第一篇：我国新版GMP编写专家独家访谈
我国新版GMP编写专家独家访谈：这是一次质的飞跃
2011-02-15 医药经济报
生意社2月15日讯 新版GMP即将发布了，作为一个几乎全部修订过程的参与者，原四川省食品药品监督管理局副巡视员钟光德颇有感概：这一套中国新版GMP文本（包括通则、附录和已经脱稿的指南），从提出修订到文本上报，历经9年，凝结了包括管理部门领导、干部、国内外专家、全国同行共同的辛劳；也基本反映了修订者的初衷，表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的主流愿望。全国同行有理由期待，这次新版GMP的公布和实施，将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。
在钟光德看来，新版GMP对我国制药工业的发展无疑具有重大意义。在新版GMP的修订上着重排除了以往对GMP搭载的某些不属于它的内容，还原其主要针对质量风险控制体系的本源。新版GMP相较1998年版GMP，在内容上作了大幅度修订，在主体水平上略高于WHO的GMP标准，略低于欧盟标准，达到了当代国际GMP的基本水平。
四大板块凸显创新特色
概括起来说，新版GMP主要修改点体现在四大板块上：无菌药品部分、人员条件与要求、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制、制药工业验证技术。对于这四大板块，钟光德向记者逐一分析：
——无菌药品部分
这是新版GMP对1998年版GMP作实质性修改最多的部分。也就是需要相应改动硬件最多的部分。这包括环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准；将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范，对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求；在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。所有这些要求的实施，将从根本上改变我国无菌药品生产所面临的高风险现状。
——人员条件与要求
实施GMP的首要要素是人，人对GMP的适应性比GMP的其他内容都更为重要。国家食品药品监督管理局（SFDA）安监司的领导从起草工作的初始阶段就特别强调，在新规范中必须对各部门执业人员、各门类专业人员要作出明确要求。因此，新规范在通则中对执业人员的职能、职责作了明确而详细的要求，同时在各附录中对相应的专业人员的从业资质也作了对应性要求。
根据全国反馈意见，考虑到目前相当多的企业生产、质量负责人由于历史原因，无法达到本科学历的资质要求，同时，基于新版GMP颁布后是一部长期性的法规，需要人员素质在今后不断从整体上提高，逐步适当地提高生产与质量管理人员资质的要求是适宜和必要的。鉴于历史原因，现有部分负责企业生产质量的人员虽然学历不够，但由于多年从事药品生产管理工作，经验丰富，能很好履行生产和质量管理职责，保证产品质量。因此，在修订时采用具有“中级以上职称”等同“本科学历”的双轨制办法来解决这部分人员的资质问题。另外，考虑执业药师制度是SFDA大力推行的一项执业资格考试制度，经过10余年的时间，目前有近16万余名的执业药师（执业中药师），为体现执业药师的地位和作用，本次修订时，也将执业药师纳入生产和质量管理人员资质条件之一，这也为自学成才的人员提供了发展空间，符合中国国情。
在人员部分，质量受权人受到人们的关注。起草小组为使这一用语适应国际GMP的通常含义，将列入新版GMP的质量受权人界定为受法人代表授权，全权对产品质量负法律负责，是药品生产企业产品质量的第一责任人，对企业产品是否放行具有最终决定权；而产品放行人则是判断产品是否放行的具体执行者。新版GMP的这一要求，与欧盟GMP原意基本一致，对产品质量的法律责任明确了具体承担者。
——与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制
这是新版GMP较1998版GMP作出重大增加的内容。在通则的第一章总则和第二章质量管理中，就以GMP的终极目标内容列出。
总则第二条关于GMP是“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的界定，实际上已延伸至产品的设计阶段。体现了“产品质量源于设计的”现代理念。换句话说，新产品在设计阶段就已存在质量风险的，则不能获得批准，也不能投入生产。
而一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，这是GMP不可动摇的根本要求，也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。新版GMP将这一准则贯穿到它的全部内容中。任何药品生产企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性，全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。新版GMP一旦正式实施，意味着所有GMP检查员对确保这一准则实现拥有绝对的裁量权。对这一执法节点，有关各方都应形成共识，保持一致的行为。这是需要提请注意的关键性条款。
——制药工业验证技术
尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。早在1990年，美国FDA高级雇员施存博士在对中国首批GMP检查员作的现场检查培训结束时，给检查员们的赠语是：“验证、验证，还是验证”。至今仍然让我们留下极其深刻的印象。
在验证理念上，我们与发达国家存在显著差距。起草小组在梳理反馈意见时，发现不少意见其实是针对具体问题寻求答案的。而这些问题只要经过认真的验证是可以获得解决的。新版GMP在这方面为实施者留下了不少空间，这需要加以注意。新版GMP设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。希望我国企业下决心脚踏实地的掌握验证技术，与国际接轨首先从验证开始接轨，尽快缩短与发达国家的距离。
科学设计改造计划是关键
钟光德认为，我国制药企业应该充分吸取实施1998版GMP时在设计与硬件投入方面的经验与教训，要在真正深入理解、消化新版GMP后再确定改造计划，一定要注意避免盲目性，避免重复出现曾经发生的问题。
这就要求企业和设计单位需要更新观念，新版GMP要求绝不是1998年版GMP的简单升级，而是一种质的飞跃。在新版GMP实施之际，钟光德给国内企业提出了一些善意的提醒：
针对《新GMP征求意见稿（专家稿）》公布以后看到的一些问题，建议企业和设计方要注意以下几方面的问题：
由于一些企业的GMP证书在新版GMP公布前已到期，按哪个标准进行设计改造，使企业面临选择。在这交替时段，从设计上反映出较多问题：
——在设计职业素养、理念方面
1）习惯用很短的时间把前期设计（概念设计和初步设计）完成，通常是把主要精力投入到施工设计上。甚至是把施工图完成后再来讨论方案的完善性，造成一系列被动。
2）将1998版GMP改造时的旧图纸稍作改动就作为现在的初设方案。
3）未充分研究、思考具体品种的要求，没有工艺板块概念，习惯采用传统的直肠式工房对设布局，形成人、物高频率对流交差（采用直肠式布局，好画图，省事），但目前，就连医疗机构的高危病房都不采用这种设计模式了；国外的现代设计，通常是一个板块一层楼面（或一个相对独立的平面，以尽可能防避连锁式的循环污染。风险度越高的产品，越需要做这类设计考虑）。
——在工艺平面布局的科学性与合理性方面
1）依然存在盲目提高洁净度级别的问题。
2）重要控制区布局的合理度不高。如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的区域、无菌装配或连接操作的区域、产品灌装（或灌封）、封装、压塞、扎盖，灌装前无法除菌过滤的药液或产品配制，冻干过程中产品处于未完全密封状态下的运转，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放及其处于未完全密闭状态下的运转等操作区（间）的布局、分配等方面，与新版GMP的理念和要求存在差距。
3）盲目设置B区的缓冲保护间。
4）进入B区的更衣程序花样较多，退出程序未设计或设计得比较勉强。
5）混料操作间的设置是难点，未见到理想的突破方案；或者根本不设混料间。
——一些在1998版GMP设计时存在的问题，如布局浪费、工房配置不合理、库房设计随意性等依然存在。
钟光德特别提醒：“设计单位是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，在一个设计项目中，不可能投入太多精力帮助生产企业在投资硬件改造的过程中，同时改进生产工艺、降低成本。1998年GMP改造中，一些企业对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工，造成不少遗憾和失误。希望这个教训不要在实施新版GMP中再次发生。”
让钟光德感到有点遗憾的是，目前还没有见到国内企业提出的初步设计方案中，采用现代科学手段，如物理流体力学、空气动力学、现代建筑学、现代工业设计的板（模）块原理，大型计算机系统运用于厂房和工艺布局的案例。此外，钟光德表示，国产设备要适应实施新版GMP的需要，还存在一个磨合的过程。
第二篇：专家访谈提纲
《昭通市篮球裁判队伍的现状分析与对策研究》访谈问卷 尊敬的裁判员：
您好!我是曲靖师范学院体育学院2011级硕士生雷世松，现在导师王宁梅副讲师指导下进行《昭通市篮球裁判队伍的现状分析及发展对策研究》毕业论文设计。您是本领域的专家，为了使本研究更具合理性、实用性和科学性，在此研究过程中迫切需要您的宝贵观点与意见。希望您在百忙之中给予帮助，您的帮助是我完成论文的关键，请您认真填写。对您的支持表示衷心的感谢！
访谈问卷采取不记名填写方式，问卷所涉及的填写内容一律保密！
专家访谈提纲
（1）您认为昭通市体育相关部门的领导对篮球裁判工作是否重视？
（2）您认为昭通市篮球裁判的相关政策法规是否完善？如果不完善，是哪方面不完善？
（3）您认为昭通市篮球裁判员的等级与数量情况是否合理？是否存在其他方面的问题？对于解决这些问题，可否给出您适当的建议。
（4）您认为昭通市篮球裁判员的培训情况是否合理？是否存在其他方面的问题？对于解决这些问题，可否给出您适当的建议。（5）您认为昭通市篮球裁判培训的监管力度是否足够？（6）您认为昭通市篮球裁判的知识结构、学历情况能否满足篮球事业发展的需要？
（7）您认为昭通市篮球裁判执裁场次的安排情况是否合理？是否存在其他方面的问题？对于解决这些问题，可否给出您适当的建议。
（8）您认为昭通市篮球裁判的心理素质情况能否适应昭通市篮球事业发展的要求？
（9）您认为昭通市篮球裁判的后备人才培养方面情况如何？如果有不足之处，是哪方面存在不足？
第三篇：专家访谈类容
院感
1.手卫生：定义、洗手时刻、洗手时间、“两前三后”与“三前四后”分别是什么部门或机构提出的？
“两前三后”是世界卫生组织（WHO）提出；
“三前四后”是我国“手卫生规范”提出（即接触患者前、进行清洁（无菌）操作前、用药及配餐前、接触患者后、接触患者周围环境或物品后、接触血液或体液后、摘手套后）
2.职业暴露（针刺伤）处置流程； 3.《传染病防治法》颁布（1989年）、修订（2004年）、实施时间（2004年12月1日）？法定传染病的分类及报告要求？乙类传染病按甲类管理的有哪几种？各类传染病请列举两种。
4.标准预防定义，它与普遍预防比较，各自针对的对象有什么区别？（标准预防针对所有病人，而普遍预防针对的是感染病人）
5.医疗废物分类，每类举例； 6.医院感染定义；
7.医院感染暴发及疑似医院感染暴发定义、报告时限； 8.多重耐药菌的管理；
9.排名前五位病原菌名称；ICU鲍曼不动杆菌产生的两大主要原因（手卫生不规范及抗菌药物不合理使用）；抽血培养的时机（寒战）；
10.血液污染台面后的处理流程（吸湿材料祛除可见污染、消毒湿纸巾覆盖30分钟、清洁）
科主任访谈
1.科室的医护人员数量，人员结构
2.本科室专业纵比、环比，不断发展不断壮大情况
3.质控指标、目标的完成情况，无论是科室管理整体架构，还是重点工作关键环节的具体管理措施，均应了然于胸。突出汇报支撑材料充实，成效显著的工作
2.科主任对科室成效显著的工作，通过PDCA案例汇报的内容要清楚，应急预案演练人员的角色承担等，点评意见具体。
3.患者“十大安全目标”、“平安医院九点要求”、“卫生行业九不准”，应知应会内容
4.“危急值”、“不良事件”“非计划再次手术”“用血审核”等流程，对没有把握的数据一定不要作答，告诉专家可以立即找到正确答案的出处
第四篇：GMP缺陷整改要求编写指南
药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则
为进一步提高药品生产企业实施药品生产质量管理规范（简称“GMP”）的水平，指导企业采取有效措施对现场检查发现的缺陷进行整改，规范企业改正方案的撰写，根据《浙江省药品生产质量管理规范认证管理实施办法》，特制订本指导原则。
1．改正方案的基本要求
1．1．企业应在现场结束后10个工作日内，将改正方案上报浙江省药品认证中心，同时抄报企业所在地市局。
1．2．改正方案应由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关的风险分析评估、（拟）采取的整改措施及完成时间。正文部分可以是文字描述，也可以采用表格的形式进行说明。附件部分应是对正文部分进一步解释说明的证明性材料。
1．3．改正方案应内容完整、表达清楚，文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。
2．改正方案撰写的具体技术要求 2．1．正文部分 2．1．1．缺陷的描述 2．1．1．1．企业需改正的缺陷不仅仅是检查报告中缺陷条款的内容，还应包括现场检查报告其他部分涉及的缺陷内容，如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等。
2．1．1．2．应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。
例：企业关于7901项缺陷的描述：仓库员工（xxx）在2009年8月11日接受一批XX胶囊（批号：20090101）的退货时，未严格按文件执行企业退货和收回程序，退货产品接受处理记录内容不全，退货来源、数量均未记录。
2．1．2．原因分析
2．1．2．1．应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。
2．1．2．2．对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析： 涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。
涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。
涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员 的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。
2．1．2．3．根据原因分析的结果进而确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。
例：检查组缺陷描述：口服固体车间部分计量器具（温湿度计、压差计等）计量合格证上无编号，不能追溯；原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上。
企业原因分析：现场检查时发现口服固体车间部分温湿度计、压差计计量合格证上无编号，主要是质量管理人员管理不到位造成。负责计量器具的为新招聘人员，由于培训不到位，平时工作疏忽，未对该车间的计量器具进行校验登记，主管也未对此项工作及时监督检查，造成该缺陷。该缺陷产生为系统原因，涉及培训、员工对该岗位工作的胜任程度和质量管理部门的有效监督。
原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上，该仓库温湿度计均经过校验，并在有效期内。经了解，可能是由于仓库人员在某次搬运时碰到温湿度计，掉落损坏，未及时发现。质量部门将仓库所有的温度计都进行了检查，其余均正常。该缺陷为偶然发生个例。
2．1．3．风险评估
2．1．3．1．应对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估，评估至少应包括以下内容： 该缺陷带来的直接后果； 该缺陷可能发生频率的高低；
该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品； 该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响； 该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险； 风险的高低程度。
2．1．3．2．风险评估结果认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。
2．1．4．（拟）采取的整改措施
2．1．4．1．（拟）采取的整改措施应包括修正措施和预防措施。
2．1．4．2．修正措施
企业应根据原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的根本原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如考虑相邻批次、其他车间相同工序等，提出对缺陷采取的修正行动或拟采取的修正行动。
2．1．4．3．预防措施
对有可能再次发生的缺陷应提出明确的预防措施，以防止此类缺陷的再次发生。2．1．5．（拟）采取的整改措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。
例：检查组缺陷描述：091026批灵芝药材未标明产地、采收加工日期。（4002）
企业整改情况：当时企业和供应商口头说定，未有书面合同规定。采取措施：
1、在采购合同上明确产地（相对固定）。
2、仓库验收人员在填写台账、货位卡上要求写明产地、采收加工日期，并把产地和采收纳入质量控制要求。
3、对其他购进中药材也进行相关检查。
实施部门及责任人：采购部，陈XX；仓库：李XX；质量部,王XX；完成时间：2010.4.15 2．2．附件部分
2．2．1．企业应在附件提供所采取的产品控制措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容。2．2．1．1．风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。
2．2．1．2．涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。
2．2．1．3．涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。
2．2．1．4．涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。
2．2．1．5．涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的方案或计划。
2．2．1．6．涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的研究验证方案。
2．2．1．7．涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的说明材料。
2．2．1．8．涉及标识的，应提供改正后反映标识状况的照片或其他证明性材料。
2．2．1．9．涉及验证的，应提供相应的验证报告。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的验证方案。
2．2．1．10．涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验方案或稳定性试验结果。
2．2．1．11．涉及有关许可证明的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。
第五篇：资深检查员论文(专家谈GMP)
目 录
1.药企实行GMP的自律和他律
陕西省食品药品监督管理局 张荣玉……………………………………… 1 2.关于GMP认证检查员的几个话题
四川省食品药品监督管理局 钟光德……………………………………… 4 3.GMP飞行检查、证据收集合法性
四川省食品药品监督管理局 陈利中……………………………………… 9 4.GMP认证现场检查与药品质量标准、市场监督协同性的思考
海南省 蔡小惠………………………………………………………………11 5.药品GMP检查中的认识与体会
广东省 顾宝康………………………………………………………………18 6.浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧
广东省食品药品监督管理局审评认证中心 丁德海………………………20 7.大容量注射剂GMP认证中有关问题探讨
广东省食品药品监督管理局 王丽平………………………………………29 8.对药品生产企业检验实验室规范化管理的思考
广东省食品药品监督管理局 毕军 黄坤斌………………………………32 9.十年磨剑——浅议《药品生产质量管理规范》的实施及功绩
山东省食品药品监督管理局 汤万培………………………………………38 10.对我国实施GMP二十年的几点认识和体会
山东省食品药品监督管理局 杜建国………………………………………43 11.药品GMP认证现场检查管理探讨
福建省食品药品监督管理局 黄怀元………………………………………49 12.药品生产企业通过GMP认证后建立切实有效的监管机制的几点体会 浙江省绍兴市食品药品监督管理局 邵水娟………………………………53 13.一番耕耘 几多收获——中国药品GMP20周年回眸
浙江省食品药品监督管理局
苏志良……………………………………56 14.坦陈 GMP 无锡市药学会 谢博生………………………………………………………59 15.中国特色的社会主义道路和中国特色的GMP认证制度
江苏省药学会 陈振飞………………………………………………………63 16.我国实施药品GMP的回顾与展望
江苏省药品认证管理中心 刘凤珍…………………………………………69 17.成果 理性 建议――我的感悟
江苏省食品药品监督管理局 刘晓梅………………………………………76 18.使命和责任——纪念我国药品生产质量管理规范发布20周年 上海市食品药品监督管理局 谈武康………………………………………82 19.浅谈用科学发展观统领黑龙江制药事业发展
黑龙江省食品药品稽查局 乔振宽…………………………………………86 20.亲历《药品生产质量管理规范》实施20年
北京市药品监督管理局 刘燕鲁……………………………………………90 21.GMP现场检查和认证标准的商榷
中国药品生物制品检定所 董关木…………………………………………92 药企实行GMP的自律和他律
我国推行药品GMP工作已二十年了。从引进GMP概念到推行GMP认证，目前已取得阶段性成果。通过推行GMP，提高了我国制药企业的管理水平和药品质量；绝大多数企业新建了生产厂房或对原厂房进行了改造。有95%以上的生产设备得到了更新换代，生产自动化水平不断提升，产品质量明显提高。改变了我国药品生产企业原来的多、小、散、乱的状况。在完善硬件更新改造的同时，逐步建立了系统性的管理软件，提高了企业管理人员和职工的专业素质和质量意识，实施药品GMP已成为药品生产企业的永久话题。我国推行GMP起步晚，药品生产企业实施GMP的认识和理解上存在一定差距，出现了重硬件，轻软件，重认证，轻管理的现象。许多药品生产企业是在“模仿”GMP，而不是将GMP真正的含义贯穿于本企业的生产和质量管理的实际中；这就需要药品监管部门及GMP认证检查员在现场进行GMP检查时，严格按照GMP检查标准检查，同时督促引导药品生产企业逐步完善实施药品GMP，提高对GMP实质的认识，加快我国 GMP与国际接轨的进程。本文就药品生产企业如何自律和药品监督管理部门如何进行他律提出建议，期望对进一步提高企业实施GMP水平有所帮助。
一、自律。就是企业主动地、自觉地坚持按照药品GMP管理企业，坚持规范化生产。明确企业是药品质量第一责任人理念。在实际中，有些企业认识不到药品生产执行GMP的重要性，在本企业实施GMP过程中，为认证修建厂房，更换设备、制定文件，在实施GMP过程中缺少主动性和自律性。主要表现为：一是厂房设计与本企业的产品工艺不相适应，设备购置与生产规模不匹配；对厂房、设备的日常维修保养不重视，缺少相应的运行、维修、保养记录；认证前突击补填记录。企业应认识到厂房、设备是药品生产的基础保证，厂房、设备不完善，难以保证药品的正常生产和产品质量。国外推行GMP从厂房设计就严格要求。二是不重视人员的培训，把人员培训认为是GMP认证需要的一种形式。制定的培训计划空泛，或计划不落实；培训时间安排仓促，培训内容简单，培训不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个内容，考核一个题目。而没有认识到在药品生产中最活跃的生产力要素是人。高素质的人才，不是仅指高学历，而要具有与企业文化融合的思想和敬业精神，掌握与本企业实际相结合的理论和操作技术的专才。三是对验证的认识不足，验证是保证药品质量均
一、稳定性的重要实验手段。通过验证证明药品生产操作控制可行性和稳定性，工艺参数规定合理性，检验方法可靠性，保证产品质量。而多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。盲目性是不明白验证的目的是什么，在选择验证项目和控制参数脱离本企业的实际，“模仿”其他企业或一些参考资料。应对性是为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。企业应把验证工作融入到产品研发中去，在研发过程中融入GMP意识。这是国外药企的普遍做法。四是文件制定脱离实际，将“泊来”文件变更文头，与本企业的实际管理情况形成“两张皮”，在复认证中常看到企业的文件很少修订，仅变更签字日期和版本号，而内容仍然粗糙且操作性差。生产管理中仍不能脱离经验和习惯管理，缺乏用文件和制度管理的意识；各种记录内容填写与文件规定不相符；将文件变成实施“GMP”和认证检查的“行头”。五是对实施GMP是全过程监控认识不足。药品生产的全过程监控是实施GMP的精髓。只有对每个过程，每个环节都严格“规范”操作，才能保证药品质量的稳定和均一。“合格的药品是生产出来的，而不是检验出来的”指导思想应贯穿始终。有些企业仍然注重的最终检验；如无菌制剂生产；在前工序各环节对微生物及尘粒污染的控制和要求较松，以最终灭菌或除菌过滤为理由，不作过滤前微生物负荷数的控制及验证，无菌产品的风险性增大。口服制剂以非无菌和风险性小而放松清场和清洁工作。在物料管理中认为只要成品质量合格就可不作全检，对物料的使用过程缺少复核。六是忽视自检工作。企业要把GMP贯穿于药品生产管理全过程，经常组织自检是很有必要和有意义的。QA是企业自检的主要责任者。有些企业忽视QA人员的配置和培训；QA人员对药品生产从厂房、设备、物料贮存、生产、检验、环境控制、验证的每一环节的控制要点及要求应熟知，而国内多数企业配置的QA人员素质较低，有个别企业在认证检查时有QA人员，认证检查结束则做其他工作。因而企业在认证检查时出示的自检计划和自检记录及报告，表面含义较多，非企业的真实做法。国外企业QA人员素质要求较高，并经常定期不定期的到生产过程的各个环节、岗位，按照GMP及本企业的各项规章制度进行检查，并经常组织各部门自检或部门之间互检，使企业的生产运作始终遵循GMP。以上现象的主要原因是企业意识不到规范生产的重要性；只注意到眼前小利而忽视了企业的长远发展。实施GMP管理，企业是要投入一定的人力、物力、时间，但对企业的生存和发展有着本质的意义。企业应明白以规范保质量，以规范促发展的含意，应以自律为主，建立有效的内部监督机制，确保已制定的管理制度，操作文件有效执行，主动并坚持实施GMP管理。
二、他律。就是药品监管部门和GMP现场检查的规范管理。药品生产企业仅有自律是不够的，必须有药品监管部门制定的法规及现场监督规范其行为，这就是他律。监管部门在对企业进行监管时，不仅要严格，更要规范。监管不规范，就无法建立长效的监管机制，监管更要坚持科学化。科学监管就是要以科学理论为依据，结合实际的人性化管理。药品监管部门在制定、执行法律、法规、政策应符合科学理论。比如进行GMP认证现场检查，既要严格执行检查标准，更要理解每一检查标准的意义，只有理解每一检查标准的含义，检查员在评定时才能做到公平、公正。现场核查不仅对企业在药品生产管理中实施GMP做出公正评价，也应对企业在实施GMP过程给予督促和指导。因此要求检查员的政治素质和专业知识有较高水平，在对企业进行评价时应抓住品种生产过程中的重要环节和关键控制因素，不能仅从字面上主观地、教条地理解检查条款。建议国家认证管理中心对一些在现场检查中容易产生歧义的检查条款作出统一的解释。如人员是以学历为主，还是以实际管理和生产经验为主；注射用水是80℃以上保温，65℃以上循环，二者均必达到，还是保证其中之一并采取措施保证水质即可；物料的取样室的环境洁净级别是与物料生产的环境洁净级别要求一致；还是与使用的环境洁净级别一致。我国GMP副录（98版）原料药的生产环境洁净级别，除无菌分装剂的原料要求精、干、包在100级洁净环境进行操作外，其他原料药的生产环境洁净级别为300000级。在实验室设置方面，除中心检验室、研发实验室、中药标本室、留样观察室外，中间品检查室是否必须与药品生产区分开；岗位操作法与标准操作规程的内容实质区别是什么等，以便在检查中结合我国国情统一认识，推进我国GMP的发展。建议国家局将飞行检查，跟踪检查制度化。飞行检查、跟踪检查不仅针对出现问题的企业，对其他企业也应定期进行跟踪或飞行检查。美国FDA对认证过的企业每二年进行重新审计，值得我们借鉴。
（陕西省食品药品监督管理局 张荣玉）
关于GMP认证检查员的几个话题
自我国对境内药品生产行为实施GMP认证制度以来，对执行检查工作的GMP认证检查员（下文简称检查员）就一直存在着一些话题。虽然这些话题并没有见诸媒体或系统内的文章、文件，但却一直受到相关各方（如管理层、管理相对人、社会相关层面）的热切关注。其中有的话题有些敏感，但又难以回避。作为我国GMP检查员从产生、成长到形成的亲历者之一，笔者在此出几个话题来抛砖引玉，以期引出更多真知灼见，或许能有益于检查员队伍的长远建设。
一、检查员的法律定位
这是一个带有根本性的问题。对于一个在全国范围实施的行政行为，追遡其法律内涵已越来越显出它的必要性。我这里用“法律定位”而没用“法律地位”就有这层意思。
1、检查员产生的历史过程。考察检查员的法律定位，需要回顾检查员产生的历程。中国的第一部《药品生产管理规范实施指南（1985年版）》是由中国医药工业公司在1985年与《药品生产管理规范》一并发布并要求企业实施的。从严格的法律意义上看，这实际上是一个行业的自律性规范，它有行业指导意义而没有任何行政约束力，也未对实施的情况进行过行政性检查。但它具有半官方的影响力。
1992年中华人民共和国卫生部发布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订版），并随即派出第一批检查员对自愿申报GMP认证的药品生产企业开始做认证检查。卫生部的规范尽管是试行文本，但已属政府部门的行政规章，具有法律意义。这是GMP在法律含义上带转折意义的升华。此后，因众所周知的原因，当时的国家医药管理局发布了GMP达标规范性文件，同时明确引入了分剂型进行达标检查的概念与范畴。卫生部、原国家医药管理局先后组织了第一批检查员培训。
原国家医药管理局发布的GMP达标标准在法律意义上还只是一部国家级的行业性规范，但其组织的达标检查却是一种政府性的行政行为。因而从这个意义上看，这两个部门派出的检查员都隐含着行政性执法检查的成分，只不过还没有获得法理意义上的确认和定位。在实际发展中，这两部分检查员成为了国家食品药品监督管理局GMP检查员的前身，而现有的GMP检查员队伍是在此基础上发展形成的。
所以，我国GMP检查员是随着国家推行实施GMP认证制度而产生的，而有关GMP检查员的法律定位却明显滞后。在有关检查员的规定性文件尚未出台之时，原国家药品监督管理局根据越来越重的工作需要，先后于2002年12月9日(国药安[2002]441号)、2003年1月28日、2003年6月2日及2004年5月25日正式公布了四批共490名国家GMP检查员名单。但在实际认证检查中，已公布的检查人员不少已经脱离了这项工作；而从事这项工作的人员，相当部分没有获得检查员证书。之后，国家食品药品监督管理局于2005年9月9日发布了《药品生产质量管理规范认证管理办法》，其中第六章“检查员管理规定”中首次列出了八条对检查员的产生条件、责任、纪律要求的描述性规定。这些规定本质上属于一般性行政文件，不属于法规文件。国家对境内药品生产实行GMP认证制度是中华人民共和国《药品管理法》中载明的法定制度，政府的相关实施过程属于依法行政。显而易见，上述一般性文件规定不仅在发布时间上滞后而且达不到与法律相应的能量要求。这种法能的滞后性，事实上弱化了认证工作的总体效应和实际操作。
2、检查员法律地位的确立。鉴于GMP认证制度是对药品生产行为的法定制度，因而明确GMP检查员的法律地位就显得非常必要。按照国家依法行政的规定，GMP检查是一项执法行为，因而GMP检查员应该属于严格意义上的执法人员。他们除了必须遵从国家对所有执法人员共同要求外，还应拥有特定行业在法理意义上的规定。包括资质、专业技术等级确定、职能、责任、义务、管理、考核与培训、罚则等方面。没有这样的法律界定或者将这种界定弱化，我国的GMP实施会很难迈进世界先进行列。对几种说法的看法。
说法一：GMP认证应是第三方认证，应像ISO9000体系认证检查那样，由企业自愿申请。
对这种说法，笔者至少现在还不能赞同。如前所述，GMP检查是一种行政执法检查行为，其前提是监督认证对象认真严格执行《药品管理法》，若将此行为定义为第三方认证，就需要修改现行《药品管理法》的相关内容。再则，ISO9000体系认证作为国际通用规则，是针对所有行业，对特定行业仍应遵从其自身的规则，它并不排斥GMP认证的强制性，二者可以结合进行而不是互相取代。其三，发达国家尚未将GMP认证第三方化，相反，在职业化方面日益成为一个成熟、完善的平台。鉴于此，现在和将来一个时期中，GMP认证检查仍是一种行政执法行为，第三方化的条件、时机尚不具备。现在需要强化的是GMP认证制度的法制化程度。
说法二：既然GMP认证检查是一种行政执法行为，检查人员就不应该再领取认证检查补贴。因为所有检查人员都是公务人员（事业单位的技术人员也应视作公务人员），每年都由财政部门拨付了行政经费，再领取补贴不符合财务规定。
这种说法已成为越来越现实的问题。加之国家对GMP检查员补贴没有明确统一标准规定，各地执行起来也五花八门，个别地方甚至将其作为违规补贴加以审计。
从原则上看，这种说法是正确的，取消这种补贴应该成为一个需要努力实现的目标。但这种说法还仅适用于职业检查员队伍。对于目前的GMP检查员队伍，一旦取消这种补贴，很可能会导致GMP认证检查无法实施。
如前所述，现有检查人员在法律意义上尚不具备职业性，管理上存在分散性，执法水平具有不稳定性；管理层希望抽调高素质、高水平检查员与队伍实际供求不足存在着日益突出的矛盾。在这种状况下若不辅以必要的经济手段必然会出现矛盾扩大化的结局，这是不容忽视的。
而从财务管理的基点上分析，这种补贴存在其合理性。GMP认证检查较其他一些检查具有下述特征：
（1）有较高的技术含量。检查员需要有足够的相关专业知识。现场判断要有坚实的技术知识作支撑。这种专业执法能力除了在公务平台上取得外，尚需要有较多的个人投入与付出。
（2）检查人员除了完成本单位的份内工作之外，还要被抽调执行检查任务，而后者往往与其本职工作没有直接联系，检查员在全国、全省的交流性检查实际也可以看成是本职工作的延伸，领取适当的补贴符合社会主义“多劳多得”的分配原则。
（3）每次执行现场检查具有相当大的劳动量，包括全国、全省范围的长距离行程，检查范围及被检企业厂房的大小，员工专业素养的高低等都会使检查员付出相当的劳动量。因此检查员若不具备适应的身体条件就难以完成检查任务。
（4）存在接触有毒有害物质或环境的可能，基于这一特殊工作性质，认证检查人员应享有与企业同类特岗人员的劳保待遇。
（5）应享有工作地区类差补贴。
基于上述理由，财政部门应在调研的基础上对GMP检查员的补贴做出统一规定，以解决目前存在的标准不统一，缺乏依据的现象。
二、GMP认证的现场检查方法
目前，我们还没有在国内看到过一本关于GMP认证检查方法方面的专门著述。许多培训班也没有教员作专门讲述，实践中也无定式。现实中，检查员进入现场后，除按既定程序开展检查工作外，其认证方法的采用基本上是基于个人的知识面、专业深度和一般性习。检查组对自身所用的方法通常没有太多的感受，但受检者尤其是接受过多次检查（包括接受过国外检查）的，自然会产生一些负面的评价。我们已经走到现在，理应对自己的检查方法做些反思，若能引起有见地者深入研究，形成系统性的成果，将是对这一事业的贡献。下面做一个大致的划分，受到知识和经验局限此划分也许不准确，权作抛砖引玉。
第一类：询问检查型
这类检查是在迅速了解并把握企业基本申报资料的基础上，就所认证的范围从首次见面程序开始，就针对关键环节、要害问题进行询问；直到现场查核，对所关心的问题也毫不放松。这种检查显示出专业娴熟，线条清晰，胸有成竹，在首次见面中就能发现关键薄弱环节，并且能在现场进行实证性检查，找准并归纳出问题的根源和本质。
对这类检查方式，若在检查气氛把握上过于凝重，受检者会很紧张，精神上会一直处于“是不是犯大错误了”的状态之中，直到最后交换意见才得以解脱。
第二类：查证核实型
这种方式的特点是对所认证范围有明确的概念和基本框架，针对受检者软件、硬件按认证标准逐条比对检查。通常是，问得不多，以核查并经实证确认为主。这种方式忠实地履行检查标准条款的要求，逐点逐环节对照通过。但由于现行检查标准中一些条款具有一定弹性，且也不可能囊括企业生产活动的一切细节，因而可能会产生一些歧义。当然，在这种情况下通常是检查员处于主导地位。
第三类；咨询指导型
这种类型是少数，但影响面很大。其基本特点是，熟悉检查标准各项条款，了解一些工业生产情况，按自己已有的知识程度对受检者边检查边指导，指示企业该这样做或那样做。极个别的还高高在上，摆出一副救世主架式。这种指导如若正确，当然对企业有利；但若是一己之见，并含有差误，且不贻误一方？！有两个众所周知的个案，虽不是笑谈，但也不能说与这种“指导”无关：一是我国制药企业中的生产状态标志门类曾是世界上最多的；二是人净部分的设置也呈多样格局，等等。再加上设计单位、咨询公司的一些见解，我国GMP实施的实践中一度泛出一种形而上学的风气。对此，社会各界颇有微词。这应当是一个教训。
上述类型的检查方式在实际操作中可能还有交叉，笔者的归纳或许比较片面，不准确。但作为我们必须使用的方法，确实值得探讨、研究。能够在实践中不断总结，形成一套科学、规范、实用的认证检查方法，对许多新检查员来说非常重要。事实上，不少新检查员仅仅经过一次培训就参加检查，真是免为其难。
三、关于建立GMP检查员资质标准
综上所述，我国GMP检查员从产生到队伍初成，已经历了近20个年头，进一步走向职业化是一种必然趋势，也完全符合科学发展观的核心精神。因此，应当考虑建立GMP检查员资质的国家标准，及时将GMP检查员纳入规范的、法制化的管理轨道。
在我国，已有不少专门行业早就将检查员纳入标准化管理的轨道，如航空、旅游、环保、消防、电力、货运、工程质量、标准化等。其中涉外饭店星级评定的检查员制度，已经实现了与国际接轨。笔者在国外考察时，有位同行老总问：中华人民共和国GMP检查员资质标准在那里可以查到？笔者无言以对。最近，美国FDA很快会对世界各国直接向美国出口药品的制药企业派驻职业检查官员，这种动向也促使我们要加快这一课题的发展进程。笔者在此只是提出问题，尚不能加以展述，所涉及的更多专项内容有待丰富和完善。
以上所言，属一孔之见，投求切磋，若有谬误，文责自负。
(四川省食品药品监督管理局 钟光德)
GMP飞行检查、证据收集合法性
《药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
从2004年7月1日起，我国生产化学原料药和药品制剂的药品生产企业，必须要通过GMP认证，但近年来，部分药品生产企业通过GMP认证后，质量责任意识淡薄，法制观念不强，不能正确处理企业利益与公众利益，未严格按照药品GMP规定组织生产，个别企业甚至擅自改变生产工艺、违法使用非药用原辅料、滥用消毒防腐剂等，给药品安全带来严重隐患。为了保证药品质量，国家食品药品监督管理局于2006年4月发布了《药品GMP飞行检查暂行规定》。药品GMP飞行检查主要是针对涉嫌严重违反GMP规定的、有群众投诉举报的和有不良行为记录的药品生产企业。两年来，国家食品药品监督管理局和各省（市、自治区）食品药品监督管理局组织开展了有针对性药品GMP飞行检查，对检查出的违法违规行为，药品监督管理部门依法给予了行政处罚，及时发现和纠正药品生产企业违反药品GMP生产行为，吊销了少数严重违法违规企业的《药品生产许可证》，强化了药品生产监督，企业生产行为得到规范，药品安全保障水平进一步提高。同时也澄清了部分举报不实的问题。但在飞行检查中，发现有的检查员忽略现场证据的收集，也未考虑证据的有效性，如收集的证据当事人未签字或盖公章，有的证据也未注明取证时间等，喜欢按照认证检查评定标准条款按部就班的进行检查，作出的评定意见不准确，这给实施行政处罚的药品监督管理部门带来困难，有的可能因事实不清、证据不足无法实施行政处罚。
证据是司法裁判的基础和核心，是记录过去已经发生事实的载体，同时也是我们药品监督管理部门判断当事人是否违法违规的基础和核心。国务院310号令《行政执法机关移送涉嫌犯罪案件的规定》第四条规定：行政执法机关在查处违法行为过程中，必须妥善保存所收集的违法行为有关的证据。国家食品药品监督管理局2003年发布的《药品监督行政处罚程序规定》第二十一条明确规定：凡能证明案件真实情况的书证、物证、视听材料、证人证言、当事人陈述、检验报告、鉴定结论、调查笔录、现场检查笔录等，为药品监督管理行政处罚证据。
检查员在收集证据时，应注意证据的有效性，并妥善保存所收集的证据，防止丢失，注意保密，检查员不得私自复制留存证据。调取的证据应当是原件、原物，调取原件、原物确有困难的，可收集复制品（复印件），当事人应在复制品上注明“与原件一致”、“与原物相同”字样，并注明取证日期、经办人、盖单位公章等。为了进一步强化药品生产监督管理，不断完善飞行检查的制度，提高检查员的综合素质。笔者建议国家食品药品监督管理局应进一步加强对检查员《行政处罚法》、《药品监督行政处罚程序规定》等法律法规的培训。
(四川省食品药品监督管理局 陈利中)GMP认证现场检查与药品质量标准、市场监督协同性的思考
GMP实施多年来，执行企业从被动要求实施到主动遵循规范，监督部门从表观形式的监督深入到内部管理的考察，双方都经历了学习提高的过程。
但是，怎样更有效地监督药品质量、促进制药业规范有序地生产，是我们应该再思考的问题。（包括现场评定标准涵盖面、药品质量标准缺失、市场监督评价与认证结果不挂钩）
一、谈谈原料药的现场检查
原料药的生产工艺因其化学结构的不同而特定，而它的质量标准又与其生产工艺、给药途径密切相关。因此，生产工艺必须经过审批，质量标准必须针对特定的生产工艺制订。当原料药的质量标准与其生产工艺不匹配时，忽略这一点，GMP认证的评定结论就可能失去科学支点。
1、合成工艺过程使用一类溶剂问题
从19927年12月24日起，ICH的《Q3C杂质：残留溶剂指导原则》就正式生效，在美、日、欧盟实施。《中国药典2000年版》开始收载“有机溶剂残留量测定法”；《中国药典2005年版》修订为“残留溶剂测定法”。
上述规定中对于“一类溶剂”（苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷）均提出“应该避免使用”；同时，严格规定了它们的残留量限度（不可避免使用时）。国家药品注册管理部门的“关于现报品种中残留溶剂的相关问题及处理建议讨论会会议纪要”提出，对于“一类溶剂应尽量避免使用”；在制备工艺中使用了“一类溶剂”的品种，无论是在哪一步使用，都必须提供经可靠方法检测溶剂残留量的研究资料，证明其残留量符合中国药典或ICH的限度规定；若在申报临床阶段，则应进一步研究替代溶剂，在申报生产时提出；若在申报生产阶段，则应将“一类溶剂”订入质量标准，并经省药检所复核检验，合格后方可批准生产（但审批部门会同时提出，建议进一步研究替代溶剂，改进工艺）。也就是说，对近年注册的品种，我国已经跟上ICH的要求，对溶剂残留问题、尤其是对“一类溶剂”的使用，持审慎态度。
但是，在GMP认证现场检查时，我们看到，有些上市多年的品种合成工艺过程使用“一类溶剂”，但是其质量标准却没有规定检查溶剂残留量。
例如，《中国药典》收载的品种“桂利嗪”（血管扩张药），现场检查发现合成时使用强致癌物“苯”，属于“一类溶剂”，但是其质量标准中没有规定“苯”的残留量检测。
这是“药品质量标准缺失”的突出例子。严格地说，该品种的质量标准已经不足于监控药品的安全性，而安全性却是我们监管部门追求的最起码要求。
问题是，象这样的品种，GMP认证现场检查，即使发现存在“质量标准关键项目缺失”，又能怎么办？不通过认证？那怎样评定？照样通过认证？那么这样执行“生产质量管理规范”是不是忽略了“安全有效”这个宗旨？
2、改变起始原料问题
随着化工产业的兴旺，药物合成的部分工序（尤其是多步反应品种）被转移到化工厂，其结果是，在原料药厂缩短了合成路线、减少了硬件投入和减排压力。
但是，对于监管部门而言，看到这些实际上“改变了原料药合成起始原料”的动作，应该做何反应？默认？允许？还是不允许？
如果允许，那么前期（中间体）合成的工艺如何保证按照经批准的工艺进行？怎样监督？ 如果对原料药前期合成的工艺不关注，那么最后的药品质量保证怎样落到实处（工艺改变了质量标准不变则形同虚设）？
3、改变化合物纯化、结晶的溶媒问题
有些上市多年的品种，原料药生产厂家或者为了提高收得率、或者为了提高临床疗效（改变晶型）等原因，改变了原料药的纯化工艺、或改变了重结晶的溶媒。但是，这些改变，厂家不申报，监管部门不关注，最后就直接影响制剂的安全性。假如在制剂监测时发现，扳子打在制剂厂家，人家还不服。
例如，阿奇霉素，厂家申报的质量标准中规定监测残留溶剂是“乙醇”，而实际用于最后析晶工序的溶媒是“丙酮”，结果药检所按照质量标准检验“乙醇”，必然是“符合规定”，但其“丙酮残留量”呢？那就不得而知了。
因此，即使原料药的合成路线没有改变，最后改变了重结晶的溶媒，也不能忽视。
二、药物制剂的认证
1、原料药等级问题
注射剂的原料药必须符合其制剂的质量要求。但是，这些年来，有不少品种由于其原料药的国家标准没有注射级（用）的，而注册审批部门照样批准其注射剂的生产，结果造成厂家们使用口服级原料药生产注射剂。虽然这当中一些厂家申报了原料药“精制工艺”（自制成注射用级）、以内控标准控制精制后原料药的质量，但我们发现许多厂家实际生产时没有经过原料药精制，就直接投入注射剂的生产。
典型的品种是“注射用盐酸克林霉素”、“注射用阿奇霉素”等。
现场检查时我们曾提问这个“精制”问题，有的厂家声称制剂生产过程的“活性炭吸附”，就是等同于“精制”。显然，这是混淆视听、偷梁换柱的陈词。我们知道，药品制剂生产过程使用“药用炭”目的主要是脱色、除去热原；而原料药的“精制”工序，通常是利用合成目标物在两相（溶媒）中溶解度不同或目标物在某种溶剂中的溶解度随温度变化有明显差异进行的重结晶，在此过程除去水溶性杂质、脂溶性杂质，同时，去除水分和残留有机溶剂，收集目标物的理想晶型。
因此，制剂生产过程“活性炭吸附”根本不能等同于“原料药的精制”。
另外，还有些原料药虽收载于国家标准，但不是“无菌粉”，而注射用粉针剂却需要该原料药的无菌粉，结果又是有“料”却没有国家标准。例如“碳酸氢钠”。
问题是，认证现场检查，发现这些问题如何定论？如何认定这些原料药的合法性？对没有国家标准、没有文号的品种却允许其生产（精制），怎样实施监督？怎样保证质量可控？
2、注射用粉复方制剂工艺的无菌混粉问题
对于注射用粉复方制剂而言，工艺过程有个“混粉”工序。众所周知，这个“混粉”工序必须保证无菌，因为是2种无菌粉的混合，之后是无菌分装制成注射用粉复方针剂。
现在的普遍情况是，由于无菌粉混合工艺要求较高（环境和设备），制剂厂家干脆买进“混粉”。由此带来的问题是，“混粉”（原料药混合体）没有国家标准、没有批准文号，假如我们可以忽略“混粉”的质量标准问题（参照成品制剂标准控制），那么允许原料药厂家生产和出售它没有批准文号的“混粉品种”，是不是与法规相悖呢？
甚至有的原料药厂家只能生产“混粉”中的一种原料药，却另外买入另一种原料药，专门生产“混粉”，供应制剂厂家。我认为，此种情况应该不仅质疑它的质量可靠性，还要质疑它的生产及销售的合法性。
国家局2006年9月“国食药监安2006-514号”文（关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复）中规定，使用该原料药混合粉的制剂生产企业，应按照《药品注册管理办法》的有关规定，应提出变更申请……。
这个文件给出的信息是，东瑞虽然只有混粉中两种原料药各自的文号，但它可以生产并出售这两种原料药混合粉（即混粉不需要文号，混粉也不需要有国家标准）。
另一方面，这个文件没有明确，所谓“制剂生产厂家应提出变更申请”，是申请变更生产工艺，还是申请变更原料药来源？按照现行法规，前者的批准部门是国家局，后者的批准部门是省局。
或可以认为，对于制剂厂家，省略了“混粉”过程，只做“无菌分装”，在线工艺过程是不同了。对不对？若认为对，则需申报改变工艺。
已上市的注射用复方粉针剂并不只有“注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠”一个品种。因此，我们应当还要关注其他类似品种。
3、剂型相同但给药途径不同的药品安全性问题
在以往的认证现场检查中，我们比较注意的是整个生产线的状况，比较容易忽略的是，同一条生产线上的不同品种由于给药途径的不同，安全性的要求会不同；但这时药品质量标准的常规监控一般无法及时发现问题；而“清洗验证”往往也不能完全解决问题。
现场检查时我们时而看到，在同一条生产线生产的、同样是注射剂，但是，有的是“仅供肌内注射”、有的是“静脉注射”，而无论是生产厂家、还是我们的某些检查员都忽略了“给药途径不同”这个关键点。这是一个明显的安全隐患。
上海华联制药厂的“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”、“注射用硫酸长春新碱”都是抗肿瘤药，在同一车间生产，给药途径都有“静脉注射”。容易被忽略的是：“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”既可以“静脉注射”也可以“鞘内注射”；而“注射用硫酸长春新碱”虽然可以“静脉注射”却因其周围神经系统毒性大而“仅用于静脉注射”。
这起由于不同给药途径的2种药物交叉污染导致的严重药害事件，应该给我们每一个检查员、给我们监管部门敲响警钟，提醒我们高度关注类似的药品生产状况，提醒我们高度关注类似生产线上的微量残留、甚至痕量残留药物导致的安全性风险的评估。这样的品种，建议考虑，应该避免使用同一设备接触药物，以保证安全性。
尤其是，我们的药品质量标准、GMP认证评定标准中对这种安全隐患都没有明确的限制项目。所以，必须在生产设备硬件上消除交叉污染的机会。
三、辅料问题与内包材问题
1、辅料问题
我们知道，《中华人民共和国药品管理法》规定，“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”。
《中国药典2005年版二部》专门收载了73种药用辅料，并在凡例中规定的“制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定，本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准”。
但是，由于目前还有许多辅料尚未纳入批准文号管理，以致于药典的上述规定往往无法得以落实。
甚至，有的辅料虽然我们监管部门已经纳入批准文号管理，而它同时可用于食品行业，因此不少药品生产企业为降低成本就购买食品级的辅料，放弃选用价格高的药用级辅料。例如，乳糖、蔗糖等。
现场检查时我们还发现，有的品种使用国家药典已经收载的辅料“十二烷基硫酸钠”，是上海牙膏厂生产。
还有，与上述原料药等级问题类似的是，已上市的注射剂中也存在使用非注射用级辅料的问题。例如，冻干注射剂使用口服辅料作为冻干支架，这也是与《中国药典》的规定不符的，存在明显的安全隐患。尤其不能忽略的是，作为冻干支架的辅料的处方用量往往数倍、甚至数十倍于主药，因此，辅料的安全性明显影响制剂安全性。
《中国药典2005年版二部》中的药用辅料标明“供注射用”的，只有“甘油”。
2、内包材管理问题
国家局自2002年以来分期分批组织制定发布了113项药包材标准，又于2006年发出“关于进一步加强药包材监督管理工作的通知”（国食药注2006-306号），提出“特别要加强监督用于注射剂的药包材（如塑料输液瓶、多层共挤膜输液袋、药用丁基胶塞等）”。
但是，我们也注意到，与药品原料药的质量标准相比，药（内）包材的质量标准和管理要求比较低，而药（内）包材处方组成又相当复杂。内包材的质量控制缺位的话，同样严重影响药品质量。
例如，中检所胡昌勤主任等的研究报告指出，“药用丁基胶塞中检出21种挥发性成分”，这些组分若是未被完全化学键合的反应剩余物，经制剂生产过程的清洗、灭菌，就可能迁移到胶塞表面，造成药粉（液）的污染（抗生素注射用粉针剂多个品种的澄清度问题就是证明）。再有，药包材（主要指注射剂的内包材）的生产批号的确定也还比较随意，不能符合“药品制剂质量溯源”的需要。
我们在现场检查时发现，药用玻瓶的生产批号（或称编码）各式各样，多是与生产时间没有明显相关，制剂厂家经常把同时进货的玻瓶作为一批。但是，这样的“抽样检验”结果有多少科学性？样本的代表性科学吗？我们不得不思考这些问题。
四、与市场监督的协同之必要
国家监管部门对药品流通领域的监督常用方法是“评价性抽验”和“日常监督抽验”，国家抽验计划由省级以上药检所承担检验任务，检出不合格的品种就列入国家药品质量公报，定期公布。
GMP认证现场检查要求的是生产线在动态下实施检查，以往关注较多的是厂内管理状态。但是，我们的GMP认证与国家药品公报所公示的药品质量信息似乎没有协同性。
我们发现，曾经有过这样的例子，认证现场检查某厂评定结论为“通过”后不久（不足一月），国家药品质量公报上就公示其产品抽验不合格，可是这个企业却照样被认定通过认证。这个例子表明，我们监管部门的认证现场评定与市场监督缺乏协同性、系统性。
还有这样的例子：GMP认证检查组对某企业现场检查，未发现严重缺陷，发现的少数几条一般缺陷中对其质量部门有“检验原始记录不够完整”的评价。但是，该企业的这条生产线的品种当年被省药检所几次抽验（2个品种多个批次）不合格，并上报省局。问题是，检查组长知道这个信息，但却认为与GMP认证无关，视而不见（其实显而易见该企业的质量保证体系已被证明出现严重问题），现场检查评定结论是“通过”。
这说明了，GMP认证与监督抽验等监督手段需要协同，才能将监管部门的职能履行到位。同时，也说明了，检查组作为国家监管部门派出的技术评定小组，组长的技术水平和政策水平、以及综合辨析能力决定了现场检查结论的科学性合理性。结 语
综上所述，药品的监管需要系统的协同性、技术的可靠性、管理的科学性。因此，我们药品GMP认证的最后评定，需要与药品质量标准的内在控制要求协调，而药品质量标准又需要与生产工艺的科学性合理性协调；GMP现场检查还应与被检查企业的上市药品质量监督动态结果协同起来，才能体现国家监管部门履行监督职能的严肃性、权威性。(匆匆成文，仅供参考）(海南省 蔡小惠)药品GMP检查中的认识与体会
2000～2003年上半年有幸受国家药品监督管理局药品GMP认证中心委派，参与对药品生产企业的药品GMP认证检查，在全国各地共检查了30多间药品生产企业，学到了不少企业贯彻实施药品GMP的知识，同时也有不少感触与体会。有相当部分企业为了赶在规定的时间内通过药品GMP检查，取得药品GMP认证证书，千方百计地投入资金进行硬件改造，与此同时抽调人力编写软件资料，学生应付高考式的紧张投入药品GMP改造工作，在一定程度上推动了药品GMP的贯彻实施，但也给我们留下不少值得思考的问题。认证检查只是一种手段，目的是将实施药品GMP变为企业的自觉行为。很多检查员在检查中发现企业在实施药品GMP过程中，存在“两张皮”情况，很值得探究与思考。
一、企业全体员工的素质，特别是企业领导与技术骨干的综合素质高低是企业贯彻实施药品GMP优劣的决定因素。应将人员培训，提高各类各级人员的素质放在一个突出的位置，提高企业全员实施药品GMP的自觉性。
国家药监局每年举办1～2期“中央党校式”的药品GMP高级班，学员来自全国大、中型企业的领导与骨干和各省、市药品GMP检查员，分批轮训。省、市药监管理部门以培训中小企业领导、骨干和地、市药品GMP检查员为主；各地、市药监部门负责对所辖药品生产企业的骨干与员工进行培训。各类药品生产企业应将对全体员工的培训制度化，将实施药品GMP的优劣同晋升、工资、奖金挂钩，每年定期向当地药监管理部门上报全员培训情况。通过上述举措，不断提高企业人员的法律、质量药品GMP意识。
二、企业的管理水平决定着贯彻实施药品GMP的优劣，而贯彻实施了药品GMP，则会使管理上个新台阶。
在药品GMP认证检查中，我们都会感到一些大的企业集团，如“华北药业”、“石药”、成都的“地奥”这类大型制药企业由于管理水平较高，贯彻实施药品GMP也较好，检查中发现的缺陷也较少，相比较中、小企业缺陷就多，有些还通不过。还有些企业领导反映，未实施药品GMP前，总是睡不好觉，担心一些安全隐患，现在实施了药品GMP，都有了明确的职责分工，不担心了、觉好睡了，管理上了一个新台阶。
总结一些企业贯彻实施的经验与做法，大都是重点抓了下列几个关键问题：
1、订好各类机构、各级人员的职责，做到职责分工不缺项、不漏项；人人有专职，事事有人管；不交叉、不重叠，各司其职，“铁路警察，各管一段”。
2、严格各项管理制度和操作规程，定期检查执行情况，并进行奖惩。
3、企业定期或不定期地做好验证工作。凡重要原辅料的变更、关键设备的更换、生产工艺变更及变换生产新品种时的工艺、设备清洗等都要先及时地验证，对空气净化系统、工艺用水系统及主导生产品种的工艺进行定期的回顾性验证。
4、每年定期进行严格认真的自检，作出评价，针对存在问题及时改进，并将自检结果与改进措施报当地药监部门。省、地、市药监部门对企业自检情况每年也进行抽查。
三、将药品GMP认证检查、换证工作与企业关、停、并、转结合起来。各地、市药监管理部门对辖区内药品生产企业贯彻实施药品GMP的情况进行摸底排队，对贯彻执行药品GMP不力的企业做到心中有数，确定关、停、并、转的对象与计划。
四、建议今后药品GMP检查中贯彻“日常化、经常化、简化、细化”的原则。在贯彻实施药品GMP中，药品生产企业应指定专人负责管理此项工作，将实施药品GMP工作日常化，成为员工的习惯。地、市、县药监管理部门将检查药品GMP工作经常化，及时发现问题及时解决。国家及省、市药监部门在复查换发认证证书时，对被检查企业的重点突出问题，检查时应细化，找出症结所在。对一般性问题或条款要简化，不苛求，做到从总体上把握企业实施药品GMP情况。
（广东省 顾宝康）
浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧
药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。一个高水平的现场检查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性作出客观公正的评价，也必然推动企业提高实施GMP的水平，促进企业强化生产过程控制，始终如一的生产出合格的产品。
在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。
下面结合本人和其他检查员的实践，粗浅的谈谈现场检查的方法和技巧：
1、多听
（1）听所在地药监局的汇报。（2）向企业各方面人员了解情况。（3）必要时向供应商和客户了解情况。
2、多看
（1）接到通知以后就开始看相关的检查项目及检查指南，看相关剂型的生产要求、工艺流程、环境要求以及生产、质量文件、物料等管理要点。
（2）按照检查方案的要求对环境、生产车间、仓库公用工程、化验室等每个环节一项不漏地检查。
（3）对每个环节的检查必须检查到位﹙如地漏、下水等﹚。（4）看标准文件、批生产记录、仓库的验 收、入库出库记录等。（5）对以往现场检查的记录也必须认真的阅读。（6）查阅文件和记录应注意的事项
a 要核实现行文件的有效性，了解工作岗位程序文件的使用、文件的执行、文件的更改管理等情况。
b 查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录如：明显涂改、编造、事后补记的记录，应作为客观证据，并追查。案例：
关于玻瓶线输液批生产记录日期不一致的问题：
某企业玻瓶生产线于2005年11月使用天然胶塞生产氯化钠注射液（规格：500ml：25g）时，批生产记录的生产日期写为2005年6月12日，批号写为05061201。但批生产记录中的工器具滤器清洗灭菌记录可明显看出11月4日被改为6月12日，经与有关人员核实，承认11月4日是真实生产日期。
c 查阅记录时，可核实现场观察、面谈等获取的信息的真实性。
d 查阅记录需注意连续性线索，对相关记录作连续性检查，较容易发现接口问题。e 查阅文件和记录应采用公正、随机、有代表性的抽样原则，选取有代表性的样本进行检查。
(7）现场查看的区域： a 库房； b 生产区域； c 实验室；
d 稳定实验室及留样间； e 水处理站； f 公用设备； g 更衣室……(8)现场查看的作用：
a 用来判断受检企业在实际工作中是否遵守文件要求，生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求;b 有利于发现问题及分析问题的产生原因，有利于检查受检企业是否存在违反《药品生产质量管理规范》的缺陷。
3、多问
（1）问什么－问与本次现场检查相关的问题。（2）问谁－向直接相关和间接相关的人发问。
（3）怎么问－依据不同对象以及不同的问题采用不同的问话方式。（4）提问的方式： a 开放式提问； b 封闭式提问； c 探索式提问； d 三种提问结合法：（5）开放式提问：
要求面谈对象解释一些内容，需要能得到较广泛的回答。a 对于自检，公司的文件是怎么规定的？ b 今年的自检是怎么安排的？ c 怎么控制自检过程？ d 谁参加了自检？
e 这些自检的记录保存在那里？
（6）探索式提问：
围绕检查主题，展开讨论以便获得更多的检查信息的提问方式。
a 一步造粒机上的温度控制是关键的工艺参数吗？如果是关键的工艺参数，要不要进行控制？
b 传递窗传递物品时，需要紫外线照射15分钟，但我没有看到计时钟，请问员工怎么来控制照射的时间？
（7）封闭式提问：
可以用“是”或“不是”就能回答的提问方式。
a 有一个验证管理程序吗？
b 这个程序是经过批准的吗？
c 这台设备要不要进行验证？
d 你们的返回产品处理程序没有对返工处理的产品进行复检的规定，对吗？（8）三种提问结合法：
对不熟悉的工艺、设备等，应先让企业相关人员讲解，从中发现其关键的质量控制点，然后要求相关人员回答是怎样控制的，然后提问相关人员对关键工艺参数是否做了控制，进一步检查文件是否做了规定，看批生产记录是否有记录。（9）提问时应注意的事项： a 提问的目的要明确，时机要恰当。
b 提问时，表达要求准确、清楚、层次分明、逻辑性强。
c 提问的方式要根据现场检查需要合理选择，提高现场检查的效率。
d 注意观察面谈对象的神态表情，与面谈对象建立平等的、真诚的和友善的关系。e 努力理解面谈对象的回答，不说有情绪的话。
4、多写
（1）详细记录缺陷发生时间、地点、具体情节、相关人员等。（2）记录需要进一步核实的事项。（3）记录询问及回答的主要内容。
（4）记录现场检查和资料审查时发现的问题
5、顺向检查法
即自上而下的检查方法。从上一生产工序﹙或工作环节﹚追踪到下一个工序或下几个工序，从物料追踪到成品。
案例：使用已过有效期原料药
某企业原料药亮氨酸（批号：2004092204）、山梨醇（批号：E026Z)、谷氨酸（批号：04080901）、盐酸精氨酸（批号：04080289）、盐酸赖氨酸（批号：2004101008）已过有效期，但在2006年7月至12月期间，仍用于生产复方氨基酸注射液，共27批，其中，19批成品已销售，库存八批。本案例从物料追踪到成品。
6、逆向检查法
即自下而上的检查方法。从下一生产工序﹙或工作环节﹚追踪到上一个工作环节。案例:在非GMP车间安排药品生产
某公司存在未经药监部门许可在157医院小药厂外加工板蓝根颗粒的情况。如批号20060102板蓝根颗粒。该公司仅生产了50件，利用外加工板蓝根颗粒分装了231件。本案例是先查财务往来账、成品账，后查生产工序。
7、横向检查法
即检查与本企业有供销关系的供应商或客户的资料，看物料和成品去向是否符合规定，进行审核供应商审核的情况。
8、复查法
（1）对企业例次接受检查，特别是近期接受检查存在的缺陷进行复查，相当一部分企业存在整改不彻底的问题。
（2）对物料或成品数量进行复核。
9、统计分析法（1）对原料辅料、半成品、入库出库情况等进行统计分析。（2）计算收率、物料平衡。（3）计算检验报告书中的数据等。
案例: 计算投料量，发现低于处方的法定标准量投料
经对某公司复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊的“投料原始记录”进行核查，查实批号为20051201、20060201、20060203、20060202、20050901的复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊存在硫酸胍生原料低于法定标准处方量投料现象。如20051201批生产30万粒，硫酸胍生原料应投0.36kg,实投0.12kg。
10、对比法
对不同批号或不同时段的签名、检测图谱、验证的数据等进行比较，发现是否存在不真实的问题。
11、举一反三法
（1）一个批号的产品有问题，看相邻批号是否有同类问题。（2）质量管理体系一个环节有问题，看相关环节也有问题。案例：关于更改生产批号和生产日期的问题
该企业的基础输液和其它输液存在违规使用天然胶塞后，对批生产记录进行了相应的修改。检查时，先查一个批号，再查其他批号有无同类问题。①基础输液生产批号改在2005年6月30日前。
例一：2005年11月4日生产的葡萄糖注射液改2005年6月12日的批号，即05061201； 例二：2005年11月21日生产的氯化钠注射液改2005年6月21日的批号，即05062101。②其它输液生产批号改在2005年12月31日前。检查时，先检查一个品种，再检查另一个品种有无同类问题。
例一：2006年1月3日生产的加替沙星氯化钠注射液改2005年12月23日的批号，即05122301；
例二：2006年3月2日生产的灭菌注射用水改2005年12月27日的批号，即05122701；（3）关于检验报告书、检验记录修改日期的问题
更改生产批号(打提前批号）的产品，其检验报告、检验记录按更改的生产日期和生产批号记录。
12、收集证据的方法
（1）收集与缺陷有关的各种资料的原件或加盖红章的复印件。（2）拍摄相关的照片。（3）与当事人的谈话记录。
（4）与现场检查有关的会议记录、工作目录等。（5）注意取证及时性。
13、抽样检查法
在现场检查中，对原辅料,成品的内在质量有怀疑，可以按抽验的有关规定进行检查。案例：某制药企业，二个原料药品种完成试生产3批，准备申请省级认证被举报。举报者称：该公司伪造批生产记录、工艺验证数据，试图欺骗认证现场检查组。
经现场检查，其二个产品六批次已填写好的批生产、包装记录时，发现所有批生产、包装记录从起始原料投料、粗品合成、成品精制、干燥、包装记录十分完整，并与制订的工艺规程相一致，最终产品每批批量与交货记录单上的数量相一致。
检查组现场决定，随机抽取二个品种的4个批次小样，在该公司实验室双方均在场做对照鉴别实验。在鉴别实验准备工作即将完成开始试验时，该公司生产负责人承认试生产的二个产品六批次均是空白物淀粉。
14、抓住重点的检查方法
（1）现场检查中出现频率比较高的问题要重点检查，如委托检验、委托加工、厂外车间等。（2）检查项目中的关键项必须优先、重点检查。（3）对已出现过的严重缺陷项必须重点检查。
15、由浅入深的方法
对企业存在缺陷，往往很难直观地查出，必须先查外因问题，然后一步一步地深入下去。如查一个物料的进货渠道可以先查付货款的账目，再查是否从该单位购进了某种物料。可以从电费的情况反映空气净化系统的运行情况等，可以从工资表看有关人员是否在职在岗。
16、时间顺序检查法
查看不同的资料看其日期的真实性、合理性。如果设备购进日期晚于设备的验证日期，检查报告书的日期晚于投料日期、检查日期晚于生产记录的日期、上岗证的日期晚于上岗培训日期、标签上的生产日期早于生产指令的日期等。
17、宣传教育的方法
这是现场检查中被忽视的环节。
现场检查的目的既是对企业是否达到GMP要求做出评价，也是推进企业全面实施GMP要求的重要手段。因此，检查过程必须宣传GMP，提高企业的质量意识，加强对GMP条款的理解，增强企业实施GMP的自觉性。
18、客观公正的原则
在检查过程中，必须坚持客观公正的原则，对企业既不要攻其一点，无限上纲，也不能消化缺陷，讨好企业。检查员要客观公正的评价企业，坚持标准，不受各种因素干扰。
19、平等沟通的原则：
受检企业与检查组的法律地位是平等的，因此与企业的平等沟通十分重要，特别是末次会议之前，对不合格项目应逐一与企业进行核实，发现与事实有出入的要及时修正，对事实清楚，企业要求不要写上或拒绝签字，沟通说服不能奏效的，检查员、观察员签字，如实上报。20、实事求是的原则
（1）允许企业根据实施情况，选择不同的做法达到GMP的要求；如口服固体制剂的可以是环氧树脂自流平地面，也可以是水磨石地面等，墙壁可以用彩钢板，也可以水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料。仓库可以划区、也可计算机管理等。（2）检查员不懂的问题，不要不懂装懂。
21、一查到底的原则
对有怀疑的环节，要一查到底，绝不手软。如一个企业同时存在通过GMP认证的厂房和旧厂房，必要时，对旧厂房也要检查，对平面图未注明的仓库，必要性也要检查等。
22、律己的原则
（1）严格要求自己，认真执行廉政规定。
（2）有较强的时间观念，充分利用检查时间并提高检查工作效率。
23、检查员互相配合的原则
检查组的每个成员，特别是组长一定要有全局的观念，每个检查员在主要完成方案规定检查任务的同时对其它检查员负责的检查任务也应关注，发现缺陷及时记录，并告知相关检查员。先完成检查任务的检查员可帮助未完成任务检查员，尽最大努力减少漏检缺陷。检查组长对新检查员要进行帮助和指导。
24、学习的原则
现场检查本身就是检查员提高检查技能的最好课堂，要注意在检查过程中向其他检查员学习，向观察员学习，向实践学习，也包括向书本学习，白天检查、晚上可以看书、查查资料，所学的知识用得上、记得牢，对提高现场检查水平很有好处。
25、依法依规的原则
（1）依法依规撰写不合格项目
（2）对无法套条款的缺陷，可以电话与中心联系，也可以写在需要说明的问题栏。（3）无法定规定的缺陷，不可作为缺陷。
26、有理有据的原则
检查员写不合格项目必须有理有据、语言精炼、内容具体、规范易懂，切忌使用形容词，缺陷的描述应具体、准确，不用模棱两可。
总而言之，掌握检查方法和技巧，提高检查员的检查水平，关键在于学习、实践和总结。学习学习再学习、实践实践再实践、总结总结再总结，应该是检查员的座右铭，让我们共同努力，争取做一名优秀的药品GMP认证检查员。（广东省食品药品监督管理局审评认证中心 丁德海）
大容量注射剂GMP认证中有关问题探讨
大容量注射剂为最终灭菌的无菌制剂，产品规格在50—500mL之间，包装形式有玻璃瓶、塑料瓶和软袋。本文所讨论的为玻璃瓶大容量注射剂在GMP认证中出现的问题。
一、工艺布局
按照《药品生产质量管理规范》（1998年修订）要求，大容量注射剂生产环境的空气洁净度要求为图1所示。
在大容量注射剂实施GMP认证的初期，玻璃瓶生产线基本是按照上述要求执行的。近几年，大容量注射剂制药设备进步较大，原来跨度大、空间大、体积大的生产线逐渐被淘汰，取而代之的是占地少、体积小的洗灌封一体化联动生产线。玻璃瓶的清洗也用超声波清洗代替了原有的毛刷清洗，在这种情况下，企业将多个工序放在一个工作间内完成，如将理瓶、粗洗、精洗、胶塞粗洗和精洗都放在万级区一个工作间来完成，这种做法虽然工艺布局比较紧凑，但是由于洗瓶间和灌装间紧密相连，洗灌封一体化联动设备在穿越不同的工作间时不可能完全密封，使得洗瓶间由理瓶带来的尘埃和洗瓶产生的水、水蒸汽有可能通过没有密封的设备连接处对灌装间造成一定的影响。因此，笔者认为在使用洗灌封一体化联动设备时宜在万级区分为三个工作间，将理瓶、粗精洗为一个工作间，干燥为一个工作间，灌装为一个工作间，这样可利用干燥间起缓冲作用，从而有效地隔断洗瓶过程可能给灌封带来的污染。
二、生产工艺
近年来，药品生产企业随着设备的更新和新技术的出现带动了生产工艺的改进。在GMP认证检查时，我们会碰到一些企业生产工艺变更的情况，如个别常规品种在批准的生产工艺中稀配需加活性炭，而在实际操作中却没有加炭，对于这类情况应进行综合分析。首先，大容量注射剂常规品种的工艺通常是浓配加炭、稀配不加炭；其次，稀配加炭的主要目的是为了吸附注射用水中的杂质，目前企业均采用了多效蒸馏水机制水，80℃以上保温或65℃以上保温循环供水，贮水容器及输水管道材质安全性能好，能够保证注射用水质量；另外，该生产工艺经严格的工艺验证证明能生产出合格的产品，经省级药品监督管理部门同意，该工艺应视为可行。
三、灭菌温度
在检查批生产记录时，灭菌的温度和时间是我们重点的检查内容，在检查中会有这样的情况发生，灭菌柜某个冷点的数据发生漂移，如灭菌温度是115℃，该冷点温度在有效灭菌时间内有1-2分钟达不到115℃，偏离幅度在0.5-1.5℃之间，通常在生产过程中出现这种情况不足为奇。因为随着药品GMP的实施，我国制药设备近几年才有突飞猛进的发展，在设备的精度上尚显不足，尤其是在探头、自动系统记录的准确性上还有待提高。问题在于出现这种情况后企业应如何处理。笔者认为，此类情况应作为生产过程中出现的偏差处理，一方面检查温度产生漂移的原因，校验探头的准确性，检查自动记录系统；另一方面在该冷点附近加大抽样量，做无菌和热源检查，如果确定探头准确性出现偏差，加大抽样后产品质量仍为合格，则可考虑该批产品质量为合格，如果未作任何处理就放行产品则是检查中不能认可的。
四、包装材料的处理
1、回收瓶的使用
回收瓶应分为两类，一类是指从使用终端回收的瓶子，另一类是指在生产过程回收的瓶子。对于第一种情况应杜绝使用，后一种情况则应区别对待，由于重复灭菌对玻璃瓶的损害较大，易出现玻璃瓶内壁隐裂，导致产品在运输过程中经挤压、碰撞产生玻璃屑，最终影响产品质量。因此灯检后的不合格品及留样的瓶子均不应回收使用，而在线检查中装量不合格、轧盖工序松盖的瓶子则可回收利用。
2、铝盖的清洗
部分企业将轧盖工序设在一般区，对于铝盖的清洁方式也各有不同，基本上分为三种情况，一种是清洗后经干燥箱烘干使用，一种是经75%的乙醇消毒晾干后使用，还有一种是不经任何处理直接使用。笔者认为铝盖的生产环境要求不高，生产过程中油污和灰尘对其影响较大，不经处理显然是不合适的，而只用乙醇消毒难以有效地除去铝盖内壁的油污和尘埃，为临床使用留下隐患，所以铝盖应清洗干燥后使用较为合适。
（广东省食品药品监督管理局 王丽平）
对药品生产企业检验实验室规范化管理的思考
质量保证（QA）体系贯穿于药品质量形成的全过程，是确保企业科学、规范的管理所有影响药品质量的活动，进而生产出安全、有效药品的核心保障。
药品GMP是质量保证体系的重要组成部分，通过对企业生产和质量管理等活动实施规范化管理，使企业能可靠、持续的生产出符合要求的药品。
质量控制（QC）是药品GMP有效实施的关键部分，主要以取样、质量标准及检验等内容为主，同时涵括了组织机构、文件系统和产品批准放行等内容。
作为质量控制活动的主要载体，检验实验室通过规范的取样、科学的标准、明确的检验结果，为质量控制的决策制定提供有力、直观的支撑，是质量控制活动的核心。因此，检验实验室管理水平是企业实施药品GMP，建立有效质量保证体系，及时发现潜在质量问题，阻止不合格药品流入市场，保证药品安全有效的关键因素。
自1988年我国首次颁布法定药品GMP以来，迄今已20年。在此期间，在各级药品监管部门和企业的共同努力下，药企检验实验室实现了跨越式的发展：建立了符合要求的检验场所、配备了一大批先进的精密检测仪器、建立了实验室管理体系、培养了一批实验室管理和技术专业人才，为质量控制活动提供了强有力的支撑，确保了质量保证体系的有效运转。20年来，尽管药企检验实验室规范管理工作取得了可喜的成绩，但是，我们也应该清醒的看到不足：一方面，药品GMP对检验实验室的管理要求尚不明确，监督检查评价标准尚未完善，在一定程度上制约了药企检验实验室管理水平的进一步提高。另一方面，行业内出现了过分强调“药品质量是生产出来的，不是检验出来的”的倾向，一定程度上弱化了检验实验室的管理。尽管生产过程控制对于保证药品质量意义重大，但生产和检验不可偏废，检验不仅关乎药品质量，更关乎药品安全。
时值GMP推行20周年，及时反思和借鉴具有重要意义，回首是为了更好、更快的前进，推动药品GMP新一轮的大发展。本文通过简要介绍美国cGMP对药企检验实验室的管理要求和检查评定方法以及国内药品检验所实验室管理的相关内容，并与我国药品GMP对检验实验室的管理部分进行比较，提出了进一步规范药企检验实验室管理的建议，供我国药品监督管理部门参考。
一、美国cGMP对药企检验实验室管理要求和检查评定方法
世界最早的药品GMP于1963年诞生于美国，历经美国FDA的数次修订和不断充实完善后，美国cGMP成为GMP领域先进技术水平的代表之一。鉴于检验结果是药品放行的重要依据，美国FDA极为关注检验实验室管理的规范性、科学性和标准化程度，确保实验室能出具准确的实验数据。美国cGMP和依据cGMP制定的《实验室检查指南》中，均对药企检验实验室的管理做出了详细的规定。
1、管理要求
美国cGMP共8章45条，其中第1章《组织与人员》中的第1条为质量控制部门的职责，分4款对其职责进行了规定；第7章为《实验室检查》，共5条17款21小款，对实验室的检查进行了详细规定。
《实验室检查指南》是美国FDA检查员在实施GMP检查的依据，也是药企检验实验室管理主要依从的规范，共分为21章，系统的规定了实验室管理的方方面面，如规定了实验室检查的目的，明确了实验设备、检验规程、数据处理、实验操作及实验室管理等方面的检查注意事项，细化了分析方法的验证、取样、留样和稳定性实验的相关规定。
2、检查要求和方法
美国FDA规定：药企检验实验室至少每两年接受一次专门的、综合性的cGMP检查。为确保实验室检查的效果，美国FDA会组织具备专业知识和丰富经验的药检专家实施现场检查。检查组对实验室原始数据及实验规程、方法和设备（包括其维护和校准）以及方法验证数据进行考察，从而对实验室的运行情况、工作人员的技术能力和实验室全面质量控制的过程做出综合评价。检查组还关注标准操作规程是否全面、恰当，是否符合检验项目的要求，实验操作是否符合规程。此外，检查组还检查色谱和光谱数据以考察产品杂质的控制情况；检查不成熟的实验技术以及仪器缺乏校准的情况；检查不合格产品批次、重新检验的批次、退货批次、返工批次、不合格但又被放行的批次的相关检验情况。
3、实验室检查的重点
美国FDA制定了专业性和针对性强的检查内容，包括：不合格的检验结果、不合格产品、复验、重新取样、分析结果的平均值计算、混合取样及检验、微生物检查、实验室原始记录及相关文件、实验室的标准溶液、方法验证、仪器与设备、原料分析、中间实验（生产过程中半成品的检验）、稳定性试验、生成实验数据的计算机系统、实验室管理等。
二、我国药品检验所实验室认证认可情况
近年来，鉴于药品检验所在药品监管活动中的重要地位，各级药监部门对提高各级药检机构的实力日益重视，不断加大对药品检验所的投入，加强药品检验所内部建设，使各级药品检验所的实力不断飞跃，成为我国药监体系的重要技术力量。
目前，我国各级药品检验所不仅执行国家局颁布的《药品检验所实验室质量管理规范》，还积极进行着计量认证和向世界水平看齐的国家实验室认可工作，大步推进了实验室的管理水平。
计量认证的实质是对实验室的一种法定认可活动，也是检测机构进入检测服务市场的强制性核准制度，通过计量认证是各级药检所开展法定检验业务的基本门槛。实验室认可是对实验室从事特定检测或校准能力进行评价和承认，认可意味着认可机构承认实验室有从事特定的校准或检验活动的能力。据中国合格评定国家认可委员会的公开数据显示，截至2008年2月29日，我国已有50个药品检验所通过了国家实验室认可，其中有23个省级药检所。计量认证和实验室认可的基本目的均为规范实验室的管理，保证实验室检验能力及检测结果的客观公正性，确保出具的数据真实、准确、可靠。二者实施的主要依据均为《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025），在确保建立完善质量体系的前提下，强调以科学的组织形式，明确程序及执行过程的规范化和标准化，并确保检验资源的合理配置和供应，实现管理和技术上的统一。
实践证明，药品检验所实施计量认证和实验室认可，有利于建立完善的质量管理体系，将质量目标分解到各个层级和个人；明确和细化了各级人员的职责和权限，促进了检验和管理工作规范化、程序化；确保了实验室具备良好的工作环境，配置与所开展的检验项目相适应的仪器设备，并加强对仪器设备管理等；有利于检验机构全体人员切实转变观念，增强质量意识，自觉执行文件，不断提高综合素质；有利于促进检验工作的持续改进和不断完善，使质量管理活动进入良性循环，有效的规范管理。
三、我国药企检验实验室现状
药品GMP实施20年间，尽管药企检验实验室的硬件配置和软件管理水平得到相当程度的提高，但是管理水平仍不容乐观。在GMP认证时，药企检验实验室普遍存在缺陷。据广东省药品审评认证中心对近两年258家广东药品生产企业药品GMP认证过程中的2532条缺陷项目进行统计，其中有215个企业的药品检验室存在缺陷，涉及厂家占调查厂家总数的83.3％。而且，药企检验实验室存在的缺陷集中体现在对实验室的规范化管理方面，具有一定普遍性。如：人员素质不高，职责不清；执行各项操作规程不到位；未执行某些重要程序，如分析方法未验证，未建立和遵守实验室操作变更控制系统，检验仪器未验证和未进行偏差调查等；对检验设施、设备、试剂、标准物质、滴定液等要素的管理不规范等等。在近年发生的一些药害事件中，也暴露出药企检验实验室的管理漏洞，如齐二药事件发生的根本原因之一即在于企业对原辅料的检验管理不规范所致。
药企检验实验室的管理现状固然有企业的因素，但是我们也要理性的看到，与美国cGMP、国内计量认证和实验室认可的有关规定相比较，药品监督部门对药企检验实验室的规范化管理工作确实已经滞后。
1、缺乏药企检验实验室管理的技术规范。
技术规范的缺乏直接导致企业在对药品检验室实行规范管理时“无据可依”，药品监管人员检查时也颇感“无章可循”。
2、药品GMP对实验室管理的规定不系统、不具体。
我国现行药品GMP对检验实验室管理的重视不够，检验实验室在药品GMP所处的地位与其在企业质量保证体系所占的重要地位不相匹配。药品GMP（1998年版）共14章88条，其中第十章为《质量管理》，仅有3条11款。据此GMP制定的《认证检查评定标准》（试行）共有225条，但其中涉及药品检验室的条款只有14项，仅占6.2%；在14项药品检验室条款中，硬件和设备8项，涉及管理的仅6项，存在重硬件轻管理的现象。
药品GMP中对实验室管理的规定缺乏系统性。与ISO/IEC17025相比，药品GMP把重点放在对检验程序及过程的规范化和标准化管理上，而忽略了对实验室质量体系、组织形式、检验资源配置等方面的管理，缺乏相关要素的支持和监督，无法确保对检验程序及过程进行有效控制。
药品GMP尚未纳入部分对规范实验室管理具有重要意义的内容。如实验室管理、分析方法的验证、取样程序、留样要求、稳定性实验的应用范围、稳定性实验的留样要求等。
3、药品GMP现场检查对检验实验室的检查深度不够
药品GMP现场检查对实验室的检查缺乏针对性。没有专门针对实验室的检查要求，对实验室的检查包含在对质量管理部门的检查之中，导致实际分配至实验室检查过程中的检查员资源和检查时间显著不足。作为质量控制重要组成部分的实验室，其运行是否合理、提供的报告是否真实可靠难以在现场检查过程中得到准确的判定。
此外，药品GMP中实验室部分的检查条款可操作性不够强，在实际操作中较难掌握尺度。
四、规范药企检验实验室管理建议
我国药品生产企业的现状，迫切需要监管部门加强对药企检验实验室的规范管理。建议借鉴国外GMP先进经验，参照我国药品检验所实验室管理模式，参考ISO/IEC 17025的具体要求，采取系列措施，强化药企检验实验室的规范化管理：
1、参考《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025：2005）的基本要求，制订《药品生产企业检验实验室管理规范》。
ISO/IEC 17025是代表国际水平的实验室管理规定，也是我国计量认证和实验室认可的主要依据。以ISO/IEC 17025为蓝本，可从管理要求和技术要求两个方面对药企检验实验室做出明确规定，全面规范药企检验实验室的管理，推进其管理和技术进步；同时，可促使药企检验实验室实现与药品检验所实验室管理模式的对接，有助于双方进行有效沟通；此外，还有助于药企检验实验室的国际交流，推进药企的国际化进程。
2、依据《药品生产企业检验实验室管理规范》，制定标准化、可操作性强的药企检验实验室评价标准。
3、建立配套的药企检验实验室监督管理规定，如建立针对药企检验实验室的专项检查制度，明确检查组的人员专业构成、检查方法、检查内容，确保现场检查取得实效。[参考文献] 1.世界卫生组织 国家食品药品监督管理局主编。药品GMP和检查培训教程。2.邓海根主编。制药企业GMP管理实用指南。中国计量出版社，2000年。
3.王晓炜 李军 丁波 胡廷熹。中美GMP认证中有关实验室检查的比较。药学进展。2005年 10期：48-51。
4.周美玉。有关计量认证的几点认识。电力勘测设计。2007年4月第2期：4－7。5.管媛媛 梁毅。参与实验室认可提升企业药品检验能力。食品与药品。2007年第9卷第08期：69－71。
6.隋丽娅 陈伟启 毕同香。药品检验机构推行质量管理的几点体会。中国药事。2006年第20卷第12期：721－723。
7.上海市食品药品监督管理局药品安全监管处。从齐二药事件再谈加强GMP管理的重要性。上海食品药品监管情报研究。2006年8月总第82期：8-10。
8.国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。国内外药品GMP对比调研报告。
（广东省食品药品监督管理局 毕军 黄坤斌）
十年磨剑——浅议《药品生产质量管理规范》（GMP）的实施及功绩
一、回顾
《药品生产质量管理规范》（GMP）是现代世界上公认的药品生产企业管理的基本要求。我国实施GMP的时间晚于世界上发达的国家，引进GMP的理念也时间不太长。我第一次听说有GMP这个要求是在1983年，当时是在山东省医药管理局工作，传入的渠道是通过中国医药工业公司。那时我觉得这个GMP太难搞了，要求也太高，内容也比较深奥，中国能否真正实施，觉得遥遥无期信心不足。但在国内是个新鲜事务，应该学习、应该宣传、应该推广。80年代初，推行GMP是处在一个初始阶段，也是一个初步学习和认识的阶段；这个阶段对于国内绝大多数药品生产企业来讲，仿佛事不关己，只有极少数条件好的企业，在偿试着进行，也多少有点标新立异的味道。在这一时段，中国医药工业公司及协会做了一些有益的推广工作。
1988年《药品管理法》的制订及实施，为GMP在中国的推行，提供了法律依据；1992年卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》，拉开了在全国范围内实施GMP的序幕。在这一阶段，对药品生产企业来讲，是大多数企业在看，少数条件较好质量意识较强的企业在干，真正实施的是部分“三资”企业。那时GMP传入中国也已有十来年了，医药行业还是讲得多、干得少，雷声大、雨点小，普遍的对GMP的认识有些偏差和误解：GMP不就是硬件、软件到位，卫生、净化达标，人流物流分开？将GMP的理念表面化、简单化，错误的认为实施GMP只要有钱就行，现在中国制药企业太穷，就是缺钱，“三资”企业有钱，就可以实施GMP。由于对GMP理解的肤浅，因而在具体实施GMP过程中也出了一些笑话。例如生产车间实施GMP改造，洁净区走廊走人，不同工序之间都开传递窗，名曰实现人流物流分开。新建厂房的洁净区、窗台做成斜坡，那传达室的窗台也搞成斜坡，说是按GMP要求统一管理。这一类的例子还有一些。
而后，1996年至1997年期间由原国家医药管理局推行的GMP达标，对我国实施GMP工作也起到一定的积极推动作用。积极作用有一下几点：①抓住了安全性强风险大的产品，率先推行GMP，方向是对头的；②强制推行不搞自愿申报，达不到要求要限期停产，加大了推行力度；③制定了一系列的达标验收标准，使检查工作的可操作性加强，例如规定注射用水的制备必须采用多效蒸馏水机。
山东省在GMP达标中做了许多工作，有近20个企业的20多个车间通过了达标，在全国是最多的。当然在当时的情况下，由于受到认识水平和业务水平的限制，同时达标企业无一家“三资”企业，因而达标车间的水平同现在认证企业的水平有一定的距离。后来邵明立局长问过我达标企业的水平情况，我如实地汇报，讲了几点：
1、我们达标检查是认真的，企业事先做了大量整改工作，并有部分企业未通过达标检查；
2、做为行业主管部门达标检查工作的风气是好的，没有收到也没有发现任何的违规举报；
3、达标后的企业三年未出现产品抽查不合格的现象；
4、达标转认证前，我们又进行自查，撤销了两家管理下滑企业的资格。事后国家局对达标转认证的企业进行了抽查，山东省抽查的最多，也全部合格，应该讲，对这项工作是问心无愧的。那时推行GMP的大环境是比较艰难的，整个医药行业在思想意识和舆论导向上，并不利于实施GMP，比较时兴的一句话是“实施GMP是早死，不实施GMP是等死”，又一定的抵触和悲观情绪。当时实施GMP的阻力可想而知。
1998年国家药品监督管理局的成立，开启了实施GMP的新纪元。同年修订了《药品生产质量管理规范》（GMP），制订了GMP的附录，使得我国的GMP实施在同国际接轨的基础上，具有可操作性。邵明立局长自国家药监局成立以来，就分管GMP工作，对我国的GMP推行和实施做出了重大贡献。他多次对GMP工作进行调研，仅为GMP工作专程到山东就有二、三次，为实施GMP制订了有效的切合实际的政策和措施。确定了分期实现GMP的工作思路，制订了GMP认证工作进度时间表：2001年底前水针；2003年底前其他制剂及原料药；而后医用氧气与中药饮片。对于GMP认证，起初多数药品生产企业是被动的，只要能够通过GMP认证，能少改一点就少改一点，寻找最低标准。当时在接受企业咨询时最常听到的一句话就是：“我们这几条达不到要求，能否通过GMP检查。”
自1998年至今这十年是在全国范围，内真正意义上实施GMP的十年，是企业在社会主义的市场经济条件下运行的十年，也是在新的模式下进行药品生产环节监管的十年。十年的工作不是一帆风顺的，时刻都隐藏着一定的风险，推行GMP工作，就是在化解风险解决矛盾中前进。例如实施GMP认证工作的几个时限能否有效的完成，需要做大量的苦口婆心的宣传教育工作，需要做大量周密细致的摸底调研工作。工作不能做成“夹生饭”，毕竟法不责众，工作的要求应使大多数乃至绝大多数管理相对人都能接受，都能够完成。
2003年7月1日，要求所有未达到GMP要求的药品制剂和原料药生产车间全部停产，这是一项比较艰难的工作，也是在实施GMP过程中必须迈过的一个坎。顺利完成的话，中国医药工业实现一个质的飞跃，若执行不好，出现上访、请愿等大乱子，后果就不堪设想。为能顺利地达到预期的工作目标，各级药监部门面向药品生产企业做了大量的宣传、教育、解释工作，在期限到来时，又不断的现场督查，防止反弹现象发生。这项工作顺利完成，仅山东省就有50多家达不到GMP要求的企业实现了停产或部分停产。事过之后，总算一颗悬着的心放了下来，长长地舒了一口气。
二、现状及评价
GMP既是药品监管部门对药品生产企业进行监管的主要内容，又是药品生产企业在生产过程中自我管理的主要依据，它对于整个药品生产环节成败兴衰起着至关重要的导向作用。回顾多年来的工作，特别是近十年的变化，可以看清GMP起到的作用，及应给予的评价。
1、药品生产企业的生产条件得到极大的改善。在2000年前通过认证的生产车间，当时的老车间现在都已淘汰更新，新的车间也进行了大的改造；现在的生产设备、装备也已进行了更新，新的生产设备是以国产为主，总体可达到10～15年前的国际水平。检验仪器达到2005版药典规定的要求，也能跟上国际先进水平的步伐，一般药品生产企业也都按照检验要求，配置了液相、气相、紫外、红外等仪器。从硬件条件来看，除设备仪器的自动化、机械化程度上比发达国家的企业尚有差距外，大部分药品生产企业的装备同他们也在同一水平上。许多药品生产企业的管理人员深有感慨地讲：现在就是条件一般的生产车间也比十年前国内最好的生产车间条件好。
2、人员素质有所提高，GMP的认识得到深化。现在每个药品生产企业都有一定的相关技术人员，多数企业也重视了员工的岗位培训；生产经营情况好的企业，大学本科以上的技术人员可达总人数的10％以上，整个社会药学及相关专业的技术人才资源充足。GMP认识水平得到较大提高，不仅药监部门有一批高水平的GMP监管人员，而且药品生产企业特别是大型企业和效益好的企业，有着一大批有实践经验的GMP工作人员，对提高我国药品生产企业的监督和管理水平，做出了贡献。整个行业的思路向着提高GMP水平方向发展，十年前的“早死、等死”论没有了，六、七年前GMP整改时“尽量少改几项”讨价还价的也很少见了；取而代之的是部分先进企业，在实施我国的GMP同时，自觉地向欧美先进标准靠拢。
3、医药工业得到长足的发展。GMP的实施提高了对药品生产企业的要求，不是制约了生产的发展，而是在向国际先进生产水平迈进的同时，促进医药工业的发展。我国医药工业近十年来以平均超过20％以上的速度向前发展，高于全国工业的GDP的增长。山东省医药工业也获得较大发展，按统计部门的口径，1995年医药工业销售收入68亿，2003年240亿，2006年750亿，2007年980亿，已居全国首位。
4、药品质量得到提高。从宏观上讲我国的药品质量是有所提高的，首先是执行了同国际标准基本接轨的05版药典，检验标准本身就有所提高；其次，生产的环境条件不断改善；第三，生产、流通环节的监管不断加强。从山东省看，除中药饮片，医院制剂外，工业企业的药品抽查合格率在99％以上。十年前我还是省医药局的质量处长时，全省的药厂二、三年内不出重大质量事故就很不容易了，现在近十年来药品生产企业未发生重大质量事故。
5、认证管理工作规范化。国家与省建立了两级认证管理机构，山东省的认证检查员由最初的30余人发展到100多人，能够承担日常的认证监督检查工作。认证管理工作，制度健全，程序完善，方法可行，工作规范。
6、GMP实施工作还存在一些不足：①药品生产企业GMP水平参差不齐，有一部分企业不仅口服制剂、注射制剂走向国外，出口欧美市场，而且还有无菌产品被允许进入欧美澳等国家和地区；但也有少数企业发生重大质量事故，乃至药害事故。②有相当一部分药品生产企业，日常不能完全按GMP规定要求去做，特别是软件执行不好，记录不完善，真实性不够，应付GMP检查。③部分GMP检查员的业务水平、职业素质有待提高。
7、对实施GMP工作的评价。国家药监局成立已十年，全面推行GMP工作也已十年。我接触的所有的药品生产企业对推行GMP都是认可的，认为方向是对的；对于前一段个别否认推行GMP的言论是反对的，是抵触的。大家认为，实施GMP使药品生产环节的管理和监督的水平都产生了质量飞跃，部分已同国际接轨，对规范药品生产企业的生产质量管理过程起了不可替代的作用。实施GMP功不可没，推行GMP已不可逆转。
三、建议
1、加强GMP检查员的队伍建设。进一步加大培训、交流的力度，不断地提高业务水平，端正工作作风，倡导敬业精神，树立公仆形象。
2、GMP检查方式向国际上通行的作法靠拢，淡化证书的作用。检查时掌握的尺度应尽可能的统一，对检查中条款有争议和不明确的，应尽量明确，防止检查人员对条款的自由解释权。减少因检查员水平所限，而造成的人为评价差异。
3、修订GMP。修改后的GMP应更加精练原则、体现基本要求，同时可编写不同类型的附录。提倡GMP检查员同企业探讨研究，提倡企业在实施GMP中的创新。GMP是一种原则，而不是教条，实施GMP“没有最好，只有更好”，要与时俱进，在实践中不断完善提高。
4、对违反GMP的企业，除少数采用行政处罚外，多用社会媒体曝光的方式进行批评教育；强化药监部门对舆论媒体的导向作用，用市场这只无形的手来淘汰低水平的落后企业。
5、加强对实施GMP工作的正面宣传报导。现在关于药监及GMP实施工作的正面报导太少，一有情况，往往就是负面新闻。现在工作很忙，但不能老忙着“救火”，忙着查处，可以宣传推广各类企业在实施GMP工作中的典型事例。
（山东省食品药品监督管理局 汤万培）
对我国实施GMP二十年的几点认识和体会
一、GMP的起源及我国制定、实施GMP的过程：
70年代末，随着对外开放政策和出口药品的需要GMP在我国受到各方面的重视，经过1988年卫生部修订，于1992年颁布了修订版，1998年国家药品监督管理局成立后，修订颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年版)。自国家药监局成立以来，进一步加大了实施药品GMP工作力度，确定了分剂型、分步骤、限期实施药品GMP的工作部署。根据《药品管理法》及国务院领导指示精神，国家药监局在2001年下发了《关于全面加快监督实施药品GMP工作进程的通知》（国药监安［2001］448号），规定所有药品制剂和原料药生产企业必须在 2004年6月30日前取得“药品GMP证书”，自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的一律停止其生产。这一举措有效地推动了我国制药企业实施GMP的步伐。
GMP发展简史可以看出：我国实施GMP起步较晚，在实施过程中，起始阶段基本参照国外GMP、结合中国实际对部分条款进行了适当调整、修改、完善，但是随着中国经济20年来飞速发展，对GMP的理解和实施也呈现出加速度发展的态势。世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡的患者中有三分之一并不是死于疾病本身，而是死于不合理用药。在如此沉重的药品生产使用背景下，使人们不得不反思在药品研制、生产、使用环节的安全性控制问题。
二、GMP实施基础和管理对象
GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写，其实施的目的是防污染、防混淆、防人为差错。从某种意义上说，GMP是全面质量管理(Total Quality Control，TQC)在药品生产中的具体化。特点是：从事后的检验“把关”为主，转变为以预防、改进为主；从“结果”控制变为“过程因素”控制，并要求—切操作均有据可查。GMP是药品生产的指导准则和质量保障。
GMP的中心指导思想是：任何药品质量形成是设计生产和检验的过程。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。即有章可循、照章办事、有据可查。它的内容可以概括为三要素：硬件、软件和人员。
1、硬件是基础
硬件指厂房与设施、设备等。生产环境的洁净度直接影响到药品生产的质量，这样就要求厂房应根据不同药品的生产工艺而设计成不同制剂和规格的洁净厂房，并且在经济上要达到最佳和对资源的最合理的利用。GMP硬件部分的实施属技术进步范畴，客观上需要相应的经济实力作支撑。
然而客观事实是：一方面我国的经济发展水平远低于发达国家，政府财政无力扶持企业实施GMP，而企业自身的经济状况也普遍较差；另一方面，日益严峻的国际、国内市场竞争状况又迫使我们必须使所实施的GMP标准向国际先进水平靠近。在这种情况下走与发达国家相同的路子、采用相同的手段和方法去实施GMP显然行不通。这就迫使我们在GMP的具体实施手段和方法上做文章，采用跨越式的手段和方法，走出一条适合国情的实施GMP之路，即在保证实现与发达国家水平相近的GMP前提下，最大幅度地降低GMP的实施成本，用比发达国家低得多的资金投入实现与发达国家水平相近的GMP水准。
在实施GMP初期，我国规定企业自主申请品种认证和企业认证分步实施的原则，比如率先申请粉针剂、水针、西药制剂中的特殊制剂、中药普通制剂的洁净度30万级的标准等，中药制剂前处理、中药饮片炮制和制剂原料等分步实施认证申请，就是适应我国国情的一项举措；但是随着我国经济实力的增强、出口药品份额从零开始发展到越来越不可忽视的比例，GMP也进行了一次次的修订，与国际上GMP标准差距逐渐缩小。
2、软件是保障
GMP软件系统主要包括生产管理、质量管理、技术管理、厂房设施和设备管理以及物料管理等五大系统。GMP软件系统构成按其性质可分为标准和记录两大部分，其中标准分技术标准、管理标准和工作标准，而标准操作规程(SOP)在软件系统中属于工作标准中的一类。因各国的GMP虽基本内容相似，但GMP并没有具体到每一个企业应当如何做的地步，这就要求每个企业必需制定出各自实施规范的具体规定和要求，这些通常包括在标准操作规程内，比如在操作岗位中，做到“一平”、“二净”、“三见”、“四无”，即：工房四周平整光洁； 玻璃、门窗净、地面通道净；轴见光、沟见底、设备见本色；无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。因此，SOP是GMP规范中有关内容在某一特定企业的具体规定，是企业认识和实施GMP水平的具体体现。随着我国制药企业对GMP的认识不断加深，制定的SOP也向合理、合规、可操作上迈出了一大步。
通过贯彻GMP,企业已将所有制造过程的行为通过起草、审核、批准执行的文件，以及各项制度和程序予以法制化，例如药品生产必须依据批准的工艺规程，按规定的处方、批量和制法进行；依据工艺规程制定批指令和生产记录，用以记载单批的生产历史和与生产质量相关信息；工艺规程、批记录不得随意修改，需按文件规定程序进行修订、并履行审批手续。通过这些措施和企业的自检、上级监督管理机构的审核，企业不断地进行纠偏和持续改进，使药品制造全过程中可能存在的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低程度。
这就是我们为什么要实施GMP的意义所在。不言而喻，GMP也是我们防止质量风险的最有效法规和手段。
3、人员是关键
最初人们并没有认识到这一因素在实施GMP过程中的重要性。随着改革开放，各行各业快速发展，越来越多的制药企业认识到：在GMP硬件、软件和人员这三大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的“GMP人”，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。越来越多的制药企业认识到：必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，首先树立良好的职业道德观，要象抓软、硬件建设工作那样，抓好“GMP人”素质提高的建设工作，通过贯彻GMP，培养和建立了一批具有GMP意识——包括法规意识、质量意识、规范操作意识、质量保证意识、持续改进意识的人员。养成了良好激励和约束并存的习惯：职业习惯、卫生习惯、学习习惯。
三、截止到2008年GMP整体情况
1、国家药监局对制药企业监管情况
2007年我国共注销药品申请7000多个，同时有588个药品、医疗器械的批准文号因不符合相关规定被注销，157张药品生产许可证书被依法收回，370多家药品、医疗器械生产企业被责令停产整顿。2、2007-2008年发布的相关法规
发布了新版GMP认证检查条款、药品召回管理办法、药品注册管理办法、关于向生产企业试行派驻监督员的通知、生产质量受权人制度（试行）、国家基本药物制度、奥运食品药品安全保障、GMP检查形势革新（剂型+品种相结合）、《药品说明书和标签管理规定》等一系列文件。新《药品GMP认证检查评定标准》已开始施行，新标准加强了对企业软件的监督检查，细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理等方面的检查项目，这就使那些只重视厂房、设备等硬件建设而忽视软件建设的企业难以过关。
飞行检查，这种不事先通知的突击检查对企业触动很大，对企业增强实施GMP的主动性和自觉性、加强药品生产现场管理工作起到很大的督促与推动作用。
3、与其它行业的配合关联性
起初，国家对药品企业的管理，主要侧重于对药品制剂企业的管理，但是当药品企业发展到一定程度时，对其上游企业的管理成为制药企业发展的障碍。
药品生产质量并不单纯取决于制药企业的生产全过程，还涉及到参与形成产品的每一个环节，包括药品生产的起始原料的原料、辅料、包装材料、生产设备等等。所以，要求这些相关行业也要支持或参与GMP并建立起全过程的质量保证体系。
4、质量受权人制度的实施
受权人必须具备一 定的资质并经过培训，药品监管部门对受权人实行备案制管理。企业应为受权人履行职责提供必要的条件，同时确保受权人在履行职责时不受到企业内部因素的干扰。
因受权人玩忽职守、失职渎职等行为，造成企业质量管理体系存在严重缺陷、发生严重药品质量事故的，在药品ＧＭＰ实施工作中弄虚作假等情形的，应当追究受权人的相应责任。情节严重的，省级药品监管部门将责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报。有违法行为的，应依法追究受权人的法律责任。
5、全国食品药品专项整治 为严厉打击制售假劣药品犯罪活动，确保人民群众饮食用药安全，2006年8月，国务院部署在全国开展为期一年半的整顿和规范药品市场秩序专项行动；2007年8月，国务院决定用4个月的时间，在全国开展包括药品在内的产品质量和食品安全专项整治。
一年多来，食品药品监管系统树立和实践科学监管理念，认真开展食品药品专项整治，健全食品药品安全责任体系，创新监管手段，完善监管制度，规范市场秩序，监管力度前所未有，整治成果前所未有，社会影响前所未有，初步扭转了被动局面。
四、企业实施GMP的前景
我们知道药品可以治疗各种疾病，挽救生命。健康的维护离不开药品，提高生活质量也离不开药品。作为药监工作者，我们的使命就是保障药品安全、有效、均
一、稳定。而GMP管理体系对生产过程的各要素进行了明确的规定，以避免抽检的局限性并降低药品质量风险。企业按GMP建立适宜生产的厂房、设施，组织一支训练有素的人员队伍(包含管理人员和生产人员)；选购符合法规要求的物料；用经过验证的方法进行生产；组织(机构)一套完善、可靠、有效的质量保证系统，将企业的所有制造过程的行为通过起草、审核、批准执行的文件，以及各项制度和程序予以法制化、规范化，并通过企业的自检、上级监督管理机构的审核，不断的进行纠偏、持续改进，使产品制造全过程中可能存在的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低程度，并进行完善的售后服务(包括收回和不良反应管理)，才能确保药品质量万无一失。
因此实施GMP是一项只有起点而无止境的工作。
五、几点建议
自88年我国推行GMP管理以来，我国医药工业得到长足发展，体现在人员素质得到大幅提升，硬件建设已基本和国际发达国家接轨，质量保证体系已建立且运行正常，各项标准已基本完善，各项制度已基本健全，对我国医药工业健康、有序发展起到了积极、有效的作用。实施GMP认证制度以来，国家局和省局培养了一批优秀的认证检查人员，他们为我国的医药工业发展发挥了积极作用。依据我国法律规定，GMP认证工作是一项长期实施的管理制度，因此，探索建立检查员队伍建设和管理长效机制势在必行。
建议国家局认证中心在现有基础上进一步确立和完善认证检查员管理制度，探索建立注册登记、管理、培训、出勤考核、奖惩、淘汰等系统的管理制度。为加强和国际间的交流，应重点培训一批外向型GMP检查人员。利用信息手段，采取切实有效措施，加快检查人员的培训，以适应医药工业新形势的发展需求。
制定相应措施和政策，督促企业建立健全诚信体系，支持企业把诚信纳入到企业文化建设、生产、管理、服务的整体中，规范行为，对不诚信的行为进行警示、处理，实行激励和约束并存，提升企业诚信度，确实发挥企业质量保证体系的功能作用，努力促进我国医药工业得到健康、有序发展。
（山东省食品药品监督管理局 杜建国）
药品GMP认证现场检查管理探讨
药品生产是一门复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中要涉及到许多的技术细节和管理规范。其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品生产不符合质量要求，也就有可能生产出劣质药品。因此，必须使药品生产全过程实现可控，只有生产药品的整个体系安全可靠，才能保障药品的安全有效。药品生产企业实施GMP最主要的目的就是使生产药品的全过程可控，能实现设计的质量要求；我们药品生产监管部门进行的GMP认证也就是确认企业的生产质量管理体系是否达到法规的要求。药品的GMP认证现场检查是药品监管进行GMP认证中十分重要的一个环节，现场检查管理的优劣直接关系到认证的质量，关系到上市药品的安全有效；关系到公众的用药安全；为此，探索和完善药品GMP认证现场检查管理是十分必要的。作者通过实践和研讨获取的些微效果和体会在本文提出以供商榷。
药品GMP认证现场检查是认证组织机构受国家行政机关委托实施行政审批的关键一环；是药品生产监督管理不可忽缺的重要技术支撑。它的管理范畴包括：现场检查的定位、现场检查的目的、现场检查的准备、现场检查人员的选派、现场检查实际情况的真实反馈、科学分析企业实施GMP现状并做出实事求是公正判断。
药品GMP认证现场检查管理首先是现场检查的定位，要明确该做什么，如何做。要切实做到准确到位不越位，管理就不能缺位。由于中国特色的药品监管体系决定了药品GMP认证现场检查的两重性，一是代行政府对药品生产监督管理、实施行政审批的行政执法性；二是具有很强的专业技术性。检查员仅仅是接受委托实施现场检查，所以，在管理上要有很强的政策和业务指导，同时还要向行政机关准确反馈企业实施GMP情况并提出建议。药品GMP认证现场检查管理要明确现场检查的目的，现场检查就是检查员到达药品生产现场核实实施GMP的现状，确认动态状态下药品生产质量管理系统的安全可靠。现行的所有的法律法规和指导大纲都是为了一个目标：控制，现场检查的核心——控制是关键。可控是我们的出发点，每个关键点皆在控制之中，我们才能对上市药品的安全有效放心。现场检查就是要检查企业确实能有效地控制其所生产品种的处方和生产工艺；就是要核实企业真正做到了能有效地控制其供应商的质量；就是要检查企业切实做到了每个生产环节的质量控制。
药品GMP认证现场检查管理要认真、细致做好现场检查的准备，这包括派出机构的准备和检查员的准备。派出机构要详细地审阅企业申报资料，通过技术审阅制定可操作性好的检查方案，一个好的方案应该把需要在现场核实的问题和特别需要关注的细节编入提醒检查员；同时依据检查对象的不同选派合适的检查员，并为检查员到现场后顺利展开检查做好准备工作和临时遇到疑难问题的指导。检查员接受任务后第一要有心理准备。现场检查工作是一项十分辛苦、从专业技术到廉政勤政考验人、锻炼人的工作。要有不怕苦的精神，时间紧任务重，路途颠簸；要有不怕难的精神，到现场后面对形形色色复杂情况，如 符合标准——顺利通过、存在一般缺陷——有望通过、不符合标准——不予通过等等。不是一切都顺利，越是状况不好越要坚持原则。第二要有思想准备。通过一切可了解的途径（如上网查询和相关资料）对被检企业的经济性质、企业的现状、法人的社会背景、品种及其生产工艺的关键点进行初步接触。最主要的是思想上要始终将人民的利益高高举过头顶，为上市药品的安全有效要坚持原则，熟练掌握认证标准，严格执行标准，认真履行职责。第三要有专业知识的准备。你所检查的企业的生产范围和产品：a．制剂还是原料药，b．血液制品、化学药、生物制剂还是中成药，c．专利药还是非专利药，d．处方药还是非处方药；你所检查的企业采用何种生产技术： a．生物技术 / 天然物质提取 / 化学合成，b．无菌还是非无菌，c．物理形态（剂型）。以及其他问题： a．需要使用那种设施，b．生产产品需要那些设备，主要设备是什么，c．有没有生产环境的特殊要求等等，做一些必要的专业知识方面储备。药品GMP认证现场检查管理要培养并拥有高素质的检查员。现场检查过程要维护政府形象，要展现检查员的道德、素质和修养。严谨的管理就要有一套完整规范的管理制度，要有一系列科学的培养规划，要有一个分级管理的检查员库。按检查员的行为准则、检查员的业务水平、检查员的道德修养建立信誉和实际能力档案。要切实加强现场检查员的专业技术和素质培训，使我们的检查员具备高的素质、精的专业、美的道德。要求检查员熟悉GMP认证及监督管理的有关法律法规、熟知现场检查的程序标准和方法、具有较强的交流、沟通和文字写作能力、为人正派，公正廉洁，认真负责、身体健康，能够胜任繁重的现场检查任务。要建立和完善现场检查的技术、信息交流平台，组织权威专家进行及时答疑、指导，和网上研讨、切磋。
药品GMP认证现场检查管理要设置严谨、规范的检查规则，在这里着重强调几个问题。（1）依法检查： 严格遵循《药品管理法》《行政许可法》《GMP》《药品GMP认证管理办法》实施检查。（2）遵循方案：检查小组不要轻易改变预定的检查方案，如确需变动应及时征得派出机构的书面同意（传真或电子邮件）；在现场不要被企业的安排所左右，避免该检查的重点没检查透以及关键点的遗漏，造成随意性、欠科学性的责任缺损。（3）基本原则： “没有书面记录，就没有发生”，检查员要认真做好现场检查记录，客观地记录为公正、准确的评价提供依据。（4）注意重点： 侧重检查药品生产过程的规范性，不要过多纠缠技术问题。（5）坚持职责：检查人员的职责是发现问题，而非“现场指导”，因此要多问少讲，不要对被检查单位妄加指责，或给与不负责任的建议。（6）求真务实：鉴于现场检查的复杂性，许多问题可能会有多种正确的途径和措施，因此要具体问题具体分析，不要非此即彼，搞“一刀切”，关键要看是否符合GMP的原则，并确实始终如一，能够保证长期效果。（7）重视证据：对提出的任何问题均应以事实为依据，要善于现场取证。（8）客观全面：不要“以点代面”和对被检查单位是否合格轻下结论。更不允许检查未全面结束就下结论，要遵循行政许可的一次告知原则给企业下一个较全面的负责任的评价。
药品GMP认证现场检查管理要抓好撰写现场检查意见和综合报告，现场检查报告应注意：（1）内容要全面： 应包括检查发现的问题、存在的事实、依据的标准（GMP、有关法规、检查条款）.（2）重点要突出：主要叙述重要问题或缺陷，切忌不分主次，胡子眉毛一起抓；更不能避重就轻，轻描淡写，回避严重缺陷。（3）用词要准确：避免使用容易引起歧义或误解的语言，切意尽量到位，恰如其分。（4）以事实为依据：任何结论均应有具体事实作支持，杜绝随意性，体现责任心和严肃性。
药品GMP认证现场检查管理要特别注意提醒现场检查人员：（1）现场检查涉及到GMP的是各个方面，涉及面广；（2）在GMP中没有僵化的规定；（3）GMP的各种要求都有一定的目标，可它并不限定采用什么样的方法和手段去达到确定的目标，但它要科学、合理；（4）采用何种技术手段必须由企业自己决定，实践是检验真理的唯一标准；（5）人们用“现行的”来说明GMP是动态的、发展的；（6）都应当记住我们必须说明理由，以理服人科学结论。没有证据就无法说明理由，因此，必须有各种必要的记录和取证取样。
综上所述药品GMP认证现场检查管理直接关系到GMP认证质量，科学的管理必定有公正的现场检查结果，公正的现场检查才能保障实施GMP的质量。
（福建省食品药品监督管理局 黄怀元）
药品生产企业通过GMP认证后建立切实有效的监管机制的几点体会 我国药品生产企业自1988年开始实施药品GMP认证，自1999年7月1日开始全面的、强制性的实施药品GMP认证以来，多数药品生产企业投入资金在硬件系统、软件系统建设和人员培训等方面下了大力气，通过技术改造、引进技术人员、强化培训、制订生产和质量管理一系列文件等手段按时完成了药品GMP认证，使企业基础管理明显得到改善，厂房、生产设施和设备等装备水平显著提高，药品的安全性和有效性得到了保障，药品生产质量得以改进，使药品生产达到了安全、稳定、均
一、有效、符合法定质量标准的要求。保障了人民群众用药的安全有效。也使企业整体实力和品牌形象得到了一定的提升，有效地支持了产品的市场推广和销售。
企业药品GMP认证通过后，如何巩固药品GMP认证成果，如何加强对药品生产企业GMP认证后的管理，建立切实有效的监管机制是药品监督管理部门必须研究探索的课题，本人在近年来从事药品GMP认证、GMP跟踪检查、GMP飞行检查、监督检查的工作实践中感到：药品生产监管是一项法规性、政策性和专业性均比较强的工作，监管人员能否做到对药品生产的有效监督，是药品监管系统行政能力和执法水平的主要表现。药品生产的监督管理要适应新形势的需要，监督的机制要创新，必须提高监管工作的科学性、针对性和有效性。
一、药品GMP飞行检查、监督检查中发现的问题
药品生产企业通过GMP认证后，能否保持发展和提高，主要取决于企业管理者及企业员工群体的素质，取决于企业动态的持续的药事法规、GMP的再培训是否实施、对培训效果是否进行评估。多数企业在通过药品GMP认证后，生产和质量管理有了进一步的加强，能严格按照规范和规程进行生产，任何时候进行检查，都能做到良好的生产管理状况。但我们在药品GMP飞行检查、监督检查中也发现有一些企业往往重视GMP认证现场检查，轻视平时GMP的贯彻实施，GMP认证通过后就认为万事大吉，出现管理滑坡。有些企业则满足于当时的认证状态，看不到实施GMP是一个动态的发展过程。检查发现主要存在以下几种情况：
1、质量、生产管理部门人员调动频繁，QA、QC、生产技术人员不能保持相对稳定，新招收的员工缺少有效的上岗培训。
2、洁净车间和生产设备，特别是无菌制剂车间洁净区、设备不能有效维护；洁净区地面、墙面脱落，天棚、墙壁、高效送风口粘满灰尘，回风口堵塞；百级洁净区灌装设备、容器生锈等。
3、空气净化系统、工艺用水系统未按规定维护和清洁消毒，尤其是较长时间停产后。
4、擅自改变生产工艺和参数，批生产记录不真实。
5、检验原始记录不真实，成品、原料药未全检，委托检验项目不能每批检验，特别是无菌制剂未按批检验无菌等。
6、由于价格等因素，部分制剂生产企业频繁更换原辅料、药包材供应商，更换供应商后未作严格审计和相应的工艺验证。
7、以化工原料代替药用原料，生产制剂使用无批准文号的化工原料。
8、物料包括成品和原料未按规定温湿度要求储存，有的物料必须在阴凉库保存而存放在常温库，有的阴凉库平时不开空调，达不到阴凉库的要求。
9、未按规定进行留样观察和稳定性试验。
10、有的还偷偷在未通过GMP认证的老车间生产。
二、创新监管方式和程序、建立有效的监管机制
1、建立使用评价机制，建立、加强对药品生产企业监督等级评价工作，进一步推进安全信用体系建设，强化企业自律，树立诚信理念。对监督等级高、诚信度好的企业可以免于或减少检查频次。对监督等级低，诚信度差的企业实施全面重点检查。
2、抓好GMP跟踪检查和认证后的动态监管，加强对药品生产企业日常的监管工作，建立GMP全方位动态监管机制，制订出切实有效的监管办法，规定认证后的随机监督抽查、有因检查、跟踪检查内容，重点检查认证现场检查中发现的缺陷项的整改情况和药品质量抽查中发现的问题，提高企业在日常生产过程中的安全意识。今后应不断完善和提高GMP技术指标，加强GMP软科学的研究，推行实施动态药品生产质量管理规范（cGMP），逐步与发达国家接轨，为我国医药企业参与国际竞争打下基础，也为我国药品监管工作参照国际惯例和向国际监管模式发展开创条件，摸索经验。
3、促使企业提升实施GMP的理念，抓好人员培训工作，GMP认证除了需要良好的硬件条件和完善的管理文件外，还需要一支有相当管理水平、技术过硬的高素质人员队伍，因为制药行业属于技术型生产行业，GMP管理措施的落实程度完全取决于执行人的技术水平及素质的高低，所以GMP规范中首先谈到的是“机构与人员”。对于人员素质的要求，不仅体现在受教育的程度、相关制药行业从业经验，还要求进行“再培训”，用GMP规范指导人的思维方式和行为。只有这样才能保证良好的硬件能够提供一个科学、合理、稳定的工艺条件，软件的管理落实到各个生产环节，才能够真正体现GMP的宗旨思想--对药品生产的全过程提供质量保证。
4、促使企业提高竞争意识，实施GMP认证后，进一步增强了企业的质量意识，促进了制药企业的结构调整和产业升级，在一定程度上抑制了低水平重复生产，企业的效益和产品质量也有了较大提高，竞争能力明显增强，但企业通过了认证不等于拥有了市场，认证了也不是就可以高枕无忧了。笔者认为，在GMP认证后，制药企业将面临新的难题。首先，从国家实施GMP认证的初衷来看，GMP从来就不是目的，而是手段。国家食品药品监督管理局对于GMP认证曾明确表示：不鼓励所有的药厂所有的车间都进行GMP改造；转产、重组、兼并同样是制药企业的可行性出路。GMP认证不仅是在执行新的行业标准，在努力让中国的制药企业与国际接轨，同时也是一个行业整合的手段，目的是使制药行业重新洗牌，淘汰那些生产能力低下、项目重复、拖行业后腿的企业。其次，从企业自身来讲，GMP不是护身符，也不是通行证，它只是一条新的起跑线，GMP认证的通过意味着新一轮竞争的开始。经过强制认证的大浪淘沙，胜出的企业都站到了这条新的起跑线上，在未来的医药市场上，大家只能凭借自己的实力去追赶国内外先进企业的脚步，面对面地和他们博弈。在这样的同台竞技中，任何一家企业的弱点更易暴露，缺陷也更容易受到攻击。制药企业要想战胜对手获得进一步的发展，需要以药品GMP认证为起点开始新的征程。
我国现行的药品GMP要求还处于“初级阶段”，仅是从形式上要求。而企业要让自己的产品打入国际、国内市场，必须从质量、生产管理上与国际接轨，方能获得市场认可。从cGMP培训开始，推行实施cGMP是个可行的路子。(浙江省绍兴市食品药品监督管理局 邵水娟)
一番耕耘 几多收获——中国药品GMP20周年回眸
1985年7月1日，新中国第一部药品监管的法律《中华人民共和国药品管理法》正式实施，标志我国的药品监管步入了依法管理的轨道。尽管立法的时候，我国还处在计划经济时代，但是《药品管理法》立足当时社会基本情况，构建了我国药品质量和安全监管的基本框架。尤其是对药品生产的监管，在药品基本上还是手工、半机械化、甚至作坊式的生产方式下，大胆吸收了国际上发达国家通行的《药品生产质量管理规范》（简称GMP），体现了前瞻性，为保证药品质量和安全奠定了法律基础。1988年3月，卫生部发布了《药品生产质量管理规范》，中国的第一部GMP宣告诞生。
1990年11月，为充实机关药品监管专业干部力量，我从浙江医科大学调到浙江省卫生厅，开始了药品监管职业生涯，因此有幸见证了我国药品GMP的发展。90、91年，刚好是《药品管理法》实施后的第一次换发《药品生产企业许可证》，为熟悉工作，我参加了省内30多家药品生产企业的换证验收。一圈转下来，感觉那时除少数国营骨干药厂外，生产条件都不太好，生产上以传统的经验管理为主，缺乏技术和管理人员。那个年代，GMP是个新鲜事，相关的资料、信息不多，还不为大家认识，企业中熟知GMP的很少，监管人员中熟悉的也很少。鉴于我国当时药品生产的实际，88版GMP未强制实施，仅仅是推荐。1993年2月，卫生部参照世界卫生组织（WHO）最新的GMP对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行了修改，发布《药品生产质量管理规范》（1992年修订），对实施作出具体的要求。
这一年，邓小平同志发表南巡讲话，党的十四大胜利召开，明确我国要建立社会主义市场经济体制，给医药经济发展带来了生机和活力。随着医药行业逐步扩大对外开放、一大批知名跨国制药公司来华投资办企业，对GMP的传播、推广和运用起到了积极的作用。改革开放先行的浙江，新办药厂积极性高涨，企业扩建和改造增多。聪明又精明的浙江人市场意识强，质量观念也强，对GMP的认识主动积极。那段时间，我省新建和改造的企业、车间，在硬件上已经开始融进GMP的要求，管理上也积极进行探索，常有企业要我们介绍好的企业去参观、学习、取经。我们这些监管人员，也在药品生产的发展和监管中逐步学习、实践、锻炼和提高，全行业推广GMP的氛围逐步在形成。卫生部开始积极宣传、推广，筹划实施GMP的认证。行业主管部门也积极组织行业推广GMP，开展达标活动。
1995年4月，由卫生部牵头组建的中国药品认证委员会成立，卫生部也成立了药品认证管理中心，从95年10月起开始接受药品生产企业的GMP认证申请，开展认证工作，我国的GMP这才算正式拉开了序幕。由于监管部门接受过GMP系统培训、能独立开展GMP检查的人员很少。为适应工作需要，1996年下半年，卫生部药品认证管理中心举办了二期药品GMP检查员培训班，我有幸参加了97年春的第三期培训。还记得当年授课的是活跃在GMP一线的盛曙光、张学祺老师以及西安杨森等合资企业的专家。至今我还保存着第三期培训班的名册，许多同志已成为药品监管工作的领导、骨干和专家，发挥重要的作用，其中有现国家局药品注册司张伟司长。
1997年1月，《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》出台，《决定》要求“严格按照药品生产经营质量管理规范，加快医药生产经营企业的技术改造，加强科学管理”，卫生部随即出台了《关于加强药品GMP管理工作的通知》，强调“实施药品GMP制度是药品监督管理工作的重要内容”，要“作为新时期药品监督管理工作的一项重要任务来抓”。同时，选准血液制品和生产新药作为实施GMP的突破口，规定了1998年12月31日前未通过药品GMP认证的血液制品生产企业，将不得生产血液制品，撤销药品批准文号；1998年7月1日起，未通过药品GMP认证的企业，卫生部不再受理生产新药申请；批准新药的，只发给新药证书。新开办药品生产企业未通过药品GMP认证的，不发给《药品生产企业许可证》。我国药品GMP制度的实施进程由此步入了快车道。
1999年6月，也就是药品监管体制改革、国家药品监督管理局组建一年后，又修订发布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），并对粉针剂、注射剂、基因工程产品、仿制药强制实施GMP时限分别作了规定。到2004年6月30日，我国境内所有上市药品制剂（包括原料药）实现了按GMP要求生产。2006年1月1日起所有按药品管理的体外生物诊断试剂、2007年1月1日起所有医用气体、2008年1月1日起所有中药饮片也实现按GMP要求生产。
在不到20年的时间里，在基础十分薄弱的制药业全部实现了按GMP要求生产药品，是我国现代制药业的一次革命，是药品监管历史上值得重彩浓墨的篇章。实施药品GMP极大地改进了药品生产的质量管理，缩短了我国制药业与国外的差距，促进了制药业的发展，提高了药品质量和安全的保障水平，也使我们这支迅速发展壮大的监管队伍能力和水平有了很大的提高。浙江还创了几个GMP的第一：当时的杭州中佳制药厂是内资企业第一个取得GMP认证证书的单位；原料药获得药品国际认证最多的省份；国内第一个药品制剂通过FDA认证。GMP的实施促进了药品质量的提高，从近年我省药品抽验结果看，合格率已由2002年的87.9%,逐步提高到2007年的97.8%。尽管2000年省药监局组建后，我转到了稽查岗位，后又因工作需要到了药品注册部门工作，但GMP初创的这一段经历、得到的收获，悉数运用到了稽查和药品注册工作中，为这两块工作的创新、提高和完善注入了生机并取得了成效，收益匪浅。
当然，我国的药品GMP与世界发达国家近百年的现代制药工业、现代管理和近40年推进GMP的历史相比还很短暂，许多方面还要进一步研究探索。首先，我们的GMP处在政府主导阶段，GMP认证还由政府来搞，许多企业还在被动接受、GMP尚未真正成为企业的自觉行动。只要企业还未完全成为GMP的自觉接受者，药品质量和安全的风险就还存在。“齐二药”、“欣弗”、“甲氨喋呤”等药害事件的发生，问题还是出在GMP上。这也从另外一面证明了GMP对保证药品质量和安全的重要性。其次，对GMP的研究和监督能力还须加强和提高。我们监管部门对GMP制度、技术等的研究不够，监督GMP实施是官员多、专家少，很多同志缺乏从事药品生产背景，是在工作中学习，专业性、系统性、科学性还要进一步提高。再是，由于我们内部工作分工协作机制不够完善，GMP与药品注册、与品种的监管衔接还不够通畅，GMP的作用还未得到充分发挥。
好在党中央、国务院十分重视药品的安全，十一届人大一次会议批准了国务院机构改革方案，新的更赋权威和高效的药品监管体系即将诞生；好在我们药监系统已经树立科学监管的理念和以人为本的思想，有一种创新、求真、务实的态度；好在中国的药品生产企业已从蹒跚学步，走向自立、自强，要为人类的健康做出贡献，GMP将更显其重要性、更科学有效地得到执行、更好地成为保证药品质量和安全的法宝。
最后有一个希望：做GMP的企业和管GMP的药监一齐努力，让中国的GMP走出国门，走向世界。
（浙江省食品药品监督管理局 苏志良）
坦陈 GMP
真水无香，岁月留痕。
1988年我国首次颁布施行《药品生产质量管理规范》至今已经二十周年。这是一项前无古人的旷世工程，全国5000家药品生产企业普遍经历了二至三轮GMP认证检查，迅速拉近了我国制药工业与国际水平的差距，保证了我国医药工业的高速发展，特别是对于推行GMP的重要性、必要性和可行性在业内取得了广泛的共识，即使在前进道路上面临各种**及议论，业内主流也从未对此产生过任何怀疑或动摇。
悠悠万事，倍尝艰辛，遥想当年，感慨无限。我们不能忘记那些在一片荒地上走出一条路来的拓荒者，正是他们在八十年代组织对我国18个生产、质量管理较好的药厂进行调研，并提出了实施GMP的可行性调研报告，正是他们身体力行，为我国培养了第一批GMP认证检查员。
我们不能忘记，正是改革开放的春风，让我们沐浴在一个全新的氛围之中。记得1985年根据中国瑞典两国协议，一个完全符合GMP规范的华瑞制药有限公司在江苏省无锡落地生根时，曾经引发如此一个企业究竟是全国制药企业的“样板”，还是仅供参观的一个“样子”的争论，事实证明，多年来这些企业在我国GMP法规建设、人才培养等诸多方面发挥了无可替代的积极作用。
当然我们更不能忘记，正是全国的制药企业在竞争十分激烈，资金并不宽裕的情况下，仍然砸下重金，以只争朝夕的态度，加强硬件和软件建设，提高管理水平，保证药品质量，其精神可嘉，其间发生的许多感人事迹亦可圈可点。正是由于他们的耕耘，才使我们今天能够站在一个新的制高点上思考未来。
但是，近二年来接连发生的齐二药“假药”等一系列事件也引发广泛的社会质疑：为什么GMP没有有效保护公众的用药安全？有人说：“我国在30年里完成了西方发达国家200多年完成的发展。发展时空压缩、成绩巨大，积累的问题也巨大。”但是，1937年美国以二甘醇作溶剂的磺胺酏剂事件曾造成107人死亡；1972年英国发生的“德旺波特事件”，因静脉输液灭菌不彻底而致人死亡；1970 — 1975年美国因输液污染引发败血症的病例有400多起。前车之覆不可不鉴，这些血淋淋的教训所引发的思考是：为什么我们在前进的道路上不能扬长避短，使我们应该付出的学费少些再少些呢？
回顾实施GMP20年来所走过的道路，我们已经做了大量工作，同时也不容讳言 ,今后, 还有大量工作正等待我们去做。为此笔者谏言：
一、求真务实是实施GMP的基本切入点。
深入贯彻落实科学发展观，要求积极构建诚信正义的和谐社会。事实上国内几起重大药品违法案件，无不与弄虚作假密切相关。痛定思痛，我们应该看到中国正处在改革发展的重要战略机遇期，同时也是矛盾凸显的时期，各种矛盾在社会经济转型期纵横交织，异常复杂。我国相当一部分药品生产企业积极实施我国GMP的规定，并瞄准国际先进水平不断提高自己的管理能力，取得了十分可喜的成绩。但是也有人无视法律的威严，甚至缺乏基本的道德自律感：在GMP认证 检查过程中，设备仪器有人敢于“借用”、人员可以“顶替”、软体文件设法“拷贝”、各种数据可以杜撰，事实上一起又一起药品事故正在向我们发出警告：社会学中的“囚徒困境”试验向我们揭示，诚信的形成是建立在对不诚信行为进行坚决惩处的基础之上。如果像GMP这样的普世价值观都得不到认同，如果人们都习惯性地采用机会主义和实用主义的办法来应付GMP检查，如果面对这种无序的恶性竞争人们一再保持冷漠，这个行业能健康生存吗？广大依法参与者的合法权益如何实现？广大人民的用药安全如何保障 ?!
我们应该乘构建和谐社会的东风，强调生产健康产品的医药行业所具有的特殊性质，把求真务实，精益求精作为实施GMP的基本准则。断然采取道德、行政、法律层面的综合措施，严肃制止一切弄虚作假的可耻行为，要造成一种无可争辩的氛围，地不分东西，事不关城乡，企业不论大小，人员不管职务高低，虚假之事都不能为之，不敢为之。否则，我国现有药品生产能力以及队伍都昭示，祭出重典，处罚少数违法企业并追究相关直接责任人员的责任，不但完全必要也完全可能。当然属地药监部门需要为此付出更多的努力，我们的相关法规也有待进一步完善。
二、人员素质是实施GMP的重要前提。
GMP1998年修订版发布至今十年，一个新的、更为严格的规范已经呼之欲出。一方面我国现行GMP在某些标准上起点较低，与发达国家存在明显差距，我们必须坚定不移继续朝前走，另一方面生产企业在前一轮改造中投入资金约2000亿元，新标准是否意味着新投入，是否意味着药品生产成本的大提高？这是企业普遍关心的问题，甚至涉及人人享有基本药物等卫生改革方略。当前应该根据国情，一切从实际出发 , “不审时，则宽严皆误”，制订新标准必须正视齐二药、安徽华源、上海华联等药企在人员管理上暴露的严重问题，重点抓住人员素质关，要求企业在人员聘用、培训、考核等各个环节加强管理。这次新修订的GMP认证检查评定标准大幅增加机构与人员的关键项目，是其一大亮点。新标准在关注人员数量、专业知识、生产经验的同时，也强调对其工作能力的要求。例如规定生产管理和质量管理的部门负责人应该“有能力对实际问题做出正确的判断和处理”“应能正确履行其职责”。其实说到底，实施GMP就是要用一大堆“纸”来管住一大批“人”。药品生产企业应该意识到 “ 事在人为 ”，对于从业人员全面、深入、持续的培训应该是实施GMP的重要保证。纵观某些企业连续几年的培训资料：培训计划缺乏全面考虑，培训内容残缺不全，培训考核追求形式。因此提示GMP认证现场检查应该建立机构与人员检查的标准模块，扎扎实实，促进全员培训以及现场考核工作。
说到人员素质问题，当然应该是双向的。也就是在要求生产企业提高人员素质的同时，不断提高GMP检查员的素质。
至今我国的GMP检查员主要还是兼职人员，在完成本职工作之外，他们在GMP认证检查方面所做的大量工作也受到了行政机关以及生产企业的充分肯定。但是随着检查员队伍的迅速扩大，如何加强检查员队伍的管理，同样是一个迫在眉睫的问题。
GMP现场检查是一项政策性、专业性都十分强的工作，鉴于对检查员德才兼备的要求，应该逐步完善聘任检查员的标准，强调拟任检查员药学及其相关专业的知识背景，重视检查员是否具有熟悉药品生产的工作经历，加强在职检查员的继续教育和业务交流，建立检查员的系统考核制度，避免出现信息不对称现象。要继续加强廉政制度建设，同时也要做好落实知识分子政策的各项工作，尊重他们的劳动，树立他们的威信，不断提高检查人员的责任感和使命感。
三、政策法规是实施GMP的关键保证。
1998年修订版GMP实施十年，其中一些技术标准已经相对滞后，在新版GMP出台之前，具有充分讨论的自由空间。但本文的重点在于如何从法规着手为GMP的实施提供保证。冒昧而言，我国从1985年实施《药品管理法》以来，相关法律法规的理论研究工作尚处在低水平的实用阶段，我们都记得哲人关于政策和策略是“生命”的教导，因此既要广开言路，发扬民主，又要依法行政，加强法规建设。就GMP认证而言，也应该就其基础理论课题以及关键技术研究与示范，组织相关人员倾注精力，予以攻关。
例如：在实施GMP过程中，行政执法机构、第三方中介组织、以及第一质量责任人之间相互关系以及各自职责；GMP现场检查的标准模块及其示范；GMP认证证书的时效及其法律涵义；观察员的地位与作用；关于关键条款的风险评估 ……。推而广之，服务型政府如何妥善处理管与帮的关系等等一大批课题都需要人们去研究。
让历史可以镜鉴未来，让法规的制约及促进作用能够唤起人们对GMP的重视，说到底也就是对于生命的敬畏与敬重。
（无锡市药学会 谢博生）
中国特色的社会主义道路和中国特色的GMP认证制度
党的十七大鲜明提出高举中国特色社会主义伟大旗帜，坚持科学发展观的重大战略思想，实现全面小康社会的奋斗目标。贯彻十七大精神，就是要紧密联系药品监督工作，联系对药品生产企业GMP认证的工作实际，坚持中国特色社会主义这个基本原则，坚持科学发展的基本思维原则，认真总结我国在实施药品GMP认证制度的近二十年历史历程中的经验和教训，在不断提高我国制药企业GMP管理水平的同时，也在不断提高药品监管部门对药品生产企业GMP认证管理的水平，以科学发展观和中国特色为基本原则，以确保药品质量，提高人民群众用药安全感为GMP认证的目标，不断调整、总结、改进和提高管理办法和管理水平，以此来认真履行对药品的监管职能。
一、回顾
我国于20世纪80年代引进了GMP概念，1985年第一部药品管理法中明确了„药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求‟。这是我国第一次以法律的高度提出了GMP，也明确了GMP的宗旨是保证药品质量。
卫生部于1988年颁布了我国第版《药品生产质量管理规范》（以下简称《规范》），为推行我国GMP认证制度打下了基础。但是，由于当时我国的制药企业的水平还是比较低，多数药品的市场还处于计划供应状态，虽然《规范》结合了WHO、FDA及外资企业的要求，也结合了我国当时制药企业的实际情况制订的，因为药品供需关系是满足于有与无方面，对实行GMP缺乏动力与压力，没有引起社会更多的关注。1992年，经过多方面论证，对《规范》进行了第一次修改，随着药品供需关系的逐步改变，药品市场的质量取胜的观念逐步确立，制药企业对GMP的关注程度在不断提高，作为当时的药品监督管理部门的卫生部也积极推进GMP认证制度，以外资企业、中外合资企业为突破口，建立起通过GMP认证的榜样，推动全国的GMP认证工作。
当时作为医药行业主管部门的国家医药管理局对卫生部实施GMP认证制度提出了诸多的批评意见，同时使用以行业管理制定的规范来冲突或代替监督管理部门的《规范》。虽然我们不从出发点或指导思想上去评述，但从实际效果来说，当时的药品监督管理部门推行GMP起到了一定的积极作用，同时也提示了以下几方面：一是GMP认证的标准、规范、方法等都有需改进完善的地方，监管部门要结合中国特色来调查研究，将《规范》的实施趋势适应中国的国情；二是通过GMP认证制度的实施在我国的制药企业中引进了一些新的管理理念，如SOP的制订、人员的培训、设备的验证、产品质量控制、质量管理部门的职责等，进一步树立起以质量为核心的基本观念。
1998年国家药品监督管理体制改革，国家药品监督管理局成立后马上颁发了GMP的修订版，从1999年起实施，在面上全面实施GMP认证，在短期内组织了庞大的认证员队伍，进行短期培训后就进入到认证的实际工作中，一些企业也将通过认证作为企业的奋斗目标，制药企业中出现了一大批模仿秀，投入了大量资金建厂房、购设备、买资料，生搬硬套其他企业的SOP、规章制度、验证资料，有的甚至用商业手段来对待GMP认证，严重地削弱和影响到实施GMP认证的确保和提高药品质量为核心这一宗旨，而把通过GMP认证作为企业能保留、生存、招标、定价的招牌或护身符。
2001年通过的修订的《药品管理法》将GMP以法律的形式加以规定，1985年药品管理法规按照GMP的要求制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求，2001年修订为按照GMP组织生产，对企业要按照GMP进行认证，认证合格的发证书，由指导性的规定转为强制性的实施。这再一次掀起了GMP认证的高潮，根据我国制药企业多、小、散的特点，国家将GMP认证划级进行，国家认证抓住注射剂、生物制品等高风险的企业认证，将固体制剂、原料药、中药饮片等下放由省级论证报国家备案。同时也相继出台了GMP认证管理办法，修订了GMP认证检查项目，组织培训了大批GMP认证检查员，编写出版了制药企业GMP认证管理实用指南、空气洁净技术原理、药品GMP和检查培训教程等资料，使我国的GMP认证制度不断规范化、正规化、法制化。
二、分析
回顾我国GMP认证制度走来的历史，从无到有，从点到面，从推行到强制，从行政到法制，这历史过程正是体现了中国特色这一基本客观事实。
1、GMP认证是我国制药企业发展的必然
制药工业的发展和消费者的需求催生了GMP制度的产生。我国在计划经济的年代中，制药工业还不是十分发达，药品供应还十分紧缺，抗生素等药品还要凭计划供应，生产的输液远远不够临床使用，还必须由医院制剂室给予补充，这样的时代就谈不上GMP，如为了解决生产输液的葡萄糖原料，不得不到农村去收购玉米来兑换，为了解决玻璃瓶的供应问题，不得不使用医院的回收瓶来解决输液的生产问题，控制药品质量的唯一手段是按照药典检验合格，而不考虑生产过程的管理。当生产力得到解放，制药工业蓬勃发展，药品供应已出现平衡或供大于求，消费者和医生对药品的使用上可以选择的情况下，对药品质量的要求不能只停留在按成品质量标准检验合格就是合格产品的基线上，因为药品的某一缺陷可能会给人们带来莫大的精神及肉体的痛苦，患者会造成伤残、死亡或者殃及子孙后代的严格后果。药品是一种特殊商品的特殊性莫过于这一点。我国的GMP认证制度随着我国经济发展的形势和医药工业发展的步伐而诞生的，也就是说具有十分鲜明的中国特色社会主义道路的特点。
2、GMP认证是一个不断完善的过程
由于我国的GMP是从外资或中外合资制药企业为模式来推动的，标准的制定也是借鉴了WHO和欧美发达国家的版本来制定的。因此，在一段时间，比较注重于形式的论证，如厂房、设备、设施、管理制度、操作规程、验证方法等，这确实起到了很好的推动作用。正如我国以电视、冰箱、洗衣机等家电设备，我国的汽车工业等，如果没有二十世纪的进口商品进入我国市场，可能还会停留在凭票购买的阶段。但这也带来了一定的后遗症，过分地追求厂房的新建、扩建。而不注重在内功的建设；人员的培训、规章制度的建立、生产设备、工艺规程、SOP等没有很好结合本企业的实际，而是跟着外资企业学，也就是说没有很好从实施GMP的本质要求上去真正领会、消化GMP，参加GMP认证的人员也有同样的误区，把论证的重点放在厂区环境、厂房设施、生产设备、检验仪器上，而对泊来的管理制度、验证资料、SOP规程等停留在文字资料，“齐二药事件”、“欣弗事件”等药害事件的发生，引起了多方面的重视，促使在GMP的认证过程中进一步加强软件建设的核查，修订GMP认证检验项目，以确保药品质量为宗旨，从原料的采购到成品的销售，不良反应监测等全方位来认证其准确性、可靠性、真实性，将GMP认证提高到一个新的水平。
3、结合我国的实际情况制订GMP认证的检查项目
坚持走中国特色社会主义道路，就是要在明确目标要求下，所有的工作必须要符合我国的国情，不能将发达国家的规定在我国死搬硬套，如在我国进入车间更衣换鞋，当时有许多外资企业对此很不理解，没有设更鞋的柜子，这是根据我国上下班工人的生活习惯和城市建设的实际情况而言的，在仅用一个鞋套或其他防护措施还达不到洁净要求的情况下设计的一障碍，但是在实际认证中，这不能作为一个必要的检查项目来对待，主要检查的是衣着鞋帽对药品生产环境带来的污染。如厂房的安装往往有不十分严密的地方，在应密封的洁净厂房中出现这样或那样的瑕次，但这必须要实事求是地去分析，这样的缺陷对洁净度造成多大的危害，如果是一个很小的漏洞，净化机组是变频机组并确保24小时运行，车间始终保持正压状态，空间的洁净度达到标准，也不能以这样的一点判定为不符合GMP标准。总之中国特色的GMP认证就是要结合我国的国情，坚持以药品质量至上，一切以数据为准的认证原则。有标准但不唯标准，按标准但不教条。
三、展望
我国GMP认证制度是一个年轻的制度，但在这短短的20年时间，使我国制药企业从生产条件、管理水平上都出现了质的飞跃，GMP概念已经深入人心。生产厂房、生产设备、生产环境等方面多数已接近或超过了发达国家水平，在生产管理上也引进了生产操作规程、工艺、设备和产品验证等管理要求。这为提高我国药品生产水平，确保药品质量产生了不可否认的效果。当然，必竞是年轻的制度，无论在企业执行GMP水平还是对GMP认证的现场检查中，还要不断总结和提高，只有这样才能不断进步。我认为应该在下一阶段的实施，从以下几方面给予考虑：
1、不居于刻板式的模式，应结合企业的特点如环境、剂型、品种等多方面、全方位来设计认证的计划和方案。
有些地方对改进、扩建、新建企业或车间的所有布局图设计要由管理部门或下属的机构组织审查，这一方面体现了事前管理，广泛听取意见，但是参加图纸审查人员多数没有丰富的感性认识，按照固有的模式提出这样或那样的修改意见，曾有一个企业为改造一β-内酰胺类药品的生产车间，一张图纸增加多个更衣间和洗手间、淋浴间、风淋室，把企业投资增加了几百万，这样的修改是否有必要？在实际生产中是否适用？用反证的办法来推理不这样设计会有多大的后果等来解释，当然检验的标准是以能否保证药品质量作为唯一的标准。
2、要进一步理解引进管理制度的内涵，在实际生产中要真正地发挥作用
我国药品生产企业管理制度的实施是一个软肋，多数的SOP是“模仿秀”，多数的验证方案是“泊来品”，而为什么制定这样的规程，为什么要执行这样的规程，不按规程操作带来什么样的后果，很少去研究，多数还是为应付认证检查，这样的结果是纸上写的与实际操作有一定的距离。当然，在短期有比无好，但在长期的实践中，如何转化为要我执行到我要执行，这是值得深思的，也就是要真正理解其内涵。在药品生产的每一个细小环节中，都严格执行制定的SOP，这路还很漫长，要尽快地将死的SOP活化。如清场记录、设备的状态标记等，在认证的现场和记录中都有标识物，但实际是如何操作的，有没有严格按照SOP的规定进行检查后发放的记录，在实际工作中还有较大的验证方案及结果，但是为什么要如此验证，这样的验证对追溯和证明设备运转的正常度和生产样品的偏差会产生如何的结果，管理者作出怎样的评估，这些知其所以然的程度还远远不够。这也是今后必须完善和提高的方面。
3、药品生产工艺的认证检查。
药品是按照一定的生产工艺生产出来的，但是生产工艺是随着科技的不断发展会发生变化的，生产工艺的改变对药品的质量会产生很大影响的，这对药品管理设置了很大的难题。最近进行了生产工艺核查的基本依据是审批的工艺，但审批的工艺从行政的角度理解是经过批准的，具有合法性；但从技术的角度来分析就存在着许多矛盾。申报审批的工艺是从小样到中试的工艺，但实际生产过程中，根据产品的市场情况会改进生产设备，扩大生产批量，在不影响药品质量的前提下，会作出较大的变动，生产的各项技术参数也会有所变化。如果仍然使用审批的工艺来核查生产的工艺会产生很大的碰撞，这对检查人员或GMP认证提出了一个新的课题。
在实际工作中，有部分人员坚持以审批的工艺为底线，每个步骤、每个参数、每个设备进行核查，这往往会影响到核查或认证结果的判断，如PH调高/低了0.5，温度改变了10℃，都认为改变了生产工艺。我认为，药品管理法第十条规定，药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。因此，对这些工艺的改变，并不是机械地对照原审批工艺，而是审核有没有改变影响药品质量为判断的基本标准，重点审查药品生产企业在修订工艺规程时有没有足够的数据来证明对药品质量没有改变或影响的数据和依据，其质量的概念并不只是质量标准上的检测项目，应该扩大到估计对药品质量改变/影响的其他内容。
作为检查员或认证员也不能用“如果”来理论上的推测，而应该有足够的例证来说明，以理、以数据来说服和证明。检查员不是一个全能的专家，而是能按照事实作出判断和分析的专业人员。但现在有少数检查员一是不发表意见，在讨论中作出比较极端的结论，一是乱发表意见，夸夸其谈，显示出自己的知识渊博和业务能力，这些都有损形象和认证检查结果的公证性。
GMP是从国际上引入我国药品生产企业旨在确保药品质量的一个有效制度，20年来，已经取得了无可否认和抹杀的成效，使我国药品生产企业发生了很大的变化，在很短时间内缩短了与发达国家之间的距离。但我国实行GMP认证制度是一个年轻的制度，GMP认证检查员队伍也是一支年轻的队伍，在实践中总结，在实践中完善，在实践中提高，通过GMP制度的实施，使药品生产企业在许多的管理制度中从无到有，从有到好，从知其然到知其所以然，从被动实施到主动执行。我相信，按照我国GMP认证的管理的模式，坚持走中国特色社会主义道路，明天一定会更加美好！
（江苏省药学会 陈振飞）
我国实施药品GMP的回顾与展望
岁月更迭，光阴轮回，滚滚向前的历史车轮把我们带进到了2008年，这一年是中国药品GMP实施历程中的重要一年，在适逢我国第一部法定GMP颁布20周年、药品GMP（98版）修订10周年之时，2007年新修订的GMP认证检查评定标准正式开始实施，同时又迎来了中国GMP实施国家、省级二级认证以来的第五个年头，在这诸多大事云集之际，认真回顾我国实施GMP所走过的历程，在总结成绩和经验的基础上展望未来，将有利于推进我国GMP深入实施，更有利于促进我国的GMP与国际接轨，与世界同步，从而确保中国人民乃至全世界人民用药安全有效。
一、实施药品GMP的历史回眸
1、世界GMP发展简史
GMP的发展史，是药品质量的发展史，是保证公众所用药品安全、有效的发展史，是血与火的经验教训史。1902年前，有12名以上儿童因使用被破伤风杆菌污染的白喉抗毒素而死亡。1922～1934年，有2000多人死于使用氨基比林造成的粒细胞缺乏的相关疾病。1935年，有107人死于二甘醇代替酒精生产的口服磺胺制剂。1941年，一家公司生产的磺胺噻唑片被镇静安眠药苯巴比妥污染，致使近300人死亡或受伤害。1955年，一家公司预防脊髓灰质炎疫苗生产过程中未能将一批产品中的病毒完全灭活，导致约60人感染病毒而患病。六十年代，反应停事件导致欧洲1000例以上的婴儿严重畸形，这一系列事件促使美国政府不断加强对药品安全性的控制力度，1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》。GMP产生后显示了强大的生命力，在世界范围内迅速推广。1968年，澳大利亚确定药品GMP认证审核制度，1969年世界卫生组织（WHO）颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1974年日本推出GMP，1976年通过行政命令来强制推行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP。1982年我国台湾地区也开始强制推行GMP。现在，美国又推出了cGMP，欧盟也推出新的药品GMP，世界药品GMP正处于不断发展之中，为各国人民用药安全、有效发挥出越来越大的作用。
2、我国GMP发展历程
GMP制度的演进和GMP体系的建立，受到国内行业发展水平、政策环境及国民生活水平及国际GMP发展水平等诸多因素的影响，我国制药工业发展初期生产水平较低，市场处于计划经济时代，不能满足基本的供应，质量管理观念处于初始阶段，之后随着对外开放和医药发展，GMP概念引入我国。为推进医药行业的GMP实施，1980年初，中国医药工业公司开始组织力量调研，于1982年制定了《药品生产质量管理规范》(试行稿)，经过几年的实践，经修改后于1985年由原国家医药管理局正式颁布，定为《药品生产管理规范》，作为医药行业的GMP正式推广、执行。
1985年第一部《药品管理法》正式实施，第九条规定，药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。第一次从法律高度提出GMP，并规定药品生产企业应实施GMP，这成为我国实施GMP 的基础。鉴于此，卫生部在1984年开始组织人员学习、调研WHO及其他国家GMP，并根据我国企业生产和质量管理的现状，以WHO的GMP为基础，正式起草了我国的《药品生产质量管理规范》，几经修改，于1988年3月颁布了我国第一部法定的GMP。1990年卫生部组织起草了GMP《实施细则》，随后又加以修订并于1992年12月28号以卫生部第27号令颁布了《药品生产质量管理规范》(1992年)修订本。1998年国家药品监督管理局成立后，吸取WHO、FDA、欧盟、日本等实施GMP的经验和教训，结合我国实施药品GMP的实际情况，在充分调研的基础上，对1992年版GMP进行了修订，于1999年6月18日，以国家药品监督管理局第9号令颁布，1999年8月1日正式施行，同时发布了《药品生产质量管理规范》(1998年修订)附录，形成我国现行版的GMP。
98版GMP颁布后，国家药品监督管理局在全国范围内开展了紧张有序的GMP实施工作，自1998年至2003年共发文四次，拟定和部署了实施GMP的时间表：一是血液制品企业必须于1998年12月31日前全部符合GMP要求，并通过GMP认证检查，否则立即停产；二是粉针剂(含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因工程产品应在2000年12月31日前通过GMP认证，小容量注射剂应在2002年12月31日前通过GMP认证；三是自2003年8月1日起，凡未取得《药品GMP证书》的放射性药品注射剂生产企业一律停止该剂型放射性药品的生产；四是2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的生产必须符合GMP要求，并取得“药品GMP证书”。生产其它剂型和类别药品的企业，自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的，一律停止其生产。
截止于2004年6月30日，全国所有药品生产企业的所有剂型均已全部按要求在符合GMP的条件下组织生产，为我国药品生产企业第一阶段的GMP强制执行工作落上了圆满的句号。在制剂和原料药全面实施GMP 的基础上，2003年1月30日，国家药品监督管理局专门行文，将中药饮片和医用氧纳入了GMP认证范围。2004年10月26日又印发了《关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作的通知》，规定按药品管理的体外生物诊断试剂自2006年1月1日起，所有医用气体自2007年1月1日起，所有中药饮片自2008年1月1日起必须在符合GMP的条件下生产。届时对未在规定期限内达到GMP要求并取得《药品GMP证书》的相关中药饮片、医用气体、体外生物诊断试剂生产企业一律停止生产。经过紧张有序的GMP实施历程，至2008年1月1日，国家局制定的分步骤、分品种、分剂型组织实施GMP工作的规划全部完成。中国的GMP认证工作取得了令世界瞩目的成绩，同时，国家局已将药用辅料、体内植入放射性制品、医疗器械GMP认证工作排上日程，并着手对98版《药品生产质量管理规范》进行修订，以适应GMP的不断发展和与世界接轨之需。
二、我国实施GMP现状、存在的问题及建议
1、我国实施GMP的现状
经过20年发展，我国GMP实现了从无到有，从点到面，从普及到提高的历史跨越，所取得的成绩令世界医药界注目：GMP意识不但在药界根植人心、还在社会层面上产生了较大的影响；企业和药品监管人员的素质得到了极大的提高，尤其是锻炼成长了一支较出色的检查员和药品监管队伍；药品的生产环境有了根本性的改变，花园式工厂不再是梦想和神话；精良的制药装备在药品生产企业得到了普遍应用，技术的进步促进了产品质量的优化；硬件和软件的管理水平有了持续性地改进和不断提高；尤其可喜的是，许多企业的产品走出了国门，通过了美国FDA和欧盟COS及其他国家的药品认证，在参与国际竞争中获得了首张通行证。尽管以上成绩和先进国家40多年实施GMP取得的成果和经验相比，我们还很稚嫩，还有差距，但毕竟我们跨越了时空，迈出了坚实稳健的脚步。前方要走的路还很漫长，企业、药监工作者将和社会各界同仁一起努力，共同将中国GMP的实施推进到更高的层次，翻开崭新的一页。
2、我国实施GMP存在的问题及建议
在整个GMP推广、实施的过程中，由于各种因素制约，不可避免地会存在这样那样的问题，这些问题有些是国情决定在本阶段不可能一步到位解决的，有些是在实施推进及认证过程中产生的，有些是GMP实施和发展过程中的新问题，纵观我国GMP认证实施中存在的问题，主要有以下几个方面。
2.1 企业GMP管理意识有待进一步深入，人员素质有待进一步提高 2.1.1 药品GMP观念需要进一步加强
在推行GMP认证之初，不少企业对GMP的认识有误区，重认证，轻管理，重硬件、轻软件，将GMP认证当作过关，认证之前，日夜突击，加班加点，厂房设计、设备安装、编制SOP、赶制各种管理软件，造成制定的一些SOP和管理软件与生产实际不一致，甚至相差甚远，实际实施GMP过程中生产、质量管理的具体问题和文件规定间存在差距，管理软件也未及时按规定进行修订，造成少数企业认证后管理滑坡现象。2.1.2 企业各级生产、质量管理人员和技术工人的素质亟待提高
药品生产、检验专业技术人员是药品生产全过程的第一要素，在“齐二药”事件中，企业检验人员不具备相应的专业技术水平，不能识别二甘醇和丙二醇不同的红外图谱，导致出现这种不良事件。我国现有五千多家制剂和原料药生产企业，需要大量的专业技术人员，但由于历史的原因，特别是强制推行GMP认证之初，各个药品生产企业为赶在最终停产时限之前完成GMP认证，采取了多种方式的GMP引资改造活动，大量不同领域的人员进入药品生产领域，造成一些药品生产企业负责人不懂药，部门负责人不理解药品生产质量控制过程，生产检验人员缺乏应有的药品生产质量意识和专业水平的现状，随着药品GMP的深入实施，药品生产企业的这种情况亟待改善。2.2 政策法规有待进一步完善
法律法规是实施药品GMP的坚强后盾和有力支持。《药品管理法》规定药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。此范围非常广泛，涵盖制剂、原料药、医用氧、中药饮片、空心胶囊、药用辅料等所有药品生产企业，将所有范围都按同一标准进行GMP认证，由于人员、厂房、设备等不同，生产要求不同，缺乏一定的法律依据，药品注册管理和药品生产管理等环节的法律法规衔接也有待进一步加强，研究、生产、流通等方面的监督管理法规体系也有待于进一步完善。2.3 GMP认证管理体系及监管协调有待进一步加强 2.3.1 解决监管部门不同管理方法和管理模式之间的矛盾
确保药品质量是一项涉及多方面的系统工程，源于研发，止于流通、使用。药品注册管理、生产监督管理、GMP、药品流通管理是药品生产的上游、中游和下游的三个关键，是药品管理的三项基石，是保证产品质量安全有效的根本，研发、生产、流通既是相互独立的，又是有机统一的整体，他们的协调一致决定了向社会提供的药品安全、有效，但是，这三者从以上的政策法规方面看也有相互矛盾的方面，所以，作为监管机构，首先要明确哪些是影响产品质量的关键因素，针对每一个不同剂型、不同品种药品的实际情况，确定不同的关键点，才能使监管工作顺畅起来，才能使GMP实施合情、合理、合法、合乎科学规范的要求。2.3.2 解决监管的相对滞后与生产技术不断发展之间的矛盾
美国FDA在其GMP中鼓励企业采用新技术、新工艺、新材料，促进企业在更高的技术水平上发展。随着我国医药经济的快速发展，新设备、新工艺、新材料不断涌现，不少品种在原有注册工艺的基础上进行了改进，产生了生产工艺的变更，由于一些法律法规的不完善，申报程序繁琐，审批时限过长，积累了较多的工艺变更问题，应在深入研究的基础上，本着实事求是的原则，科学评价不同剂型、不同工艺的风险程度、根据不同的剂型，分级、分类规范审批程序，妥善地解决这些问题。2.3.3 药品GMP认证体制有待进一步完善
现阶段GMP认证体制为国家、省级二级认证体制，实行国家、省、市、县四级监督管理，认证体制在GMP认证检查过程中受到多方面的压力及多种因素制约，应加强GMP检查员队伍建设，提高检查员的业务素质和能力，熟练掌握和运用GMP认证检查评定标准，保证药品GMP认证的公平性和严肃性，促进医药经济健康发展。
三、我国GMP的发展与展望
GMP作为药品生产和质量管理基本准则是永恒的，GMP又是动态的，基本准则的具体内容不是一成不变的，它随人们对药品质量的要求，科技进步对药品质量控制水平以及药品自身发展的需要而变化，不同国家GMP的发展历程虽然不同，但根据本国的实际情况建立GMP制度，在此基础上不断调整、发展完善却是一致的，我国GMP发展主要有以下几个方面。
1、不断修订完善GMP，建立有中国特色的GMP 我国GMP从无到有经历了二十年的历程，98版GMP实施到现在，也已经历10个年头，在此期间GMP的内容、标准，有了深刻的变化和跨越式的发展，跟上发达国家先进GMP的发展步伐，加快修订GMP，制定适合我国的有中国特色的与国际上先进国家接轨的GMP认证制度是GMP发展的一个重要方向。国家局已经启动了新GMP的修订工作，2007年第三次GMP修订也在进行中，为适应GMP迅速发展形式新的药品GMP认证检查评定标准也已出台，保持与国际标准同步，借鉴国外的一些先进理念和经验做法，如偏差管理、变更管理、验证等，将是GMP修订过程中我们要深入考虑的内容。
2、加快新技术、新工艺在药品GMP实施过程中的应用
GMP实施必须有精良的设备等硬件的保证，同时也需要通过应用新技术、新工艺来不断提高实施水平。FDA强调对研究过程运用先进的技术和分析方法，进行深入理解，客观地收集资料，对生产过程运用数理统计科学，进行生产过程工艺分析，对检验强调运用现代分析方法，实行在线实时检测等，从而有效的保证药品质量，利于GMP的实施，我国也日益重视实施药品GMP 中理顺研究、生产、检验的关系，强化企业运用新技术、新工艺的意识，完善药品监管机制，创新监管手段，建立相应的措施，鼓励企业实施药品GMP过程中应用新技术、新工艺。
3、强化质量风险管理意识，提高药品GMP实施水平
社会对保证药品质量的要求是永无止境的，GMP实施水平也需要不断提高以满足社会对产品质量的要求，如何协调社会的期望和提高质量成本之间的矛盾，生产出社会满意的产品，是GMP工作者、生产企业与监管部门不断探索的课题。2002年，FDA发出题为“21世纪的GMP-一一药品风险分析的基础和方法”的倡议，国际ICHQ9A也已系统提出了风险管理的原则，其共同的目的是应用风险管理的科学方法，在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审，变事后检验到生产全过程控制，保证药品的质量，国内已有企业应用风险分析的原则进行风险管理研究，在GMP实施过程中监管部门有意识的将其引入，包括在认证过程中应体现按产品的风险程度来实施有效监管，可极大的提高我国实施GMP的水平。
4、加强部门协调、强化监管队伍建设，提高GMP检查水平
由于我国社会发展水平差距和条件限制，药品监管部门人员的素质在很大程度上影响到药品GMP实施水平，将药学、制药工艺等领域高水平的专家引入药监部门工作或组织认证专家库，建立一支专业化的认证、检查队伍，将会带动整个行业实施GMP 水平的提高。同时将新药申报的注册核查、药品GMP检查，品种核查有机结合起来，不断加强企业、药品监管部门之间的协调，使注册、生产与药品GMP检查形成有机整体，将可以有效解决我国目前实施GMP中的许多难题。
我国GMP实施进行到现在取得了世人瞩目的效果，制药行业的整体水平较20年前实现了历史跨越，医药领域新技术、新工艺飞速发展，具备了提升GMP标准的条件，2008年1月1日，新的药品GMP认证检查评定标准已由国家局颁布实施，新的GMP也会在可预计的将来摆在企业和药监工作者的案头，药品GMP事业必将随着社会的发展而显现出更强大的生命力。
（江苏省药品认证管理中心 刘凤珍）
成果 理性 建议――我的感悟
作为一名老检查员，风雨20年，见证了GMP的艰辛历程，适逢GMP二十周年庆典之际，也来谈一点对GMP粗浅的认识。
一、看GMP的实施成果。我国实行药品全部在GMP条件下生产，这是中国医药工业历史性的变革。经过20年的推行实施，实现了GMP三要素要求：一是高素质的人员，是推行实施GMP的重要保证；二是符合要求的硬件，是实施GMP的先决条件；三是强有力的软件支持，则是实施GMP的坚实基础。有效做到了五防：防止不同药物或其成份之间发生混杂；防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；防止差错与计量传递和信息传递失真；防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。我国的药品生产管理已经从总体上发生五大变化。一是药品质量控制从单纯终端检测转变为生产全过程控制；二是药品生产管理由粗放式、凭经验转变为记录式、凭规程；三是药品生产条件由陈旧设备、环境，转变为相应净化环境和更新的自动化设备；四是药品生产人员由落后的生产观念转变为培训后的GMP意识；五是在国民经济中的地位从不起眼的小作坊成为新兴支柱产业。
通过实施药品GMP，我国药品生产企业生产环境和生产条件发生了根本性转变，制药工业总体水平显著提高。药品生产秩序的逐步规范，从源头上提高了药品质量，有力地保证了人民群众用药的安全有效，同时也提高了我国制药企业及药品监督管理部门的国际声誉。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统性的管理手段。GMP认证是体现人民意志的国家权力机关，对药厂能否提供符合GMP要求药品的监督检查措施。GMP认证制度的实施，不仅需要通过政府部门的严格认证，也需要生产企业在生产过程中严格执行。正是由于政府及GMP认证机构的权威影响，通过接受认证的过程，企业在GMP的管理水平和产品的质量水平方面确实有了极大的提高。因此，通过了GMP认证，标志着企业的生产质量管理，也就是GMP的管理达到了规范的水平，有能力生产具有可靠质量的产品。同时通过按剂型类别，分阶段限期推行GMP认证等一系列强有力的监督管理措施，我国顺利实现了所有的药品制剂和原料药均必须在符合GMP的条件下生产的目标，成为我国医药事业发展史上的一个里程碑。
二、谈理性对待药品认证风险。近年连续出现的药害事件，使药品安全风险得以被及早曝光。医药行业面临着空前的信任危机，表明我们正在不经意地进“药品风险暴露期”，这尽管会带来一些恐慌和悲痛，转型时期必经的阵痛，在本质上却是一种进步的体现。假如因为恐慌而对进步视而不见的话，就会造成一种普遍的过于偏激的情绪，无法以公正地态度评价历史的功过。此时，最需要以积极而理性的社会心态去正视现实。
在过去的岁月中，由于医药知识水平的现代科技含量较低，药品研制、生产、流通等技术装备的落后，医护人员药品安全使用知识的不足，以及药品监管体系的不尽完善等客观因素，我们曾经面临的药品安全风险并不比今天小。而今，正是由于我们在医药领域的全面进步，尤其是药品监管体系从无到有地不断完善，以及百姓生活质量的提高，社会媒体的密切关注，各种药品风险开始逐次暴露出来，总体上表现为突发性、密集性和关联性。通过对“齐二药”、“欣弗”等药害事件的处理，我们取得了以往几乎不可想象的进步：一是建立了快速反应的应急处置机制；二是推出了召回制度；三是完善了技术审评。“齐二药”加快了正在着手规范的辅料管理步伐，“欣弗”预示着要更加注重药品安全项目的审评，GMP认证后监管的一系列措施得以全面展开。这些都提示我们，应当更为理性地度过“药品风险暴露期”，冷静的观察和反思则更有益于社会的进步，也更能促进我们稳妥度过这段时期。通过仔细研究各种药品风险所暴露出的问题，把注意力集中在改进医药技术、完善监管体系等方面，无疑是今后应对药品风险的关键对策。
目前我国正处在食品药品安全风险高发期和矛盾凸显期，发达国家在现代化、工业化长期进程中分阶段出现的安全风险在我国比较集中地出现和暴露。肯定GMP给医药产业带来的里程碑式的功绩，并不排除要正视目前存在的质量隐患。当初通过GMP认证检查时，不少企业是应急迎检，面上工作做得多，内在质量未跟上，囫囵吞枣，众多缺陷尚需完善。当然，作为一项政府强制推行的工作，先搭框架再充实也是必然途径。中国GMP实施仅仅用了20多年的时间就走完了国外上50年才走完的历程，足可以证明观念改变的效果。但是我们不能用时间来原谅自己，因为时代已经迅速沧桑巨变，已经没有慢慢学习改变消化和实施的时间空间。再说企业是存在于市场的经营实体，其相关的管理、质量都是动态的，GMP只不过是一种控制平衡，众多因素的影响随时都会打破这种平衡。事物是在发展中不断完善的，而GMP的特点就是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即CGMP，而GMP认证及跟踪检查正是政府对这种控制平衡的抓手。因此，质量为本，认证制胜，跟踪致远。巩固GMP的实施成果，加强药品安全监管，强化认证跟踪检查，对药品生产的全过程实施科学化、系统化监管，最终达到保护公众健康的目的，任重而道远。
2002年，美国FDA率先提出„21世纪药品CGMP管理新挑战‟，将药品的品质管理导入风险管理的新概念；接着ICH欧、美、日三方签核通过，公告实施「ICH Q9（品质风险管理）」指导文件，Q9不仅提及制药产业导入风险管理之应用原则，更强调政府责权单位GMP稽查制度之应用。2006年，国际稽查协约组织（PIC/S）研讨会，并针对「ICH Q9品质风险管理」对稽查活动规则与相关作业之影响进行讨论。由此可见，将风险管理引入GMP稽查活动、建立有效药品GMP稽查制度不失为国际GMP稽查制度新思维。
三、提几点建议：
（1）拓展认证思路，更新检查方式。GMP强调可追溯性和说明性。最近由国外引发的一系列化工原料事件已对我国出口产生冲击，这就提示我们，亟待强化、延伸药品生产源头管理。欧盟化学品注册、评估、许可和限制法规(简称REACH法规)已于2007年6月1日生效，2008年6月1日起正式实施，它将对全球化工产业的发展带来重大影响。日本两大中药生产巨头开始在中国的原料基地推行可追溯体系,即生产履历管理，将安全管理延伸到原料生产阶段。由此可见，为了减少该法规带来的冲击，当前原料药的认证检查要适当延伸，尤其是外购粗品及中间体，要追根求源，以防不测。化工原料的许可控制和GAP的实施非常必要，终端产品的质量相当程度上依赖于源头的可控。
及时更新认证意识。近年来一些新技术的采用，往往会造成对GMP概念的混乱，如：屏障技术和一次性吹灌技术的应用，使局部100级，而周围为10万级的洁净区设计成为可能；计算机控制的高层货架，以货位控制，对状态的控制不再以区域划分，而是由计算机控制，不再有货位卡、台账、待检区、合格区等的分割，计算机管理系统一旦经过验证，不再需要“待验”、“合格”等标签指示，信息由计算机储存；电子邮件的广泛使用，使纸文件大量减少，而是由电脑储存。因此，要通过培训，不断提高认证检查员对GMP的正确认识，切实掌握GMP的精髓，紧跟世界潮流的发展(包括新技术、新设备、新材料等的发展)，开拓眼界，调整思路，使我们的认证检查适应新形势，真正起到规范企业，促进发展的作用。（2）增加检查手段，依法严肃处置。我国现行检查标准中没有抽验程序，由此而使一些异常检查结果容易引发争议。而WHO等国际GMP都在认证检查中制订了抽样程序，即为常规检查、专项调查制定一份供检查官使用的标准操作规程（SOP）。包括如何隔离可疑药品，防止其进一步扩散；化验所需的样品量；取样方法；记录所采取的措施时所应遵循的保存记录的规程；在样品的收据上所应记录的详细情况；用于封存样品的材料；作出取样决定的人员所需特别注意的预防措施及应遵守的法律程序；(必要时)可疑药品的销毁方式。当感官检查不能够给出结论性的证据时，检查官应采用一个简单的甄别方法取样化验，如WHO建议的基本检验方法或者合适的薄层层析法等。
因此，建议修订药品GMP认证检查评定标准，改革药品GMP认证现场检查方式，积极研究探索药品GMP抽验新模式,建立药品GMP抽验工作程序，与现场抽验检查紧密结合，实际评定实物质量和探查潜在质量隐患，为认证结果提供支撑，更可为涉嫌违法的后期处理提供证据。
对于违反GMP行为的行政处罚。（行为罚）是一个法律概念，是指行政机关依法对违法行为人的权利能力或资格予以限制或剥夺的一种行政处罚措施。如：责令停产停业，暂扣或者吊销许可证等。而此处 “行为罚”，则是指药监系统对这样一类药品违法行为进行的各种行政处罚措施，这类药品违法行为的特征是：违法行为人没有履行药事法规规定的行为义务或违反了药事法律的禁止性规定，是指对未按照GMP进行生产、从非法渠道购药、未做购进验收记录等违法行为。但这种违法行为有时并不必然直接导致药品质量问题，也还没有出现危害后果，所以在依法处罚此类违法行为时，较难取得当事人的认同，药监执法人员也觉得执行这种“行为罚”不太理直气壮。反思“齐二药”假药事件的发生，就是因为没有严格执行GMP，没有进行原、辅料购进的供货审计，从非法渠道购进及未按药品标准严格检验，才导致生产出有毒假药流入市场，最终导致患者死伤。由此可见，正是由于这看似轻微的违法行为，才导致了严重危害后果的发生。
根据国家药品监管方面的立法情况来看，对生产、销售和使用假劣药品违法行为制定了严厉的处罚条款，同时对其它违法行为也作出了具体的处罚规定，从条款的量来说，这种“行为罚”条款比涉及“假劣药品”条款多得多。国家之所以这样立法，当然有其必要性。尽管一些违法行为有时没有必然直接导致药品的质量问题，但为假劣药品的出现提供了便利条件。法律在这些方面制定禁止性规范或义务性规范，以一个比较严密的规范体系来强化对药品的生产、销售、使用各个环节的严密监管，就是为了堵塞出现假劣药品的漏洞，消除出现假劣药品的可能性。由此可见，“行为罚”是一种事前的防范，而对涉及“假劣药品”违法行为的处罚是事后的追究，两者互为补充，不可偏废。况且，药品是一种特殊的商品，事前的防范工作没做好，没把住关，一旦假劣药品流入市场就会对人民群众的身体健康和生命安全带来极大的危害，如果造成后果则无法挽回。所以，从一定意义上来说，事前的防范比事后的追究更为重要。
因此，在大力实施GMP规范的同时，要严格依法执行“行为罚”，进一步严密对药品各环节的监管，加强认证检查与稽查执法的工作衔接，从源头上消除药品质量安全隐患，最大限度的保障人民群众用药安全，才能使企业在后GMP时代站稳脚跟。
（3）确立发展理念，规范检查行为。GMP认证检查，是以促进医药产业良性发展为目的，规范药品生产全过程的监管行为，因此，GMP认证对企业的要求应很严格,但不能刻板。对现场检查应是很严肃,但不可挑剔。检查宜抓住关键，突出重点，比如对原料药生产的关键工艺进行检查：系指生产中的物相变化，如溶解、结晶、蒸发等；相分离，如离心、滤过等；化学变化，如乙酰化，成盐等；条件调节，如酸碱度调节；物料套用；颗粒大小变化，如粉碎等；提高均匀度，如混合等工艺。比如人流、物流、气流的控制决定了药品生产过程的质态，人、物流是可见的，目前都有相当程度的控制，而气流因其不可见，动态检测的覆盖率有限，对整体平衡和局部控制尚有差距，因此，如何准确调整、监控、生产过程中的气流状态，特别是遇变更或影响后，是生产条件是否可控的关键因素。再则是仓库，产品的先进先出，特别是零头的拼箱处理和退货物品的再销售问题，也是易出问题的关键环节。物流经过的各个关口的确认，各环节接口的无缝对接，将会随着按品种推进GMP认证而逐步梳理到位。检查行为的规范,相当程度上取决于查核思路的建立，取决于对生产实际业务基础知识的了解掌握。GMP是一个广泛且复杂的领域，只有明确要求，并不规定怎么做，各企业八仙过海，各显神通，但必须符合GMP规范。因此，查是核查，标准是什么，质控点是什么，SOP是什么，标准是否符合要求？SOP如何执行？是他做你查，而不是你说他做。认证检查就是按检查标准、检查程序、检查方案进行，准确找出存在缺陷，促进企业规范。随着按剂型认证转为按品种认证，在检查方式上也应有所转换，或正向追踪或逆向核查，有全面检查也有针对性抽查，都将使检查水平更上一层楼。作为我们更要不断学习，认真实践，加强自我修养，丰富自己的理论知识和实践经验，以适应GMP认证检查的需要，真正成为一名称职的检查员。
看看成果，谈谈形势，提提建议，祝 GMP 20年庆典成为一次欢乐的聚会，一次和谐的交流，一次智慧的碰撞，一次回家的感觉……
（江苏省食品药品监督管理局 刘晓梅）
使命和责任
——纪念我国药品生产质量管理规范发布20周年
我国第一部法定的药品生产质量管理规范（GMP）自1988年由中华人民共和国卫生行政部门发布至今已有20周年了。
《药品生产质量管理规范》(Good Manufacturing Practice, GMP)，是药品生产和质量管理的基本准则，是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP是国际性的药品质量控制和检查的依据，实施GMP是药品进入国际市场的先决条件。药品生产企业按GMP要求进行药品生产和质量管理已是国际惯例。
我国药品生产企业实施GMP源自上世纪80年代初。随着对外开放，药品出口美国市场的需要,当时的上海第四制药厂等制药企业开始按照美国GMP要求，对双氢链霉素、硫酸庆大霉素等出口美国的抗生素原料药生产实施GMP改造和管理，取得很好质量信誉和外贸效益。由此，GMP开始受到我国制药行业以及相关方面的重视。1982年，中国医药工业公司在总结国内企业实施GMP初步经验基础上，制订了《药品生产管理规范(试行)》，在制药行业中试行、推进。1985年，作为医药行业主管部门的国家医药管理局根据我国制药企业试行GMP情况，组织对中国医药工业公司制订的《药品生产管理规范(试行)》进行了修订，定稿为《药品生产管理规范》，下发医药行业推行；为指导GMP的实施，当时的中国医药工业公司配合编制了《药品生产管理规范实施指南(85年版)》。这些工作为我国从法制上实施GMP创造了基础条件。
1985年7月1日，经五届人大七次会议审议通过，我国第一部国家药品管理法规——《中华人民共和国药品管理法》正式施行了。《药品管理法》。规定：“药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求”。
依照《中华人民共和国药品管理法》规定，1988年，中华人民共和国卫生部适时组织制订并颁布了我国第一部法定的GMP——《药品生产质量管理规范》。从此，我国制药企业实施GMP走上了法制化道路。
1991年，为贯彻实施我国法定的GMP——《药品生产质量管理规范》，加快推行GMP，国家医药管理局成立了国家医药管理局推行GMP委员会，对药品、制药机械、药用辅料、药用包装材料、医疗器械等医药行业进行细分规划，有计划地分类、分阶段推行GMP。1992年，中华人民共和国卫生部参照国际惯例，又一次对1988年制定的《药品生产质量管理规范》进行了修订，颁布了1992年修订的《药品生产质量管理规范》，即是我国法定的第二版GMP。我国医药行业掀起了实施GMP又一次高潮。
1994年，由中华人民共和国卫生部牵头，会同国家医药管理局、商业部等部门，成立了中国药品认证委员会，依据药品标准和GMP的要求，组织、开展GMP认证的工作。一些制药企业经过认证取得了《药品GMP认证证书》。与此同时，与认证工作相呼应，国家医药管理局在行业中开展了“GMP达标”的推进工作。
1998年国家药品监督管理局的成立，结束了我国多部门管理药品局面。在充分总结我国药品生产企业实施GMP经验，参照世界卫生组织和欧盟等其它组织和国家颁布的GMP的基础上，再次组织了对《药品生产质量管理规范》修改。98年修订的《药品生产质量管理规范》很快于1999年8月1日正式施行了。
之后的近十年来，在各级政府配合下，我国食品药品监督管理局实行了中央、地方二级GMP认证制度和对药品生产企业按剂型、分阶段限期认证政策。广大药品生产企业积极响应，认真贯彻，在人力上、物力上做出了巨大努力。药品生产GMP在我国得到了全面的实施。药品生产质量管理规范发布的20年来，我国的药品生产行为有了明显规范，产品质量稳定提高，外贸出口迅速增长，经济效益连年提升。各级食品药品监督管理局及其推进药品GMP的工作部门、机构和专家、同志们为全面监督实施GMP，保障人民用药安全、有效，付出了长期的辛勤劳动。这里，应特别提及应随国家药品安全监督管理工作而建立的，已为我国制药行业全面实施GMP奋斗十余年的药监坚强堡垒——国家药品认证管理中心。十年来，国家药品认证管理中心牢记自己的使命和责任。把公众健康和用药安全有效作为工作出发点、落脚点，正确处理监督管理与经济发展、公众权益与商业利益的关系，坚持药品认证检查客观、公正、有效、廉洁，维护了药品认证质量和声誉，受到了国内外企业盛赞和各地政府、公众的好评。作为国家食品药品监督管理局直属技术支撑机构，国家药品认证中心以推进、实施GMP等药品管理规范为己任，始终团结、组织着一大批各种专业的实施GMP工作同志，不辞辛劳地协助国家食品药品监督管理局制定、修订了《药品生产质量管理规范》(GMP)、《中药材生产质量管理规范》(GAP)等我国药品管理规范和其相应附录、实施办法；适时针对实施GMP过程所出现的具体问题组织研讨，指导实践；经常性地开展对药品GMP认证检查员、地方药品认证机构的技术培训和业务指导；在据其职责组织实施对企业GMP认证的同时，不遗余力地担负起对取得认证证书单位的跟踪检查和监督抽查，为我国药品监督管理、公众用药安全、药品管理接轨国际立下了汗马贡献。国家药品认证中心的十年历程是求真务实，自强不息，与时俱进，硕果累累的十年，也是我国实施GMP辉煌的十年。
记得是在国家药品认证中心榜样作用下，我所在工作的上海药监局较早在全国省局中成立了药品资质认证服务中心。在国家药品认证中心工作经验影响下，上海认证中心注意从药品生产技术一线遴选人品好、懂专业、业务强的同志组建GMP认证检查员队伍，成立了GMP工作部，承担和协助国家中心对上海市范围生产许可检查、GMP认证检查、生产追踪核查等工作。多年来，上海认证中心通过推荐到国家药品认证中心进行GMP培训，跟随GMP检查、观察等方式，逐步培育了一大批区局GMP检查员。他们与市局上下联动，形成了上
点击咨询 