙肝大三阳的不同发展阶段，加上乙肝大三阳在患者体内病毒存在情况、以及对肝脏的损害程度，采取“中西医联合抗病毒疗法”，精准检测，因人施治，兼顾抗病毒疗效与解决耐药性，运用西药+中药国方+中医穴位治疗三法合一的联合疗法，更全面、多途径地深入机体，更快清除病毒。其中，在西药抗病毒时，利用中药国方通过调和机体平衡，能有效防止可能产生的耐药性。此外，乙肝大三阳患者害怕的“肝纤维化-肝硬化-肝癌”的病变，也能通过中医穴位治疗得到很好的解决，极大地减轻了乙肝大三阳患者的经济负担和身体负担。

乙肝病毒治疗的最新进展

2010-09-25 11:44:25 责任编辑：海峡医界网主编 来源： 浏览次数：205

近年，抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的研究进展较大，如核酸类似物不断发展，免疫调节药物的研究不断深入等。我国己批准拉米夫定、阿德福韦（adefovir，ADV）酯、恩替卡韦及聚乙二醇化干扰素(pegylatedinterferon,PEG-IFN）等新药用于治疗慢性乙型肝炎，临床医师有较多的选择，因而美国、欧洲、亚太地区及我国相继修订指导原则，为临床医师临床诊断时提供参考。对乙型肝炎的探索在不断进展，对有些问题的认识在不断深化。

一、治疗的目标：是抑制病毒复制还是清除病毒？

过去由于检测手段的限制，对乙型肝炎的自然史了解不够，判断乙型肝炎抗病毒治疗的病毒学疗效时，以HBeAg/抗-HBe转换及分子杂交法测定HBVDNA阴性为目标。就目前所知，上述情况多数仍处于病毒复制状态，肝内共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）仍为阳性，特别是近年采用核酸类似物治疗后，常为以后复发的根源。近年新的“慢性乙型肝炎防治指南”己将治疗目标改为最大限度抑制或清除HBV，较过去己有很大进步，但究竟是抑制病毒还是清除病毒？怎样才算清除病毒？可能为今后研究的目标之一。目前己认识到，要达到乙型肝炎治疗的总体目标，彻底清除病毒是关键，这是当前治疗乙型肝炎的一个难题，也有人认为是一个不可能达到的目标。目前抗病毒治疗的应答标准要求在血清HBeAg/抗-HBe转换及血清HBVDNA转阴（PCR法）后，仍须维持治疗3-6个月或更长时间，希望达到持续抑制病毒的效果。实际上多数病例肝内病毒尚未完全清除，根据近年对乙型肝炎长期随访的结果，血清HBeAg／抗一HBe转换后，患者仍有可能演变为肝硬化及肝癌，显然不能以血清HBeAg／抗一HBe转换作为治疗终点。乙型肝炎引起肝硬化后，血中病毒量很低，病情仍在活动，可发展为肝衰竭及肝癌，早期采用核酸类似物治疗后，病毒复制被进一步抑制，病情可以显着改善，说明肝内少量病毒仍可能对人体引起危害。所以要达到持续抑制病毒的效果，必须清除肝内cccDNA。当前采用的核酸类似物治疗可以使肝内cccDNA减少，但不能清除cccDNA，目前尚无可靠反映肝内cccDNA水平的临床指标，有学者认为和cccDNA最相关的是血清HBsAg水平。Perrillo健议将抗病毒治疗的目标定为HBsAg消失或HBsAg/抗-HBs转换，但这是不容易达到的目标。我国乙型肝炎患者不管采用何种抗病毒药物治疗，HBsAg／抗-HBs转换率均较低，其机制有待进一步研究。当然HBsAg／抗-HBs转换也不一定反映肝内cccDNA彻底清除，慢性乙型肝炎经过抗病毒治疗后HBsAg/抗-HBs转换后，可能体内还存留少量cccDNA，如单纯抗-HBc阳性供体器官移植仍可传播HBV，HBsAg阴性患者化疗后病情复燃，在隐匿性HBV感染者肝内仍可发现cccDNA病毒复制中间体及HBV整合基因等，都说明血清HBsAg/抗-HBs转换不能作为治疗的终点，虽然目前尚未发现直接作用于cccDNA的药物，彻底清除体内HBV还是有可能的，而且应该成为今后深入研究的方向。

二、抗病毒药物的作用机制

根据HBV在体内复制过程，可以寻找有效抗病毒治疗的靶位，HBV感染的第一步为病毒和肝细胞的特殊受体结合，脱壳后病毒穿入细胞质，其穿透和脱壳的机制尚不清楚，可能和细胞膜融合无关，或许为受体介导的内吞饮作用。第一个关键步骤为病毒基因松驰环状DNA（relativecentrifugalfieldDNA，rcDNA）转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体，主要依靠宿主的酶，并以此为模板转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过逆转录作用复制病毒基因。复制启动时，先将前基因组RNA（pregenomicRNA,pgRNA）和逆转录酶包装入核心蛋白内，成为复制复合体，病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的S''''''''端独特的RNA附加体结合，酶活化后启动HBVDNA合成，先合成负链，继而合成部分正链。在胞质中装配成完整病毒释出，部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。据此，抗病毒治疗可从下列环节着手。

1、病毒结合点：病毒进入细胞前和肝细胞膜结合的位点，目前尚不完全清楚，过去报道至少有10种分子和肝细胞的受体有关，如免疫球蛋白受体、白细胞介素-6受体、转铁蛋白受体及无涎液酸糖蛋白受体等。最近Owada等认为肝细胞上无涎液酸糖蛋白受体有重要意义，HBV前S-1涎液酸糖蛋白经神经氨酸酶作用后，可以和肝细胞上相应受体结合进入肝细胞。体外试验显示神经氨酸酶水平和感染性相关，而涎液酸球蛋白有阻断作用。Chong等报道HBV前S-2富含甘露糖寡糖，可以和血清中甘露糖结合凝集素结合，后者类似补体Clq,可以活化补体系统加强吞噬细胞作用及清除病毒，而在肝硬化及肝癌患者血中甘露糖结合凝集素水平较低，可能和遗传因素有关。今后探索阻断其和肝细胞结合或加强其和人体补体系统结合或许为新的治疗途经之一。

2、阻断病毒逆转录酶的作用HBV复制过程中，多数环节依靠宿主的酶活性，仅在个别逆转录合成过程中依靠病毒自身的DNA多聚酶（逆转录酶作用）。所以阻断病毒逆转录酶的作用为当前抗HBV治疗的主要环节，核酸类似物经细胞激酶作用后成为三磷酸化合物，可以选择性竞争抑制病毒多聚酶的活性，它整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3'羟基结构，因而中断了DNA链的延伸。核（普）酸类似物大致可以分为3类：（A）L-核酸类，包括拉米夫定(lamivudine）、FTC（emtricitabine），特必夫定(telbivudine，L-thymidine，LdT），托西特定（torcitabine，L-deoxycytidine）及克拉夫定（clevudine，L-FMAU）等；（B）无环核酸磷酸盐，以dAMP类似物为代表，如ADV、特洛福韦（tenofovir)和其他正在进行临床试验的药物；（C）脱氧鸟普类似物，其中以环戊烷取代脱氨核糖的恩替卡韦及阿巴卡维（abacavir,为carbovir的前体）以及其他类似产物。后者包括diaminopurinedioxolane，为dioxolaneguanine的前体。上述分组对研究药物交叉耐药性有一定帮助。

拉米夫定及FTC主要抑制病毒逆转录酶的功能，它们可以和dCTP竞争，成为HBVDNA负链延伸的终止者。ADV可以阻止dATP和病毒引物段结合，抑制病毒逆转录酶的引发作用，也抑制负链的延伸。恩替卡韦可以同时抑制病毒的引发作用及负链延伸作用。克拉夫定主要抑制HBVDNA正链的合成。LdT的作用机制尚不完全了解。

3、病毒开放阅读框架（ORF）转录的阻断：采用核酸作用靶RNA研究己有25年的历史。早期主要用反义寡核普酸及核酶，近4年，对小分子干扰RNA(siRNA）的研究进展甚快，采用22ntdsRNA引入细胞内，其反义片段和互补RNA结合形成RNA诱导的静止复合物而被降解。目前对其发展持非常乐观态度，首先它是自然存在细胞中的高效反义机制，其次它也是植物和昆虫的先天性抗病毒机制。对HBV的siRNA研究，己从细胞水平进入动物试验，且证明可显着抑制病毒蛋白表达及病毒复制，目前迫切需要解决的问题是如何保持有效的基因传输，提高靶向性及稳定性，有无可能引起抵抗性及毒性和安全性等。我国对siRNA研究起始较早，在国内外期刊发表多篇有关文章，说明国内同行己认识到其重要性，是一个可喜现象，如能针对问题的难点多做一些工作，预计不久的将来会有更大的成绩。如果采用当前的方法应用于临床，由于siRNA在血清中不稳定和肝脏不易摄取，每分钟将要输入8L液体，所以还缺乏可行性，近来Morrisey等，采用化学方法改造siRNA，稳定性及效率均有提高，在血清中半衰期可达2.5d。在小鼠体内同时注射HBV质粒，可降低血清HBVDNA4log，但肝内摄取量<1%，临床需用较大剂量（10mg/kg）。脂质体SNALP包装化学修饰siRNA注射后体内分布为：肝内占28.1%，脾内占8.2%；血浆内半衰期6.1-12.4h，肝内半衰期11.2-15.1h，不引起体内免疫应答及肝损害。剂量己减少近30倍，为今后进行临床试验提供了可行性。

4、抑制病毒包装：苯丙酸胺衍化物AT-61和AT-131均可显着抑制RNA包装，但不影响HBVRNA形成及HBV多聚酶活性．它的作用机制可能和宿主的伴随蛋白（chaperoneprotein）作用或抑制其功能，如热休克蛋白90。苯丙酞胺为非水溶性，生物利用度很低。由

于苯丙酞胺衍化物和多聚酶作用无关，对耐药毒株仍有效，有无临床应用前景，取决于如何克服其毒性。

另外，如异芳香双氢嚓啶，为一组非核酸类HBV复制抑制物，如Bay41-4109，Bay38-7690，Bay39-5493。感染细胞和接触后可增加核心蛋白降解，影响HBV病毒包装蛋白形成，在HBV转基因鼠体内可显着抑制HBV，药效及毒理试验结果提示有进一步临床应用研究的前景。LY582563，2-氨，6-芳香硫-9磷甲氧乙酞漂吟(2-amino-6-arylthio-9-phosphonomethoxyethylpuirine）结构和ADV类似，有较强抗病毒作用，毒性较低，对拉米夫定耐药株有效，正在进行临床试验。

5、免疫调节治疗：彻底清除HBV感染，关键在于清除肝内cccDNA。但如何清除肝内cccDNA，目前尚未发现有效办法。机体免疫仍为清除cccDNA的主要手段。在猩猩人工急性感染HBV后，早期cccDNA的清除主要依靠非溶细胞性的细胞免疫机制，后期则通过细胞毒性T淋巴细胞的溶细胞作用，真正要控制体内残余cccDNA，还有待建立较有效和持久的HBV特异性细胞免疫。目前，治疗性疫苗仍为研究热点之一。曾经采用的复合重组疫苗（preS/S）未能获得肯定效果，HBV/佐剂MF59在少量病例应用中曾引起病情复燃，13例中11例出现HBsAg/抗-HBs转换，但未见进一步验证结果报道。合成寡核普酸CpGDNA在转基因鼠体内获得HBsAg/抗-HBs转换及肝内HBV下降。应用脂多肤疫苗（CY1899）含破伤风类毒素获取的T淋巴细胞协助细胞位点及HBV核心的CTL位点(aal8-27），免疫19例患者，可出现特异性细胞免疫，但未能清除HBV感染。

乙型肝炎DNA疫苗引起广泛关注，曾先后于小鼠、转基因鼠、北京鸭体内进行试验，均证明有较强的细胞免疫反应及抗体应答，对土拨鼠试验注射3针后不能激发抗体应答，但可抵抗病毒攻击，并出现抗体反应。在猩猩体内试验证明可引起持续的高抗体应答。Bourgine等报道，对10例慢性HBV携带者进行HBVDNA疫苗1期临床试验，每例接受4次肌内注射DNA疫苗后，可以出现HBV特异性淋巴细胞增殖反应，注射3针后，HBV特异性产生干扰素Y的T淋巴细胞反应增强，5例血清HBV水平下降，1例完全消失，但效果不十分理想，有待进一步改进。自限性急性乙型肝炎常具有高强度、多特异性、多克隆性T淋巴细胞免疫，目前仅限于包壳蛋白的DNA疫苗难于达到要求。有人采用HBV核心蛋白的基因作为载体制备疫苗，可插入相应目的基因，或可作为制备DNA疫苗借鉴。抗病毒DNA疫苗包含细胞因子DNA，具有协同和佐剂作用。另外，肝脏是一个免疫器官，局部免疫应答和全身免疫应答有差异，HBVDNA疫苗是否需要提高靶向性或者对抗局部CD25抑制性T淋巴细胞功能也值得考虑。最近在DBV感染鸭进行DBVL蛋白DNA疫苗试验，在部分动物中证明其可以抑制DBV，甚至清除cccDNA，和拉米夫定联合应用可以显着提高其抗病毒效果，对今后的临床研究或有一定参考价值。Yang等用5个质粒构建了多个S、S1/S2、Core、POL及IL-12等DNA疫苗，分别联合拉米夫定治疗52周，疫苗每月1次，共12次；与单用拉米夫定治疗者对比，停药52周后随访，联合治疗组12例中6例HBVDNA不能测出，而对照组仅19％不能测出；并且发现联合治疗组HBVDNA阴转者6例和未阴转者6例HBV特异性细胞免疫显然不同，认为HBV特异性干扰素Y分泌性T淋巴细胞对判断疗S效有重要意义。

三、对抗病毒药物耐药性机制

1、抗HBV治疗耐药的病毒学机制：HBV对核酸类似物耐药是一个很大的问题，耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变，产生构型和静电位的改变，从而影响核酸类似物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。A类L型核酸类似物由于结构类似，组内药物有交叉耐药性，可降低HBV对恩替卡韦的敏感性，但对ADV及特洛福韦无影响。相反，对ADV和（或）特洛福韦耐药的毒株，对L-核酸类似物及恩替卡韦无交叉耐药性；拉米夫定产生耐药几率最高，每年累积出现耐药株占14%-20%，突变部位为rtM204V、rtM204I及rtM204S。上述突变株复制能力较低，rtM204V/S常伴rtL180M/C及rtV173L变异，可能为代偿作用，rtL180M/C变异本身不构成对拉米夫定耐药，但和rtM204I/V/S并存时可加强其复制能力及耐药性。FTC、克拉夫定和拉米夫定可产生交叉耐药性，恩替卡韦在此耐药基础（rtM204V/rtL180M）上出现rtM250V及rtI169T或AT184G，rtS2021可出现耐药性。

ADV出现耐药性较迟，每4年约2.5%患者出现耐药。出现rtN236T或伴rtA181V/T可导致治疗失败，也可见于rtL80V/I、rtV84M、rtV214A等突变部位。最近发现耐拉米夫定病例有可能易于出现ADV耐药株。特洛福韦耐药者见于rtA194T突变病毒感染，但特洛福韦长期治疗效果较ADV为优，特别对拉米夫定耐药株感染。

2、抗HBV治疗耐药的细胞学机制：核酸类似物抗HBV治疗使病毒滴度下降后，肝内有些肝细胞仍有HBV活跃复制，说明有些细胞因子影响了疗效，但其机制不清。核酸类似物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核酸类似物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢，而且其激酶具有基质特异性，静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低，但分解核酸类似物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核酸类似物的作用，如MRP4及MRP5可以排出ADV和特洛福韦，但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核酸类似物的效果，如肿瘤抑制蛋白P53具有核酸外切酶活性等。

四、正在进行临床试验的新药

最近不断有新的核普酸类似物进行临床研究，克拉夫定的特点为半衰期较长（0.5-7d)，但对拉米夫定耐药的双突变株无效。根据I、II期开放性临床试验的结果：采用10,50,100mg/d或200mg/d治疗28d后，血清HBVDNA水平分别下降2.5、2.7、3.0、2.61og，70％患者ALT降至正常，22％患者HBeAg消失，11％出现抗-HBe，100mg治疗组中6例出现一过性ALT升高至7.8×正常值上限（ULN）（20-186U/L），无肝衰竭征象。6个月后血清HBVDNA仍低于基线1log以上，未见明显不良反应。最近Lee等报道用克拉夫定30mg/d及50mg/d，分别治疗98例乙型肝炎患者12周，停药后12周随访，血清HBVDNA分别下降4.49log10/R4.45log10；24周随访，分别下降2.28log10及1.40log10。该药为抗HBV的长效制剂，合理剂量及疗程有待进一步研究。

最近开发的p-L-核酸类似物，LdT、LdC、LdA为代表，对HBV有抗病毒活性，但对拉米夫定耐药株无效。LdT和拉米夫定及维托西达定（valtorcitabine）结构相似，但其作用模式略有不同；维托西达定和拉米夫定主要抑制第一链（RNA依赖DNA）合成而LdT主要抑制第二链（DNA依赖DNA）合成。其中LdT的I、II期临床试验中，采用400,800mg/d治疗慢性乙型肝炎28d，血清HBVDNA降低3-4log；和拉米夫定联合治疗52周，单用或合用拉米夫定治疗时血清HBVDNA均下降6log以上，单用拉米夫定治疗下降4.6log，血清HBeAg消失在单用拉米夫定、LdT及合用者各为28%、33％及17％；YMDD变异率各为16、5%、10％。初步看来，LdT较拉米夫定有较强抗病毒效果，但未能促进HBeAg的消失。最近完成的II期临床试验显示，治疗1年后疗效和拉米夫定比较，HBVDNA降至200拷贝/ml者各为61％及32％（P＜0.05），63％和86%患者ALT复常，早期（24周）出现明显病毒抑制者血清HBeAg转换率及ALT复常率较高，而耐受性较低。LdT耐受性良好，维托西达定疗效相似，采用维托西达定900mg/d治疗4周，血清HBVDNA可下降3.04log10。正在进行国际性II、III期临床试验以测定LdT单用及与维托西达定联合应用的效果；在1350例患者中的III期临床试验，比较特必夫定和拉米夫定的疗效和安全性。

特洛福韦为无环核普结构，和ADV相似，最初主要用于HBV合并HIV感染的患者，显示对抑制血清HBVDNA、降低血清ALT及血清HBeAg转换均有较好效果。以特洛福韦300mg和ADV10mg/d治疗24周比较，血清HBVDNA下降各为5log及3log，曾用不同剂量治疗186例乙型肝炎患者48周，均未见明显肾脏毒性。但另外也有原有肾功损害加重的报道。最近报道其对已发生拉米夫定及ADV耐药的病例仍然有效。

总之，各种有效抗病毒药物不断问世，对抗HBV治疗是一件好事，但是仍无任何一个药物可以单独解决乙型肝炎的治疗问题，其中大多数对HBV复制有明显抑制作用，但是多数患者HBeAg转换率不高，不易达到彻底清除HBV基因的目的，联合治疗及根据个体不同情况采用不同治疗方案均有待深入研究。对于有免疫耐受的患者，迫切需要寻找有效治疗方法，以防止进展为肝硬化及肝癌。

最近，PEG-IFN已用于治疗乙型肝炎，包括分子量4.0X104（PEG-IFNa2a）及1.2X104（PEG-IFNa2b）两种，采用PEG-IFNa2a在亚太地区治疗196例患者，分为每周90、180μg或270μg及普通干扰素4.5MU，每周3次，治疗6月、12月时随访，以血清HBeAg消失，HBVDNA低于5.0X105拷贝/ml及转氨酶正常为完全应答，PEG-IFN180μg组为28％，较普通干扰素12%为优，HBeAg消失或转换率在PEG-IFN组为27%-37%，而普通干扰素组为25%，但HBeAg及HBVDNA水平下降则以PEG-IFN组较为明显。PEG-IFN不良反应较轻。对于干扰素和拉米夫定合用是否可以提高疗效，英国及美国曾用于治疗干扰素无效的病例，联合应用可能有一些好处，但无统计学意义。其后，进行多国协作研究治疗226例未接受过干扰素治疗的病例，联合治疗组的血清转换率为36%，较单用拉米夫定（22%）或干扰素治疗组（19％）为高，但以后在随访过程中差异无统计学意义。意大利作者曾比较干扰素联合拉米夫定治疗24周和拉米夫定单独治疗52周的151例患者，其中20例曾用干扰素治疗无效者，联合治疗组血清HBeAg转换率（33％）较单用拉米夫定治疗组（21%）高。欧洲采用PEG-IFNa2b和拉米夫定联合治疗与单用PEG-IFN比较，共治疗266例，其中20例在亚洲完成，治疗12个月结束时，联合治疗组的HBeAg消失、HBVDNA＜2.0×105拷贝/ml,HBV

DNAPCR未测出、血清ALT复常率均较单用组为优，6个月后随访则差异无统计学意义，联合治疗组及单用组HBeAg消失率各为36%和35%，血清ALT复常率各为32％和35%，HBsAg消失者各为7例。显示加用拉米夫定不能提高PEG-IFN的疗效。

中药制剂在抗HBV治疗中也有一些好的苗头，如青篙素及其衍生物等有待进一步研究。

五、合理治疗方案的探索

根据抗病毒药物发展趋势，PEG-IFN具有疗效好，注射次数少，不良反应轻等特点，如能解决价格因素，有可能取代普通干扰素。新的核普（酸）类似物如ADV，恩替卡韦和特洛福韦均对HBVYMDD变异株有效，克拉夫定具有长效的特点，通过充分的临床试验后，均有可能在今后乙型肝炎的治疗中发挥更大的作用。

由于目前抗HBV的药物疗效有限，很多着者都认为今后的发展方向为联合治疗。但上述3个建议中均未提到联合治疗的方案，主要由于目前临床研究资料还不够充分，也是今后研究的重点。Zoulim从实验室角度探索核酸类似物联合应用，试图从不同作用位点的药物联合，获得抗病毒的协同作用，采用amodoxovir、emitricitabine、克拉夫定联合应用并未获协同作用，也不能阻止在肝细胞内形成cccDNA，在临床试验中合用恩替卡韦、LdT可以显着降低血中HBVDNA负荷，但未能改善血清HBeAg／抗-HBe转换率，可能需作用位点区别较大的药物合用，如干扰素和核酸类似物等。目前报道：PEG-IFN和拉米夫定联合应用，似乎只有PEG-IFN的单一效果，其他核酸类似物联合治疗尚未获得肯定结论。目前所知，通过特异性细胞毒性T淋巴细胞经过细胞毒作用和细胞因子介导的非溶细胞性清除病毒，可以清除病毒cccDNA,采用核普类似物治疗后病毒负荷下降，可以出现特异性T淋巴细胞免疫加强，也为今后开展抗HBV的免疫治疗提供了基础，所以采用核酸类似物或PEG-IFN和治疗性疫苗合用或有一定前途。但也要注意到慢性乙型肝炎患者常有不同程度免疫耐受，而且要获得多克隆多特异性高强度的T淋巴细胞免疫可能还有一定难度。肝脏作为一个免疫器官进行研究己取得很大进展，但仍有大量问题有待进一步阐明，肝脏内免疫细胞和整体免疫系统有所不同，肝内有大量细胞，可能为先天性免疫及获得性免疫的中间体，肝脏内先天性免疫细胞（Kupffer细胞、树突状细胞等）及窦状隙细胞及肝细胞均有抗原呈递作用，可产生细胞因子，直接作用于病毒，肝内抗原呈递细胞可以激发特异性免疫，也可以引起免疫耐受，其机制尚不完全清楚，肝内抑制性细胞CD4+CD25+T淋巴细胞及其分泌的IL-10具有免疫抑制作用，肝炎患者免疫应答功能低下，血清对特异免疫功能及干扰素形成均有抑制作用。最近报道，对严重肝病患者接种乙型肝炎疫苗时，常需大剂量（80μg）多次注射，也可能和肝病引起免疫抑制作用有关。最近Isogawa等在转基因鼠注射乙型肝炎特异性免疫细胞，发现其进入肝细胞识别抗原后，和肝细胞互相应答，先分泌大量干扰素，以后转为细胞毒性细胞，然后彻底清除病毒，认为细胞功能转换为决定病情转归的关键。由于乙型肝炎免疫发展过程中，先天性免疫向特异性免疫移行，非特异性免疫激活剂可以激活细胞等，特异性免疫也有作用，所以对一些细胞因子IL-

12、IL-

18、胸腺素等非特异性免疫调节药物在免疫调节中的作用不容忽视，也有一些药物可以阻断病毒包装，如：Ly582563,Bay41-4109,siRNA等可以在不同位点阻断病毒复制，有可能在联合治疗中发挥作用。至于传统医药，经过认真临床对比研究，一定可以挖掘出很多有效药物。

第五篇：保理协议(原)

保理协议

立和同人：客户（以下简称甲方）

保理公司（以下简称乙方）

兹因保理公司向卖方提供保理业务服务，卖方同意以其对经保理公司选定之特定买受人（以下简称买方），基于卖方与买方间之销货契约或劳务契约采赊销结算方式，致卖方得向买方请求于一定清偿日给付一定金钱之应收账款债权（不包含以寄售、现金、信用证、付款交单、承兑交单），按中华人民共和国合同法之规定，将前述之应收账款债权转予保理公司。双方同意遵守下列各条款之约定：

第一条：应收账款转让

一、于本协议有效期间内，卖方应交付或依保理公司要求而交付其所有相关买方之应收账款信息予保理公司，供保理公司选定买方之用。

二、保理公司选定买方之后，即出具应收账款管理同意书予卖方，买方信息详载于应收账款管理同意书。于本协议有效期间内，卖方必须将对所有经保理公司选定之买方之所有应收账款债权（含现在及将来发生，且不论该应收账款债权是否为保理公司所核准之额度内）转让予保理公司。

三、卖方应于收到保理公司应收账款管理同意书后，以保理公司同意之书面方式明确通知买方有关甲、乙双方之债权转让事宜，并以书面告知保理公司，且应以保理公司认可之方式，证明其已对买方为债权转让与之通知。

四、于本协议有效期间内保理公司得随时重新选定卖方之特定买受人，卖方应提供其最近之特定买受人信息供保理公司重新选定用。对经保理公司重新选定增加之特定买受人，卖方仍应依前款约定办理。

五、如保理公司依前款约定为重新选定时，对重新选定前已成立之应收账款债权转让之效力不生影响。

六、卖方应于出货后十日内，将该笔应收账款发票复印件或正本、买方签收单、债权文件、确认之订单、证明债权之文件、各债权之担保及从属权利及保理公司要求之其他文件交付于保理公司，并应告知主张各个债权所必要之一切情形，并填具让与明细表或销货退回或销货折让明细表。

七、未经卖方书面同意，保理公司不得将卖方与买方间买卖契约、劳务契约或其它债权契约之内容告知其他第三人。但政府机关行使之权利不在此限。

第二条：应收账款管理

一、卖方同意各笔回笼之应收账款金额为该应收账款金额（含税）扣除卖方与买方依其交易条件认可之销货折让或销货退回金额或预付款等费用。

二、卖方应指定下列账户供保理公司支付款项用，且于本协议有效期间内，非经保理公司书面同意不得变更之。

Xx商业银行分行支行

户名：账号：

三、保理公司对买方之支付能力负有担保责任时：

1、若遇买方因破产、倒闭、重整、无支付能力或恶意拖欠所导致未能在应收账款到期日后90天内足额付款，且在应收账款到期日后90天内买方未以书面或口头告知卖方或保理公司有商业纠纷或其它争议，保理公司于上述情况发生后30天内赔付卖方，惟保理公司最高赔付限额不超过保理公司出具的应收账款同意书中所记载的承保额度。

2、保理公司定期针对买方信用进行评估调查，并将调查结果通知卖方。若发生买方信用风险评价等有下降之虞，保理公司得出具新《应收账款同意管理书》予卖方，重新核给承保额度。新《应收账款同意管理书》自送达卖方之日起生效，卖方于生效日后转让的应收账款均适用于新《应收账款同意管理书》，但不溯及既往。卖方并同意日后买方清偿账款时，必须以原承保额度内之账款优先清偿。

3、卖方于保理公司间之应收账款价金超过保理公司所核准之承保额度时，无论保理公司核准的承保额度多寡，卖方仍应将超过额度部分之应收账款无条件转让保理公司，不得拒绝；有关此一超额转让之债权，其处理方式仍按本协议相关约定方式处理，但卖方须自行负担超过保理公司核准之承保额度上限之应收账款无法回收之风险，且卖方仍应一并授权保理公司处理所有应收账款之管理，且该部分之成本及费用仍由卖方负担。

4、于应收账款到期日后90日内买方对卖方或保理公司提出拒付抗辩或请求时，保理公司得先按本协议第四条之约定办理。若买方主张拒付之理由无法为卖方所接受，除非卖方与买方于180天内达成和解，或卖方向买方提请仲裁或诉讼并于三年内卖方取得有利判决，卖方得将该笔应收账款再次转让予保理公司。若买方仍无力清偿该笔账款，保理公司于转让成就后按本协议第三条第一款规定或再转让日起30天内（取其晚者）将该笔账款赔付予卖方。

四、若卖方或保理公司于应收账款到期日后270日内收到买方提出商业纠纷或争议，且该应收账款已获保理公司赔付，则保理公司有权解除对该笔应收账款之所有管理责任，并将该笔债权反转让于卖方。卖方并同意保理公司之下列管理方式：

1、卖方在接获保理公司上述通知后115日内返还保理公司已赔付卖方该笔应收账款之全部款项，或保理公司得不经通告卖方，径自卖方其他后续应收账款回款中扣除，直至全部清偿为止。其中如有损害，保理公司并得请求赔偿。

2、若自收到纠纷通知起，卖方向买方提请仲裁或诉讼且三年内卖方取得有利判决，或卖方与买方于卖方自收到纠纷通知起180天内达成和解，届时若买方仍无力清偿该笔账款，卖方得将该笔应收账款再次转让予保理公司，保理公司于转让成就后30天内将该笔账款赔付予卖方。

五、保理公司有权为回收账款向买方采取一切必要之法律程序（包含但不限于诉讼或向保险公司申请出险），保理公司应事先将此一法律程序告知卖方：若卖方不同意保理公司所采取的法律程序，则卖方同意保理公司无条件将应收账款反转让予卖方，保理公司并得解除一切法律责任。

六、保理公司因履行本协议之各项服务所致之任何费用，概由卖方负担（祥载于应收账款管理同意书），卖方同意保理公司得于应付卖方之款项直接抵扣之。

第三条：应收账款融资（或称预支价金）

一、卖方得于各笔应收账款转让后，依照保理公司出具应收账款管理同意书之约定预支价金成数向保理公司提出融资申请。

二、上述申请经保理公司审核无误后，于账款到期日前支付予卖方。保理公司支付此一融资款项得事先扣除卖方应付予保理公司之利息及手续费或其他费用。

三、保理公司于收到买方将应收账款足额偿付至保理公司的指定还款账户后，保理公司得直接扣除卖方尚未清偿之融资余额以及利息、管理费、手续费或罚款等费用后，余款拨入本协议第二条第二款卖方与保理公司约定的账户。若买方未能于应收账款到期日付款或未能足额付款时，按本协议第二条第三款及∕或第三条第四款办理。

四、若保理公司对买方之支付能力不负担保责任，或卖方转让之应收账款债权金额已超过保理公司承诺之承保额度（祥载于应收账款同意书内），此种不在保理公司承担买方支付能力范围内的应收账款，若于应收账款约定之买方清偿日遭买方无论任何原因致有不能全额清偿之情事者，保理公司应于各笔应收账款约定之买方清偿日起算30天为催收期，若催收期结束保理公司仍未收到买方将应收账款足额偿付至保理公司的指定还款账户，保理公司得要求卖方于收到保理公司《预支价金返还通知书》后15天内返还保理公司融资予卖方得融资款，以及自己方融资拨款之日起至卖方返还保理公司前开价金之日止之利息、管理费、手续费以及其他一切费用，卖方不得拒绝，如有损害，保理公司并得请求损害赔偿。

1、保理公司于收受上述卖方返还之款项无误后，得将该应收账款债权反转让予卖方。

2、保理公司有权按照《应收账款同意书》之规定向卖方计收自不当使用之日起之罚息。

五、有关应收账款融资之未尽事宜，祥见《应收账款同意管理书》所载。

第四条：应收账款之解除

一、如有下列任一情形时，保理公司得不经通知或催告卖方，保理公司得直接解除或终止相关之全部或部分责任：

1、买方签发之票据，因存款不足、拒绝往来或其他原因退票时；或买方受假扣押、假处分、假执行、终局执行等强制执行，或进入破产程序清理其或申请重整时。但有本合约第二条第三款但书之情形者，不在此限。

2、对于已转让予保理公司的应收账款，保理公司仍可要求卖方重新提供保理公司指定的债权文件正本或复印件供保理公司判定：若卖方未能于15日内提供，或经保理公司认定该债权文件有抵触本协议第五条之情事者。

3、卖方依其与买方间契约之给付，买方拒绝受领或不能受领时。

4、买方直接付款予卖方或其他第三人。

5、保理公司认定卖方有违反本协议之任何承诺或有信用不良之事实发生者。

6、买方对卖方或保理公司提出拒付抗辩或请求时，卖方未能于接获保理公司之通知后7日内函复保理公司有关其与买方协调情形，或卖方在上述期限内函复其解决条件不为保理公司所同意时。

二、依前条约定解除或终止应收账款管理后，保理公司得要求卖方于收到保理公司《预支价金返还通知书》后15日天内返还保理公司融资予卖方的融资款，以及自保理公司融资拨款之日起至卖方返还保理公司前开价金之日止之利息、管理费、手续费以及其他一切费用，卖方不得拒绝，如有损害，保理公司并得请求损害赔偿。保理公司应于收受上述款项无误后，将该解除或终止之应收账款债权反转让予卖方。保理公司有权按照《应收账款同意书》之规定向卖方计收自不当使用之日起之罚息。

第五条：卖方之义务及承诺事项

1、应收账款确无抵销、质押或其他不得转让之情事，且买方绝无足以消灭或妨碍保理公司行使权利之事由或抗辩权之存在。

2、应收账款确实合法存在，且无再转让或第三人主张任何权利之情事。

3、除有符合本协议第二条第三款约定外，卖方应无条件担保买方履行债务之付款意愿与付款能力。

4、与买方间之买卖契约、劳务契约或其他债权契约之交易均系正常合法，并业已缴纳完全相关税款、运送承揽人费用、仓储费用、保险费以及其它一切费用。

5、与买方间无互相投资或其他转投资关系，且买方及其法定代理人非为卖方或其关系企业之董事、合伙人或关系人。但经保理公司书面同意者，不在此限。

6、卖方应提供其财务报表、买方之基本数据及双方间往来账目，且无隐瞒地提供买方交易信用、支付能力或其他有关之讯息，以协助保理公司评估买方之财务及信用能力。保理公司并有权随时要求核查卖方之财务数据，及其与买方间往来账目等资料，卖方不得拒绝。

7、卖方保证有关卖方与买方间之买卖契约、劳务契约或其他债权契约之内容，包含但不限于付款期限、付款方式等，非经保理公司书面同意，卖方不得变更。

8、于本协议有效期内，卖方与买方间如另有以信用证、支票、汇票、本票、预付货款或现金等方式交易等情事，卖方应将该笔交易之金额及相关事项于该笔交易出货后十日内详实通知保理公司。

9、卖方保证基于本协议对保理公司所签署或发出之任何文档均属合法，且事后不得以违反公司授权、公司章程、附则或其他内部决议为不履行之抗辩。

10、买方有解除或终止买卖契约、劳务契约或其他债权契约或取消订单或其他延迟、拒绝履行其义务之主张等情事时，卖方应立即以书面通知保理公司并叙明原因，保理公司得请求卖方提供买方书函复印件或正本。

11、卖方保证于本协议有效期内，非经保理公司书面同意，不得就保理公司所选定之买方再向第三人申请办理保理或应收账款质押之业务。

12、卖方承诺并保证未经保理公司之书面同意，不得私下与买方达成任何有损保理公司权益之债务和解或变更债权转让通知所载之汇款账户。

第六条：其它约定

1、保理公司依本协议约定向卖方所为之书面通知，均应按本合约书所载地址为之，如有变更，卖方应立即以书面通知保理公司。否则保理公司即应以最后知悉之住所为寄送、且经通常之邮寄期间后，即视为已送达。

2、若因买方与卖方间有任何纠纷之情事发生，致使买方对保理公司进行法律诉讼行为时，卖方应负责处理之，且无论诉讼之结果为何，卖方均应赔偿保理公司所受之任何损失，及负担一切因诉讼所支出之任何费用。

第七条：本协议之解除

1、本协议有效期间为自双方签约日起至甲、保理公司任一方通知对方为协议终止之意思表达。

2、本协议终止前卖方应于收到保理公司通知后15天内返还保理公司于本协议有效期间内已转让但未到清偿日或已届清偿日而未受清偿之应收账款提前支付卖方的预支价金金额，以及清偿尚未支付保理公司之预支价金之利息、管理费、手续费以及其他费用，卖方不得拒绝。

3、如有本协议第二条第三款之约定（详见应收账款管理同意书），不影响卖方于本协议解除前出货给买方且未获买方清偿之应收账款。

4、本协议之解除不影响本协议第一条第七款之约定。