抗肿瘤药物的研发历程 药学概论论文

第一篇：抗肿瘤药物的研发历程 药学概论论文

抗肿瘤药物的研发历程

摘要：通过阅读文献和期刊资料，对抗肿瘤药物的研发历程做了简单的概述：1.全球范围内的抗肿瘤药物研发简述；2.我国自早期至今的发展阶段及未来趋势；3.中国药科大学在抗肿瘤药物研究上取得的成果。全球历程：

抗肿瘤史,在各国的文献均有论述，一般我们认为真正标志着科学研究的开端是20世纪40年代，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤的研究成果，这一成果致使全球的药物研究肿瘤开始全面展开，开始四处搜寻抗肿瘤的新型药物。

然而，早期肿瘤研究大多为个人或者小团体之间的研究，在全球范围内显得非常分散，导致成果平平。在二十世纪50年代左右，美国（美国国立癌症研究所NCI）和欧洲（欧洲肿瘤协作组织EORTC）相继成立了特定的抗肿瘤药物研究组织，研究才开始比较集中起来而得以充分的展开，找到了数十种有抗肿瘤活性的物质。这一时期的研究成果显著：氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物研究都取得了重大突破。此后分子肿瘤学开始发展，人们开始从分子角度了解肿瘤的产生原因。

二十世纪70-80年代，临床中应用的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖，该类药物多为体内DNA的类似物，也就是人们的研究开始往更细微的方向展开。研发成果中20种有效抗癌药物能够对7、8中恶性肿瘤取得有效饿治疗效果，成果令人欣慰。也产生了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗等多个化学分支学科，研究算是走上了真正的正轨。后来，生命科学研究开始飞速发展，抗肿瘤研究开始渐渐能够阐述恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程，研究飞速得到突破。

90年代以后，科学家开始将肿瘤药物研究往高选择性、高效、低毒等方向上发展，药物开始呈现更加人性化的面貌，完善新型药物成了重点。

21世纪抗肿瘤药物有了更新的进展：科学家研制成功多种抗肿瘤靶向药物；患者的个体治疗也开始受到关注；科学家纷纷开始尝试与其他类药物结合抗击肿瘤。抗肿瘤药物在逐渐被完善却还是无妨找到真正高效的抗击恶性肿瘤的药物，而全球的科学家正在努力研究，创造出更高效的药物，为抗击肿瘤做着伟大的贡献。

中国抗肿瘤药物研发：

我国抗击肿瘤的历史对于全国性的成果而言，显得有些落后，这与我国的国情也是密不可分的。我国的抗肿瘤药物研发历史大致可分这样几个阶段：

早期：在新中国成立的十几年里面，我国科学家对抗肿瘤药物进行了早期研究，从中积累了一定的实践与经验。因为当时中国特殊的社会背景，解放后百废待兴，科研人员及其的缺乏，在其他各项传染病遗传病的治疗研究上与国际水准都存在着很大的差距，更不必说是像肿瘤此类绝症的治疗技术了。欣慰的是：1955年在全国向科学进军的浪潮下，抗癌药开始引起医学界关注，并有意向提出抗癌抗生素的研究工作。后一年，抗癌药物研究正式开始被国家列入科研规划中，逐渐受到科学人士以及国家领导的关注。许多医药院校也开始参与研究抗肿瘤药物的行列中来。

中期：20世纪50年代，与全球同步的，我国的药物研究也开始兴盛起来。当时的中国正在大跃进的浪潮中，大举提倡解放思想，科学研究更是在群众中搞的如火如荼，因此抗肿瘤药物的研究也迅速升温，科学家积极收集中草药，发现了许多的苗子药。在接下来的十年中，全国掀起了研究六类抗癌药物的热潮，取得了不错的成绩的同时，也为我国抗肿瘤药物研究奠定了很好的基础。

发展时期：在邓小平爷爷领导的改革开放浪潮下，中国抗肿瘤药物的研究工作开展的尽然有序。由改革开放推动，我们接触国际新技术的机会越来越多，不少学者以及科研人员被派出国考察、学习，与国外学校、机构合作研究，参加学术交流活动。这使我国更加熟悉抗肿瘤药物研究的新动向，我国的研究技术开始追赶国际领先水平，探求更新更广阔的思路，这些都对肿瘤的研究起到了非常重要的作用。中国科研人员开始引进先进的国外抗肿瘤技术，仿制出了多种新型抗肿瘤药物，对中国临床治疗提供了强大的后盾。值得一提的是，我国也自主研发了多种药物，创新研究取得了一定的进展，例如在短短十几年中，中国科学院上海药物研究所便研发了十几种新药。

二十一世纪以来，抗肿瘤药物的研究发展很快。2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学就有大40项的自由申请，值得一提的是，抗肿瘤学科还是形成了的许多科学分支中申请项目最多的分支。这项学科主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，多数针对难治实体瘤如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

未来趋势：近年来，靶向抗肿瘤治疗模式逐渐成为临床全新而有效的方式，该方法在提高疗效的同时，可以大幅度减低患者发生副作用的风险。并且2011医学科学前沿论坛暨第十二届全国肿瘤药理与化疗学术会议召开，会议也在近年来抗肿瘤新药研发、抗肿瘤药物再评价、肿瘤分子标志物的发现以及肿瘤个体化治疗等进行了大会专题报告，内容涉及到分子靶向抗肿瘤药物的研发历程。与此同时正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物和生物工程重组抗肿瘤药物也是抗肿瘤药物的开发热点，灵芝抗肿瘤作用引发国际医学界的极大关注。

我校的研究成果：

由中国药科大学自主研发的抗肿瘤一类新药藤黄酸在2004年确定为国家863计划第三批新立项项目。课题负责人为尤启冬,郭青龙。该项目是具有自主知识产权的国家一类新药。目前正在进行藤黄酸临床研究。现已基本完成国家“863”计划的各项指标，并于2003年将抗肿瘤一类新药藤黄酸成功转让给江苏康缘药业股份有限公司，转让经费1800万元人民币，产生了较显著的社会及经济效益。我校还有江苏省药效研究与评价服务中心。中心建立一套包括细胞毒类药物、肿瘤血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤治疗增敏剂、抗肿瘤转移、中药复方祛邪扶正增效减毒、抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及抗肿瘤药物作用新机制的研究，为抗肿瘤新药创制提供设施条件和公共服务。

参考文献： 1.陈竹红.铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价.《中国药业》, 2009年05期；

2.上海科学技术情报研究所.《抗肿瘤药物的研发历程》.健康杂志专栏，2010年10月24日；

3.抗肿瘤药市场研究报告(2010).广州标点医药信息有限公司,2010年； 4.刘华钢，梁秋云，黄慧学.《天然抗肿瘤药物的研究进展》.中国论文下载中心, 2008年5月19日；

5.佚名.中国抗癌协会抗癌药物专业委员会.2011医学科学前沿论坛暨第十二届全国肿瘤药理与化疗学术会议召开，2011年4月29日；

6.张诚.中国药科大学抗肿瘤一类新药藤黄酸列入国家863计划项目.《科技日报》，2005年4月4日；

第二篇：抗肿瘤药物研发趋势分析心得

国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

发布日期：20120716 栏目：化药综合评价

标题：抗肿瘤药物研发趋势分析 作者：陈晓媛 张虹 高晨燕 杨志敏 部门：化药临床一部 1 前言

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。主要趋势分析：

2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点

因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。

导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过

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抗肿瘤药物研发趋势分析

去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流

传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。2005年以前，SFDA受理的TKI类新药不足5个，而到了2011底，累计申报总量已经超过50个。下面表

1、表2总结了截至2011年12月31日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只一个产品。

酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶,按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)两种。RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同,为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用;其主要成员有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰岛素受体(insulin receptor,INSR)家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)

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等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达;第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-

1、FGFR-

2、FGFR3-和FGFR-4组成,它们可调节多种细胞生长、分化等过程,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶,即血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。

nRTK一般没有胞外结构,通常存在于细胞膜或细胞质中,nRTK中与细胞生存和增殖有关的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。

由表1、2可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met蛋白也是目前研究较多的一个，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占3/4。

表1.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29个）

产品 甲磺酸伊马替尼

吉非替尼

作用靶点 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit

EGFR

国外/国内上市时间/研究阶段

2001.5/2002.4 2002.7/2004.12

适应证/目标适应症 CML/ALL（Ph+）/GIST NSCLC(EGFR突变一线，二/

三线)盐酸厄洛替尼 甲磺酸索拉非尼

EGFR VEGFR/PDGFR/CRAF /BRAF/c-KIT/FLT-3 苹果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT

/FLT-3 达沙替尼 Bcr-Abl/PDGFR /C-kit/SRC 尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit

2007.7/2009.7

CML（Ph+）(二线)

2006.6/2011.9

CML/ALL（Ph+）

2006.1/2007.11

RCC

2004.11/2006.4 2005.12/2006.9

NSCLC（二/三线，维持）

RCC 叁 国家食品药品监督管理局药品审评中心

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甲苯磺酸拉帕替尼

培唑帕尼

EGFR，HER2 VEGFR1-3/PDGFR

/C-kit

2007.3/NDA 2009.10/NDA

MBC RCC INC424 凡德他尼 Crizotinib 丙氨酸布立尼布

阿昔替尼 PF-00299804 HKI-272 SKI-606 BAY73-4506

JAK VEGFR-2,EGFR C-Met/HGFR/ALK VEGFR，FGFR VEGFR1-3，KDR EGFR/HER2/HER4 EGFR，HER2 Bcr-Ab1，Src VEGFR？2/3,PDGFR

FGFR/C？Kit

2011.11/Ⅲ期 2011.4/NDA 2011.8/NDA Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ/Ⅲ期

骨髓纤维化 甲状腺癌 NSCLC(ALK+)

HCC RCC NSCLC MBC CML，MBC CRC，GIST Bay86-9766 马来酸西地尼布

PKC412

MEK VEGFR-1-3 VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR

Ib期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期

胰腺癌 CRC，NSCLC

AML BKM120 TKI-258

PI3K VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit

Ⅱ期 Ⅱ期

子宫内膜癌 HCC INC280 BIBW2992 BIBF1120 OSI-906 ABT-869 IY5511HCl

c-MET EGFR/HER2 VEGFR/FGFR/PDGFR

IGF-1R VEGFR，PDGFR

Bcr-Abl

I/II期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅱ期

NSCLC NSCLC NSCLC HCC HCC AML 注：NDA：申报生产

表2.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25个）

产品 盐酸埃克替尼 甲磺酸氟马替尼 甲磺酸阿帕替尼

作用靶点 EGFR Bcr-Abl VEGFR/PDGFR /c-Kit/c-Scr 苹果酸法米替尼 C-Kit/KDR/PDGFR

肆

I/Ⅱ期

国内上市时间/研究阶段

2011.6 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期

适应证/目标适应症

NSCLC CML（Ph+）

胃癌 国家食品药品监督管理局药品审评中心

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VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src 马来酸海那替尼

c-Kit/VEGFR2,3 PDGFR/KDR/Flt/Ret 托西酸西帕替尼 马来酸吡咯替尼 索凡替尼 呋喹替尼 席栗替尼 盐酸西莫替尼 苹果酸他菲替尼

EGFR，HER2 EGFR/HER2/c-Src VEGFR1-3/FGFR VEGFR1-3 EGFR EGFR VEGFR1-3/PDGFR /c-Kit/Ret/Flt-3 对甲苯磺酸噻尔菲尼 麦他替尼氨丁三醇 琥珀酸易吡替尼 盐酸安罗替尼 甲苯磺酸艾力替尼 甲磺酸普喹替尼 c-Kit/KDR/PDGFR

c-Met/KDR EGFR VEGFR1,3/C-kit/PDGFR

EGFR，HER2 PI3K/KDR/PDGFR

/EGFR/Akt 德立替尼 VEGFR/FGFR/PDGFR

C-Kit/C-Src CM082 马来酸舒布替尼 KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 VEGFR1,2,3/C-kit/PDGF

R 硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Sr

c 沃利替尼 甲苯磺酸多纳非尼 甲苯磺酸赛拉替尼

c-Met VEGFR/PDGFR/RAF

EGFR/HER2

IND IND IND

IND

IND IND IND IND I期 I期

----

I期

-注：IND：申报临床

其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。针对同一靶点的药物可能有多个药物正在研发，比如EGFR，已经上市3个，另外尚有3个药物正在早期临床阶段，还未包括针对EGFR的单抗类产品。针对EGFR/HER2双靶点的也有6个。而针对VEGF已经超过10个了。同时，也有多个药物在同一个适应症中开发，多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以NSCLC为最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散至 伍 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（RCC），自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要了。2.4 生物标志物（Biomarker）细分肿瘤市场

在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有15个药物批准用于特定的人群，包括21个生物标志物[4]。仅在2011年，FDA批准的新药中就有三个是针对特定亚组人群的：Adcetris(brentuximab vedotin;Seattle Genetics)用于CD30表达的何杰金氏病；Xalkori

(vemurafenib;Genentech and(crizotinib;Pfizer)用于ALK阳性的NSCLC；ZelborafDaiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突变的黑色素瘤[5]。而且估计当前有超过80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。

由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术选择最有效的药物。NSCLC可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗；2）EGFR耐药突变人群（包括T790M），则推荐针对EGFR/HER2双靶点的TKI治疗，或c-Met联合第一、二代的EGFR TKI治疗；3）K-ras突变人群，推荐MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；4)EML4-ALK阳性人群，推荐ALK抑制剂治疗。目前，研究发现EGFR耐药除T790外，20%可能由于C-met扩增，ROS1易位也可能是独立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之外的突变，将来可能细分出新的亚组人群，可能有效药物包括c-Met抑制剂、ROS1抑制剂正在相应人群中进行研究[6]。也有一些研究提示针对以上不同靶点联合给药可能克服耐药，带来优于单药的效果。

依据生物标志物选择研究人群和治疗用药人群可能是将来的趋势，但对于研发者来讲可能是个双刃剑。一方面生物标志物可以提高特异性，选择获益优势人群进行临床试验，避免被无效人群稀释，提高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩窄了用药人群，增加了入组难度，并且多个具有同样靶点的药物竞争同一小的人群。对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。3 讨论

分子靶向药物研发蓬勃热烈，有一些成功上市的产品，对临床治疗也取得了一定改善，陆 国家食品药品监督管理局药品审评中心

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但实际并不像期望的那样成功。迄今为止，批准上市的靶向药物共26个，其中有11个为单抗，15个为小分子化合物[7]。但这些药物中鲜有像第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼那样在CML治疗上取得突破性进展。2011年ASCO会议回顾了过去5年来9个生物制品在8个不同的癌症中进行的15项关键研究结果，获得的PFS和OS的延长不过2-3个月，而且还伴随着昂贵的治疗费用和一定的毒性[8]。有研究者开始质疑在肿瘤领域这么大的投入是否值当？

分析起来，药物开发失败原因是多方面的，需要找到正确的靶点、正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，缺一不可。有时针对正确的靶点开发了错误的药物，有时则针对错误的靶点开发了正确的药物。有时临床试验的设计、研究人群的选择则决定了成败。比如同样针对b-raf，索拉非尼针在黑色素瘤研究中并未取得成功，而vemurafenib则证明了其有效性，获得FDA批准，因为其关键性试验中进行了病人的筛选。同样针对EGFR，吉非替尼在NSCLC研究(ISEL)中未证实生存获益，而厄洛替尼则在BR21研究中获得了成功。吉非替尼在后来的IPASS研究中，选择亚组分析中更有效的人群-腺癌、非吸烟患者进行，结果取得成功。最终发现，EGFR突变是影响疗效的关键预后因子，因为上述人群中存在高的EGFR突变率导致了目前的结果。2011年最值得关注的产品Xalkori

(crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期试验中即开始选择ALK阳性的NSCLC进行临床试验，才迅速取得了成功。这些成功案例无疑将对于靶向药物的早期临床研究策略和设计产生重要影响。

然而，靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种，已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限，也不是所有药物都能有Crizotinib的运气，因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性，但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究似乎是较多被采用的策略。转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。

在基础生物学复杂条件尚不清楚的情况下过早开发了药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群致使研究失败。抗血管生成药物从1970年代提出理论以来研究了很久，也期待了很久，成功的产品却不多。临床前观察到高的活性，临床上观察到一些疗效突出的病例，但往往大型III期结果让人失望。针对同样靶点药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前抗血管生药物肺癌领域仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其它领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都一样，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总

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之，针对VEGF靶点的药物似乎还有很长的路要走。4 结语

在过去十年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。各大制药企业大举进军肿瘤领域，以至于该领域的竞争陡然间变得前所未有激烈，所面临的环境和十年前大不相同。分子靶向药物研发“爆炸式”的增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5-10年市场将相当拥挤。如果盘点一下国内外当前正在进行II/III期研究的肿瘤药物数量，估计各个领域现有的存货，要至少20年才用得完。比预期更多的竞争可能导致市场份额低于预期。而且因为竞争临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验实施周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，利润空间进一步缩小。新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行干预医保报销，进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临床因素、法规因素都可能使得肿瘤财富泡沫破裂。在今后的中肿瘤药物开发立项中需要更多的冷静和理性，应当充分评估所面临的环境和自身的实力，评估投入和产出比，找准目标和定位。

参考文献：

1.Cowen Therapeutic Categories Outlook 2000 and 2010;Company annual reports;National Cancer Institute;clinicaltrials.gov;Campbell Analysis.2.陈晓媛． 2005 － 2010 年我国化药抗肿瘤药申报和审批的系统回顾与分析［J］． 中国药学杂志，2010，45(22): 1781 － 1785．

3.Jeff Stewart.Ten trends transforming the business of oncology.Oncology Business Review.oncbiz.com,2011,sep:24-28 4.Wen Shi.Solid tumor agents dominate the future of biomarker..Oncology Business Review.oncbiz.com,2012,March:6-11 5.Trinh Pham, PharmD The latest FDA drug approvals: What you need to know.Drug topics March 2012,62-71.6.Lisandra West.A Novel Classification of Lung Cancer into Molecular Subtypes.PLoS ONE,2012,7(2),e31906,1-11.7.Saurabh Aggarwal.Targeted cancer therapies.Nature reviews,2010,9(6):427-428.8.Mary Jo Laffer.ASCO is hotter than ever:Is it time to cool down? ASCO RPM Report.2011.捌

第三篇：抗肿瘤药物管理办法-修订

抗肿瘤药物临床使用管理办法

一、本管理办法中抗肿瘤药物特指细胞毒药物及靶向治疗药物。

二、组织领导

（一）医院药事管理与药物治疗学委员会负责抗肿瘤药物临床使用的监督管理工作，定期开展合理用药培训与教育，督导临床科室合理使用抗肿瘤药物。

（二）医务科、药剂科定期组织专家对抗肿瘤药物的临床使用情况进行监督、检查、分析，对不合理用药情况提出改进意见。

三、基本原则

（一）正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。

（二）鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则：

1.权衡利弊，确保患者最大获益；

2.明确治疗目的，适度治疗；

3.治疗前应签署知情同意书；

4.参照规范，制定合理的治疗计划；

5.个体化治疗；

6.密切监护并正确处理不良反应。

四、使用管理

（一）药品调配：调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配，复核无误后发放。

（二）用药复核：护理人员在患者使用抗肿瘤药物前应核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。

（三）渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物药液渗漏发生时的处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。

（四）安全用药：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及处置办法。在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌。密切关注药物不良反应，一旦发生应立即对症处理并及时上报。

（五）人员管理：

1.应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治及以上职称；

2.配制和使用人员应根据情况选用一定的防护措施。孕妇或疑已怀孕者，应避免处理细胞毒药物。

（六）贮存管理

1.医院各药房抗肿瘤药物的存放应与药品储存要求相符，细胞毒药物要求有专柜或专区存放并有明显标识，不得

与其他药品混合存放，药名和外包装相似药品应有标识区分。

2.病房不得存放细胞毒性药物，现用现领。

3.化疗废弃物应放在指定的黄色塑料袋中，双层包装，并标明“化疗废弃物”，送至专门地点处理。

六、监督管理

（一）医务科、药剂科定期检查处方医师资质。

（二）加强抗肿瘤药物的不良反应监测。

（三）药剂科定期组织专家对抗肿瘤药物的临床使用情况进行督导检查，报医务科，反馈至使用科室，并对不合理用药情况进行干预，进行持续质量改进。检查情况纳入科室综合目标和个人考核。违反本办法者，1人次扣科室综合目标0.5分。

附：细胞毒药物外渗、溢出的处理

一、细胞毒药物外渗的处理

（一）一旦发现细胞毒药物外渗时，应立即停止输入，可保留针头接注射器，尽量回抽漏于皮下的外渗药物，然后拔除针头。

（二）发生化疗药外渗后要及时通知分管医师及护士。

（三）用0.1%利多卡因局部封闭，既可以稀释外漏的药液和阻止药液的扩散，又起到止痛作用，封闭液的量可根据需要配制（具体药物的处理参见《抗肿瘤药物特殊不良反应处置方法》）。

（四）外渗24小时内可以用冰袋局部冷敷，冷敷期间应加强观察，防止冻伤，冷敷可使血管收缩，减少药液向周围组织扩散。

（五）避免患者局部受压，外渗局部肿胀严重的对症治疗。

二、细胞毒药物在配置、运送时应配备专用用具，包括防护衣、鞋套、乳胶手套、口罩、毛巾、垃圾袋，当发生溢出时：

（一）如果患者的床单被< 5ml化疗液体或48小时内接受细胞毒药物患者的血液、呕吐物和排泄物等污染，应戴口罩、手套后将污染床单卷入干的床单里面，放入双层黄色垃圾袋内，按化疗废弃物处理。

（二）当溢出量≥5ml或药品破碎时，应立即穿戴个人防护设备（防护衣、鞋套、乳胶手套、口罩），将毛巾平铺于溢出液体上，完全吸收溢出液，清扫溢出区。

（三）如果人体接触到细胞毒药物，应立即用肥皂和大量清水彻底冲洗受污部位；如果手或手套严重污染，立即脱去手套，洗手；眼睛接触到细胞毒药物，应撑开眼睑用水冲洗受累的眼睛至少5分钟。

（四）污染物品、清扫用物均应按化疗废弃物处理。

第四篇：抗肿瘤药物市场分析

抗肿瘤药物市场分析

1肿瘤发病率概述

1.1世界肿瘤发病情况

据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍

流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

2抗肿瘤药物概述

2.1世界抗肿瘤药物概述

目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。

近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。

2.2我国抗肿瘤药物开发概述

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探

讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。

我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。

3全国样本医院用药分析

根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。

中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。

各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。

在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。

4抗肿瘤药物的研制与开发热点

据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。

目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。

4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物

在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。

我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；

(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。

除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。

其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。

结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。

4.2生物工程重组抗肿瘤药物

据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。

中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。

5抗肿瘤药物发展思考

癌症的发生是一个慢性过程，从正常到不典型增生，再到癌变，一系列的基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。人类经过几十年来的不懈努力，对恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从治标走向治本。预计，在临床上抗肿瘤药物的使用金额将随之增加，其所占用药总金额的市场份额也会有所增大。

第五篇：抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展

【摘要】综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，主要是细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物，其次还有新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。

【关键词】抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新时代。

随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗。

本文将主要从细胞毒类抗肿瘤药和以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物最新进展作一简述。新的细胞毒类抗肿瘤药

目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。但近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展，逐渐改善上述问题。美国国家癌症研究所与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段。

下面介绍一些已投入临床使用或临床II，III期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药。

1.1 拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯和依莲洛特肯,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。由于TOPO I 与DNA片断的共价结合及非共价复合物三维晶体结构已于最近阐明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重

TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔红霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。

1.2 微管蛋白活性抑制剂

微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇新剂型。

1.3其他

近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。临床试验中单药或与其他抗癌药（如5-FU）及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。第三代铂类抗癌药物奥沙利铂和萘达铂在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂

已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究已取得显著的进展，在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；SU-101已进入III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。

2.2 法尼基转移酶（FTase）抑制剂

正在进行临床前和临床研究的FTase抑制剂(FTIs)可分为：①法尼基二磷酸（FPP）竞争性FTase抑制剂。这类FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在进行临床前研究。②CAAX-competitive FTIs：现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特征的肽模拟物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突变的恶性肿瘤，其中Sch-66336已进入I期临床研究。

此外，还有肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂、肿瘤耐药逆转剂(RRA)、反义药物、基因治疗、端粒酶抑制剂等。

人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从表治走向根治。但由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，要达到真正治愈还需要有一个漫长的过程。

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