第一篇：无源植入性医疗器械货架寿命指导原则
无源植入性医疗器械货架寿命指导原则
2010-12-12 11:26
一、概述
医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险。为进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求，指导申请人/生产企业对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，特制订本指导原则。无源非植入性医疗器械有关货架寿命注册申报资料的准备可根据实际情况参照执行。
本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般性要求，未涉及其它技术要求。对于产品其它技术要求有关注册申报资料的准备，申请人/生产企业还需参考相关的法规和指导性文件。如有其它法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定，建议申请人/生产企业结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。申请者/生产企业应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。
三、基本要求
（一）货架寿命影响因素
影响医疗器械货架寿命的因素主要包括外部因素和内部因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素，但不仅限于以下内容：
外部因素主要包括：
1.储存条件，例如：温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等； 2.运输条件，例如：运输过程中的震动、冲撞；
3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；
4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；
5.包装，例如：在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命； 6.原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变；
7.其它影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。
内部因素一般包括：
1.医疗器械中各原材料/组件的自身性能，各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体
性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等；
2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用；
3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用；
4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等；
5.医疗器械中含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响；
6.无菌包装产品中微生物屏障的保持能力；
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素很多，生产企业不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素进行规避，但应尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。
需要强调的是，并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格的货架寿命，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严格的验证。对于以无菌状态供应的无源植入性医疗器械，生产企业应指定一个经过验证的确定的货架寿命。
（二）货架寿命验证过程
医疗器械货架寿命的验证贯穿该器械研发的整个过程，生产企业应在医疗器械研发的最初阶段考虑其货架寿命，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。
首先，生产企业要为医疗器械设定保证运输、储存和预期功效的货架寿命。其次，生产企业需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。如必要，还需进行实验室验证和调整生产工艺。
生产企业根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。如验证结果不能被生产企业所接受，则需对其进行改进，并于改进后重新进行验证。
最后，生产企业需要制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、运输和销售。
生产企业应认真保存医疗器械货架寿命验证过程中涉及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时提供详细的支持性资料。
（三）货架寿命验证内容 1.验证试验类型
医疗器械货架寿命的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
（1）加速稳定性试验
加速稳定性试验是指将某一产品放臵在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应
产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）； ：表观活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10eV/K）；t：绝对温度。
-4大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。
上述公式反应了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中，Q10一般设定为2。当生产企业对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。如生产企业在加速稳定性试验中设定的Q10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。
此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃。如生产企业在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦应提供详细的相关研究资料。
需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
（2）实时稳定性试验
实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放臵，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
实时稳定性试验中，生产企业应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行检测。由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：25℃±
2℃，60%RH±10%RH。
无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
2.验证试验检测/评价项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，生产企业均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
生产企业在试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于3个）对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。
3.进行验证试验的产品
医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。生产企业可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。
4.验证试验中采用的统计处理方法
生产企业应在验证试验方案中设定每一检测项目的检测样品数量以确保检测结果具有统计学意义，并在试验报告中提供相关信息。
（四）参考标准
建议医疗器械生产企业尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。附件中列举了可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准，但不仅限于所列内容。
（五）注册时应提交的技术文件
生产企业在无源植入性医疗器械首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料，一般包括以下内容：
1.与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架寿命、储存运输条件等；
2.生产企业在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告； 3.实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
4.如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
5.包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；
6.生产企业认为应在注册时提交的其它相关支持性资料。
生产企业可在申请注册产品的货架寿命技术文件中使用其生产的其它医疗器械产品的货架寿命研究资料及验证资料，但应同时提供二者在原材料、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）等与货架寿命相关的信息对比资料和二者在货架寿命方面具有等同性的论证资料。
四、名词解释
1.医疗器械（Medical Device）
生产企业的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其它相似或相关物品。这些目的是： — 疾病的诊断、预防、监护、治疗、或者缓解； — 损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿； — 解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持； — 支持或维持生命； — 妊娠控制；
— 医疗器械的消毒；
— 通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。其作用于人体体表或体内的主设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。（全球协调工作组织，Global Harmonization Task Force）。
2.植入性医疗器械（Implantable Medical Device）
是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自
然腔道中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后臵留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出。注：该定义不适用于有源植入性医疗器械。（全球协调工作组织，Global Harmonization Task Force）。
3.货架寿命（Shelf Life）
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。
五、参考文献
1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991
2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008
3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for
Non Active Medical Devices, T?V S?D Product Service GmbH, July 2008
4.化学药物稳定性研究技术指导原则 2005.3
5.王春仁，许伟，医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法，《中国医疗器械信息》2008年第14卷第5期
附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准
一、基本要求和质量体系标准
1.ISO 11607-1 最终灭菌医疗器械的包装第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统要求
2.ISO 11607-2 最终灭菌医疗器械的包装 第2部分成形、密封和装配过程的确认要求
二、包装系统试验方法标准
1.YY/T 0681.1-2009无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南；（ASTM F 1980）
2.YY/T 0681.2无菌医疗器械包装试验方法 第2部分：软性屏障材料的密封强度；（ASTM F 88）
3.YY/T 0681.3无菌医疗器械包装试验方法 第3部分：无约束包装抗内压破坏；（ASTM F 1140）
4.YY/T 0681.4无菌医疗器械包装试验方法 第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏；（ASTM F 1929）
5.YY/T 0681.5无菌医疗器械包装试验方法 第5部分：内压法检测粗大泄漏(气泡法)；（ASTM F 2096）
6.ASTM D 4169 运输集装箱和系统性能测试
7.ASTM F 1608 透气包装材料阻微生物穿透等级试验
三、包装材料标准
1.YY/T 0698.2-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第2部分：灭菌包裹材料 要求和试验方法;(EN 868-2)
2.YY/T 0698.3-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第3部分：纸袋、组合袋和卷材生产用纸 要求和试验方法(EN 868-3)
3.YY/T 0698.4-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第4部分：纸袋 要求和试验方法；(EN 868-4)
4.YY/T 0698.5-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷材 要求和试验方法；(EN 868-5)
5.YY/T 0698.6-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第6部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸 要求和试验方法；(EN 868)
6.YY/T 0698.7-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第7部分：环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌屏障系统生产用可密封涂胶纸 要求和试验方法；(EN 868-7)
7.YY/T 0698.8-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第8部分：蒸汽灭菌器用重复性使用灭菌容器 要求和试验方法；(EN 868-8)
8.YY/T 0698.9-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第9部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法；(EN 868-9)
9.YY/T 0698.10-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第10部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法；(EN 868-10)
第二篇：无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则
附件4：
无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则
一、前言
医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险。为进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求，指导申请人/生产企业对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，特制定本指导原则。无源非植入性医疗器械有关货架寿命注册申报资料的准备可根据实际情况参照执行。
本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，申请人/生产企业还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定，建议申请人/生产企业结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。申请者/生产企业应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。
三、基本要求
（一）货架寿命影响因素
影响医疗器械货架寿命的因素主要包括外部因素和内部因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素，但不仅限于以下内容：
外部因素主要包括：
1.储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等； 2.运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞；
3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；
4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；
5.包装，例如在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命；
6.原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变； 7.其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。
内部因素一般包括：
1.医疗器械中各原材料/组件的自身性能，各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等。
2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用。3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用。
4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等。
5.医疗器械中含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响。
6.无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素很多，生产企业不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素进行规避，但应尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。
需要强调的是，并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格的货架寿命，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严格的验证。对于以无菌状态供应的无源植入性医疗器械，生产企业应指定一个经过验证的确定的货架寿命。
（二）货架寿命验证过程
医疗器械货架寿命的验证贯穿该器械研发的整个过程，生产企业应在医疗器械研发的最初阶段考虑其货架寿命，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。
首先，生产企业要为医疗器械设定保证运输、储存和预期功效的货架寿命。
其次，生产企业需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。如必要，还需进行实验室验证和调整生产工艺。
生产企业根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。如验证结果不能被生产企业所接受，则需对其进行改进，并于改进后重新进行验证。
最后，生产企业需要制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、运输和销售。
生产企业应认真保存医疗器械货架寿命验证过程中涉及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时提供详细的支持性资料。
（三）货架寿命验证内容 1.验证试验类型
医疗器械货架寿命的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
（1）加速稳定性试验
加速稳定性试验是指将某一产品放臵在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
rdqdtAe/kt
r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）；：表观活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10-4eV/K）；t：绝对温度。
大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
((AATRTQTAATRT)10)10
AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。
上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中，Q10一般设定为2。当生产企业对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。如生产企业在加速稳定性试验中设定的Q10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。
此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃。如生产企业在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦应提供详细的相关研究资料。
需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
（2）实时稳定性试验 实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放臵，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
实时稳定性试验中，生产企业应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行检测。由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：25℃±2℃，60%RH±10%RH。
无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
2.验证试验检测/评价项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，生产企业均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
生产企业在试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于3个）对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。
3.进行验证试验的产品 医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。生产企业可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。
4.验证试验中采用的统计处理方法
生产企业应在验证试验方案中设定每一检测项目的检测样品数量以确保检测结果具有统计学意义，并在试验报告中提供相关信息。
（四）参考标准
建议医疗器械生产企业尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。附件中列举了可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准，但不仅限于所列内容。
（五）注册时应提交的技术文件
生产企业在无源植入性医疗器械首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料，一般包括以下内容：
1.与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架寿命、储存运输条件等；
2.生产企业在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告；
3.实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料； 4.如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
5.包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述； 6.生产企业认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。生产企业可在申请注册产品的货架寿命技术文件中使用其生产的其他医疗器械产品的货架寿命研究资料及验证资料，但应同时提供二者在原材料、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）等与货架寿命相关的信息对比资料和二者在货架寿命方面具有等同性的论证资料。
四、名词解释
1.植入性医疗器械（Implantable Medical Device）是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔道中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后臵留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出。（该定义不适用于有源植入性医疗器械）
2.货架寿命（Shelf Life）
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。
五、参考文献
1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TÜV SÜD Product Service GmbH, July 2008 4.化学药物稳定性研究技术指导原则 2005.3 5.王春仁，许伟，医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法，《中国医疗器械信息》2008年第14卷第5期
附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准
一、基本要求和质量体系标准
1.ISO 11607-1 《最终灭菌医疗器械的包装第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统要求》
2.ISO 11607-2 《最终灭菌医疗器械的包装 第2部分 成形、密封和装配过程的确认要求》
二、包装系统试验方法标准
1.YY/T 0681.1-2009《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》
2.YY/T 0681.2《无菌医疗器械包装试验方法 第2部分：软性屏障材料的密封强度》
3.YY/T 0681.3《无菌医疗器械包装试验方法 第3部分：无约束包装抗内压破坏》
4.YY/T 0681.4《无菌医疗器械包装试验方法 第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》
5.YY/T 0681.5《无菌医疗器械包装试验方法 第5部分：内压法检测粗大泄漏(气泡法)》
6.ASTM D 4169 《运输集装箱和系统性能测试》 7.ASTM F 1608 《透气包装材料阻微生物穿透等级试验》
三、包装材料标准
1.YY/T 0698.2-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第2部分：灭菌包裹材料 要求和试验方法》
2.YY/T 0698.3-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第3部分：纸袋、组合袋和卷材生产用纸 要求和试验方法》
3.YY/T 0698.4-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第4部分：纸袋 要求和试验方法》
4.YY/T 0698.5-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷材 要求和试验方法》
5.YY/T 0698.6-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第6部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸 要求和试验方法》
6.YY/T 0698.7-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第7部分：环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌屏障系统生产用可密封涂胶纸 要求和试验方法》
7.YY/T 0698.8-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第8部分：蒸汽灭菌器用重复性使用灭菌容器 要求和试验方法》
8.YY/T 0698.9-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第9部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》
9.YY/T 0698.10-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第10部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》
第三篇：无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则
无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则
一、前言
无源植入性医疗器械是由各种生物医用材料加工而成的产品，且大多风险高、生产工艺复杂，涉及多学科领域。该类医疗器械在注册时需要提供较多的技术支持性资料。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导申请人/制造商对该类医疗器械的注册申报资料进行准备，特制订本指导原则。
本指导原则系对无源植入性医疗器械的一般要求，除适用于一般意义上的无源植入性医疗器械外，还适用于与人体的骨、组织、组织液或血液接触，且符合以下两个条件或其中之一的医疗器械：一是接触时间大于30天；二是由可吸收/可沥滤材料制成。本指导原则未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需参见相关的指导原则。申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则系对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用于无源植入性医疗器械产品的注册申报。
三、基本要求
（一）境内无源植入性医疗器械产品注册申报资料要求
在按照《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械〔2005〕111号）对注册申报资料形式要求的基础上，建议申请人/制造商在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录，并在正文中编写页码；根据有关要求，申请人/制造商在注册申报时除按要求提交其他注册申报资料外，须同时提交两份注册产品标准，建议将该两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。
1．技术报告
（1）国内外同类产品动态分析，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、原材料、预期用途等方面的对比情况,以便于全面了解同类产品的国内外发展状况。
（2）对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适于人体使用的相关研究资料。
（3）产品分类与产品命名是生产者对产品的品种、型号、规格、基本参数和尺寸进行科学的归并和合理的分档，使其最大限度地满足用户多种多样的需要，也便于制造商组织生产，并作为设计和选用产品的依据。为了便于管理部门全面掌握上述情况，合理判断产品分类和产品命名的科学性与规范性，应在产品技术报告中明确产品分类及产品名称，并提供分类依据及产品名称确定依据。
（4）植入人体的各种材料必须对人体是安全的，不能对人体组织、血液、免疫等系统产生不良反应。因此，材料生物相容性的优劣应是无源植入性医疗器械研究设计中首先考虑的重要问题。建议制造商在注册产品技术报告中提供有关技术资料，以便于管理部门全面掌握其对产品安全性进行评价的情况。具体包括：
① 产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；预期与人体最长接触时间的确定依据及相关研究资料；明确是否含可降解材料，若含，则提供可降解材料的降解周期和降解产物的相关研究资料；
② 产品的所有组成材料（包括涂层、染料、黏合剂等）的基本信息,如:公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量、商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产医疗器械的支持性资料；若产品供货状态是保存在液体中，则提供保存液体的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；
③ 产品性能、结构（相应图示）与组成，应提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品型号、规格间的异同点；
④ 产品生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供产品加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等；
⑤ 对于使用前灭菌（消毒）的产品及可重复灭菌（消毒）的产品，应提供产品对推荐的灭菌（消毒）方法耐受性的支持性资料，及所推荐的灭菌（消毒）方法确定的依据。
（5）产品有效期（货架寿命）确定依据。产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，生产者在申报产品注册时应提供产品有效期（包括产品性能稳定性和无菌状态持续性的保证期限）的验证报告及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。
（6）产品使用寿命的研究资料。
（7）制造商认为应在技术报告中提交的证明产品安全有效所必需的其他资料。
2．风险分析报告
根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，制造商应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害以及由功能失效、维护及老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。
3．注册产品标准
（1）根据《医疗器械标准管理办法（试行）》的要求，注册产品标准应符合国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上, 制造商应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应是已经过验证的。
（2）注册产品标准应包括正文和标准编制说明。标准编制说明应包括下列内容：
① 与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
② 引用或参照的相关标准和资料；
③ 管理类别确定的依据；
④ 产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑤ 其他需要说明的内容。
（3）注册产品标准中，应明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明确材料牌号；给出产品相应结构图示、详细的规格尺寸。
（4）对于重新注册产品的注册产品标准，若制造商在原注册产品标准基础上进行了修订，制造商在申报产品重新注册时，应同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。
有些重新注册产品，虽然产品设计和适用范围均未发生改变，但由于国家/行业标准通过注册产品标准的引用而成为注册产品标准的组成部分，随着这些国家/行业标准的更新，其注册产品标准亦应进行相应的更新。
（5）申请人/制造商在申报过程中，按照补充资料通知单要求进行补充资料时，若对注册产品标准的内容进行了修订并提供了新版的注册产品标准，应同时提供说明标准变更前后对比情况的资料。
4．临床试验资料
（1）根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料。
（2）临床试验方案
① 临床试验方案中应明确疗效评价指标，且应采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，应采用临床常规疗效评价标准。
② 临床试验方案中试验样本量的确定应按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 为了保证得到科学、有效的疗效评价，应根据情况设置合理对照。
④ 为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照。
⑤ 试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准，如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验。
⑥ 试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
（3）临床试验报告
① 临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、型号、规格及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适用范围/适应证、禁忌证与注意事项。
临床适用范围/适应证仅限于已进行临床试验并得出具有统计学意义结论的范围/病种。
② 临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访，完成的随访病例是否均纳入统计。失访病例应明确失访原因。
③ 临床试验报告应提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据。
④ 临床试验报告应报告所有不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验器械的关系。对于所采取的措施应予以明确。5．产品说明书
（1）根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。
（2）产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应与临床试验报告保持一致。
（3）产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等信息应与产品技术报告所述一致。
6．质量跟踪报告（适用于重新注册产品）
（1）为全面了解已注册产品临床使用情况，建议制造商在质量跟踪报告中提供以下信息：已注册产品市场销售情况，包括产品销售量，如果产品型号间差异较大时,应提供不同型号产品销售情况；根据产品临床适用范围/适应证详述产品上市后临床随访情况；详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事件、投诉原因的分析与处理情况。
（2）为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议制造商详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
① 材料及材料供应商
② 加工工艺
③ 产品结构
④ 预期用途
⑤ 包装材料
⑥ 灭菌方式
若存在任何一种涉及产品的技术性变化，则制造商应提交该变化是否会带来新风险的详细论证与评价资料。
7．其他
医疗器械产品名称应规范。通用名称可以已发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称为依据。没有国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中无相应产品名称的产品，其命名应以体现产品技术结构特征、功能属性为基本原则，并应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》中有关规定。通用名称、商品名称、型号、规格的命名不应有重复之处，且申报资料中涉及产品名称、商品名称、型号、规格之处均应保持一致。
（二）境外无源植入性医疗器械产品注册申报资料要求
1．技术支持资料（适用于首次注册产品）
为了对申请注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，依据技术审评的需要，建议申请人/制造商在无源植入性医疗器械产品首次申请注册时提供产品境外上市批准时要求提交的技术支持资料（内容可参照境内产品注册申报资料中产品技术报告具体要求），作为境外上市批准文件的附件。技术支持资料应由境外产品制造商签章。
2．注册产品标准
（1）根据《医疗器械标准管理办法（试行）》的要求，注册产品标准应符合国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上, 制造商应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应是已经过验证的。
（2）注册产品标准应包括正文和标准编制说明。标准编制说明应包括下列内容：
① 与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
② 引用或参照的相关标准和资料；
③ 管理类别确定的依据；
④ 产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑤ 其他需要说明的内容。
（3）注册产品标准中，应明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明确材料牌号；给出产品相应结构图示、详细的规格尺寸。
（4）对于重新注册产品的注册产品标准，若制造商在原注册产品标准基础上进行了修订，制造商在申报产品重新注册时，应同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。
有些重新注册产品，虽然产品设计和适用范围均未发生改变，但由于国家/行业标准通过注册产品标准的引用而成为注册产品标准的组成部分，随着这些国家/行业标准的更新，其注册产品标准亦应进行相应的更新。
（5）申请人/制造商在申报过程中，按照补充资料通知单要求进行补充资料时，若对注册产品标准的内容进行了修订并提供了新版的注册产品标准，应同时提供说明标准变更前后对比情况的资料。
3．临床试验资料
（1）申请注册的境外产品需在国内进行临床试验时，应当按照《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料。
（2）临床试验方案
① 临床试验方案中应明确疗效评价指标，且应采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，应采用临床常规疗效评价标准。
② 临床试验方案中试验样本量的确定应按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 为了保证得到科学、有效的疗效评价，应根据情况设置合理对照。
④ 为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照。
⑤ 试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准，如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验。
⑥ 试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
（3）临床试验报告
① 临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、型号、规格及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适用范围/适应证、禁忌证与注意事项。
临床适用范围/适应证仅限于已进行临床试验并得出具有统计学意义结论的范围/病种。
② 临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访，完成的随访病例是否均纳入统计。失访病例应明确失访原因。
③ 临床试验报告应提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据。
④ 临床试验报告应报告所有不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验器械的关系。对于所采取的措施应予以明确。
4．产品说明书
（1）根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。
（2）产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应与临床试验报告保持一致。
（3）产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等信息应与产品技术报告所述一致。
5．质量跟踪报告（适用于重新注册产品）
（1）为全面了解已注册产品临床使用情况，建议制造商在质量跟踪报告中提供以下信息：已注册产品市场销售情况，包括产品销售量，如果产品型号间差异较大时,应提供不同型号产品销售情况；根据产品临床适用范围/适应证详述产品上市后临床随访情况；详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事件、投诉原因的分析与处理情况。
（2）为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议制造商详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
① 材料及材料供应商
② 加工工艺
③ 产品结构
④ 预期用途
⑤ 包装材料
⑥ 灭菌方式
若存在任何一种涉及产品的技术性变化，则制造商应提交该变化是否会带来新风险的详细论证与评价资料。
6．其他
医疗器械产品名称应规范。通用名称可以已发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称为依据。没有国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中无相应产品名称的产品，其命名应以体现产品技术结构特征、功能属性为基本原则，并应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》中有关规定。通用名称、商品名称、型号、规格的命名不应有重复之处，且申报资料中涉及产品名称、商品名称、型号、规格之处均应保持一致。
四、名词解释
植入性医疗器械(Implantable Medical Device)：是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔道中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后置留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出。注：该定义不适用于有源植入性医疗器械。
生物医用材料，或称生物材料（biomaterials）：是与人体相互作用，用以诊断、治疗、修复或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料；是与人类生命和健康密切相关的，对人体组织、血液不致产生不良反应的材料。
多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
第四篇：货架寿命指导原则
指导原则编号：ZT 2010□□□
无源植入性医疗器械 货架寿命指导原则
（征求意见稿）
二〇一〇年二月
目 录
一、概述..............................................1
二、适用范围..........................................2
三、基本要求..........................................2
（一）、货架寿命影响因素.............................2
（二）货架寿命验证过程..............................4
（三）货架寿命验证内容..............................4
（四）参考标准......................................8
（五）注册时应提交的技术文件.........................8
四、名词解释..........................................9
五、参考文献.........................................11
六、起草单位.........................................11 附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准.................12
无源植入性医疗器械货架寿命指导原则
一、概述
医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导申请人/制造商对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，特制订本指导原则。其他无源类医疗器械产品可根据实际情况参照执行。
本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般要求，未涉及其他技术要求。对于其他技术要求的注册申报资料的准备，还需申请人/制造商参考相关的法规和指导文件。如有其他法规和指导文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定，建议申请人/制造商结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。申请者/制造商应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等；
2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用；
3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用；
4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等；
5.如医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响；
6.无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差之后便造成器械失效。由于影响因素很多，制造商不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素均进行有效控制，但应尽可能将各因素对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。
需要强调的是，并不是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则没有必要确定一个严格的货架寿命。另外，当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严
1.验证试验类型
医疗器械货架寿命的验证试验通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
（1）加速稳定性试验
加速稳定性试验是指将某一产品放臵在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
rdqdtAe常数（0.8617×10-4eV/K）；t：绝对温度。
/kt
r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）；：表观活化能（eV）；k：波尔兹曼大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
AATRTQ((TAATRT)10)10
AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。
上述公式反应了加速稳定性试验中加速老化时间与对
时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
2.验证试验项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，制造商均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及测试结果判定标准。测试内容包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两方面。前者需包括所有与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学、生物相容性测试项目，如适用，可采用包装封口完整性测试用于替代无菌测试。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能的评价项目。其中，包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
制造商应在试验过程中应设立多个测试时间点（一般不少于3个）对医疗器械产品进行测试。可采用零点时间性能数据作为测试项目的参照指标。
3.进行验证试验的产品
医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。验证的医疗器械应包括连续生产的三个批次的产品。制造商可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验
性的评价资料，包装材料的生物相容性评价资料等；
（3）提供医疗器械说明书、标签及包装标识中与灭菌方法及货架寿命有关的内容；
（4）实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；
（5）由于实时稳定性试验的测试周期较长，如制造商未能提供充分的实时稳定性试验资料，且已完成了该医疗器械的加速稳定性试验，试验结果可初步证明其具有预期的货架寿命，则在该器械首次注册时可提供实时稳定性试验的方案和中期的验证报告，以及加速稳定性试验的试验方案和试验报告，制造商应承诺在医疗器械上市后继续开展并完成实时稳定性试验，并在重新注册时补充提交该试验报告。
加速稳定性试验的试验方案及试验报告中应提供试验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、加速老化参数、测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；
（6）包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；（7）制造商认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。
四、名词解释
1.医疗器械（Medical Device）
制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。
五、参考文献
[1] Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 [2] Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 [3] Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TÜV SÜD Product Service GmbH, July 2008 [4] 化学药物稳定性研究技术指导原则 2005.3 [5] 王春仁，许伟，医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法，《中国医疗器械信息》2008年第14卷第5期
六、起草单位
国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心
1分：灭菌包裹材料 要求和试验方法;(EN 868-2)2.YY/T 0698.3-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第3部分：纸袋、组合袋和卷材生产用纸 要求和试验方法(EN 868-3)3.YY/T 0698.4-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第4部分：纸袋 要求和试验方法；(EN 868-4)4.YY/T 0698.5-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷材 要求和试验方法；(EN 868-5)5.YY/T 0698.6-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第6部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸 要求和试验方法；(EN 868)6.YY/T 0698.7-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第7部分：环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌屏障系统生产用可密封涂胶纸 要求和试验方法；(EN 868-7)7.YY/T 0698.8-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第8部分：蒸汽灭菌器用重复性使用灭菌容器 要求和试验方法；(EN 868-8)8.YY/T 0698.9-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第9部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法；(EN 868-9)9.YY/T 0698.10-2009最终灭菌医疗器械包装材料 第10
第五篇：无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则
无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则（征求意见稿）
2007-12-14 09:00 概述
无源医疗器械产品实质上是经各种生物医用材料加工而成的产品。从这个意义上讲，无源植入性医疗器械就是指植入性生物医用材料，材料质量的优劣直接影响到产品的安全使用。
植入性医疗器械大多风险高、生产工艺复杂，而且涉及多学科领域。在注册申报时需要提供较多的技术支持性资料，因此，根据当前实际工作情况，迫切需要对该类产品注册申报资料进行规范。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导生产者对该类医疗器械的注册申报资料进行撰写，特制订本指导原则。
本指导原则涉及的是无源植入性医疗器械的一般要求，未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需要参见相关的指导原则。由于生物医用材料的种类不同，预期用途不同，加工工艺的复杂程度不同，本指导原则有些内容可能并不完全适用，企业可根据产品的实际情况，对适用的部分给予采纳，对不适用的部分给予合理说明。
本指导原则是在符合现行《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法》（试行）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》等相关规章基础上，根据无源植入性医疗器械的特点，对注册申报资料中技术报告、风险分析报告、注册产品标准、临床试验资料、产品说明书、产品质量跟踪报告等技术文件的撰写进行指导。随着对无源植入性医疗器械产品认识的不断深入，以及相关法规和标准的不断完善，这些内容也将随时调整。
二、境内无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
在按照?境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准?（国食药监械[2005]111号）对注册申报资料形式要求撰写注册申报资料基础上，建议在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录并在正文中编写页码；建议将两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。
（一）技术报告
1、国内外同类产品动态分析：包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、原材料、预期用途等方面的对比情况,以便管理部门全面了解同类产品的国内外发展状况。
2、对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体使用的相关研究资料。
3、产品分类与产品命名是生产者对产品的品种、型式、规格、基本参数和尺寸进行科学的归并和合理的分档，使其最大限度地满足用户多种多样的需要，也便于生产者组织生产，并作为设计和选用产品的依据。为了便于管理部门全面掌握上述情况，合理判断产品分类和产品命名的科学性与规范性，需要在产品技术报告中提供产品分类及分类依据，产品名称及其确定依据。
4、植入人体的各种生物医用材料必须对人体无毒性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。因此，材料生物相容性的优劣是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。材料在生产加工中可能引起机体反应的因素主要有：
材料中残留有毒性的低分子物质； 材料聚合过程中残留的有毒性的、刺激性的单体；
材料及制品在灭菌过程中吸附的化学毒剂和高温引发的裂解产物；
材料的酸碱度。
因此，建议生产者在注册产品技术报告中提供有关技术资料，以供生产者对其产品的安全性进行全面评价。具体包括：
⑴产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；可接受的最长接触时间的确定依据及相关研究资料；注明是否为可降解材料，若是，则提供降解周期和降解产物的相关研究资料；
⑵明示产品的所有组成材料（包括涂层、染料、粘合剂等）公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量，商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产人用制品的证明资料。若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；
⑶产品性能、结构（相应图示）与组成，需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点；
⑷产品生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本；
⑸使用前灭菌（消毒）的产品及可重复灭菌（消毒）的产品，需提供产品对推荐的灭菌（消毒）方法耐受性的支持性资料，及所推荐的灭菌（消毒）方法确定的依据。
5、有效期确定依据：产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如：稳定性试验，其目的就是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，生产者在申报产品注册时需要提供产品有效期的验证报告（包括：涉及产品性能稳定与无菌持续状态的保证期限）及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。
6、产品使用寿命的研究资料。
7、生产者认为应在技术报告中提交的证明产品安全有效所必需的其它材料。
（二）风险分析报告
根据YY/T0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护及老化引起的危害等方面，进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。
（三）注册产品标准
1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。
2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容：
⑴与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
⑵引用或参照的相关标准和资料；
⑶管理类别确定的依据；
⑷产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑸其它需要说明的内容。
3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
（四）临床试验资料
1、根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
2、临床试验方案
（1）疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
（2）临床试验方案中对试验样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
（4）为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
（5）试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；
（6）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
3、临床试验报告
（1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适应症、禁忌症与注意事项；
注：临床适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的病种。
（2）临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因；
（3）临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据；
（4）临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
（五）产品说明书
1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书；
2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临 床试验报告保持一致；
3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。
（六）产品质量跟踪报告（重新注册）
1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况，包括产品销售量；
2、根据产品临床适应症，详述产品上市后临床随访情况；
3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事 件、投诉原因分析与处理情况；
4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
⑴材料及材料供应商 ⑵加工工艺
⑶产品结构
⑷预期用途
⑸包装材料
⑹灭菌方式
若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
三、境外无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
（一）技术支持文件
为了对申请注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，依据技术审评的需要，建议申请者提供产品境外上市批准时要求提交的技术支持文件（内容可参照境内产品注册申报资料中产品技术报告具体要求），作为境外上市批准文件的附件。技术支持文件需要由国外生产企业签章。
（二）注册产品标准
1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。
2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容：
⑴与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
⑵引用或参照的相关标准和资料；
⑶管理类别确定的依据；
⑷产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑸其它需要说明的内容。
3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
（三）临床试验资料
1、在国内进行临床试验的境外申请注册产品，根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
2、临床试验方案
（1）疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
（2）临床试验方案中对试验样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
（4）为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
（5）试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；（6）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
3、临床试验报告
（1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适应症、禁忌症与注意事项；
注：临床适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的病种。
（2）临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因；
（3）临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据；
（4）临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
（四）产品说明书
1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书；
2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临 床试验报告保持一致；
3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。
（五）产品质量跟踪报告（重新注册）
1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质
量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况，包括产品销售量；
2、根据产品临床适应症，详述产品上市后临床随访情况；
3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事 件、投诉原因分析与处理情况；
4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
⑴材料及材料供应商
⑵加工工艺
⑶产品结构
⑷预期用途
⑸包装材料
⑹灭菌方式
若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
四、名词解释
1、植入性医疗器械(Implantable Medical Device)是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔口中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后置留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出（注：该定义不适用于有源植入性医疗器械）。
2、生物医用材料或叫生物材料（biomaterials），是与人体相互作用，用以诊断、治疗、修复或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料；是与人类生命和健康密切相关的，对人体组织、血液不致产生不良反应的材料。
3、多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
五、参考文献
1、《医疗器械监督管理条例》
2、《医疗器械注册管理办法》
3、《医疗器械临床试验规定》
4、《医疗器械标准管理办法》（试行）
5、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》
6、《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械[2005]111号）
7、《生物医用材料》
8、《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》
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