作文学习心得之众里寻他千百度[五篇]

第一篇：作文学习心得之众里寻他千百度

fwJIA.COM/zUOweN教师频道编辑为参教师资格考试的考生搜集整理了：作文学习心得之众里寻他千百度等信息，祝愿广大考生取得满意的成绩。

每当作文时，思绪总是喜欢飘回从前。

那时我还是一名初一新生。在小学时作文就极差的我，不禁有些担心起初中的作文了。虽然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我从网上抄来的。小学老师只要一留作文，我回家的第一件事就是打开电脑，找一篇合适的，然后删一删，改一改，于是一篇作文就完成了。现在已经上初中了，我决定让我的作文有一些改观。

现在，我的作文水平有了一些提高，在这个提高的过程中，我总结出了一些经验，让我现在写作文不再发愁了，写作成了一种乐趣。我认为，要想写好作文，先要确定好中心。有了一个好的中心，其它的也就不是什么困难了。什么才是一个好的中心呢?首先这个中心是明确的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，选的中心最好是一个好选材的，这样可以缩短思考时间，但却不能太俗气，如果真的没有好中心，选一个俗套的也没事，那么就要谈到下面一点了选材。选材在作文中也是一个很重要的部分。如果一个俗套的中心加上一个俗套的选材，那么这篇文章就绝对不可能成为一个好文的。选材好具体为：一定要新颖，不能够太大众化，要给老师一种眼前一亮的感觉。一个新颖的选材可以让你的文章提升一个档次，而不错的文字也能让你的文章增色不少。每个人的语言特点不同，有的人语言简洁朴实，有的人语言幽默风趣，有的人语言感人唯美，这也让每个人的文章有所不同。让作文提升最重要的一个途径就是要多练，等练到一定篇数时，就会量变引起质变，让你的作文提升一大个台阶。

正所谓：众里寻他千百度，默然回首，那人却在，灯火阑珊处。做事如此，作文也如此。|||fwJIA.COM/zUOweN教师频道编辑为参教师资格考试的考生搜集整理了：作文学习心得之众里寻他千百度等信息，祝愿广大考生取得满意的成绩。

每当作文时，思绪总是喜欢飘回从前。

那时我还是一名初一新生。在小学时作文就极差的我，不禁有些担心起初中的作文了。虽然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我从网上抄来的。小学老师只要一留作文，我回家的第一件事就是打开电脑，找一篇合适的，然后删一删，改一改，于是一篇作文就完成了。现在已经上初中了，我决定让我的作文有一些改观。

现在，我的作文水平有了一些提高，在这个提高的过程中，我总结出了一些经验，让我现在写作文不再发愁了，写作成了一种乐趣。我认为，要想写好作文，先要确定好中心。有了一个好的中心，其它的也就不是什么困难了。什么才是一个好的中心呢?首先这个中心是明确的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，选的中心最好是一个好选材的，这样可以缩短思考时间，但却不能太俗气，如果真的没有好中心，选一个俗套的也没事，那么就要谈到下面一点了选材。选材在作文中也是一个很重要的部分。如果一个俗套的中心加上一个俗套的选材，那么这篇文章就绝对不可能成为一个好文的。选材好具体为：一定要新颖，不能够太大众化，要给老师一种眼前一亮的感觉。一个新颖的选材可以让你的文章提升一个档次，而不错的文字也能让你的文章增色不少。每个人的语言特点不同，有的人语言简洁朴实，有的人语言幽默风趣，有的人语言感人唯美，这也让每个人的文章有所不同。让作文提升最重要的一个途径就是要多练，等练到一定篇数时，就会量变引起质变，让你的作文提升一大个台阶。

正所谓：众里寻他千百度，默然回首，那人却在，灯火阑珊处。做事如此，作文也如此。

第二篇：众里寻她千百度——千课万人新体验作文归来后记

众里寻她千百度

——“千课万人”新体验作文归来后记

金华市环城二小

康笑兰

落叶纷飞，魅力杭州。12月6至8日，我和舒老师参加“千课万人”全国小学语文“新体念作文”研讨观摩活动，走进全国各地语文名师的精彩课堂，聆听各位专家学者的精彩讲座。

为期三天的活动，“名师云集，千课荟萃，万人共享”。周一贯、管建刚、薛法根、虞大明、李白坚、周益民等全国著名特级教师，他们用激情演绎课堂，用实践诠释课标，他们的课堂或大气磅礴，或幽默风趣，或朴实无华，无不让人赏心悦目，带给大家一道道作文教学的饕餮大餐，让大家真切体会到名师课堂的精彩与智慧。让我们对“蒙着神秘面纱”的习作教学生出一种“有缘识得真面目”的感悟来。

在享受完一道道大餐之后，感触良多，就选其中最深的一两点和大家分享：

一． 教师下水，方知学生作文难。

为什么要写下水文？虞大明老师这样说：朗读教学，老师为学生示范，因此学生的朗读进步很快，效果突出。反观我们的习作教学，最缺的就是教师的示范。所以要想学生写好作文，首先要有个样。虞老师还用简洁的语言概括了下水文的7大好处。1.让老师成为学生崇拜的偶像。2.为学生提供模仿和借鉴的范文。3.突显习作的重、难点。4.拓宽学生习作的思路。5.激活学生的习作能力。6.树立学生的习作信心。7.理清习作指导的基本思路。我非常赞同其中第2、3、7点，尤其是第7点。

老师习作指导的思路很清晰，才能更好地为习作课堂服务，教学的重难点等也能随着下水文的示范，得以落实，习作难题迎刃而解。虞老师一边讲解，一边展示他一篇篇不拘一格、幽默风趣的下水文，让现场听课的老师一边赞叹其横溢的才华，更为他对作文教学的热爱与深情折服。当时，阅读了虞老师的下水文，心理不自觉地冒出一句：原来作文还可以这样写。我想这也正是学生心里所想的。面对着风趣幽默的虞老师，反观自己，几乎从没有下水湿身，没有为学生做出示范。叹，原来在习作教学的路上，自己为学生做得还不够。

二． 一课一得，学生习得作文秘妙

此次听课，我也是冲着大师管建刚老师去的。管建刚老师在习作教学方面的研究一直走在全国的前列。听完课的感受——大师就是不一样。在此次习作观摩活动中，共15节示范课，管老师为我们示范了唯一的一节习作修改课。他的习作修改课，扎扎实实，非常有效。其中有一句话时时入耳，声声入心。这句话就是“人物勤开口，字数咱不愁。”管老师说，学生怕写作文，尤其怕字数不够。如何让作文字数多呢？最有效的办法就是让文章中的人物勤开口。如何帮助学生留心观察人物说的话，他采用了录音回放的办法。选定一个话题，学生展开讨论，集体交流时录音5分钟，之后学生听录音，以最快的速度把听到的话写下来。学生就会发现，原来，我们好能说啊！我的作文字数真不少呀。管老师的另一个修改环节让我眼前一亮。如何让作文更美？他和学生们一起从范文中找到表示说的词语并板书在黑板上，之后进行了词语大盘点(表示说的词语还有哪些)。此刻，学生搜肠刮肚，又加上老师的推荐，黑

板上集合了大量的表示说的词语。词语有了，学生们根据不同的句子运用不同的词语。管老师又紧扣“提示语的位置”引领学生改一改句子，读一读，深入领会提示语的位置变动带给句子、文章的变化。一堂课的时间是有限的，但管老师让学生们牢牢地记住了“人物勤开口，字数咱不怕”，运用表示说的词语、提示语的变化来美化作文。听完了课，我又想来一句：原来作文修改课可以这样上呀。一课一得，扎扎实实，十课十得，长此以往，学生还会皱着眉头，拼凑作文字数吗？

观摩学习虽已结束，但那一节节精彩课堂给我们留下的感动和震撼并没有结束。思考还在继续，探索仍在进行，让我们沿着大师指引的方向求索、前行！

第三篇：我与邮储共成长主题征文众里寻她千百度

我与邮储共成长主题征文众里寻她千百度

很小的时候，一次旅途中，列车驶过辽阔的绿色田野，田野里长满了金色的麦子，仿佛是绿色绸缎上缀满的黄金，农民们正忙着收割这“黄金”。这幅“绿”与“金”交织的画面，成了我记忆中最幸福的片段。

我热爱这片沃土，热爱这丰收时的金色美景，我甚至幻想，长大以后成为一名朴实的农民，零距离地亲近这片土地，通过努力劳作收获更多的“绿色黄金”。但随着一点点长大，我明白自己不可能去当一个农民，这里不仅仅需要辛勤的耕作，更需要全面的支持，尤其是金融的支持。于是，我对黑土地的热爱与人生的规划有了现实的结合点——农业金融。

我选择了东北农业大学学习金融专业。毕业之后，我迫不及待地想投身到热爱的事业当中，然而初入社会的无所适从及形形色色的工作单位让我迷茫了很长一段时间，直到我遇见了“她”——中国邮政储蓄银行。她葱绿浓郁、青翠欲滴、生机勃勃、令人向往。在中国异彩纷呈的金融长廊里，她是一道亮丽的风景，金融零售市场的新生力量。

在改革中发展，在发展中创新，在创新中提高。新生的邮储银行以最方便的手续为农民撑起致富的大棚，以最快捷的速度为中小微企业奏响机器的轰鸣，以最安全的方式加速资金的流通。她的员工走进田园村庄，把支农乐曲奏响；走进社区工厂，让便民路桥通畅。她的员工胸中珍藏梦想，用行动书写风流篇章，惊涛里前进，激流中远航，拓展中创新，竞争中更强。

就是她，我所寻觅的就是她，邮储银行才应是我的归宿！

经过一番努力，我通过招聘如愿加入了邮储银行，回到家乡肇东，成了肇东市支行的一名普通职员。入行后，我满怀热情投入到我所钟爱的金融工作中，虽然工作十分忙碌，但我却从未感到倦怠。因为我热爱金融，我所付出的一点一滴，都能变成这绿色田野里的“黄金”。能够为邮储事业而无言付出，能够为金融事业而无悔奋斗，是我的责任和人生价值所在，我感到了前所未有的快乐和满足。

更让我欣慰的是，在这个集体里我遇到了一群志同道合的同事，我们有着一样的情怀，那就是热爱金融事业，热爱黑土地。不论工作多么艰苦繁重，我们都能欣然接受并从中获得成就与满足。一天又一天地服务客户，虽然疲惫不堪，却从没人叫苦；每一次默默地加班加点，也没有一个人叫累；当因工作需要，必须牺牲个人利益时，也都没有一句怨言……这样做，全是因为我们的心中有说不尽的邮储之爱，道不完的金融之情。

我常常问自己，要怎样做才无愧于邮储对我的栽培，无愧于领导对我的厚爱，更能适应我行新时期发展的需要？其实，答案就在身边那些默默奉献的同事身上。他们在这个舞台上展示过自己的青春，他们曾在这片沃土上挥洒过自己的汗水，他们曾为邮储银行的振兴全心全意、奋力拼搏，他们曾为我们的成长悉心指导、无怨无悔！他们也是我最好的学习榜样！

在支行，忙碌的工作占用了我们过多的个人时间，我们因而失去了很多与家人、朋友相聚的机会。同样，因为忙碌，我们可能当不了一个合格的女儿、一个合格的妻子、一个合格的母亲……但我们从不后悔。有一位同事因为工作太忙，后来被相恋多年的恋人抛弃。在安慰她时，她说：“如果时光倒流，再给我一次选择的机会，我也依然会选择为邮储银行奉献，这一点我无怨无悔！”说这话时，她的眼里充满了泪水，但眼神却无比坚定。

是的，这无怨无悔，朴素而真挚的语言，正是我们共同的心声——我们，愿意与邮储共成长！

回首走过的时光，那些工作的每个瞬间，犹如海里的浪花、山间的绿树、夜空的星斗，化作一种力量，点燃我平凡的人生，催促我不断奋勇前行，与邮储共成长！

（注：本文获邮储银行“我与邮储共成长”主题征文比赛二等奖，有删节）

第四篇：众里寻他---高血脂的故事

众里寻“他”：关于高血脂的故事

（一）2015-02-05按蓝字加我好友

高血脂是大家谈之色变的“富贵病”之一。围绕着它的故事，串起了过去几十年来人类了解自身奥秘、改善自身健康的英雄史诗。其中既有好奇心的驱使和头脑里的灵光一现，也有金钱的诱惑和市场力量的无坚不摧；它串起了医生、科学家、商人、监管机构…代表着所有人的梦想、努力和光荣。

王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员，国家青年千人计划和浙江省千人计划入选者）

“三高”富贵病

现代人对“三高”这个名词大概都不陌生。以“高血压”“高血脂”“高血糖”为代表的疾病伴随着中国工业化的进程慢慢从王谢堂前走进寻常百姓家，从中心城市走向集镇农村。使得许许多多与笔者父母同辈的中国人在终于庆幸自己可以不再挨饿、不再需要为一家老小明天的口粮担忧之后没多久，就不得不开始面对一个严酷的现实：吃饱肚子，真的只是走向健康生活的第一步。

很多人不得不开始艰难地学习这些可能听起来很生涩的名词：胆固醇、饱和脂肪酸、收缩压舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白、极低密度脂蛋白、血管紧张素转化酶、二甲双胍、阿托伐他汀……不得不开始艰难地改变自己形成于饥饿年代的顽固饮食习惯，开始少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量……而这样的改变并不容易。

其实，这些年来在报纸上、网络上、微信上流传的各种各样的降血压、降血糖、降血脂的“偏方”“秘诀”“小窍门”，恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对上面这些仿佛外星语言的生涩名词，以及近乎颠覆价值观的各种“健康”说法，我该相信什么？我该怎么办？有没有简单的、能让我听得懂记得住的方法，一劳永逸地解决困扰我健康的问题？

遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对这些问题并没有得到芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸、而且费用低廉的解决方案。从某种程度上，这也更进一步加重了我们对自身健康的集体焦虑，并助长了各种似是而非甚至是谋财害命的信息的扩散。

从历史来看，“三高”及其可能导致的动脉硬化、心血管系统疾病、糖尿病、以及各种后续慢性疾病（也包括癌症），将几乎是宿命般地会长期、深刻影响每个普通中国人的生活。这是基于如下的事实：如果比较美国1900年和2010年、跨越110年光阴的流行病学数据，我们可以发现，一个多世纪前人们谈虎色变的许多致命疾病已经被成功地封印在实验室或教科书里：肺结核的每十万人死亡率从194.4人降低到不到1人；消化道感染每十万人的死亡率从142.7人降低到3.3人；总体而言，1910年时接近一半死者要归咎于感染性疾病；而到今天，多谢抗生素、多谢各种疫苗的发明、多谢社会组织和动员力量的增强，仅有不到3%的死者是源于感染性疾病。而与之形成鲜明对比的，心血管疾病的死亡率始终在缓慢上升：从每十万人不到150人上升至约200人！

当然，我们必须承认，心血管疾病的死亡率上升，很大程度上是源于人均寿命的延长；客观地说，是科学、临床医学和社会组织力量的进化，使得许多可能在一百年前因为感染性疾病和意外事故早逝的人可以安全的活到罹患心血管疾病的年纪（类似的例子还有癌症）。但是这个事实本身就雄辩地说明，随着社会发展程度的提高，未来的中国人也极有可能像今天的美国人一样，面临着心血管疾病的长期挑战和困扰。

事实上，中国卫生部的数据已经显示，携带“三高”症状的中国人可能已经超过3亿人，而心血管疾病也已经成为威胁现代中国人健康和生命的头号杀手。

因此，在接下来的系列里，我们就一起聊聊和“吃”有密切联系的“高血脂”。

“隐形杀手”高血脂

高血脂是一种名为高脂血症（hyperlipidemia）的疾病的通俗叫法（其他的类似叫法例如“血脂稠”、“血脂粘”等等）。简单来说，高血脂就是血液中脂类物质含量过高而产生的疾病。除了极少数的遗传性家族性高血脂患者外，绝大多数高血脂的发病与其后天生活环境有密切的关系。大量的流行病学分析还告诉我们，肥胖、酗酒、糖尿病是高血脂最重要的诱因。

高血脂患者的血液样品。黄色的脂类物质漂浮在红色的血浆上方。

应该说，公众对高血脂危害的理解也基本到位。血液中流动的脂肪会减慢血液在狭窄血管内的流动速度，慢慢的，脂肪颗粒会在血管壁内侧聚集和沉淀。感谢进化造就的完美身体，对于不那么严重的脂肪沉淀，我们身体的免疫系统（特别是血液中的巨噬细胞）会发现并通过吞噬作用清理掉沉积的脂肪颗粒。然而，长期过量的脂肪沉积会减弱甚至破坏免疫系统的清理作用。简单来说，当免疫细胞难以吞噬和处理过量的脂肪沉积时，会破裂、死亡、其自身残存的某些细胞结构反而起到固定脂肪颗粒、甚至吸引更多的免疫细胞前来破裂、死亡、稳定脂肪颗粒的作用。如此滚雪球般的后果就是，在脂肪沉积颗粒周围形成了柔软而坚韧的组织结构，就像血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。与此同时，为了适应逐渐变得狭窄和拥挤的血管，血管壁的肌肉会扩张以方便血浆和各种血液细胞顺利通过，而扩张的血管壁本身也会降低血管的弹性。至此，一种名为“动脉粥样硬化”（atherosclerosis）的疾病产生了。

典型的发生粥样硬化的血管，可以清晰看到右侧血管内壁出现的白色斑块。

动脉粥样硬化会严重威胁人体的血液循环。较为稳定的血管斑块会长期影响局部器官的血液循环，造成供血不足和相应组织缺血；而更严重的，如果血管斑块本身结构较不稳定，就有可能局部破损并释放炎症因子，引起血小板聚集从而形成血栓，严重阻塞血液流通。而血栓本身也有可能从血管壁上脱落，随血液循环进入更狭窄纤细的血管，彻底阻断血液的流动，在数分钟内彻底杀死依靠血液输送氧气和营养的组织和细胞。著名的隐形杀手冠心病（coronary artery disease)的一大诱因，即是为心脏供血的冠状动脉出现动脉粥样硬化和血栓，严重影响了心脏本身获得氧气和营养的能力导致的。而每年在全世界带走600万生命的脑卒中（俗称中风）也有相当大比例是为脑部供血的血管被阻塞所产生的。

更要命的是，从血脂升高，到动脉粥样硬化，到真正出现血管阻塞导致各种心脑血管疾病，周期可能长达几年甚至几十年。而在冠心病或中风在某个看似平常的日子里突然出现、甚至永久带走我们的健康和生命之前的很多很多日子里，我们可能完全没有感觉到自己的身体里隐藏着数不清的、肉眼难以察觉的隐形杀手。

不过，并无必要就此悲观绝望，甚至或多或少产生反工业化、反科学的情绪。就像每个硬币都有两面，仿佛在为人类过去几个世纪的工业化成就高唱悲歌的高血脂疾病，其实从某种程度上也反映了整个生物医学研究和制药工业界的最高成就。在50年的不懈努力之后，我们对脂类分子在身体内的绝大多数代谢步骤了如指掌：包括脂肪是如何被消化系统分解吸收、如何被运输到身体各个器官进行处理、如何被存储和利用，如何被合成和降解。实验室之外，大规模流行病学的研究也为我们清晰描绘出了高血脂病大大小小的从遗传因素到生活方式的可能病因，以及会产生的各种后果。而与之相呼应的，以“他汀”（statin）类为代表的降血脂药物在过去30年的临床实践中，在降低血脂、预防和治疗各种心血管疾病方面取得了令人骄傲的成就；大规模临床数据证明，服用他汀类药物可以将心脏病发病率降低接近三十个百分点。如今，仅在美国就有超过3000万人常规服用他汀类药物。而更新、更有效的治疗高血脂疾病的药物也已在药物开发管道中呼之欲出。

所以过去的时光绝不仅仅是因果循环，原地绕圈。人类在改善自身生活条件和认识自身奥秘的道路上走出一条漂亮的螺旋上升曲线，而且我们有理由认为，未来的每一步都在指引我们走得更高、走的更漂亮。

笔者在此希望借这种大家耳熟能详并且谈虎色变的疾病做引子，串起过去几十年来人类了解自身奥秘、改善自身健康的英雄史诗。这故事串起了医生、科学家、商人、监管机构；这故事里面有好奇心的驱使和头脑里的灵光一现，也有金钱的诱惑和市场力量的无坚不摧，有鲜为人知的孤儿疾病也有上亿人所担忧的健康风险，有成功的荣耀也有失败的悲伤；于是它自然而然的，也代表着我们所有人的梦想、努力和光荣。

“双刃”胆固醇分子

关于高血脂的故事当真是千头万绪，从哪里讲起都可以牵出一段历史、许多人物、数不清的激动人心的事件。让我们从一个大家耳熟能详的分子开始：胆固醇。

胆固醇这个名词和它对健康的危害是如此的深入人心、妇孺皆知，以至于在现代汉语里说某种食物“胆固醇含量高”几乎已经先验性的带有某种恐惧和贬义色彩。人们普遍关心：我的胆固醇为什么会高，胆固醇高了怎么办，吃什么可以降低胆固醇。

胆固醇化学结构式：既是生命所必须，又是健康的杀手。

这样的认知和担心其实相当合理。我们现在已经知道，在血液中流动的脂类物质（也就是所谓“血脂”）主要可分为两类：一类名为甘油三酯，也就是我们饮食中摄入的动物脂肪以及我们身体内存储的脂肪组织的主要成分；另一类就是胆固醇。早在上个世纪第一个十年人们就已经发现，导致动脉粥样硬化的血管斑块中最重要的组成部分之一就是胆固醇。看起来，血液中的胆固醇确实不像是什么好东西。事实上，目前主流的临床指南建议健康人每日胆固醇的摄入量不要超过300毫克，而心脑血管疾病的高危人群还应该进一步控制胆固醇的摄入。然而好玩的是，如果时光倒退六七十年，主流认知居然与此正好相反。那个时候，人们已经知道胆固醇是我们身体的重要组成部分，是机体维持良好机能的关键要素，而保持一定量的胆固醇摄取是非常重要的。以至于如果你是生活在二十世纪初欧洲的一个素食主义者（注意：植物中胆固醇含量很低），你的家庭医生和亲朋好友可能还会好心的建议你定期服用胆固醇药丸以保证身体健康。事实上，“胆固醇”（chole-sterol）这个名字的来历就从某种程度上反映了这种认知：十八世纪中叶，一名法国医生从胆结石中提取和发现了胆固醇这种物质，很快人们意识到它是胆汁合成的重要原材料，换句话说，对消化系统的功能非常重要。而胆固醇这个名词本身就意味着一种对于“胆”非常重要的“固醇”类化学物质。

而当生物学研究进入微观时代之后，人们更是发现了胆固醇另一个更加重要的生理功能。十九世纪中叶之后，借助显微镜这一伟大发明，人们在微观尺度逐渐开始了解生命的本质。德国植物学家施莱登和动物学家施旺先后提出不管是多么复杂的、甚至看起来似乎从哲学上难以解释的生物体，都是由无数个尺度在微米级别、微小却具备独立的生理功能的名为“细胞”的基本单元所构成的。

施莱登（Matthias Schleiden）和施旺(Theodor Schwann)，细胞学说的集大成者。也许可以真正称为将神秘的生命还原到简单的物理现象的人。

诸君对上面两位先生和他们的细胞学说应该并不陌生，因为哪怕是最厌恶理工科的人都应该在中学政治课本上看到过对细胞学说的详细解释。原因在于，“伟大的革命导师”恩格斯同志用充满热情的语调高度评价了细胞学说的巨大哲学意义。这位革命导师将细胞学说看成是支持唯物主义论点、将神学和不可知论从有机生命这个“最后的避难所”赶出去的里程碑式发现（一个与之相提并论的生物学研究是达尔文的进化论）。

红细胞。这种长得像烧饼一样的细胞是人类最早深入研究和理解的细胞种类之一。

而把一个个细胞分隔开来的物质结构，在动物体内被称为“细胞膜”。说来也有趣，尽管科学界早在150多年前就接受了生物体由细胞组成的理论，而这个理论的一个显然推理就是细胞之间一定存在某种结构，防止细胞间物质自由流动变成一锅杂烩汤，但是这个结构要到近百年后的二十世纪中叶才在电子显微镜下第一次被清晰的看到。无他，细胞膜实在是太薄了——厚度不到10纳米——还不到一根头发丝直径的万分之一，不到一个细胞直径的千分之一。而要到1972年，第一个被广泛接受的解释细胞膜结构和功能的理论——由美国科学家Singer和Nicholsom提出的“流动镶嵌模型”才呱呱坠地。在这个模型中，由两层脂类分子致密排列构成的膜紧紧包围每一个精巧却脆弱的细胞，并通过在脂类膜上镶嵌的各种蛋白质分子严密的控制着每一个微小细胞的大小、形状、与外界的交流。

电子显微镜下的细胞膜，可以清晰的看到由脂类分子构成的双层膜结构。

而胆固醇正是这层微小到必须动用人类最先进的照相手段才能看到的脂类薄膜的重要组成部分。换句话说，如果没有胆固醇，我们身体里生机勃勃的细胞将一个个凝固、解体、死亡。生命，不管它到底是上帝在创世纪中的随性而为，还是亚里士多德所说的“整体大于部分之和”的神秘现象，或是薛定谔眼中“靠负熵生存”的物理存在，都将在这一瞬间离我们而去。

因此看起来，和我们现在的主流认知相反，“胆固醇是好的”似乎才应该是先验的、不需要质疑的说法，倒是如果有人想“危言耸听”地告诉我们胆固醇太多是“坏”的，则必须要出示足够的证据才行。而且基于“惊人论断必需惊人证据”的道理，我们需要看到逻辑上完美无缺的证据链，才能相信高胆固醇的坏处，才能放心的服用医生处方给我们的降低胆固醇药物。否则，谁知道他们是不是在哗众取宠，甚至是在骗我们的血汗钱？

这里就牵扯出一个更有普遍意义的问题，可能对于迷信微信朋友圈里流转的“某某食物千万不能吃”的读者们会很有意义：当我们听到某某食物有害的言论时，该如何判断这句话的正确性？

胆固醇恰好是一个帮我们做一次思维训练的绝佳例子。因为它一方面是维持生命机能的必需物质，而同时又确实被主流医学界、科学界和政策制定者们共同认定是对人类健康存在巨大威胁。

笔者在这里不揣冒昧地教给诸君一点小窍门：对于一种被声称是威胁健康的物质，读者们应该积极确认它是否至少是部分满足了如下三方面的证据：流行病学的证据、科学研究的证据、以及临床医学的证据。至于类似“我家邻居大妈的弟妹因为吃了XX英年早逝”，或者“80%的精英人士信赖并推荐YYY”的宣传，诸君大可以一笑置之。

所谓流行病学证据，就是在成千上万人规模的调查中，是否吃这种食品的人群里确实健康出了问题，或者反过来，是不是健康出了问题的人群里面吃这种食物的人特别多。以胆固醇为例，在1960年代，美国明尼苏达大学的生理学家Ancel Keys采集了1.5万例中年人的血液样本后发现，血液中胆固醇的含量与心脏病发病率呈现清晰的线性相关。日本小渔村里以海鲜为蛋白质来源的渔夫的胆固醇水平，可以比主要靠动物油脂维持能量的芬兰猎人低一倍，而心脏病发病率则相差有八倍之多！流行病学研究清晰地指向血液胆固醇水平是心脏病发作的罪魁祸首之一。

然而，流行病学研究的致命弱点是“相关性”不一定代表“因果性”。举一个简单的例子吧。如果我们在中国城镇居民做个调查，几乎肯定会发现，经常穿西装和衬衫的男性比穿圆领衫上班的男性心脑血管疾病发病率高，但是我们显然不能直截了当的得出“穿西装会导致心脑血管疾病”的观点，甚至开始着手提倡“简约着装、关爱健康”的脑残口号。因为这一关联背后更有可能的解释是，并非穿西装就会导致心血管疾病，而是在穿西装上班的人群中，有很大比例从事的是高强度案头工作，工作压力、油腻饮食、缺乏睡眠和运动是他们的共同特征，而这些特征才是导致心脑血管疾病的祸首。

这个时候我们就需要来自第二方面的证据：科学研究证据。也就是帮助我们看到在严格控制的实验室条件下，这种食品/物质是不是能够在实验动物上诱导疾病。以胆固醇为例，早在1913年，俄罗斯科学家、后来的苏联医学科学院院长尼古拉•安可切夫(Nikolay Anitschov)就通过实验证明了胆固醇能够导致动脉硬化：他持续喂食胆固醇给兔子，发现兔子很快就出现严重的动脉硬化症状，而这种食草动物在正常情况下一生都不会发生动脉硬化。科学实验证据真正将胆固醇和动脉硬化联系在了一起。而在此后的数十年里，科学实验几乎完美地揭示了胆固醇分子如何堆积在血管壁并导致动脉硬化，从而引发各种心脑血管疾病的过程。（不过笔者这里要提醒各位注意的是，新的科学研究证据显示我们血液中的胆固醇水平倒不见得直接和饮食中的胆固醇水平直接相关，我们后面还会讲到这是为什么）

有了流行病学和科学实验的证据，大多数情况下我们可以放心地说某种物质会或者不会对人类健康产生风险了。但是里面仍然有一个小小的逻辑漏洞：基于实验动物的结论，也许不能随便推广到人类里。比如就胆固醇而言，也许它能在兔子体内引发动脉硬化是因为兔子从不吃肉、对胆固醇分外敏感；而也许在百万年前开了荤的人类对此有足够的免疫力？

临床医学的证据能够最终完美地回答读者和食客们的困惑。还是以胆固醇为例，感谢我们将要在接下来的故事里讲述的几位英雄人物，1987年默克公司的一种名叫美降脂（英文名Mevacor，通用名lovastatin/洛伐他汀）的药物得到美国食品药品监督局批准上市。而默克公司的研究者们和临床医生一道，在1994年结束的一项名为“4S”的临床试验中报告了血液中胆固醇水平下降确实会显著降低心脏病发作的概率。在这项拥有4000多名受试者的试验中，服用美降脂成功地将患者血液中的胆固醇水平降低了35%，而与之相伴的是，患者死于心脏病的风险降低了42%。而在此之后的20年里，在全球范围独立进行的、覆盖超过9万名患者的14项临床试验中，美降脂及其类似药物令人信服地一次又一次证明了降低胆固醇水平会大幅降低患者心脏病风险。

默克公司的美降脂。在上个世纪八九十年代，默克公司的产品在欧美公众眼中几乎是降血脂、远离心血管疾病的代名词。

至此读者们可以看到一个简单的声明“血液中过量胆固醇威胁人类健康”背后需要怎样严密的逻辑和事实支持。亲爱的朋友们，以后当你们在报纸上、电视上、微信朋友圈里看到诸如“吃XX会导致癌症”“以下几种食物千万别碰”的信息的时候，你可以问问自己，做出这样论断的人有没有提供充分的信息支持自己的结论：是否有证据显示食用这些食物的人群确实明显发生疾病？是否有证据揭示这些食物究竟是如何影响健康？是否有数据表明如果确实不吃这些食物，人们罹患某种疾病的概率会下降？或者，这种看起来危言耸听的言论只不过是基于张家大妈、李家小兄弟的个人观察和描述？

好了，希望上面的文字能帮助读者们更好的理解胆固醇。胆固醇是生命所必须的营养物质，而血液中过多的胆固醇会引发动脉硬化，从而引发包括冠心病和中风在内的许多心脑血管疾病。胆固醇确实是一个“有故事”的分子。令人好奇的是，这个“有故事”的分子后面的故事到底是什么？

1972年的美国牛仔城达拉斯，让我们的科学故事，从这里说起。

众里寻“他”：关于高血脂的故事

（二）王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员，国家青年千人计划和浙江省千人计划入选者）

尽管胆固醇对于有机生命的生存和有效机能极端重要，但同时也确实有大量来自临床医学、实验科学和流行病学的证据清晰地指向了胆固醇对于诱发动脉粥样硬化和相关心脑血管疾病的影响。这截然相反的结论无疑让我们希望更好地了解胆固醇在身体内到底是怎样存在的：它是怎么进入我们身体的？是怎样被存储和运输的？是如何被利用的？又是如何被破坏和离开我们身体的？在上个世纪四五十年代，大量的生物学家（特别是生物化学家）开始进入这个充满问题的领域。很快人们知道，我们身体内绝大多数的胆固醇分子其实并非来自于食物，而主要是肝脏昼夜不停地合成出来的。简单来说，一个中等身材的中年人全身大约有100—150克胆固醇存在，其中相当一部分是在帮助每个细胞形成完整的细胞膜结构。我们的肝脏每天大约会合成1克左右的胆固醇，供给各个组织及器官使用；而它同样也会每天把大约半克的胆固醇转变成胆汁供消化系统消耗。肝脏就是靠这个合成—降解的循环将血液中的胆固醇浓度控制在一个较为稳定和合理的水平：大约每100毫升血液100—200毫克。

因此到这个时候人们就知道，从食物中摄取胆固醇很大程度上是毫无必要的，这些来自食物的胆固醇起到的作用无非是替代了肝脏合成的胆固醇而已：如果身体从食物中摄取了胆固醇，那么肝脏就会相应的少合成一些、多消耗一些。如果摄取的胆固醇超过了肝脏能够灵活应对的水平反而是有害和值得注意的。在今天，医生会建议成年人每天摄入不要超过300毫克的胆固醇；而对于有心脏病风险的人群来说，建议量更是低至200毫克每天。

于是整个20世纪50年代中胆固醇研究的核心问题就是：我们的肝脏是如何合成胆固醇的？出生于德国、由于纳粹反犹主义迫害而移民美国的犹太生化学家康拉德•布洛赫(Konrad Emil Bloch)几乎是以一己之力在50年代揭示了胆固醇合成的整套机制：这是一套从一个名为“乙酰辅酶A”的原料开始的、拥有三十多步酶催化反应的复杂系统。这些反应步骤像流水线一样被井然有序地安排在肝脏里——对，就是那个身体内最大的加工工厂。布洛赫因此也获得了1964年的诺贝尔生理学或医学奖。值得注意的是，布洛赫是和发现胆固醇合成的原料——乙酰辅酶A——的德国科学家费奥多•吕南(Feodor Lynen)共享的这一奖项。

即便是半个多世纪之后看来，胆固醇合成的机制以及其发现过程仍然精巧复杂得令人目眩神迷。布鲁赫创造性地利用放射性同位素标记的方法跟踪乙酰辅酶A在每一步化学反应中的变化，并据此找到了催化这些变化的、来自肝脏的酶。

在1964年诺贝尔奖颁奖典礼上，颁奖致辞中这么评价布洛赫的发现：“您的发现可能为我们提供了对抗一种人类痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我们展望未来的时候可以期待，有一天人类不仅仅能够改善我们的生活条件，还可以改善我们自身。”

而这，也正是所有追逐科学问题的人们的最高理想。

胆固醇合成路径的简图。读者或许能感受到其中的复杂与精巧。

一个吊诡但却合乎逻辑的事实是，了解了胆固醇合成的全部奥秘，其实并没有让我们水到渠成地理解人类罹患高血脂和动脉硬化的原因，更不用说预防和治疗心血管疾病了。

原因很简单，既然绝大多数的胆固醇其实来源于我们体内，那么仅仅依靠控制饮食是无法实现对血脂的有效控制的，特别是对于已经具备较高血脂和血液胆固醇水平的人来说。反过来，对于高胆固醇水平的病人来说，我们也可以推测一定是他/她身体内胆固醇合成和降解的调节机制出了问题：也许是胆固醇合成的太快？也许是胆固醇消耗的太少？也许是胆固醇储存的太多？

那么，胆固醇合成的调节机制是什么呢？我们的身体是如何指挥肝脏合成和降解胆固醇，又是怎样做出这些决定的？高胆固醇疾病是否就是因为这些机制出了错误呢？ 时间闪回到1972年，两个刚刚在美国德克萨斯州的达拉斯健康科学中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，后更名为西南医学中心）找到教职并建立实验室的年轻人，决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成的调节机制问题。

这两位三十出头的年轻人是来自南方的裁缝之子约瑟夫•高尔斯坦(Joseph Goldstein)和来自纽约的销售员之子麦克•布朗(Michael Brown)。因为他们的姓氏，不少中国科学家和学生亲切的称呼他们“金老头”和“棕老头”（在我们的故事里，也许称呼他们“金帅哥”和“棕帅哥”更合理一点）。

1975年的“金帅哥”（右）和“棕帅哥”（左）

也许有人会嘲笑两位帅哥的年少轻狂不自量力，然而仅仅用了一眨眼的功夫，“金帅哥”和“棕帅哥”就用分别发表于1973和1974年的两篇里程碑式的文献宣告了胆固醇奥秘的最终发现。而他们的发现更是在之后的三十多年里拯救了上千万人的生命。与之相比，他们获得的美国国家科学院院士、拉斯克奖、诺贝尔奖这些荣誉，更多的只是无足轻重的锦上添花而已。

让我们跟随两位天才引导，重走这一段科学发现的历程吧。

在基因组时代到来前，如果科学家希望理解一个生物过程、特别是生物化学过程（例如胆固醇的合成途径）是如何被调节的，一个简单的思路是这样的：首先他们会试图在试管里或者培养皿里面重新构造出这个生物化学过程，例如，是不是可以把动物的肝脏磨碎匀浆，小心地调节匀浆的各种条件，例如酸碱度、温度、各种离子浓度等等，然后可以重新启动胆固醇合成的过程。尽管需要非常繁琐的调试和操作，在不少时候，这样的方法确实是可以实现的。之后，科学家们就可以在这个体外构造的“合成工厂”里自由添加或者去除某种物质，从而验证其对胆固醇合成的影响。

“金帅哥”和“棕帅哥”做的正是这样的事情。当然他们并没有简单粗暴地屠宰并研磨许多猪啊牛啊小兔子的肝脏，原因在于，两位帅哥的终极梦想都是解决人类胆固醇合成调控的奥秘。当然，他们显然没有可能、也不会被允许利用活人的肝脏做这样的研究，他们在这里用到了一个很容易被忽略的有趣事实。

细心的读者也许还能记得，本篇文章的开头，作者提到过胆固醇“主要”是由肝脏合成的，言外之意，除了肝脏之外的其他组织也能够合成胆固醇。实际上，人们很早就知道几乎所有的动物细胞都能够合成胆固醇，只不过肝脏的合成效率远远高于其他细胞而已。“金帅哥”和“棕帅哥”敏锐地抓住了这个事实，因此从实验一开始，他们就从一种名为成纤维细胞（fibroblast）、来自于新生儿表皮的人类细胞出发开始他们的探索。

1973年，两位帅哥首先确认，来自人类的表皮细胞也能够合成胆固醇，与此相对应的，他们能够从这些细胞的提取物中观测到一种叫做HMG辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)的蛋白质的活性。这种蛋白质正是布洛赫博士所发现的胆固醇合成路径中三十几步反应中最重要的催化剂。通过追踪这个蛋白质活性的变化，他们就可以研究身体里什么样的物质能够提升或者降低胆固醇合成的速度。

毫不意外的，两个年轻人第一个要试验的候选物质正是血液本身。基于血液中胆固醇水平基本恒定这个事实，人们可以简单地推测一定存在某种负反馈循环参与其中：当血液中胆固醇水平太高，血液中应该会出现一种信号，从而就会抑制胆固醇的合成，导致胆固醇水平下降。读过本系列故事上一篇的读者应该对负反馈循环并不陌生，即便对于非理工科的读者来说，中学政治课本里的价格波动也是存在于日常生活中的非常优美的负反馈循环：供不应求—价格上升—扩大生产—供大于求—价格下降。这是维持系统输出稳定在一定范围内的非常有效的调控机制。

两位年轻人发现，如果把培养人类细胞的培养液中的血清成分彻底去除，胆固醇合成的速度会有超过10倍的上升，这也恰恰印证了上面所说的负反馈循环的观点：血液中应该存在某种物质能够抑制胆固醇合成。

那么，这种物质是什么呢？会不会就是胆固醇自己？还是另外一种未知的、能够精确反映胆固醇水平的分子？

在这里作者不得不插播一点点题外的信息。俗语说油水不相容，非极性的油脂类物质不能和极性的水分子水乳交融为一体。作为脂类成员的胆固醇也不例外，因此纯的胆固醇分子是不可能在以水为主的血液里自由流动的，如果强行把胆固醇放入血液，它大概会漂浮在血液表面，像菜汤上面薄薄的一层油。早在布洛赫博士的时代，人们已经知道胆固醇（和其他的血脂成分例如甘油三酯）是被包装在一种叫做脂蛋白（lipoprotein）的机构里进入血液循环的。水溶性的蛋白质在其中起到类似于载货卡车的作用，一方面装载大量的脂类分子进入血液循环，同时还可以稳定脂类分子的结构、指导脂类分子的运输方向。当时的生物化学家已经能够从动物血液里提纯脂蛋白颗粒，并按照脂蛋白颗粒的大小和密度，为它们命名为“低密度脂蛋白”（low-density lipoprotein,LDL，直径较大）和“高密度脂蛋白”(high-density lipoprotein, HDL，直径较小)，之后，又有其他组分例如中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白被发现和命名。其中，低密度脂蛋白又被认为是“坏”胆固醇的载体，负责将合成的胆固醇通过血液运往身体各部分；相反高密度脂蛋白更多地被认为是“好”胆固醇的载体，具备从血管壁上回收清理胆固醇的作用。

于是自然而然地，“金帅哥”和“棕帅哥”首先把不同种类的脂蛋白颗粒加入人类表皮细胞的培养液中，随后通过监测HMG辅酶A还原酶的活性，了解胆固醇合成的速率变化。他们很快发现，只有低密度脂蛋白能够强有力的抑制胆固醇合成，而高密度和极低密度脂蛋白都无法影响人类表皮细胞中HMG辅酶A还原酶的活性。他们还发现，来自鸡蛋黄的纯胆固醇无法起到影响胆固醇合成的作用，因此胆固醇必须被包装在某种结构中才能起效（在这里，就是低密度脂蛋白）。

于是，在一系列简单而精巧的试验之后，关于胆固醇合成机制的第一个发现呼之欲出：血液中负责运输胆固醇的一种颗粒——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇合成。当身体内胆固醇水平过高，低密度脂蛋白水平随之升高，而低密度脂蛋白会通过某种未知的机制抑制细胞合成胆固醇的速度，从而帮助机体胆固醇水平回归正常。

而在更为广阔的图景上，“金帅哥”和“棕帅哥”的工作为整个科学界，提供了一个可以方便快捷、系统性地发现胆固醇调节机制的平台。通过培养人类表皮中的成纤维细胞，以及监测细胞中一种名为HMG辅酶A还原酶的物质，人们可以检测各种各样物质对胆固醇合成速度的影响，从而理解正常人是如何维持其血液中相对合理和稳定的胆固醇水平的。更重要的，这套系统也可以方便地用于研究患有各种高血脂疾病的患者，并帮助我们理解高血脂产生的原因，甚至是治疗手段。

1973年的夏天。

被冠心病和中风的阴影终日笼罩的高血脂患者们，如今可以看到，让他们重返健康的第一线曙光，已经出现在德州辽阔平坦的地平线上。

当年的“金帅哥”和“棕帅哥”完全可以直截了当地利用他们的发现，通过大规模筛选寻找出能够抑制胆固醇合成的小分子化合物——也许它就是无数高血脂病人们期待已久的神奇药物。这样的发现也几乎肯定会让他们俩在名垂青史的同时腰缠万贯，成为知识转化为财富的最佳代言人。

不过我们的“金帅哥”和“棕帅哥”此时却把目光投向了一种极其罕见、在百万人中仅有几例病患的遗传病。通过对这种极端罕见的疾病的研究，两位科学家用一种甚至可以称得上戏剧化的方式，向我们展示了看起来曲高和寡的实验室研究，是如何摧枯拉朽般在广袤得多的时空尺度上影响我们的生活的。

古希腊的智者、被后世称为科学之父的米利都的泰勒斯因为对科学和哲学的全心追求，生活过得相当拮据。因此当地有位商人嘲笑他，说你研究的东西有什么用处呢，它们甚至都不能让你吃饱肚子！泰勒斯对此的回应是，他在来年利用自己的天文学知识成功预测了橄榄丰收并大赚一笔，之后离开商业，重新开始自己的思考和研究。我们知道，他其实是在用行动回答这位商人、也是后世无数质疑科学和科学家的人的疑问：我们不是没有能力赚钱，只是我们有更有趣、更重要的事情要做而已。

两位帅哥在实验室里没日没夜地培养细胞、监测胆固醇合成速度的时候，一对忧心忡忡的父母带着他们十二岁的男孩约翰•戴斯普塔（John Despota）走进了心脏科医生尼尔•斯通（Neil Stone）的诊所。

约翰从三岁起就被持续的病痛折磨着：皮肤下大大小小疙疙瘩瘩的脂肪瘤，不分昼夜的心绞痛，无时不在的疲惫感。在这对绝望的父母来到芝加哥拜访斯通医生之前，他们被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。

在简单的检测和问诊过后，斯通很快确定，自己面前的这个孩子患有一种叫做家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）的极端罕见病。斯通医生知道，这种疾病的发病率大约只有百万分之一，患者血液内的胆固醇以及低密度脂蛋白含量有正常人的六倍之高。很多患者从五岁起就必须要面对冠心病和心肌梗塞的严重威胁，他们当中的很多人会在成年之前死去。

家族性高胆固醇血症患者皮下的脂肪瘤。这些脂肪瘤是因为过量的低密度脂蛋白在血管壁堆积产生的。

心情沉重的斯通医生给小约翰设计了一整套的治疗方案：严格控制脂肪摄入的食谱、同时服用包括烟碱酸在内的数种药物。但是很遗憾，小约翰的病情并没有得到有效的控制。不得已之下，斯通为小约翰安排了每两周一次的全身血液透析，用机器去除小约翰体内的过量胆固醇。可是，这样的手术虽然勉强能让小约翰保住性命，但是确实是太痛苦、太繁琐、也太低效了。

可是这已经是整个临床医学界对抗这种恶疾的最好办法了，斯通无奈的想。

差不多在这个时候，斯通看到了1973年“金帅哥”和“棕帅哥”发表在美国科学院院报上的文章，知道了两位科学家能够在体外培养人的表皮细胞从而研究胆固醇调节的机理。于是斯通医生取下了一点儿小约翰的表皮细胞，从芝加哥寄往达拉斯。

这些细胞也许能帮助科学家们研究一下这种疾病吧。对于斯通医生来说，这或许仅仅只是一种安慰自己和小约翰一家的想法。

受到“金帅哥”和“棕帅哥”的研究报告所鼓舞的医生们不止斯通一人。在1973年后，两位科学家在达拉斯的实验室收到了来自不同医院的好几例家族性高胆固醇血症患者的表皮细胞样品。两位科学家意识到，利用他们手里独特的研究方法，也许揭秘这种痛苦疾病的机会已经降临了。

按照同样的研究思路，两位科学家很快在培养皿里培养出了来自患者表皮的成纤维细胞，并且也观测到了这些细胞里胆固醇合成的速度（对，也是通过检测HMG辅酶A还原酶的活性大小）。很快他们发现，如果去除培养液中的血清成分，正常人和病人细胞合成胆固醇的速度都是相当快的，而加入来自血液的低密度脂蛋白后，正常人细胞合成胆固醇的速度很快下降几乎完全停止，而患者细胞仍在不知疲倦的合成胆固醇，就像完全没有意识到自己周围已经有太多的胆固醇存在一样。

那么会不会是因为家族性高胆固醇血症患者体内的HMG辅酶A还原酶发生了遗传变异，使其活性异常升高，导致了这种严重疾病呢？“金帅哥”和“棕帅哥”很快证明了不是这样的：患者体内的这种蛋白质不管从数量还是动力学性质都和正常人别无二致。因此只剩下一个显而易见的结论了：家族性高胆固醇血症之所以发生，是因为某种遗传突变使得这些患者的细胞没有能力“感受到”血液中胆固醇（严格来说，是低密度脂蛋白）的水平，因此会源源不断合成胆固醇的缘故。

换句话说，我们开篇提到的关于胆固醇的负反馈调节被破坏——胆固醇合成的发动机，找不到刹车踏板了。

那么，细胞又到底是怎么样“感受”胆固醇的呢？

一个简单并且合乎逻辑的可能性是，低密度脂蛋白可以装载着胆固醇直接跨过细胞膜进入细胞，从而提高细胞内胆固醇的浓度，影响胆固醇合成的速度。

这个想法相当自然。因为我们已经知道，细胞膜是由包括胆固醇在内的脂类分子构成的，那么胆固醇理论上确实可以轻而易举进入细胞，就像墨汁在水中扩散。

但是这个解释很快被证明是错误的。因为两位科学家发现，胆固醇分子几乎完全无法进入那些来自家族性高胆固醇血症患者的细胞。这个简单的发现说明胆固醇进入细胞一定需要通过某种“主动”的生物学机制，而不会仅仅是按照热力学定律自由扩散进入细胞。

为了详细地追踪低密度脂蛋白分子是如何与细胞发生作用的，在那个显微镜成像技术仍然非常落后的时代，“金帅哥”和“棕帅哥”用放射性同位素标记了低密度脂蛋白，这样至少他们可以利用放射性同位素能够给胶片显影的这个特点，追踪低密度脂蛋白的去向。

首先他们意识到，放射性的低密度脂蛋白可以与表皮细胞表面牢牢地结合在一起。而如果同时加入大量的没有放射性的低密度脂蛋白，细胞表面的放射性信号会大大减弱乃至几乎消失。这个实验结果本身并不令人吃惊：低密度脂蛋白分子，无论是否有放射性，应该同样具备结合细胞表面的能力。那么显然，当环境中非放射性分子数量大大超过放射性分子数量的时候，后者就会被淹没在前者的汪洋大海里，从而失去与细胞表面结合的机会。这种现象被恰如其分的叫做“竞争性结合”。

但是接下来的实验就开始变得有趣了：两位科学家发现，如果事先在培养皿里加入放射性的低密度脂蛋白，经过一段时间之后，再加入非放射性的脂蛋白颗粒，细胞膜上的放射性信号就不会被减弱直至消失，而是会持续的、长时间的存在。竞争结合的现象消失了！仅仅是改变一下时间顺序，为什么会出现这么大的差别？“金帅哥”和“棕帅哥”在发表于1974年的第二篇里程碑式的文献里并没有做过多的猜测和推断。他们只是简单地说，这个结果也许说明低密度脂蛋白分子能够被细胞表面所“吸收”（take up），所以不再会被竞争结合所替换掉。一个无法忽视的背景是，至少在当时的科学界，认为胆固醇分子可以根据热力学定律轻易通过细胞膜的想法实在是太过强大了，两位年轻人不希望贸然地提出自己的论断，招来过多的质疑和阻力。他们相信实验和数据本身能说明一切。

然而，对于任何一个有生物学背景的读者，应该都不难猜到，“金帅哥”和“棕帅哥”的实验结果清晰地指向了几乎是唯一符合逻辑的解释：带有放射性的低密度脂蛋白分子，应该是和细胞表面的一个蛋白质特异性结合，随后通过某种机制被“搬运”到细胞内了。这样它们就可以避免与后来加入的大量脂蛋白分子产生竞争结合，从而可以持续的产生放射性信号。

胆固醇——低密度脂蛋白——结合细胞表面受体——进入细胞——抑制胆固醇合成。当我们回头重新审视四十年前的实验数据，胆固醇合成的刹车系统已经被完整和清晰地勾画出来。

在此之后，这对建立实验室仅仅三年的黄金搭档开始招兵买马，他们不再是“一个人在战斗”了。“金帅哥”和“棕帅哥”慢慢地变成了金老头和棕老头，他们和他们的同事们在时光的背影里留下一个又一个伟大的发现，使得现在的我们可以骄傲地宣称，胆固醇和围绕着它的几乎全部奥秘，已经被完整的、详细的描绘了出来。

让我们按下快进键，匆匆欣赏一下他们的足迹吧：

1976年，高尔斯坦和布朗利用小约翰•戴斯普塔的细胞，证明低密度脂蛋白确实可以与细胞表面结合，并被细胞“吞噬”。而小约翰的细胞却无法结合并吞噬低密度脂蛋白，从而导致了严重的高胆固醇血症。

1978年，高尔斯坦和布朗与日本科学家远藤章（Akira Endo）合作，证明了远藤刚刚发现的一种化学物质确实能够有效抑制HMG辅酶A还原酶的活性，从而为这种物质进入临床应用打开了大门。这类后来被命名为“他汀类”的化合物成为整个人类历史上最畅销的药物分子，到今天，有超过3000万美国人服用他汀类化合物预防心脏病。

1979—1982年，他们的学生沃尔夫冈•施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分离并纯化出之前存在于假想中的、位于细胞表面并可以结合低密度脂蛋白的物质，并命名为低密度脂蛋白受体（LDL receptor）。

1983年，他们的学生大卫•罗素（David Russell）成功克隆出低密度脂蛋白受体的mRNA序列。罗素是美国科学院院士，目前仍在达拉斯西南医学中心从事研究工作。

1985年，他们的学生托马斯•苏道夫（Thomas Sudhof）成功鉴定出低密度脂蛋白的基因组序列，并开始尝试理解这个蛋白本身是如何被调控的。苏道夫现任教于斯坦福大学，美国科学院院士。他因为对神经元突触囊泡释放的研究获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。

1985—1989年，他们的学生海伦•霍布斯（Helen Hobbs）利用分子生物学和人类遗传学手段，发现家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白受体基因上存在大量遗传突变。霍布斯目前仍在达拉斯任教，美国科学院院士。

1993—1994年，他们的学生王晓东纯化和分析了一种名为胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的蛋白质，这种分子能够在调节低密度脂蛋白受体的合成。SREBP的发现，证明了胆固醇合成至少存在两条负反馈调节机制：一条是通过抑制HMG辅酶A还原酶，一条是通过降低低密度脂蛋白受体的数量。王晓东已经回到中国，建立了著名的北京生命科学研究所，并继续其研究工作，他同时是美国科学院院士、中国科学院外籍院士。

……

五十年的时光匆匆而过。到今天，我们仍然可以在达拉斯西南医学中心的实验楼里找到“金老头”和“棕老头”的联合实验室。实验室里杂乱无章的瓶瓶罐罐，实验室外走过的穿着白大褂的年轻人，似乎也和五十年前的模样别无二致。尽管“金帅哥”和“棕帅哥”已经变成了“金老头”和“棕老头”，他们一同在实验室在报告厅讨论科学问题的习惯好像也看不到太多的变化。

不同的是，在他们实验室外的长廊上悬挂着的照片，向我们讲述着如今人们对胆固醇调节机制的全方位理解，也展示着过去四十年来从他们实验室里走来的许许多多年轻人的身影。

我们不该忘记，是这样一群人，用自己的青春、智慧和坚持，把隐藏在我们身体里、由造物在千万年中精雕细琢的秘密呈现给我们，赚足我们的惊叹和崇拜。而这些秘密，也已经在每一天的生活中，帮助我们塑造更好的自己。

如今的“金老头”和“棕老头”。四十年的亲密合作，成就一段硕果累累的旅程。

________________________________________

本文系王立铭（微信公众号：Neg_Entropy）“众里寻„他‟”系列文章之二，《赛先生》获授权刊发。

下期预告：《众里寻“他”》

（三），故事从科学家转向医药产业界。在“金老头”和“棕老头”在德州他们的实验室里一点点揭示胆固醇调节的奥秘时，太平洋对岸的日本，一家制药公司里的微生物发酵工程师远藤章独自打响了“刺杀”胆固醇的战斗。最终在1978年，太平洋两岸的联手为人类打开了通向降脂药物宝库的大门。

众里寻“他”

（三）：桔青霉里的救命分子

王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员，国家青年千人计划和浙江省千人计划入选者）

在1974年，整个科学界都在欢庆胆固醇合成调节机制的发现。科学家们用激动的心情追踪着、屏住呼吸等待着“金帅哥”和“棕帅哥”更进一步的研究突破。在科学家眼里，我们的身体如何维持胆固醇水平的动态平衡，似乎已经是一个过去式的问题了。科学奥秘的主干已经被揭示，剩下的细节问题早晚也会被解决，科学家们已经可以把发现写进教科书，然后继续向着未知的科学问题前进了。

然而我们故事的另一半，其实在这个时候才刚刚开始。

迎战高血脂：失意的五六十年代

在前面的故事里，作者有意识地忽略了在实验室之外，整个医药工业界为了治疗高血脂进行的努力。其实毫不令人意外，在上世纪50年代高胆固醇水平、高低密度脂蛋白含量与冠心病以及其他心脑血管疾病的联系被清晰揭示后，制药公司马上以迅雷不及掩耳（盗铃）的速度进入这片临床医学的蓝海：发达国家的上千万高血脂病人、已经出现在地平线上的全球化高血脂趋势、清晰的个人健康和公共卫生风险及其带来的高支付意愿、已经被部分揭示的胆固醇合成机制（参考上篇，布洛赫博士的伟大发现）、几乎不存在的竞争……这样的战场是任何一个制药公司梦寐以求的。

然而制药工业界、临床医学界、以及以药物开发为研究方向的科学界，在整个五六十年代的成绩是令人失望的。

1955年加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟碱酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此维生素B3作为历史上第一个降脂药物，在临床上被广泛使用。另外一种使用较为广泛的降脂药物发现于1957年，消胆胺（cholestyramine，国内又名降脂一号）通过促进肝脏将胆固醇转化为胆汁排出发挥作用。两种药物直到上世纪70年代都是高血脂病人主要的用药选择。然而不管是烟碱酸还是消胆胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。

从几十年后的今天回头看，当时药物开发的失败其实毫不令人意外。在那个年代，人们对胆固醇是如何被合成的了解尚不透彻：胆固醇合成最重要的限速酶，HMG辅酶A还原酶，直到1959年才被发现；而胆固醇合成的调节和刹车机制，则要等到十几年后“金帅哥”和“棕帅哥”开始他们的天才冒险。在此之前，如果药物制造者们能够发明出降血脂的药物，那才是真正的都市神话，需要无数人和无数年的好运气叠加在一起，再加上从耶稣、穆罕默德到孔夫子的诸神庇佑。

生物学基础研究的伟大意义，在这里体现的淋漓尽致。没有实验室里的灵光一现，也很难出现万众欢呼的医学奇迹。

大器晚成的远藤章

时间快进到1970年，胆固醇合成的整条路径已经被布洛赫博士清晰和细致地描绘出来。人们已经知道，我们的肝脏中，超过三十种蛋白质高效合作，通过一系列极其复杂和精巧的化学反应，合成了身体里超过七成的胆固醇。我们也已经知道，HMG辅酶A还原酶是这三十多步化学反应中最关键的一环，它控制着胆固醇合成速度的快慢。

制药公司们又一次开始了寻找降脂药物的世纪战役。这次他们手里有了新的武器。

其中最值得回忆的一场战斗，开始于1968年的日本东京。我们的战斗英雄，是大器晚成的微生物发酵工程师远藤章（Akira Endo）。

年过八旬的远藤章。血脂偏高的远藤在数年前开始服用自己研发的他汀类药物以预防心脏病。

1957年大学毕业的远藤加入了久负盛名的日本第一三共（Daiichi Sankyo，读者们也许听说过他们的部分产品，例如高血压药物傲坦）。他负责的研究是非常细节和工业化的：葡萄酒工业中一个关键难题是如何从过滤后的酒浆中去除残存的微小果胶颗粒，远藤的目标就是寻找到一种天然存在的果胶酶，可以去除果胶、提高葡萄酒的纯净度。这项工作远藤完成得干净漂亮，除了让公司大赚了一笔，他还把相关的科学发现发表了出来。从某种意义上，远藤不太像一个传统的日本工程师，除了埋头苦干克服苦难完成任务，他还对更大尺度的科学问题充满了兴趣。

而他的东家第一三共此时也表现的完全不像一个传统的日本雇主（对，就是那种把雇员当做螺丝钉使用的雇主）。为了表彰远藤的贡献，公司给了他两个完全在普通日本商人想象力之外的礼物。

第一份礼物是，公司允许远藤前往世界上任何一个基础研究机构进行两年的研究学习，公司负责费用。第二份礼物就更加的天外飞仙：公司允许远藤返回公司后，自由选择任何一个研究课题进行探索。

受到布洛赫博士伟大研究的感召，远藤选择前往纽约的爱因斯坦医学院研究脂类分子的合成机制，在纽约，远藤第一次感受到现代工业化社会中高血脂对人类生命健康的威胁。数十年后，他仍然能够回忆起在纽约自己租住的公寓门外，运送冠心病人的救护车飞驰而过的场景。对于从小在日本乡间长大、童年经历了日本悲惨的15年战争、直到大学时代才吃饱肚子的远藤来说，这样的画面令他永生难忘。因此，当他在1968年学习结束回到日本后，他选择的研究题目是——开发一种全新的降脂药。远藤和他的东家在这时都表现出了惊人的勇气。应该说，此时他们表现的才真的像传统的日本工程师和日本公司：设定一个目标以后，披荆斩棘，筚路蓝缕，绝不回头。

远藤的研究方案是经典的有些老掉牙的生物化学方法：首先，利用大量的兔子肝脏磨碎提纯，在体外建立胆固醇合成的研究系统；之后，用放射性同位素标记胆固醇合成的原料，以此追踪胆固醇合成的速度；最后，利用这套系统大规模筛选出有可能抑制合成的小分子化合物。

如果比较同一时期、太平洋对岸的“金帅哥”和“棕帅哥”的工作，读者们立刻可以看出远藤的方案从科学上看是相当笨拙和低效的。“金帅哥”和“棕帅哥”开发的研究系统，只需要追踪HMG辅酶A还原酶这一种物质的活性就可以反映胆固醇合成的速度；而远藤的方案需要放射性原料经过三十几步的繁琐合成才能判断出胆固醇的产量。两位帅哥在培养皿中可以方便地规模培养人类表皮细胞供研究使用，而远藤则必须反复收集和提纯大量的动物肝脏。从这个意义上说，远藤确实不算是高明的科学家。

然而他一定是伟大的工程师和实践者。利用这套看起来极其低效的系统，远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达3800种真菌。他们的逻辑是，既然真菌（和动物一样）都需要胆固醇来建立细胞膜，那么有可能真菌之间会通过干扰彼此的胆固醇合成来抑制和攻击对方，从而为自身赢得生存空间。从某种意义上，这像是现代版的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素。而远藤的方法还要困难得多：弗莱明是看到了青霉生长才猜测青霉素的存在，而远藤是两眼一摸黑就走进了寻找可能存在的“胆固醇—细胞膜抑制素”的战场！

1972年，在经历一整年的重复和失败之后，在第一三共的耐心和投入都接近极限的时候，一种来自京都粮食店的桔青霉（Penicillium citrinum）拯救了远藤，也在不久之后开始福泽万千生灵。

桔青霉显微镜照片。这种生物的分泌物照亮了人类高血脂患者的健康之路。

远藤发现这种青霉菌的提取物能够非常有效地抑制胆固醇合成。又是一年的努力后，远藤成功纯化出了提取物中的活性物质，并命名为ML-236B。这种化合物之后被改名为更有科学和药物色彩的康帕丁（compactin）和美伐他汀（mevastatin）。我们这篇文章的真正明星和题眼，众里寻“他”中的“他”，在造物造就它亿万年后，终于走出了尘世的重重迷雾，进入到人类的视野。

降脂利器：他汀类分子

1976年和1977年，远藤将围绕ML-236B的科学发现整理发表。他汀类化合物走出第一三共的技术秘密文档，开始被公司以外的科学家所知晓。

然而必须指出的是，在高尔斯坦和布朗1973年的文献发表后，学术界充斥着太多的不同物质影响HMG辅酶A还原酶活性的报道，而其中大部分不过是跟风式的随意研究而已，并不具备太多的科学和医学意义。忙于进一步理解胆固醇合成调控的“金帅哥”和“棕帅哥”根本没有精力去一一追踪和审视每一篇报道。

幸运的是，因为某种奇特的连结（据“金老头”之后的回忆，也许是对遥远的岛国日本的某种好奇？），他们注意到了远藤和他的ML-236B。跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给“金帅哥”和“棕帅哥”多达一克的美伐他汀用于学术研究，他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年，双方合作证明了美伐他汀确实可以高效抑制HMG辅酶A还原酶的活性，成功解释了这个神奇分子起效的机理。他们的合作文章，第一次将他汀类物质的来源、结构和作用机理广播给全世界的科学家和制药工程师们。因为“金帅哥”和“棕帅哥”的巨大影响力，远藤的发现直到这个时候才真正被人们所熟悉和欣赏。

同年，远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨（Akira Yamamoto）将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在六个月之内，五名患者体内的胆固醇水平下降超过三成，而副作用可以忽略不计。他汀类分子的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀分子的开发，而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教，但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快，全球制药巨头们的研发管道迅速转向他汀类分子。

1979年，默克公司的科学家和远藤几乎在同一时间从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀（lovastatin）。

1982年，洛伐他汀进入美国临床试验。

1987年，洛伐他汀通过美国药监局批准，正式进入市场，商品名为美降脂（Mevacor）。除了家族性高胆固醇血症，美降脂也可以用于治疗一般人群的高胆固醇血症。

第一种上市的他汀类药物，默克公司的美降脂（Mevacor）。

1994年，默克公司宣布，在一项超过四千人参与的临床试验中（4S, Scandinavian Simvastatin Survival Group），他汀类药物有效地将高血脂患者的心脏病发病率降低了42%。

萦绕在每一个能够吃饱肚子的人心头的阴霾终于开始消散。高血脂、高胆固醇、动脉硬化、冠心病，这些本来听起来异常可怕的名词，尽管还会陪伴我们人类很多很多年，但是我们至少可以宣布，它们的尖齿利爪已经被人类智慧所降服。

来自日本制药公司第一三共的工程师远藤章，与来自美国达拉斯西南医学中心的高尔斯坦（“金帅哥”）和布朗（“棕帅哥”），亲手为我们接生下了他汀类药物。他们的智慧和坚持，已经铭刻在人类孜孜以求改善自身的历史上，直到人类灭亡，都永远不会被磨灭。

本文系王立铭（微信公众号：Neg_Entropy）“众里寻‘他’”系列文章之三，《赛先生》获授权刊发。

下期预告：《众里寻“他”》

（四），在第一个他汀类化合物美伐他汀成功和失败的背后又有什么样的故事？现在最流行的他汀药物是什么？现代药物开发究竟是如何进行的？

众里寻“他”

（四）： 他汀类药物的战国时代

美妙的开始：默克=降血脂

1987年，默克的美降脂（Mevacor）通过美国食品药品管理局批准，正式进入美国市场。1988年，新生的美降脂的市场表现亮瞎了所有市场分析家的眼球：第一年销售额突破2.6亿美元，成为美国历史上上市第一年销售额最高的药物。考虑到美降脂每年约1000美元的服药成本，这个销售数字意味着上市当年，美国即有数十万人开始把美降脂作为日常使用的降脂药物。要知道，当年全美国仅有约一百万人接受常规降脂治疗（包括我们曾经讲到过的烟碱酸和消胆胺）。全新的美降脂被患者、医生和市场接受的速度快得惊人。为了确保这个新药物被迅速接受，默克在全美展开了全新意义上的、超重量级的宣传攻势。一方面，它与政府机构和各种非营利性学术机构展开合作（特别是美国心脏病学会），在公众中展开了针对胆固醇的教育工作，核心信息其实只有一条——“胆固醇（特别是低密度脂蛋白）高了不好，容易患心脏病（Bad cholesterol = heart attack）”。另一方面，它与第三方医学检验机构开展合作，为大量公众或者潜在患者提供便利、便宜的血脂检查。当然与此同时，传统的营销手段默克也没有放过，在覆盖全美各大医院各相关科室医生的几千场医生见面会中，默克更是动用各种科学实验和临床数据反复向医生们传递美降脂神奇的减脂功能。

面对一个尚未开拓的市场，一种全新的药物，默克的市场工作做的路线清晰。一方面，它在全社会唤起对高血脂的认识和注意，以扩大对美降脂的潜在需求——血脂高了不好（潜台词是，那么怎么办呢？）；同时，它希望将血脂检测变成一种类似于身高体重那样的常规检查，帮助人们意识到自身血脂水平的异常——这里有免费胆固醇检测，你不妨测一个看看自己是不是血脂高；最后，它借助宣传攻势，使得人们在产生用药需求的时候，下意识的选择美降脂——如果血脂太高了，那么默克公司的美降脂是首选。

伟大的科学发现；艰难的药物开发；清晰的临床意义；成功的市场表现；亲爱的读者们，也许你们已经觉得，写到这里我们的故事可以收场了吧。一个关于科学发现如何影响我们的身体健康的故事。

那么下面的故事会让你的嘴巴不自觉地张开。他汀类分子刚刚走到舞台的中央，围绕着它的传奇才刚刚开始呢。

继续创新：发条已经上紧

事实上，早在美降脂尚未上市的上世纪80年代中期，默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物——后来于1992年初在美国上市、商品名为舒降之（Zocor）的辛伐他汀（Simvastatin）片。

默克公司的两个降脂药兄弟：美降脂（洛伐他汀，右）和舒降之（辛伐他汀，左）。大家可以看到，两者的化学结构非常类似，仅有一个甲基的区别。

这是为什么？美降脂本身都尚未批准上市，默克为什么就开始着急开发功能和结构都非常类似的药物？它难道不怕两个兄弟药物之间产生竞争么？即便是更新换代异常激烈的电子消费品行当，苹果公司也要到iPhone5上市之后才琢磨iPhone6的开发吧？

默克的举动当然不是无的放矢有钱任性，它连续开发美降脂和舒降之的行动，深刻反映了现代小分子制药工业的残酷和吊诡之处。

可以毫不夸张地说，现代制药工业，特别是以小分子药物为主的化学制药工业，是所有传统行业中对破坏性创新要求最高的行业（没有之一）。其中有两个重要因素在起作用：首先，小分子药物的核心成分（就是上面画出的那个化学结构）简单明确，竞争对手可以轻易地从一家公司的专利申请书上看到并模仿制造，就算看不到，从市场上买一盒药片，用现代的分析方法也可以轻而易举的获取。因此，自家药厂对自身研发投入的保护和回报只能通过专利保护这一条途径，一旦专利过期，瞬间会有无数药厂通过制造成分及疗效几乎毫无差别的所谓仿制药（generic drug）来抢占市场。而仿制药制造因为省去了药物研发和临床试验的巨额投入，可以用极低的成本和销售价来轻而易举的打败原开发者（所谓原研药：brand name）。

以美降脂为例，在上市13年后，于2001年专利保护过期。而就在当年，美降脂在美国的销售额巨幅下挫，同种药物市场占有率从理所当然的100%降到不足0.5%：在市场上每销售出1000片洛伐他汀，默克公司的原研药美降脂仅占其中不到5片！换句话说，对于任何一家药物研发企业，药物上市的第一天起，一个倒计时钟就已经在滴滴答答的预告着这个药物的死亡周期。不断推出更新、更好、更安全的药物是一家药物研发企业的生命线。像可口可乐那样依靠绝不外传的配方秘密，数十年来统治市场的例子，在制药工业界是遥不可及的神话传说。而第二个因素的出现更加恶化了药物公司对创新的渴望：药品，特别是小分子处方药，是一类几乎毫无消费者忠诚度和用户粘性的商品。这篇故事的读者里很可能会有大众汽车的忠实拥趸，会有肯德基麦当劳的忠诚吃客，甚至会有Prada包包雅诗兰黛香水的无脑粉丝，但是我相信，一定不会有哪位读者只愿意吃辉瑞或者默克的药片，或者每次走进诊室都会对医生大喊一声“给我来一盒诺华的药，别的不要”。为药品买单的支付方，不管是政府、保险公司还是患者自己，在选择药物时药物品牌的意义可以小到忽略不计：一旦有疗效和安全性相当、同时价格低廉的替代选项，花大价钱开发原研药的企业往往马上被弃之如弊履。因此，一家药厂如果没有新药源源不断的出现，是不可能仅靠市场宣传、靠品牌形象就可以维持盈利能力的。

于是一九八零年代的默克管理层决定，在美降脂尚未问世的时候，就开始着手开发新一代他汀类药物，以应对药物短暂生命周期的挑战。

严格监管：带着枷锁跳舞

而同时流传的另一个消息更让默克的领导层感觉到了巨大压力——美国另一家制药业巨头施贵宝（Bristol-Myers Squibb）也开始和日本的第一三共合作开发新的他汀类药物。

尽管白白错失开发出第一个他汀类药物的黄金机会，第一三共还是很快借助远藤章在他汀类药物开发上积累的丰富经验，在1979年合成了新一代降脂药物分子普伐他汀（pravastatin），并与美国施贵宝公司一同开展了临床试验，直接检验普伐他汀能否有效预防高血脂患者发生心脏病的概率，目标直指美降脂的软肋——缺乏控制心脏病发病的直接临床数据。

在这里，现代制药工业的第二个残酷之处就清晰浮现出来。在经历了上个世纪60年代著名的反应停事件之后（见下文小贴士），包括美国食品药品监督局在内的各国监管机构对药品审批的要求日益严格和保守。一般来说，制药公司必须提交全面的临床前数据(preclinical data)以获得在人体进行药物临床试验的资格，这部分数据往往多达数千页，内容涵盖药物的物理化学性质、在各种实验动物体内的代谢和动力学数据、药物生产的详细流程和技术指标等等等等。而在进入临床试验后，药物的使用更是受到严格的监管和分析，在长达数年、一般需要数百到数千例使用记录的临床试验中，往往哪怕是偶然出现的严重不良反应也会使该药物的试验和上市被无限期终止。而即便是通过了严苛的评估最终获得上市资格的药物，在其市场宣传、医生处方、上市后疗效观察等等方面也都有严格的限制和监管。

这一切管制无疑是正当的。鉴于药品使用的专业性和特殊性，病人个体很难完全了解药物的安全性和有效性数据，其对药物的选择容易受到来自广告和医生的影响。与此同时，与一般商品不同，药品因其对个体健康和公共卫生的显然意义具备了某些公共品的属性。因此从某种程度上，政府监管机构将药品的开发、销售、选择权从买卖双方剥夺，牢牢掌握到了自己手中。

小贴士：反应停事件。反应停（Contergan，通用名沙利度胺/thalidomide）于1957年在德国上市，用于缓解孕妇的晨吐现象。之后在临床使用中陆续发现服用反应停会导致胎儿严重的肢体发育障碍（海豚胎，左图）。到1961年下市为止，反应停在欧洲大陆共导致超过2000例婴儿死亡，超过10000例婴儿发育障碍。而美国食品药品监督局的审查员弗朗西斯·科尔西（Frances Kelsey, 右图）以缺乏临床数据为由坚决拒绝了反应停在美国的上市申请，保护了一代美国宝宝的健康。美国仅有17例海豚胎宝宝降生。反应停事件之后，美国食品药品监督局获得了空前的赞誉和权力。而各国药品监管机构也逐渐提高了对药品上市的监管力度。反应停事件也成为药品监管历史上里程碑式的事件。

然而，严厉的监管又和对创新的巨大需求形成了尖锐的矛盾。药物公司不得不在冒险和安全的夹缝中艰难生存，就像表演带着脚镣的芭蕾舞。以美降脂为例，在默克公司进行的临床试验中，仅仅分析了药物是否能够有效降低胆固醇水平。而与此同时，这种分子对缓解和预防心脏病的效果则仅有间接的逻辑证据：因为高胆固醇水平确实会导致心脏病发病率升高，因此降低胆固醇水平应该可以缓解和预防心脏病。而严格的监管因此极大限制了默克公司的市场推广：它只能宣传美降脂确实能够降低血脂水平，也允许宣传高血脂水平、特别是高胆固醇和低密度脂蛋白水平带来的潜在健康危险，但是决不允许明白无误的宣称服用美降脂可以预防或者治疗心脏病！因此，当默克领导层得知第一三共和施贵宝已经得到了新一代的他汀分子，并且已经展开了直接针对心脏病预防的临床试验后，他们知道美降脂的好日子就要过去了。普伐他汀一旦通过审批上市，两家公司就可以直截了当地面对医生和公众宣传“普伐他汀可以有效预防心脏病”，这一招就可以打得美降脂毫无还手之力，默克筚路蓝缕在公众中建立的“高胆固醇=心脏病”的认知，等于是为后来者做了嫁衣裳！

他汀类：一段传奇

看到这里，读者们应该可以理解默克的良苦用心了。默克公司必须趁热打铁，趁美降脂的热潮稍微平息时，推出有清晰临床作用的、新一代的降脂药物。这样，借助默克在高血脂领域的强大宣传攻势、美降脂的前期良好销售、新药更长的专利保护期，默克才有可能在与施贵宝和第一三共的白刃战中占得先机。

1991年，默克公司的舒降之与施贵宝公司的普拉固（Pravachol，通用名普伐他汀）前后脚在美国获批上市。在随后独立进行的两个出发点略有不同的临床试验中，舒降之和普拉固有力的证明了他们都能够显著降低心脏病发病率，终于使两家公司可以明白无误地广泛宣传其预防心脏病的疗效。而借力默克公司先期的市场推广，舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂创造的第一销售额记录，1992年销售额达到惊人的7亿美元。

在这之后，几乎所有的大型制药公司都开始涉足这片充满机遇的领域。截至目前，美国市场共有七种他汀类分子在销售和应用，全美国有超过三千万人日常服用他汀类药物，总销售额达到惊人的每年170亿美元。其中的领跑者，辉瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）是整个人类历史上最成功的药物，在其2011年专利过期前，全球总销售额达到1250亿美元！

并不完整的他汀类家族秀。我们可以看到第一个上市的他汀类药物美降脂（左二），历史上最畅销的他汀类药物立普妥（左一），目前市场销售冠军，阿斯利康公司的冠脂妥（Crestor，右一/二），以及诺华公司的来适可（Lescol XL）。

就让立普妥现身说法，说说史上最成功的药物分子背后的故事吧！

第五篇：我寻你千百度初中随笔

我寻你千百度，又一岁荣枯，而你却不在灯火阑珊处……

——题记

月下，说不尽的苍凉故事。花前，伊人已远去，只留下淡薄的影摇曳，醉了今世人。

这片土地，前世是何模样？纳兰你，是否打江南走过？www.xiexiebang.com

我总幻想回到过去。木雕的楼阁，乌篷里浅奏离殇。想必纳兰是像莲一样的男子。腰佩玉带，一袭青衣，独坐船内，凝视远处。那该是一双怎样的眸子？锦衣玉食的生活，给不了他真正的快乐，倒是成了冰冷的枷锁。感情世界里的沉浮，烙印在眉宇之间。终年不散的哀伤如一层雾，游离周身，挥之不去。

“郎骑竹马来，绕床弄青梅。同居长干行，两小无嫌猜”。想必那是短暂而难以忘怀的年华。总角之年，言笑晏晏。因为世俗，生生的两端，却站成了彼岸。并非不爱了，只是人事难料，家族的旨意，不可违抗。夜阑人静时，不知纳兰是否泪垂，因着无疾而终的爱，因着，无望的思念。宫闱深深，恐怕再见时，早已咫尺天涯。四目对望的那一刻，方感凄惶无比罢。于是只好，情深缘浅。

红烛燃尽，纳兰终是有了妻室，这女子，亦是极好的。红酥手，挽千根，妆成宜春髻。午夜，睡眼朦胧的纳兰望见的便是她轻轻掖被。青梅竹马的恋人是他的过去，走过他的青春年少，而眼前之人却是他的现在，许下一段时光。

一直笃信他们的爱是纯粹的。没有被柴米油盐所粗糙，没有始乱终弃。

我是极羡慕卢氏的。香消玉殒后，仍有一人在人间苦苦思念，仍有一人，在忌日燃纸灰，写下一曲曲断肠词。用情极深，对结发妻子，好好呵护，好好收藏，免她雨淋，免她惊，免她一世飘零。独难免，不可抗拒的结局。

忽然发现纳兰的一生像极彼岸花：生死河畔惟一的接引之花。花叶相生，永不相见。那忧伤，便是三生河，无果的爱，开出绝美的花。最终，在三生河畔，错失一切。

纳兰容若，愿我们隔世为知音。寻你千百度，已了然于心。