第一篇：16.ICH Q7 原料药的优良制造规范GMP)指南
ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南
1.引言 1.1目的
本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。
本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。
本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。1.2法规的适用性
在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。1.3范围
本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。
本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。
本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。
生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。
从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。本指南通常适用于表1中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均应符合本指南。
本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。表 1: 原料药生产中本指南适用工序的说明
2．质量管理 2.1原则 2.10 参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。
2.11 每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。
2.12 质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应有详细规定，并有相应的文件和记录。
2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制(QC)的职责。其形式依照组织机构的规模大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或一个小组。
2.14 应当指定专人授权发放中间体和原料药。2.15 所有有关质量的活动均应当及时记录。
2.16 任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释。关键性偏差应当进行调查，调查及其结果均应记录在案。
2.17 除建立了适当的系统，可允许有条件使用外(如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用），在质量部门对物料完全结束评价之前，任何物料都不得发放或投入使用。
2.18 应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监部门的管理措施等）的信息。
2.2质量部门的职责
2.20 质量部门应当参与与质量有关的一切活动。2.21 质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件。
2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应以书面文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括以下各项，但不限于： 1.所有原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决； 2.建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统；
3.在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录； 4.确保各种重大偏差已进行调查并已解决； 5.批准所有的质量标准和主工艺规程；
6.批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程； 7.确保进行内部审计（自检）； 8.批准中间体或原料药的委托生产商；
9.批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更； 10.审核并批准验证方案和报告；
11.确保对质量相关的投诉进行调查并解决；
12.确保确立有效的体系，用于关键设备的维护，保养和校验； 13.确保物料都经过了适当的检验并有检测报告；
14.确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15.对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。
2.3生产部门的职责
应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容： 1.按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程； 2.按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体； 3.审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名；
4.确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和记录；
5.确保生产设施已清洁，并在必要时消毒； 6.确保进行必要的校验，并有记录； 7.确保厂房和设备的维护保养，并有记录； 8.确保验证方案和报告的审核与批准； 9.对产品、工艺或设备的变更做出评估；
10.确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。
2.4内部审计（自检）
2.40应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药GMP要求。2.41 自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措施应当及时、有效地完成。
2.5产品质量回顾
2.50 应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括： * 关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析； * 所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析； * 所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析； * 任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析； * 稳定性考察结果的汇总及分析；
* 所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析； * 整改措施充分与否的汇总及分析。
2.51 应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。
3.人员 3.1人员的资质
3.10 应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。3.11 从事原料药和中间体生产的所有人员的职责应当有详细的书面规定。3.12 人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并应存档。应定期对培训情况进行评估。3.2 人员的卫生
3.20 人员应当养成良好的卫生和健康习惯。
3.21 人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时头、脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。3.22 人员应当避免直接接触中间体或原料药。
3.23 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。3.24 患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候，任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或开放性创伤的人员均应调离生产作业，直到健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。
3.3 顾问
3.30 中间体或原料药生产和控制的顾问应当具备适当的学历，受过培训并有相应的经验，能胜任所承担的工作。
3.31 顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。
4.厂房和设施 4.1 设计与建造
4.10 用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。设施的设计应考虑到最大限度地减少潜在的污染。如果中间体或原料药的生产有微生物限度要求，还应当考虑到减少设施的暴露，以防微生物的污染。
4.11 厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。4.12 自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置。
4.13 通过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。4.14 以下活动应当有指定区域或其它控制系统： * 来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒收； * 中间体和原料药放行或拒收前的待验； * 中间体和原料药的取样
* 不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的暂存； * 已放行物料的贮存； * 生产操作；
* 包装及贴标签操作； * 实验室操作。
4.15 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但应方便到达。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。4.16 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于过程控制的，可以设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体/原料药也没有负面影响。4.2 公用设施
4.20 所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽，气体，压缩空气和空调净化系统）都应当确认合格并进行适当监控。在超出限度时，应当采取纠正措施。应当有这些公用设施的系统图。
4.21 应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度。应视生产步骤的要求，设置包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。应特别注意原料药暴露的环境。
4.22 如果空气再循环回到生产区域，应当采取适当的措施，控制污染和交叉污染的风险。4.23 永久性安装的管道应当有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录或文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体/原料药污染的风险，管道作业的位置应当合理。
4.24 下水道应当有足够的大小并设有空气阻尼阀或其他适当的装置，以防止倒吸。4.3 水
4.30 应当证明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。
4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（WHO）的饮用水标准。
4.32 如果饮用水尚不足以保证原料的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质指标，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的质量标准。
4.33 当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应当经过验证，并用适当的处置限度加以监测。
4.34 当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。4.4 特殊要求
4.40 高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产，应当在专用的生产区进行，使用专用的设施、空气处理设备和/或工艺设备。
4.41 易感染、高药理活性或有毒物料（如某些甾体化合物或抗肿瘤的毒剂），也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和/或清洗程序并始终实施这些规程。
4.42 应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区流动时造成交叉污染。4.43 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。4.5 照明
4.50 所有区域都应有充足的照明，以便于清洁维护保养或其它操作。4.6 排污和垃圾 4.60 厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、及时、卫生的方式加以处理。废物的容器和/或管道应有明显的标志。4.7 卫生和保养
4.70 生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。4.71 应当各种书面规程，以明确卫生的职责并详细阐述厂房和设备的清洁日程计划、所采取的方法、设备和材料。
4.72 必要时，为防止对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药造成污染，还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的使用规程。
5.生产设备 5.1 设计和建造
5.10 中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。
5.11 设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备表面不会改变原料、中间体和原料药的质量并导致超出法定或其他已规定的质量标准的结果。5.12 生产设备只应在已确认的操作范围内运行。
5.13 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，应当有适当的标识。
5.14 设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，导致其超出法定或其它已规定的质量标准。应对任何偏离这一要求的做法做出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。
5.15 应当尽量使用可关闭的设备或密封设备。若使用敞口式设备或须将设备打开时，应采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。
5.16 应当保存一套与实际设备和关键的安装（如测试设备和公用系统）相符的图纸。
5.2 设备保养和清洁
5.20 应当制订设备预防性维护保养日常计划和规程（包括职责与分工）。5.21 应当制订设备清洁及清洁后允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当足够详细，使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备进行清洁。这些程序应包括： * 设备清洁的职责与分工；
* 清洁计划（周期），必要时包括消毒计划；
* 对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁的清洁剂的稀释方法； * 必要时，制定每个设备的拆卸和重新装配的方法，以确保正确的清洗； * 拿走或抹掉上一批标识的具体方法；
* 保护易清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法； * 如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法； * 必要时，确定生产结束至设备清洗之间允许的最长时间间隔。
5.22 设备和用具应当清洁，必要时还应进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或残留物质影响中间体或原料药的质量，导致其超出法定的或其它已规定的质量标准。
5.23 若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应当在适当的间隔时间对设备进行清洁，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的累积和夹带。
5.24 为防止交叉污染，通用设备用于不同物料时，应当进行清洁。5.25 对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
5.26 应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。5.3 校验
5.30 应当按照书面程序并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量关键的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。
5.31 必要时，如果有合格标准，应按照可追溯到已检定的标准的标准来对设备进行校验。
5.32 校验记录应予保存。
5.33 关键设备的当前校验状态应当清楚并有档可查。5.34 不符合校验标准的仪器均不得使用。
5.35 关键仪器存在偏差时，应当进行调查，以确定这些偏差对自上次校正合格后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。5.4 计算机控制系统
5.40 与GMP相关的计算机化系统应当验证。应根据计算机化系统应用的差异性、复杂性和重要性，来决定验证的深度和范围。
5.41 适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于完成预期的任务。
5.42 经确认合格的商用软件不需要进行同一水平的试验。如果现行系统在安装时没有进行验证，要是有足够的文件记录时，可进行回顾性验证。5.43 应当对计算机化系统进行足够的控制，防止未授权人员接近或改动数据。应当有防止数据丢失（如系统关闭，数据没保存）的控制措施。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。5.44 应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。
5.45 手工输入关键性数据时，输入的准确性须另行复核。这可由第二位操作人员或系统本身来完成。
5.46 对与计算机化系统有关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或测试结果可靠性的的偶发事件，应当加以记录并进行调查。
5.47 对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行。这类变更应经过正式批准，有文件记录并经过测试。所有变更的记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它重要元件的修改和升级。这些记录应能证明系统保持在已验证过的状态。
5.48 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。
5.49 除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。
6.文件和记录
6.1 文件系统和质量标准
6.10 与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行起草、审核、批准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。6.11 所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。
6.12 应当制订一个文件归档规程，以保存如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和销售记录。应当规定这些文件的保存期。
6.13 所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，所有记录应当保留至该批全部发出后三年。
6.14 记录应当在刚做操作后及时完成，以不可擦掉的方式将内容填入预留的空白处并由记录人签名。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。
6.15 在存档期间，记录的原件或副本都应保留在相关活动发生的地方，以方便查阅。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。6.16 质量标准、使用说明书、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始文件的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应当有获得相应纸张副本的设备和方法。6.17 应当以文件的形式制订原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料的质量标准/规格。此外，中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈等其他物料，当它们对质量有重要影响时，也应制订相应的质量标准。应以文件形式制定中间控制可接受的标准。
6.18 如果文件采用电子签名，它们应当手续完备并且安全可靠。6.2 设备的清洁和使用记录
6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记录日期、时间（如有必要的话）、产品、设备中加工的每批批号，以及进行清洁和保养的人员。
6.21 如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备，而且该中间体或原料药的批号有可追溯性的顺序，这类设备就不需要有单独的设备记录。专门设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分，也可以单独保存。6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 6.30 以下记录应该保存，包括：
* 每次到货的每批原料、中间体、原料药标签和包装材料的生产商的名称，标识和到货数量；供应商的名称、供应商的控制号，或其它识别号码（如果有的话）；物料接收编号和接收日期； * 所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论； * 跟踪物料使用的记录；
* 检查和审核原料药的标签和包装材料符合规定标准的记录文件； * 拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。6.31 基准标签（已批准的）应当保留，用来与发放的标签作比较。6.4 生产工艺规程（基准批生产和控制记录）
6.40 为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人起草、注明日期并签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、注明日期和签名。
6.41 生产工艺规程应当包括：
* 要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； * 标有名称或代码（代表质量标准）的原料和中间体完整清单。
* 准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。此外，还应当包括数量合理的变动范围； * 生产地点及使用的主要设备； * 生产操作的详细说明，包括：工艺参数的范围，-取样方法，过程控制及其认可标准，-某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，-按工艺步骤或时间计算的预期产率范围。
* 必要时，需遵循的预防措施、注意事项，或它们的交叉索引；
* 为保证中间体或原料药的适用性而制定的说明，包括标签、包装材料及有时间限制的特殊的贮存条件。
6.5 批生产记录（批生产和控制记录）6.50每种中间体和原料药均应编写批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应的生产工艺规程完全一致。如果批生产记录是按基准文件的另一独立部分制定的，该文件应当包括现行的生产工艺规程的编号。
6.51 批记录在发放时应当有一个唯一（不会重复出现）的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符号。
6.52 批生产记录（批生产记录和控制记录）中每一重要步骤完成的记录文件应当包括：
* 日期和时间（必要时）；
* 主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；
* 要特别写明每一批生产中用的原料、中间体或任何返工物料的重量、计量单位、批号；
* 记录关键工艺参数的实际值； * 任何已完成的取样操作；
* 操作者的签名，直接指导者或关键步骤复核者的签名； * 过程控制和实验室的测试结果； * 一定操作步骤或时间的实际收率；
* 中间体或原料药的包装和贴签操作的详细描述； * 原料药或中间体（系商业销售品）标签的样张；
* 偏差及评估说明、所作的调查（必要时），或索引号（如调查报告分开存放时）；
* 放行测试（最终测试）的结果。
6.53 应当建立并遵循书面程序，对中间体或原料药不符合规格的重大偏差（或失败）进行调查。当其他批号与该偏差（或失败）相关时，还应将调查延伸到那些与此相关的其它批号。6.6 实验室控制记录
6.60 实验室控制记录是指确保符合规定的质量要求和标准所做的所有测试的完整数据，包括各种检查和含量测定。内容包括： * 所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期，收样数量和收样时间（必要时）； * 所用每一检测方法的说明或编号；
* 测试方法规定的样品量（重量或单位）；标准品、试剂和标准溶液的配制及标定的数据或索引号；
* 除实验室仪器测得的图谱、图表和光谱（标有所测试具体物料和批号）外，还应有从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；
* 与测试有关的所有计算，包括测量单位、换算系数以及等值因素等； * 检测结果说明，以及如何与规定的认可标准比较的说明； * 每项测试的操作者的签名以及测试的日期；
* 复核人的签名、日期（表明原始记录已经经过复核，数据准确、完整并符合规定的标准）。
6.61 应当完整保存下列记录： * 已制定分析方法的任何修改；
* 实验室仪器、设备、仪表和记录装置的定期校验； * 原料药所有的稳定性测试数据； * 超标（OOS）的调查。6.7批生产记录的审核
6.70 应当制定并遵循批生产记录(包括包装和贴签)和实验室控制记录审核和批准的书面规程。以便在做出放行或销售的决定前，确定中间体或原料药是否符合规定标准。
6.71 在一批原料药放行或销售之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门审核。
6.72 在决定批放行前，所有偏差，调查和超标（OOS）报告都应当作为批记录的一部分进行审核。
6.73 质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，发往外单位的中间体除外。
7.物料管理 7.1 控制通则
7.10 应当有书面程序阐明物料的接收、标识、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。
7.11 原料药和/或中间体生产厂应当有对关键原料供应商的评估系统。7.12 应当按质量部门批准的标准从一个或多个供应商处采购物料。7.13 如果关键物料的供应商不是该物料的生产商，原料药或中间体的生产商应当知道该物料生产商的名称和地址。
7.14 关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。7.2接收和待验
7.20 物料接收时需进行验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确（包括品名，如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系）、容器是否损坏、密封是否受损，是否有损坏或污染的证据。物料在取样、检查或检验并放行前，应存放在待验区。
7.21 进厂原物料与现有的库存（如储仓中的溶剂或货物）混放之前，应有正确的标识、经检验测试（必要时）并放行。应有规程防止把来料错放到现有的库存中。
7.22 对于非专用槽车运送的大宗物料，为避免来自槽车所致的交叉污染。可采用以下的一种或几种方法： * 清洁证书
* 对微量残留物进行测试 * 对供应商进行审计
7.23 大的储存容器及其随附的配件、进料和出料管都应当有适当的标识。7.24 应将每个或每组物料容器（几批）的物料人为指定为批（划分批号），并标上专一性编号、批号或接收号。此号码应当用于记录每批的处置情况。应当有一个识别每批物料所处状态的系统。7.3 进厂物料的取样与测试 7.30 除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一个鉴别试验。如原料药生产厂有供应商审计体系时，供应商的分析报告可以用来替代其他项目的测试。7.31 批准的供应商的核准应有一评估资料，该资料有足够的证据（如过去的质量记录）证明该生产商始终都能提供符合质量标准的物料。至少应当对三批物料作全检之后，方可减少全检的次数。然而，至少每隔一定时间应当进行一次全检，并与生产商分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。7.32当能取得生产商的分析报告，证明这些原料符合规定的质量标准时，工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料不用测试。对容器、标签和批号记录进行目测检查，以确认这些物料。对这些物料不作现场测试时应当说明理由并有正式记录。
7.33 取样应当能代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案而定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要性、可变性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。
7.34 应当在规定的地点，按规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。
7.35 被取样的容器应当小心开启，取样后重新密封。应在这些容器上做“已取样”的标记。7.4储存
7.40 物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。
7.41 纤维板桶、袋装或箱装物料应当离地贮存，并根据情况留出适当空间便于清洁和检查。
7.42 应保证贮存期内物料的贮存条件不影响物料的质量。物料的管理通常应遵循“先进先出（老的库存先用掉）”的原则。
7.43如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能进行适当清洁，某些装在适当容器中的物料可以存放在室外。
7.44 不合格物料应当有不合格标识，并用待验系统控制，以防止未经许可而用于生产。7.5重新评估
7.50 必要时（如长期存放或暴露于热或潮湿的环境中），应当根据情况对物料重新进行评估，以确定其适用性。8.生产和过程控制 8.1 生产操作
8.10 用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或量取，以便不影响其适用性。称重和测量装置应当达到规定的精度。
8.11 如果将某物料分装，供以后的生产中使用，应当使用适当的分装容器。分装容器应做好标识并有下列信息： * 物料的名称和/或代号； * 接收号或控制号；
* 新容器中物料的重量或数量； * 必要时，标明复验或评价日期。
8.12 关键的称重、测量或分装操作应当有人复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当检查该物料确是中间体或原料药的批记录中规定的物料。8.13 其它关键活动应当有人复核或有类似的控制手段。
8.14 应将不同生产步骤的实际收率与预计收率作比较。预计收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键生产工序收率的各种偏差进行调查，以确定它们对相关批最终质量的影响或潜在影响。8.15 任何偏差都应当记录并作解释。任何关键的偏差应当进行调查。8.16 应当用直接标在每个设备上，或者用记录法、计算机控制系统或其它替代的方法标明主要设备的运行状态。
8.17 需要返工或重新加工的物料应予控制，防止未经批准投入使用。8.2 时间控制
8.20 应遵循生产工艺规程（见6.40）中规定的时间限制，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时间限制并不适用于生产中有一目标值（如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况。因为在此情况下，反应的终点或加工步骤的完成是由取样和测试来确定的。
8.21 有待进一步加工的中间体应当在适宜的条件下存放，以确保其适用性。8.3 过程中的取样和控制 8.30 生产步骤的运行状态，会影响中间体及原料药的质量特性，应制订书面规程，对生产加工过程进行监控。应根据开发阶段获得的资料或以往生产数据来确定加工过程中控制的程序及控制标准。
8.31 综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，加工步骤以及该工序对产品质量影响的大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离，纯化）。
8.32 关键的中间控制（和关键工艺监控），包括控制点和控制方法，应当书面规定，并经质量部门批准。
8.33 中间控制可以由生产部门有资质的人员来承担，对工艺的调整也可以事先不经质量部门批准，只要调整的范围是在质量部门预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当记录在案并归入批记录。
8.34 应当制定书面程序，详细阐述在加工中的物料、中间体和原料药的取样方法。应当基于科学合理的取样实践来制订取样方案和取样程序。8.35 阴干规程进行中间取样，防止污染所取的样品和其他中间体或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的完整性。
8.36 中间控制的目的是工艺监控和工艺调整，因此，中间控制结果超标OOS）通常不需要进行调查。8.4 中间体或原料药的混批
8.40 本指南中，混合是将同一质量标准的物料合并在一起得到一个均一的中间体或原料药的加工过程。在加工过程中将来自同一批号的几部分（例如同一结晶批号由几次离心机收集的料）混合，或者将几个批号来的部分物料混合在一起作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。
8.41 不合格的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合质量标准的目的。混合的每一个批号都应该是用规定的生产工艺生产，单独检测并符合相应的质量标准，方可混合。
8.42 可接受的混合操作包括（但不限于）： * 将小批混合，增大批量；
* 将多批同一中间体或原料药的尾料（如分离的相对较少量的物料）混合成为一个批号。
8.43 混合过程应当充分控制并有记录，混合后的批号必要时应进行测试，以确认是否达到质量标准。8.44 混合过程的批记录应能追溯到混合前的每个单独批号。
8.45 如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应予验证，以证明混合后的批均匀性。验证还应当包括对关键特性（如粒度分布，堆密度和松密度）的测试，因混合可能会对这些特性产生影响。
8.46 如果混合可能对稳定性产生不良影响，则应对最终的混合批进行稳定性试验。
8.47 混合批号的有效期或复验期应当以混合物中生产日期最早的尾料或批次的批号为基准。8.5 污染控制
8.50 在充分控制的前提下，同一中间体或原料药的剩余物可以被带入后续的数个连续批号中。例如，黏附在微粉机壁上的残留物，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不得引入降解物或微生物的污染，不得给原料药的杂质状况带来不良影响。
8.51 生产操作应当防止中间体或原料药被其它物料污染。8.52 原料药精制后的操作，应当采取预防污染的措施。
9.原料药和中间体的包装和贴签 9.1 总则
9.10 应当有书面规程阐述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待验、取样、检查和/或测试、放行和搬运。
9.11 包装和贴签用物料应当符合规定的质量标准。不合格者要拒收，以防止在生产操作中误用。
9.12 每次运来的标签和包装材料应当有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。9.2 包装材料
9.20 容器应当能够保护中间体和原料药，使其在运输和建议的贮存条件下不会变质或受到污染。9.21 容器应当清洁，如果中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。
9.22 重复使用的容器，应当按照规定程序进行清洁，并将容器上的原有标签除去或涂毁。9.3 标签发放与控制
9.30 只有获准人员才能进入标签贮存区。
9.31 应当建立标签数额平衡的规程，发出的、使用的加上退回的标签数量应一致，并对已贴签的容器数和发出的标签数之间的差额做出评估。对这种差额，应作调查，调查结果应当由质量保证部批准。
9.32 所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。退库标签应当有适当的标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。9.33 废弃的和过期的标签应予销毁。
9.34 应当对包装操作中使用的标签打印设备进行监控，以确保所有打印内容与批生产记录中的内容相一致。
9.35 应当仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必须与主（基准）生产记录的规定相一致。检查结果应当记录在批生产记录中。9.36 批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。9.4 包装和贴签操作
9.40 应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。
9.41 帖签操作的设计应防止混淆。不同中间体或原料药的包装贴签操作区域应设物理或空间的隔离。
9.42 中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和产品批号。如中间体或原料药对储存条件有特殊要求时，还应注明储存条件。
9.43 如果中间体或原料药要向生产商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括生产商的名称、地址，装量，特定的运输条件和其它特殊的法定要求。有失效期的中间体或原料药，其标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明复验期。9.44 包装和帖签设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。应在批生产记录、设备日志或其它形式的记录中记录清场检查的结果。9.45 应当检查已包装和帖签的中间体或原料药，以确保该批容器和包装的标签正确无误。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。
9.46需向生产商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应采用特殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。
10.储存和分发 10.1 入库程序
10.10 应当有合适的贮存设施，能在适当的条件下贮存所有物料（必要时控制温度和湿度）。对保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。
10.11 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为以上物料设单独的临时存放区，直至作出将来如何使用的决定。10.2 分发程序
10.20 原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权并有适当的控制及文件记录，可允许待验的原料药和中间体在公司的控制范围内，由一个部门转运到另一部门。
10.21 原料药和中间体的运输方式不得对其质量产生负面影响。10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。
10.23 生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（承包人）了解并遵循所规定的贮运条件。
10.24 应当建立一个系统，以快速查明每批中间体和/或原料药的分发情况并方便召回产品。
11.实验室控制 11.1 控制通则
11.10 独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。11.11 应有书面规程，详细阐述物料取样、测试、物料批准或拒收，和实验室的记录及保存。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。
11.12 所有的质量标准，取样方案和测试程序都应当科学合理、完善，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量标准和测试方法应当与注册/备案登记申报材料中的一致。可以有注册/申报资料中没有收载的附加质量标准。质量标准、取样方案和检验方法及其变更，应当由相关的部门起草，并由质量部门审核、批准。
11.13 应当根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质，残留溶剂）。如果原料药有微生物纯度的要求，应当制订总菌落数和致病菌的控制限度标准，并达到此标准。如果原料药有内毒素控制的要求，应当制订内毒素限度标准，并执行此标准。
11.14 应当遵守实验室控制规程，在操作时及时记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作出解释。
11.15任何超标的结果都应当按照规定程序进行调查并有记录。该程序要求对数据进行分析，评价是否存在重大问题，明确整改措施并得出结论意见。出现检验结果超标后，应按照规程重新取样和/或重新测试。
11.16 应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液并贴标签。分析试剂或标准溶液必要时可采用“用至----”日期的表达形式。
11.17 必要时，原料药生产应合适的一级标准品。每一个一级标准品的来源均应有可溯源的记录文件。应按供应商的建议储存和使用每个一级标准品并作相应的记录。从官方认可的渠道获得的一级标准品，只要储存条件和供货商建议的一致，通常无需检验即可使用。
11.18 无法从官方认可的货源处获得一级标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做必要的测试，以完全确定该基本标准品的鉴别和纯度。测试记录应予保存。
11.19 二级标准品应用适当的方法来制备，鉴别，测试，批准并储存。每一批二级标准品在第一次使用前，应当与基本标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级标准品应当根据书面方案，定期进行重新标定。11.2 中间体和原料药的测试
11.20 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。
11.21 每一种原料药都应当有杂质概况，用以描述典型批号中存在的已确定和未确定的杂质，该产品由受控的生产工艺制备得到。杂质概况应当包括观测到的杂质的鉴别或其定量分析的指标（如保留时间）、杂质量，以及已确定杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂）。杂质概况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质概况。对生物制品的要求见ICH指南Q6B。
11.22应定期将杂质概况与药政申报中的杂质概况，或与以往的杂质数据比较，以查明原材料、设备运行参数或生产工艺的修改所造成的原料药的变化。11.23 对中间体或原料药有微生物质量要求时，应对每一批中间体和原料药进行微生物学检查。11.3 分析方法的验证 见第12章 11.4 分析报告单
11.40 必要时，应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。11.41 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级（如粉末、结晶）、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上注明失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上注明复验期。
11.42 报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的数据结果（如果测试结果是数值）。
11.43 报告单应当由质量部门的指定人员注明日期并签名，此外，还应注明原生产商的名称、地址和电话。如果检验是由重新包装者或重新加工单位完成，则分析报告单应当注明重新包装者/重新加工单位的名称、地址和电话，并附注原生产商的名称。
11.44 如果由重新包装者/重新加工单位、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明完成该试验的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原生产商的名称和地址及原始的分析报告单，并附上原始检验报告单复印件。
11.5 原料药的稳定性监测
11.50 应当建立一个书面的连续监测计划，以监测原料药的稳定性。稳定性监测的结果应用于确定适当的贮存条件、复验日期或有效期。11.51 稳定性考察规程应经过验证，并能指示产品稳定性。11.52 稳定性考察样品存放容器应与销售产品的容器相仿。例如，如果原料药是装袋后放在纤维桶里销售的，稳定性样品也可以采用类似的或相同的包装，但尺寸可以小一些。
11.53 头三个销售批号通常应列入稳定性监测计划，以确认复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药的稳定性至少在两年以上时，则可少于三批。
11.54 此后，稳定性计划中每年至少再加一批（除非当年不生产）。此批每年至少需测试一次，以确认稳定性。
11.55 对于储存期较短的原料药，测试应当更频繁。例如，储存期不超过一年的生物技术/生物制品或其它原料药，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不受影响，可以考虑将测试间隔放长（如9个月）。
11.56 根据情况，稳定性考察的储存条件应当与ICH稳定性指南一致。11.6 有效期和复验期
11.60 当一个中间体已制订了有效期或复验期，此中间体要转移到生产商物料管理系统控制范围以外，有效期或复检期就应以现成的稳定性数据为依据（如公开发表的数据、测试结果）。
11.61 原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。常见的做法是使用复验期，而不使用有效期。
11.62 如果（1）中试批号采用的生产方法和规程和商业生产规模的最终工艺相似，而且（2）中试原料药的质量代表了商业生产规模产品的质量，则原料药的有效期或复验期可以按中试规模的考察结果初步确定。11.63 应当取具有代表性的样品进行复验。11.7 留样
11.70 留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。
11.71 适当标识的每批原料药留样时间应为效期后一年，或销售后三年，以较长时间者为准。有复验期的原料药，留样时间应为商全部销售完该批号后三年。11.72 适当标识的每一批原料药留样应当储存在与市售品相同的包装材料中，或同样的包装系统中，或比市售品更好的包装容器中。应当留足够的量可进行至少两次法定的全检，或者没有药典专论时，两次质量标准的全检分析。12.验证 12.1 验证方针
12.10 公司的验证总方针、验证目的和方法（包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机系统）以及负责设计、审核、批准和验证各阶段文件记录的人员都应有明文规定。
12.11 关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或根据历史的数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括： * 确定原料药产品的关键属性；
* 确定可能影响原料药关键质量属性的工艺参数； * 确定常规生产和工艺控制中每个关键工艺参数的范围。
12.12 验证还应当扩大到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。12.2 验证文件
12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。
12.21 验证方案应阐明验证的关键工序、认可标准需进行验证的类型（回顾性、预验证、同步验证）和验证试验的次数。
12.22 应当拟定一份验证报告，此报告交叉引用验证方案的数据，汇总验证的结果，对偏差进行说明，提出变更或整改建议，并作适当结论。12.23 对验证方案的任何偏离均应记录、归档并作适当说明。12.3 确认
12.30 在工艺验证活动开始前，应当完成关键设备和辅助系统的确认。确认一般是由以下几项活动，他们可单独进行，也可组合起来实施：
* 设计确认（DQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明设施、设备或系统适用于预期的目的；
* 安装确认（IQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明已安装或调整过的设备或系统符合设计、生产厂建议和/或用户的要求；
* 运行确认（OQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明安装并经调整过的设备或系统能在预期的运行范围内正常运行； * 性能确认（PQ）：有文件和记录的各种试验、审核和检查，以证明设备及辅助系统连接后，能有效的、稳定的运行，其结果符合批准的工艺和质量标准。12.4 工艺验证的方法
12.40 工艺验证（PV）是证明工艺在确定的工艺参数范围内运行时，能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的有文件记录的一系列活动。
12.41 验证方法有三种，预验证是首选的方法，但在其它场合下，也可以采用其他方法。这些方法及其适用范围见下文。
12.42 12.1中所定义的所有原料药生产工艺一般都应当进行预验证。只有原料药工艺的预验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。
12.43由于原料药生产批号有限，原料药不是经常生产，或原料药是用验证过的但已变更的工艺生产，难以从原料药的连续生产中得到现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。
12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以例外地进行回顾性验证。这一验证方法适合于下列情况：
1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 2.已确立了合适的过程控制和认可标准；
3.除了操作人员失误或设备故障外，从来没有出现过较大的工艺/产品的不合格问题；
4.原料药的杂质概况已确定。
12.45 回顾性验证所用的批号应当是此阶段中的所有批号的代表批号，包括任何不合格的批号。而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。为了对工艺进行回顾性验证，必要时可用测试留样来获取验证数据。12.5 工艺验证的程序
12.50 生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性或工艺变更的大小来决定。预验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号可作为一个指导性意见，但在某些情况下，需要更多的批号才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。回顾性验证一般需要审查10到30个连续批号得到的数据，方可评估工艺的一致性，但是，如果有充分理由，审查的批数可以少些。12.51 工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。
12.52 工艺验证应证明，每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内。杂质概况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应与工艺开发阶段确定的杂质概况及临床和毒理研究批号的杂质数据相比较，杂质情况应相似或更好些。12.6已验证系统的定期审核
12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然运行在已验证的状态。如果系统或工艺没有大的变动，而且质量回顾证实系统和工艺能始终如一地生产着符合质量标准的物料，通常就不必再验证了。12.7 清洗验证
12.70 清洗程序通常应进行验证。一般来说，清洗验证应当针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的地点及工艺步骤。例如，在生产的前期阶段，可能没有必要验证设备的清洗程序，因为后面的纯化步骤可去除残留。12.71 都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就可选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证的参照物。应当根据溶解度，清洗难度，以及残留物的限度来选择清洗验证参照物。而残留物的限度则须依据效价、毒性和稳定性计算而定。
12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洗标准、要监控的参数、以及分析方法。该方案还应规定需取样品的类型，如何取样及标记。
12.73 取样方法应包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合适的话），同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后设备表面的残留物。由于设备的设计和/或工艺限制（如软管的内表面，输送管道，反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉粉碎机，流化床式微粉机这类小的复杂设备），很难触及与产品接触的表面时，擦拭取样就不太实际。
12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一个分析方法的检测限必须足够灵敏，足以检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法可达到的回收率。残留物的限度应切实可行，可检测，并根据最有害的残留物来确定。此限度标准可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定。
12.75 有些工艺过程，需要降低原料药中的总微生物数或内毒素污染水平，另一类工艺，如生产无菌制剂产品的非无菌原料药工艺，特别关注微生物及内毒素类污染问题，因此，设备清洗/消毒的研究中，应当对此详细阐述。12.76 清洗程序经验证后，应当定期进行监测，以确保这些程序在日常生产中的有效性。设备的清洁程度可以通过测试或目测来监控。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。12.8 分析方法的验证
12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下确认，并有相应的文件及记录。
12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中对性状的考虑。方法验证的实施应当与分析的目的和原料药生产工艺的步骤相适应。
12.82应当在分析仪器设备的确认完成后，再着手分析方法的验证。12.83 对已验证过的分析方法的任何修改都应有完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和充分的数据，以证实该修改的方法和规定的方法同样准确、可靠。
13.变更的控制
13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。
13.11 应有书面程序对原料、质量标准、分析方法、设施、公用系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件所作的各种变更进行鉴别、文件记录、适当的审核批准。
13.12 任何与GMP有关的变更建议都应当由相应的部门进行起草、审核和批准，并报质量部门审核批准。
13.13 应当评估所建议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定测试、验证和文件记录是否充分，是否足以说明验证工艺变更的合理性。可以根据变更的性质，范围/程度及变更对工艺的影响将变更分类（如，次要的或主要的）。一个已验证工艺的变更需要进行哪些验证试验、做什么样的附加测试，这些需要科学的判断。
13.14已批准的变更实施前，应当采取措施确保与变更有关的文件都已修订。13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的可能影响应进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品列入加速稳定性考察计划，并/或列入稳定性监测计划。13.17 应将生产及工艺控制步骤所作的变更（可能影响原料药质量的）情况，通知目前制剂生产商。
14.物料的拒收和再利用 14.1 拒收
14.10 不合格中间体和原料药应有不合格标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。不合格物料的最终处置情况应有记录。14.2 返工
14.20 将不符合标准或规格的中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它化学或物理处理步骤（如蒸馏、过滤、层析、粉碎），这种做法通常是可以接受的。然而，如果大多数的批号都要返工，那么该返工就应当作为常规生产工艺的一部分。
14.21 经中间控制的测试表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步操作，属于正常生产，不属于返工。
14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，属于返工，除非这一过程已列入常规的生产过程。这种返工前，应仔细评估，以确保中间体或原料药的质量不会因可能形成的副产物和过度反应物而受到负面影响。14.3 重新加工
14.30不合格批号进行重新加工前，应对造成不符合的原因进行调查。14.31 重新加工的批号应作评估、测试及稳定性测试（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证常常是重新加工程序验证的适当手段。它用一个方案同时确定了重新加工程序（如何进行）和预期结果。如果只有一批产品需要重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。
14.32 应有书面规程，将每一重新加工批的杂质概况与正常工艺生产的批进行比较。如果常规分析方法不足以说明重新加工批的特性，应采用另外的方法。14.4 物料与溶剂的回收
14.40 如果有经批准的回收方法，且回收的物料符合使用标准，则反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的。14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，能确保在重新使用或与其它批准的物料混合前，符合一定的标准。
14.42 新鲜的和回收溶剂/试剂可以混合，如果有足够的测试数据表明它们对生产工序的适用性。
14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应有完整的记录文件。14.5 退货
14.50 退回的原料药或中间体应当鉴定，并隔离。
14.51 如果中间体或原料药退货前或退货期间的储存或运输条件有问题，或者包装容器的状况可能影响质量，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。
14.52 退回的中间体或原料药应有记录。每次退货应记录如下内容： * 收件人姓名和地址；
* 退回的中间体或原料药、批号和数量； * 退货原因；
* 退回中间体或原料药的使用或处置意见。
15.投诉与召回
15.10 所有与质量有关的投诉，无论口头或书面的，都应根据书面规程作好记录并进行调查。
15.11 投诉记录应当包括： * 投诉人姓名地址
* 递交投诉材料人的姓名（必要时包括职位）和电话 * 投诉性质（包括原料药名称和批号）* 收到投诉的日期
* 最初采取的措施（包括日期和执行者的身份）* 随后采取的任何措施
* 对投诉人的回复（包括发出回复的日期）* 对该批中间体或原料药的最终处置
15.12 投诉记录应予保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的投诉频率及其严重性，以便采取更多的，即时的（必要时）纠正措施。
15.13 应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。15.14 召回程序应明确参与召回评估的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及召回后物料的处理方法。
15.15 如果情况严重或可能威及生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。
16.委托生产商（包括实验室）
16.10 所有接受委托的生产商（包括实验室）应当遵循本指南所规定的GMP。应当特别注意防止交叉污染，并保持可追溯性。
16.11 合同委托方应当对接受委托的生产商（包括实验室）进行评估，以确保在委托地的各种操作符合GMP。
16.12 合同委托方与合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责任，包括质量措施。
16.13 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。16.14 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和批准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转包给第三方。
16.15 生产和分析记录应当保存在生产厂，并随时可供调阅。
16.16 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法、规格标准或其它合同要求进行变更。
17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者 17.1适用范围 17.10 本章内容适用于除原生产商以外，从事贸易和/或购买、重新包装、重新贴签、处理、分发和储存原料药或中间体的任何一方。
17.11 所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者都必须遵循本章的GMP要求。
17.2经销的原料药和中间体的可追溯性
17.20 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者应完整地保持所经销原料药和中间体记录的可追溯性。应记录归档并随时可查的文件包括： * 原生产商的身份 * 原生产商的地址 * 订单
* 提货单（运输文件）* 收货记录
* 原料药或中间体的名称或命名 * 生产商的批号 * 运输和发货记录
* 所有有效的分析报告单，包括原生产商的 * 复验期或失效期 17.3质量管理
17.30 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建立并执行一个有效的质量管理系统。17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检
17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当按本指南的要求管理，以避免混淆、标志脱落或纯度受到影响。
17.41 重新包装应在适当的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。17.5稳定性 17.50 原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的生产商所使用的不同时，应进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。17.6 信息的传递
17.60 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体生产商全部质量及药事信息转达给客户，反之亦然。
17.61 将原料药或中间体销售给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者，应当提供所供原料药或中间体的原生产商的名称和原批号。
17.62 当药品主管部门需要时，代理还应提供原生产商的身份和标识。原生产商可直接或通过其授权代理向药政当局作回复。（此处“授权”是指由原生产商所作的授权），这取决于原料药或中间体的原生产商和授权代理之间的法律关系。
17.63 应当遵循第11.4节所述有关报告单的要求。17.7 投诉和召回的处理
17.70 参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应保留向他们提出的所有投诉和召回的记录。
17.71 如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药或中间体的生产商一起审阅投诉，以确定是否应当与其它收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起决定是否采取进一步的措施。应当由合适的一方对投诉和召回的原因进行调查，并记录备查。
17.72 如果投诉是针对原料药或中间体的原生产商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录文件中应当包括从原料药或中间体原生产商处得到的答复意见（包括日期和资料）。17.8 退货的处理
17.80 退货应当按照14.5节进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体的退货文档。
18.用细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南
18.1 总则
18.10第18节旨在描述利用天然或重组有机体对通过细胞培养或发酵生产的原料药或中间体的一些在前面章节中没有充分阐明的特殊控制。不要将此节作为一个孤立的章节，因为，从总体上看，本指南中其他章节的GMP 原则均适用于本节。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组有机体生产蛋白质和/或多肽的发酵原理是一样的，但是，控制程度有所不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术，其工艺控制要求要严于经典的发酵工艺。
18.11 “生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或改良的细胞或生物来生产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节将介绍这类物质的GMP指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA技术来生产。对此类原料药的控制程度与经典发酵的相似。
18.12 “经典发酵”是指用自然界存在的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)改良的微生物来生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品。如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。
18.13用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体包括生物工艺过程，诸如细胞培养，从活体生物提取和纯化物质等。值得注意的是，还可能有一些诸如物理化学改良的生产工艺，它们是生产工艺的组成部分。所用的原料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染创造了可能。根据原料药或中间体的来源、制备方法和预期用途，可能有必要在生产和工艺控制的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。
18.14生产过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。尽管本指南从细胞培养/发酵步骤作为起点，但是前期步骤(如建细胞库)应当在必要的工艺控制条件下进行。本指南涵盖了由小瓶细胞库至生产使用的细胞培养/发酵过程。
18.15应当采取适当的设备和环境控制手段来将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(敞口，密闭，或封闭系统)而定。
18.16以下各项通常应有工艺控制： * 工作细胞库的维护(必要时)； * 接种和扩大培养；
* 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；
* 细胞生长、存活率(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；
* 收集和纯化工艺过程-去除细胞、细胞碎片和培养基组分，需保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)，保持质量； * 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时进行内毒素的控制； * ICH 指南Q5A “生物制品的质量：从人体或动物源细胞得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。
18.17必要时，应证明培养基、宿主细胞蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。18.2细胞库的维护和记录的保存
18.20只有经授权的人员才能进入细胞库。
18.21细胞库的储存条件，应能保持细胞存活并防止污染。18.22细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应有记录。18.23应对细胞库定期监控，以确定其适用性。
18.24有关细胞库的详细论述请参见ICH 指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生物制品生产的细胞基底的来源和鉴定”。18.3细胞培养/发酵
18.30需在无菌操作条件下添加细胞基底、培养基、缓冲液和气体时，应当采用密闭或封口系统。如果初始容器接种或转种或加料(培养基，缓冲液)使用敞口容器操作，应有在线控制措施和规程将污染的风险减少到最低限度。18.31当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应当在生物安全柜或相似的控制环境下进行。
18.32操作人员应当穿着适宜并在处理培养基时采取预防措施。
18.33应对关键的运行参数(如温度，pH，搅拌速度，充气，压力)进行监控，确保与工艺规定一致。对细胞生长，细胞存活率(大多数生物技术工艺)及生产能力（必要时）也应监控。不同工艺的关键操作参数各不相同，经典发酵的某些参数如细胞存活率，可不必监控。
18.34细胞培养物设备在使用后应当清洗和灭菌。必要时，发酵设备应当清洗和消毒或灭菌。
18.35为了保证原料药的质量，必要时，细胞培养基在使用前应当灭菌。18.36现场应有适当的规程以检测是否染菌并决定相应措施。该程序应当包括确定染菌对产品质量的影响，消除污染使设备恢复后，后续批号适用的条件等内容。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时就其对产品质量的影响进行评估。在处理生产出来的物料时应当考虑该评估结论。18.37染菌事例的所有记录均应保存。
18.38在换品种生产时，共用(多产品)设备清洁后要进行更多的检测，以便将交叉污染的风险减少到最低限度。18.4收取、分离和精制
18.40富集收取步骤的操作，不管是在去除细胞或细胞组分，还是在细胞破裂后收集细胞组分，所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险减少到最低程度。
18.41收集及纯化：本工序去除或灭活生产用有机体、细胞碎片或培养基组分(同时应注意减少降解、污染、防止质量损失)，收集和纯化规程应比较完善，以确保所得中间体或原料药具有恒定的质量。
18.42所有的设备使用后应当适当清洗，并在必要时消毒。如果中间体和原料药的质量能得到保证，也可以采取多批连续生产而在批次间不加清洗的方法。18.43如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保持产品质量。18.44如果设备用于生产多种产品，可能需要增加更多的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。18.5 病毒的去除/灭活步骤
18.50更具体的资料参见ICH 指南Q5A“生物技术制品的质量：从人体或动物源细胞得到的生物技术制品的病毒安全性评估”。
18.51病毒的去除和灭活是某些工艺的关键步骤。这些步骤应按验证的参数操作。
18.52应当采取必要的预防措施来防止去除病毒/灭活病毒操作前后可能的病毒污染。因此，敞口操作区应与其它操作区分开的，并设独立的空气净化系统。18.53同一台设备通常不用于不同的精制操作。如果使用同一台设备，则在再使用之前应当进行适当的清洁和消毒。应采取必要的预防措施来防止病毒通过设备或环境从前面的步骤带入后道。
19.用于临床研究的原料药
19.1 总则
19.10本指南前面章节中所有的控制并不都适合于开发阶段新原料药（临床研究用的）的生产。第19章提供了针对此种情况的特殊指南。19.11临床试验用原料药的生产控制应当与开发阶段相一致。其工艺和检验程序应有柔性，随着工艺知识的积累，随着临床前到临床阶段的药品临床测试的进展而作必要的调整。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段，生产者应当做到用合适的设备及适当的生产控制规程来生产原料药，以保证原料药的质量。19.2 质量
19.20应将GMP基本概念应用于临床试验用原料药的生产，每批原料药应当当有适当的审批程序。
19.21应当建立独立于生产部门的质量部门，负责每批临床试验用原料药的放行或拒收。
19.22某些通常由质量部门执行的测试功能可以由其它部门承担。
19.23质量的测试应形成系统，覆盖原料、包装材料、中间体和原料药的测试。19.24工艺和质量方面的问题应当进行评估。
19.25临床试验用原料药的贴签应当有适当的控制，应将其贴上“临床试验用”的标签。19.3 设备和设施
19.30在整个临床开发阶段，包括用小型设备或实验室进行临床试验用原料药的生产，在线应有各种规程确保设备经过校验、清洁并适于其预定的用途。19.31设施使用程序应确保各种物料处理时，污染和交叉污染的风险减少到最低限度。19.4 原料的控制
19.40临床试验用原料药生产用的物料应当检验并经评估，或者凭供应商的分析报告单接收，并进行鉴别试验。如系危险品，有供应商的分析报告单即可。19.41有时，物料的适用性可根据其小试（如使用测试）的可接受程度而定，而不单凭分析报告单。19.5 生产
19.50临床试验用原料药的生产应使用实验室记录本、批记录或以其它适合的方式记录。记录应包括所用的生产原料、设备、工艺，和科学观察的结果。19.51预期产量同正式生产的预期产量相比，确定性小，波动大。无需对产量变化进行调查。19.6 验证
19.60临床试验用原料药仅只生产一批，或者原料药开发中工艺有变更使批难以重现或不精确，这时作原料药的工艺验证是不充分的。只有各种控制、校验和必要的设备确认的结合才能保证开发阶段原料药的质量。
19.61生产商用原料药，即使是在中试室或小规模生产时，应当按照第12章要求进行工艺验证。19.7 变更
19.70在整个开发阶段，随着知识的积累和生产规模的扩大，会有变更。对生产、规格或检验方法的每一个变更都应当有记录。19.8 实验室控制
19.80尽管临床试验用原料药的分析方法可能尚未验证，但它们应当是科学合理的。
19.81应有留样系统，以保存所有批号的样品。该系统应确保每个批有足够的留样，以致它们能保存到注册申请批准、结束或终止后的适当时间。19.82按第11.6节规定的有效期或复验期适用于现存的临床试验用原料药，但它通常不适于临床试验的前期阶段。19.9 文件
19.90应有系统确保临床试验用原料药的开发和生产过程中得到的各种信息资料记录归档并可查阅。
19.91临床试验用原料药的分析方法是此类产品放行的工具，其开发和试验资料应有记录并可查阅。
19.92应有保存生产和控制的记录和文件的系统。该系统应保证记录和文件保存至注册申请批准、结束或终止后的适当时间。
20.术语
可接受标准测试结果可以接受的数字限度、范围或其它合适的量度标准。活性药物成分(原料药)用于药品生产中的任何一种物质或物质的混合物，当用于药品生产时，它将成为药品的一种活性成分。此种物质具有药理活性或在疾病的诊断，治愈，症状缓解，治疗或疾病的预防中有直接作用，或者能影响机体的功能和结构。原料药的起始物料原料药生产中，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料可以是市售的，根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。它通常具有特定的化学特性和结构。批由一个或一系列工艺过程生产的在一定限度范围内具有均一质量和特性的一定数量的物料。在连续生产中，符合预期均一性要求的某一特定部分可以作为一批。可以用一个固定数量来定义批量，或以固定时间间隔内生产的数量来定义批量。
批号用于标识批的数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可追溯该批药品生产和销售的历史。
生物负载可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的数量和种类(例如，致病菌或非致病菌)。生物负载不应视作污染，除非生物负载超标，或者检出致病菌。
校验在适当的量程范围内，与一参照标准或可溯源标准相比，证明某个仪器或装置所测得的结果符合规定限度。
计算机系统为完成某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件的设计安装组合。
计算机化系统与计算机系统整合的一种工艺或操作。
污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物特性的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。合同生产商以原制造商名义进行部分生产加工的生产商。偏差对批准的指令或规定的标准的任何偏离。
有效期原料药容器/标签上注明的日期，在此时间内，在规定条件下贮存该原料药符合预期规格标准，超过这一期限则不应使用。
过程控制生产过程中的检测和/或检查，以保证中间体或原料药符合其规格，必要时调整工艺。
中间体原料药生产过程中产生的、必须经过进一步分子变化或纯化才能成为原料药的物料。中间体可以分离，也可不作分离。(注：本指南只讨论某一公司确定原料药生产起始点以后产生的中间体。)生产物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和销售以及所有相关的控制活动。
物料原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药，和包装及贴签材料的统称。母液结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。
工艺助剂除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活性炭)。
确认证明设备或辅助系统安装正确、运行正常、确实产生预期的结果，并有文件证明的一系列活动。确认是验证的一部分，但每个确认步骤不能独自构成工艺验证。
质量保证为确保所有原料药质量符合预期用途、得到质量体系维持所作的全部有组织活动的总和。
质量控制为满足质量标准所作的检查或测试。
质量部门独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的QA 和QC部门，或一个个人或小组。原料中间体或原料药生产中所用的起始物料、试剂和溶剂的总称。
基准标准品经广泛分析测试，具有高纯度并有证书的物质。这类标准品可以：1)来源于官方认可的机构，2)单独合成，3)取自高纯度的现有生产物料，或4)将现成生产物进一步精制而得。
二级标准品与基准标准品比较，具有规定质量和纯度，并用作日常实验室分析的标准品。
返工将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复现有的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)。中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步操作，属正常生产，而不是返工。
重新加工将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于现生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到合格的中间体或原料药的过程(如：用不同溶剂进行重结晶)。
验证高度确保某一特定的工艺、分析方法或系统能够持续地获得符合预定接受标准结果的书面计划。
验证方案一个阐述如何进行验证并确定可接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案应说明所用设备、关键工艺参数/运行范围、产品特性、取样计划、应当收集的测试数据、验证试验的次数以及验证结果可接受的标准。预期产量在以往实验室、中试或生产数据基础上，预计的适当生产阶段所得物料的量或理论产量的百分比。理论产量根据投料量计算的，不计任何实际生产损失或过失的，在适当生产阶段应得的产量
第二篇：原料药生产GMP流程
GMP车间流程
一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等；
目标：（1）预防污染，混淆和差错；
（2）确保储存条件，保证产品质量；
（3）防止不合格物料投入使用或成品出厂；
（4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验；
（2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护
①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存；
挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并立明显标志；
②储存条件：温度：冷藏：2~10℃
阴凉：20℃以下
常温：0~30℃
相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存；
储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等；
③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后复检；
④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料，中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测；
（3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待
状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应，防止污染，做到先进先出，近期先出；
③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录；
④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录，清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放，按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数，残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重物品应专人专柜，双人双锁保存；
（4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于
其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代
码领取物料，能有效防止混淆和差错；②物料及产品批号：通过物料批号使任一具体批次的物料的购进、验收、取样、检验、储存、发放、使用等信息通过批号联系起来，使物料便于识别，核对和追溯；
③帐卡物相符：物料帐：同一物料相关信息的登记，包括来源去向
及结存数量；货位卡：识别货跺的依据，记载该货位的来源及去向；物料签：用于识别单独一件物料或产品的依据和标示，帐卡物相应信息必须保持一致；各档案相关性和可追溯性：批档案包括物料的购进、验收、储存、发放及批物料检验等，产品档案包括批生产记录、批包装记录、批检验记录、批监控记录及批发货记录和批销售记录；所有相关信息应一致并可追溯；
二：生产管理：包括生产过程控制和生产环境控制；
生产管理是实现物料到成品的转变过程，物料的质量和生产过程的质量共同构成产品的质量；
（1）生产工艺：应严格按注册批准工艺规程进行生产，并依据工艺规程制定批指令，操作规程和批生产记录，生产必须严格按照工艺和操作规程的方法，步骤进行，并对关键操作进行复核，（2）批生产记录：①根据工艺规程制定批生产记录母本，批记录的发放应可控，并可追溯；
②记录的内容包括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者，复核者签名，有关操作与设备，相关阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录等，批记录的填写应及时、完整、准确、整洁、清晰可辨，不得撕毁和任意涂改，更改时应在更改处签名，注明日期并使原始数据仍可辨认，必要应注明原因； ③批生产记录应按批号归档，保存至产品有效期后一年，未规定有效期的，其批生产记录至少保存三年；
（3）①生产过程控制：生产前应检查现场卫生及设备状态标示，确认操作间及设备，容器及计量器具清洁完好，无上次生产遗留物；各仪器和设备标示清楚，处于待运行和已清洁的状态；
②生产操作人员应穿戴工作服，经过上岗培训，能够严格按规定事项、方法、步骤、顺序、时间等进行操作，并对生产过程控制点及项目按照规定的频次和标准进行取样检测控制和复核，③中间控制品或成品的取样点的环境应符合取样要求，必要时应有防止产生污染和交叉污染的措施；
④配料称量前应核对物料的品名、规格、批号、效期和状态，计量器具经过校准和调零，且其精度应能满足所称重量的要求，并有其他人复核，称量的环境应与生产要求一致，有捕尘和防止交叉污染的设施；
⑤生产过程中也应有防止物料及产品所产生的尘粒、气体、蒸汽等引起的污染和交叉污染的措施；
⑥每一生产操作间或生产用设备容器应有所生产的产品或物料名称，批号，数量等状态标识；生产过程中使用的工艺用物料、水、气、废水等管道应有明显标示并注明流向；
⑦每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录，内容包括：工序品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果，清场负责人及复查人签名，清场记录应 归入批生产记录；
⑧在每批的一个工序或生产阶段结束后，需要将物料的用量或产品产量的理论与实际之间比较，如果偏差超出正常情况，必须调查评价，排除质量问题后才能流入下一工序或出厂，即物料，中间产品，成品在使用前、转入下一工序时、出厂前都要经QA审查是否符合规定，并决定是否放行或流转；
⑨对成品有影响的关键物料，当供应商发生改变时，生产前应做应用性试验； ⑩使用后剩余的散装物料应及时密封，有使用人注明开启日期，剩余量，使用者和复核者签字后办理退库手续；
（4）①生产环境的控制：为控制污染和交叉污染，应采取适当的技术手段或措施：设置必要的气闸和通风；
②尽量降低因空气循环使用，或未充分处理的空气再次进入生产区所致污染的风险；
③在易发生交叉污染的生产区，操作人员应穿戴防护服；有避免交叉污染的捕尘和防尘设施；
④使用密闭的系统进行生产； ⑤设备使用清洁状态标示；
⑥有适于物料中间产品及成品和所用器具暂存的区域；
⑦生产操作与设备应按工艺的流程顺序合理布局，使物料的生产按同一顺序方向流转，以减少交叉污染的可能性；
（5）①返工或重新加工及混批的管理：不合格的中间产品和成品一般不得进行返工或重新加工，只有经质量部门对相关风险进行评估，其不影响最终成品的质量，符合质量标准，才允许返工或重新加工处理，②返工或重新加工应有专用记录；加工后的批号在原批号后加一代码以示区别； ③混批的批号应在该流水批号后加一代码区别，并由车间登记所有混批的批次；
（6）生产过程紧急情况处理：出现紧急情况时如停水、电或设备故障等，应立即停止操作，关闭设备和电源，做好相关状态标示和记录，经质量部门评价后按规定处理；
三：包装管理：①根据包装指令包装前应检查包装清场纪录，每一包装场所应标明包装中的产品名称和批号，②应核对所有发放的包装材料的数量和标签内容与生产指令是否相符，如实填写批包装记录，内容包括：待包装产品的名称，批号规格印有批号的标签及产品合格证，包装材料的发放数量、发放人、领用人及复核人的签名，已包装产品的数量及包装清场记录，③包装结束后应对已包装和贴签的产品进行检查，保证本批容器和包装的标签正确无误，包装记录应有复核人签名，生产负责人签名等；
④已打印批号的剩余包材应全部销毁，并记录，未打印批号的包材应退库，并严格按相关规程执行；
⑤核对包装后的清场记录；
四：库存管理：①产品入库应登记产品名称，批号，入库时间，数量，规格等相关信息，②库存的环境应能满足产品的要求，③入库后做好货位状态卡标示；
④产品的出库发货应根据发货指令做好登记记录，内容包括：产品名称，批号，发货数量，剩余数量，发货日期，去向及负责人等，应做到最早批准库存的产品先销售，⑤销售部门应建立每批产品的批销售记录，以保证产品能有效追溯，若有必要，便于撤回；
第三篇：2010新版GMP规范
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布
2011年02月12日 发布
历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。
新版药品GMP将于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。
国家食品药品监督管理局要求药品生产企业结合自身实际，制定实施计划并组织实施。同时要求各级药品监督管理部门加强对企业的督促检查和指导。
此外，国务院相关部门将加强沟通和协调，研究制定相关政策，推动新版药品GMP的顺利实施。
国家食品药品监督管理局正在制定新版药品GMP的贯彻实施意见，将于近期发布。
新版GMP标准带给制药企业的喜忧
随着2010新版GMP标准公布，国内近5000药企将迎来国内制药业最大的政策洗礼。新版GMP严格程度不亚于欧美等国，新的认证更多是在软件上有高要求，如质量控制、流程跟踪等。
一、新版GMP出台，更加强调质量及流程管控
新版GMP改版参照了WHO、欧盟、美国FDA的GMP档，并结合国内实际情况，尝试提升标准并与国际接轨。国内现行的GMP标准，偏重于设备硬件的要求，而近年来发生数次药害事件，事后检讨发现，往往和硬设备关联不大，主因是人员在生产过程操作不当，又缺乏确切的产品质量控管和追踪流程。反观国际GMP的要求，则更重视生产软件，如人员操作、流程控制、质量管理等等，因此新版GMP在这部分更加着重，以期贴近国际标准。其中，规定更具体地要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系，同时还新增了产品质量回顾分析、供货商的审计和批准等内容，并要求每个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。
二、新标执行前药企忙贱卖、抢注
新版GMP标准即将公布，业内预计将有500-1000家药厂或因达不到标准而被淘汰出局。当下医药资产低价挂牌转让风潮愈演愈烈。
近期，北京、山东、上海等地的产权交易市场都挂出了产权交易的医药企业名单，且多以股权或产权转让方式为主，但转让价格估值普遍较低，多数都属于经营业绩一般，或是因为央企剥离资产及国有股权退出。
此外，按照新版GMP实施的基本原则，新建企业或车间应达到新版GMP要求，而对于现有已获原GMP认证的企业给予3年过渡期。因此，一些还未拿到GMP认证的新建中小药企则计划尽快取得老版认证，为缓解即将到来的压力争取时间。
三、正反两面看新版GMP的实施
（一）有利方面
新的药品GMP专家修订稿涵盖了欧盟GMP的基本要求，相关标准要求赶超欧盟GMP，此GMP的公布实行将会使全世界对我国制药企业的总体水平进行再认识，随着此GMP执行的不断深入，世界各国对我国GMP将不断认同，有利于提高国产药品在国际上的认可度。新的药品GMP专家修订稿会使这些问题的整改提升到法规层面，有利于公司整体GMP管理水平的提升，带来的连锁效应就是产品质量的稳定提高、客户的认可度提升、订单增加、客户增加。
（二）不利方面
目前，企业对新版GMP执行心存忐忑缘于两方面：一是投入产出比，二是技术设备能否满足要求。据测算，如果单独改造空气净化系统，企业需要投入100万元左右，全国总计投入2.98亿元。国产冻干粉针机价格在2000万到3000万元之间，最低也要1000万元以上。仅更换该设备一项，预计全国的投入为60亿至90亿元。与此同时，有关专家提醒，我国从1998年开始进行GMP认证、2004年第一次在全国强制性推行GMP以来，全国在GMP认证方面的总投资已达1500亿元，其中40%为银行贷款，目前为止，仍有近400亿元资金为坏账，而金融危机对于实体经济的影响就在于资金链的断裂导致企业陷入泥潭。
药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）
2011年02月12日 发布
中华人民共和国卫生部令
第 79 号
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。
部
长
陈竺
二○一一年一月十七日
第一章 总 则
第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
第二章 质量管理
第一节 原 则
第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。
第二节 质量保证
第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。
第九条 质量保证系统应当确保：
（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；
（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；
（三）管理职责明确；
（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；
（五）中间产品得到有效控制；
（六）确认、验证的实施；
（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；
（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；
（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；
（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
第十条 药品生产质量管理的基本要求：
（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；
（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；
（三）配备所需的资源，至少包括：
1.具有适当的资质并经培训合格的人员； 2.足够的厂房和空间；
3.适用的设备和维修保障；
4.正确的原辅料、包装材料和标签； 5.经批准的工艺规程和操作规程； 6.适当的贮运条件。
（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；
（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；
（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；
（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；
（八）降低药品发运过程中的质量风险；
（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；
（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。
第三节 质量控制
第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。
第十二条 质量控制的基本要求：
（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；
（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；
（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；
（四）检验方法应当经过验证或确认；
（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；
（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；
（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。
第四节 质量风险管理
第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
第三章 机构与人员 第一节 原 则
第十六条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。
企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。
第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。
第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。
所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。
第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。
第二节 关键人员
第二十条 关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
第二十一条 企业负责人
企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。
第二十二条 生产管理负责人
（一）资质：
生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
（二）主要职责：
1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；
2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；
3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；
4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；
5.确保完成各种必要的验证工作；
6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。第二十三条 质量管理负责人
（一）资质：
质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
（二）主要职责：
1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；
2.确保在产品放行前完成对批记录的审核；
3.确保完成所有必要的检验；
4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；
5.审核和批准所有与质量有关的变更；
6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；
7.批准并监督委托检验；
8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；
9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；
10.确保完成自检；
11.评估和批准物料供应商；
12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；
13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；
14.确保完成产品质量回顾分析；
15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。
第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：
（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；
（二）监督厂区卫生状况；
（三）确保关键设备经过确认；
（四）确保完成生产工艺验证；
（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；
（六）批准并监督委托生产；
（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；
（八）保存记录；
（九）监督本规范执行状况；
（十）监控影响产品质量的因素。
第二十五条 质量受权人
（一）资质：
质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。
质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。
（二）主要职责：
1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；
2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；
3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。
第三节 培 训
第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。
第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。
第二十八条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。
第四节 人员卫生
第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
第三十条 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。
第三十一条 企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。
第三十二条 企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。
第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。
第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
第三十六条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。
第三十七条 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
第四章 厂房与设施 第一节 原 则
第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节 生产区
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节 仓储区
第五十七条 仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。
第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
第四节 质量控制区
第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
第五节 辅助区
第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
第五章 设 备 第一节 原 则
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
第二节 设计和安装
第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
第七十六条 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
第三节 维护和维修
第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。
第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。
第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
第四节 使用和清洁
第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。
第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。
第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。
第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。
第五节 校 准
第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。
第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。
第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。
第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。
第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程
第六章 物料与产品
第一节 原 则
第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。
进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。
第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。
第一百零五条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。
第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。
物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。
每次接收均应当有记录，内容包括：
（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；
（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；
（三）接收日期；
（四）供应商和生产商（如不同）的名称；
（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；
（六）接收总量和包装容器数量；
（七）接收后企业指定的批号或流水号；
（八）有关说明（如包装状况）。
第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。
第一百零八条 物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
第一百零九条 使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。
使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。
第二节 原辅料
第一百一十条 应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。
第一百一十一条 一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。
第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；
（二）企业接收时设定的批号；
（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；
（四）有效期或复验期。
第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
第一百一十四条 原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。
第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。
第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。
第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。
第三节 中间产品和待包装产品
第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。
第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：
（一）产品名称和企业内部的产品代码；
（二）产品批号；
（三）数量或重量（如毛重、净重等）；
（四）生产工序（必要时）；
（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。
第四节 包装材料
第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。
第一百二十一条 包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。
第一百二十二条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。
第一百二十三条 印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。
第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。
第一百二十五条 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。
第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。
第一百二十七条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。
第五节 成 品
第一百二十八条 成品放行前应当待验贮存。
第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。
第六节 特殊管理的物料和产品
第一百三十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。
第七节 其 他
第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。
第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。
第一百三十三条 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。
第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
第一百三十六条 企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。
第一百三十七条 只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。
对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。
退货处理的过程和结果应当有相应记录。
第七章 确认与验证
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；
（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；
（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。
第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。
第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。
第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。
第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程处理。第八章 文件管理
第一节 原 则
第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。
第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。
第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。
第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。
第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。
第一百五十五条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。
第一百五十六条 文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。
第一百五十七条 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。
第一百五十八条 文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。
第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。
第一百六十一条 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。
第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。
质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。
第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。
使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。
用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。
第二节 质量标准
第一百六十四条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。
第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括：
（一）物料的基本信息：
1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；
2.质量标准的依据；
3.经批准的供应商；
4.印刷包装材料的实样或样稿。
（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；
（三）定性和定量的限度要求；
（四）贮存条件和注意事项；
（五）有效期或复验期。
第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。
第一百六十七条 成品的质量标准应当包括：
（一）产品名称以及产品代码；
（二）对应的产品处方编号（如有）；
（三）产品规格和包装形式；
（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；
（五）定性和定量的限度要求；
（六）贮存条件和注意事项；
（七）有效期。
第三节 工艺规程
第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。
第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。
第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括：
（一）生产处方：
1.产品名称和产品代码；
2.产品剂型、规格和批量；
3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。
（二）生产操作要求：
1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；
2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；
3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；
4.所有中间控制方法及标准；
5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；
6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；
7.需要说明的注意事项。
（三）包装操作要求：
1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；
2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；
3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；
4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；
5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；
6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；
7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
第四节 批生产记录
第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。
第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。
第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。
第一百七十四条 在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
（一）产品名称、规格、批号；
（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；
（三）每一生产工序的负责人签名；
（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；
（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；
（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；
（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；
（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；
（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。
第五节 批包装记录
第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。
第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。
第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。
第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百八十条 批包装记录的内容包括：
（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；
（二）包装操作日期和时间；
（三）包装操作负责人签名；
（四）包装工序的操作人员签名；
（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；
（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；
（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；
（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；
（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；
（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。
第六节 操作规程和记录
第一百八十一条 操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。
第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。
第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：
（一）确认和验证；
（二）设备的装配和校准；
（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；
（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；
（五）环境监测；
（六）虫害控制；
（七）变更控制；
（八）偏差处理；
（九）投诉；
（十）药品召回；
（十一）退货。
第九章 生产管理 第一节 原 则
第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。
第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。
第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。
第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。
第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。
第一百九十三条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。
第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。
第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。
第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。
第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：
（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；
（二）采用阶段性生产方式；
（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；
（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；
（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；
（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
（七）采用密闭系统生产；
（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；
（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；
（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；
（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。
第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
第三节 生产操作
第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。
生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
第四节 包装操作
第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。
第二百零三条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。
第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。
第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。
第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。
第二百零八条 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。
第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。
第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。
第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录
第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。
第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：
（一）包装外观；
（二）包装是否完整；
（三）产品和包装材料是否正确；
（四）打印信息是否正确；
（五）在线监控装置的功能是否正常。
样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。
第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。
第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。
第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。
第十章 质量控制与质量保证 第一节 质量控制实验室管理
第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。
企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。
第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。
第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。
第二百二十条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。
第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：
（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：
1.质量标准；
2.取样操作规程和记录；
3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；
4.检验报告或证书；
5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；
6.必要的检验方法验证报告和记录；
7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；
（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；
（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。
第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：
（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；
（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：
1.经授权的取样人；
2.取样方法；
3.所用器具；
4.样品量；
5.分样的方法；
6.存放样品容器的类型和状态；
7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；
8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；
9.贮存条件；
10.取样器具的清洁方法和贮存要求。
（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；
（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；
（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；
（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。
第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：
（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；
（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：
1.采用新的检验方法；
2.检验方法需变更的；
3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；
4.法规规定的其他需要验证的检验方法。
（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；
（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；
（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；
（六）检验记录应当至少包括以下内容：
1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；
2.依据的质量标准和检验操作规程；
3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；
4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；
5.检验所用动物的相关信息；
6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；
7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；
8.检验日期；
9.检验人员的签名和日期；
10.检验、计算复核人员的签名和日期。
（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；
（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；
（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。
第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。
第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
留样应当至少符合以下要求：
（一）应当按照操作规程对留样进行管理；
（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；
（三）成品的留样：
1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；
2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；
3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；
4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；
5.留样观察应当有记录；
6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；
7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。
（四）物料的留样：
1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；
2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；
3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；
4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封
第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：
（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；
（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；
（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；
（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；
（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；
（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；
（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；
（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。
第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：
（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；
（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；
（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。
第二节 物料和产品放行
第二百二十八条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
第二百二十九条 物料的放行应当至少符合以下要求：
（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；
（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；
（三）物料应当由指定人员签名批准放行。
第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求：
（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：
1.主要生产工艺和检验方法经过验证；
2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；
3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；
4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；
6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。
（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；
（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；
（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。
第三节 持续稳定性考察
第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：
（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；
（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
（三）检验方法依据；
（四）合格标准；
（五）容器密封系统的描述；
（六）试验间隔时间（测试时间点）；
（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；
（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。
第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
第二百三十七条 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。
第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。
第四节 变更控制
第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。
第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。
第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
第五节 偏差处理
第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录
第六节 纠正措施和预防措施
第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。
第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：
（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；
（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；
（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；
（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；
（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；
（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；
（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
第二百五十四条 实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。
第七节 供应商的评估和批准
第二百五十五条 质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。
企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。
第二百五十六条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
第二百五十七条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。
第二百五十八条 现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。
第二百五十九条 必要时，应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。
第二百六十条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
第二百六十一条 改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
第二百六十二条 质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及时更新。
第二百六十三条 质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。
第二百六十四条 质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。
第二百六十五条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。
第八节 产品质量回顾分析
第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应当有报告。
企业至少应当对下列情形进行回顾分析：
（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；
（二）关键中间控制点及成品的检验结果；
（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；
（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；
（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；
（六）已批准或备案的药品注册所有变更；
（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；
（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；
（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；
（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；
（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；
（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。
第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。
第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。
第九节 投诉与不良反应报告
第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。
第二百七十条 应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。
第二百七十一条 应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。
第二百七十二条 应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理，所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。
第二百七十三条 所有投诉都应当登记与审核，与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的各个细节，并进行调查。
第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。
第二百七十五条 投诉调查和处理应当有记录，并注明所查相关批次产品的信息。
第二百七十六条 应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。
第二百七十七条 企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题，应当及时采取相应措施，必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。
第十一章 委托生产与委托检验
第一节 原 则
第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。
第二百七十九条 委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。
第二节 委托方
第二百八十条 委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。
第二百八十一条 委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。
委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。
第二百八十二条 委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。
第二百八十三条 委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。
第三节 受托方
第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。
第二百八十五条 受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。
第二百八十六条 受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。
第四节 合 同
第二百八十七条 委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。
第二百八十八条 合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。
第二百八十九条 合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。
在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。
第二百九十条 合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应当能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。
第二百九十一条 合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。
第二百九十二条 委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查
第十二章 产品发运与召回
第一节 原 则
第二百九十三条 企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。
第二百九十四条 因质量原因退货和召回的产品，均应当按照规定监督销毁，有证据证明退货产品质量未受影响的除外。
第二节 发 运
第二百九十五条 每批产品均应当有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必要时应当能够及时全部追回，发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。
第二百九十六条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。
第二百九十七条 发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。
第三节 召 回
第二百九十八条 应当制定召回操作规程，确保召回工作的有效性。
第二百九十九条 应当指定专人负责组织协调召回工作，并配备足够数量的人员。产品召回负责人应当独立于销售和市场部门；如产品召回负责人不是质量受权人，则应当向质量受权人通报召回处理情况。
第三百条 召回应当能够随时启动，并迅速实施。
第三百零一条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的，应当立即向当地药品监督管理部门报告。
第三百零二条 产品召回负责人应当能够迅速查阅到药品发运记录。
第三百零三条 已召回的产品应当有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。
第三百零四条 召回的进展过程应当有记录，并有最终报告。产品发运数量、已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。
第三百零五条 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。
第十三章 自 检 第一节 原 则
第三百零六条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
第二节 自 检
第三百零七条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。
第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。
第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。
第十四章 附 则
第三百一十条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。
第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。
第三百一十二条 本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：
（一）包装
待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。
（二）包装材料
药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。
（三）操作规程
经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。
（四）产品
包括药品的中间产品、待包装产品和成品。
（五）产品生命周期
产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。
（六）成品
已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
（七）重新加工
将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
（八）待包装产品
尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。
（九）待验
指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。
（十）发放
指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。
（十一）复验期
原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。
（十二）发运
指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。
（十三）返工
将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
（十四）放行
对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。
（十五）高层管理人员
在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。
（十六）工艺规程
为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。
（十七）供应商
指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。
（十八）回收
在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。
（十九）计算机化系统
用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。
（二十）交叉污染
不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。
（二十一）校准
在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。
（二十二）阶段性生产方式
指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。
（二十三）洁净区
需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。
（二十四）警戒限度
系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。
（二十五）纠偏限度
系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。
（二十六）检验结果超标
检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。
（二十七）批
经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
（二十八）批号
用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。
（二十九）批记录
用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。
（三十）气锁间
设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。
（三十一）企业
在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。
（三十二）确认
证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
（三十三）退货
将药品退还给企业的活动。
（三十四）文件
本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。
（三十五）物料
指原料、辅料和包装材料等。
例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。
（三十六）物料平衡
产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。
（三十七）污染
在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
（三十八）验证
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
（三十九）印刷包装材料
指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。
（四十）原辅料
除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。
（四十一）中间产品
指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。
（四十二）中间控制
也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。
第三百一十三条 本规范自2011年3月1日起施行。按照《中华人民共和国药品管理法》第九条规定，具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。
第四篇：GMP实施指南
GMP工程设计
GMP在药品生产企业的实施包括两方面的内容：软件和硬件。软件是指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制系统；硬件是指合格的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生产的根本条件。
GMP工程包括以下内容：
1、建筑装修装饰部分；
2、净化空调系统；
3、电气系统；
4、水系统；
5、在线监控及监测系统；
6、消防及安全系统。
一、建筑装修装饰部分
1、平面布置：GMP 的核心就是防治生产中的混批、混杂、污染和交叉污染。
1）、平面布置设计内容：生产区、包装区、储存区、人流通道、物流通道、安全通道、辅助区域设计等方面。
2）生产区、、包装区、储存区：按照产品特点、生产工艺、生产规模进行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、缓冲及消毒。
4）、物流通道：原材料、内包材进入通道；成品外出通道；废品及污物通道；不合格品回收通道。
2、平面布置工程实例。
1）、人流通道：完全符合GMP要求；如果受到场地限制，也可调整为2个或3个房间。
2）、生产区、包装区
3）、物流通道：成品外出通道、废品外出通道、内包材进入通道、安全通道。
4）、安全通道：洁净室应设置应急安全通道。
5）、有待改进地方：A、物净间既作为内包材脱外包间，又是污物通道。B、洁净服回收和发放不顺畅。
二、净化空调系统
洁净室技术指标：洁净度、温度、湿度、噪音、静压差、照度。
设计步骤如下：
1、根据平面图，按照GMP要求确定各房间的洁净度、温度、湿度指标；根据房间的洁净级别，按照GMP要求确定各房间的静压差、噪音指标；
2、参数计算：
1）、设计风量平衡表
换气次数：根据《洁净厂房设计规范》确定一个换气次数，（受房间高和气流组织影响）；根据温湿度负荷计算一个换气次数。那个大选取那个。正压风量：根据房间密闭状况和静压差确定，一般采用2—5次/h。
2）、计算冷、热负荷和加湿、除湿量 根据焓湿图计算，现在可用软件。3)、臭氧消毒量的计算
首先确定臭氧浓度，然后计算出臭氧发生器规格，用软件计算。
3、保证技术性能措施
1）、系统确定及净化空调机组主机选型
A、净化原理：初效过滤-----中效过滤-----高效过滤，受机组影响也可作变更。初效过滤器：G1----G4，选G3或G4;中效过滤器：F5-----F9，选F7；高效过滤：H10---H15，常把H10—H12叫亚高效。B、确定制冷、制热量和除湿、加湿量 按照参数计算得出。适当考虑余量。C、确定送风量、回风量、新风量
送风量=参数计算送风量×1.05；回风量、新风量同理
D、机组机外余压：按照最远的房间计算
机外余压=风管阻力（直管道阻力+弯头阻力+调节阀阻力）+高效过滤器终阻力+房间静压+回风口阻力+余量
2）、风管口径计算
风管口径面积=风量/风速
风速：主管选取8---10米/s主要考虑到噪音影响；支管选取6—8米/s；有风口的支管选取3—5米/s。
3）、气流组织：百级采用水平层流或垂直层流；其它采用乱流，一般采用上送下侧回。气流组织设计对保证洁净度有非常重要作用。4）、回风口径计算
回风口径面积=风量/风速
风速：风速选取1—1.5米/s。
4、其它：根据工程实际情况确定消音器、调节阀、防火阀、控制系统的配备等
5、图纸设计：
1、规划风管走向及布局
2、按照制图规范制图。
3、风管主材采用镀锌钢板，保温采用B1级保温板。材料选用关系到工程的质量，如：大连珍奥在材料选取上用的改进：
1）、彩钢板全部采用手工纸蜂窝单面玻镁彩钢板 2）、门：采用洁净成品门，外感美观、内置闭门器、自动升降扫地条、洁净门锁。
3）、洁净窗户：成品洁净窗户，与墙一齐，既美观又便于打扫卫生。
4）、塑胶地板上墙75mm：在彩钢板下部使用专用新型铝合金型材，塑胶地板上墙后与墙面一齐，既美观又便于打扫卫生。
第五篇：原料药制造排污许可证审核要点
制药工业—原料药制造 排污许可证审核要点
（第一版）
排污单位各项申请材料和环保部门补充信息应完整、规范。
复审时，除应关注是否按照前版审核意见修改外，还须注意是否出现新问题。
一、材料的完整性
应具备排污许可证申请表、承诺书、申请前信息公开情况说明表、附图、附件等材料。其中，附图应包括生产工艺流程图和平面布置图。
二、材料的规范性
（一）申请前信息公开
1、信息公开时间应不少于5个工作日。
2、信息公开内容应符合《排污许可证管理暂定规定》要求。
3、信息公开情况说明表应填写完整，包括信息公开的起止时间、信息公开方式。署名应为法定代表人，且应与排污许可证申请表、承诺书等保持一致。有法定代表人的一定要填写法定代表人，对于没有法定代表人的企事业单位，如个体工商户、私营企业者等，这些单位可以由实际负责人签字。此外对于集团公司下属不具备法定代表人资格的独立分公司，也可由实际负责人签字。
4、申请前信息公开期间收到的意见应进行逐条答复，如无反馈意见则填写“无反馈意见”。
（二）排污许可证申请表
排污许可证申请表主要核查企业基本信息，主要生产装置、产品及产能信息，主要原辅材料及燃料信息，生产工艺流程图，厂区总平面布置图，废气、废水等产排污环节，排放污染物种类及污染治理设施信息，执行的排放标准，许可排放浓度和排放量，申请排放量限值计算过程，自行监测及记录信息，环境管理台账记录等。
1、表1-填写重点区域的，应结合环保部相关公告，核实是否执行特别排放限值；通过企业投产时间，核实该企业是否为现有源；原则上，企业应具备环评批复或认定关于备案文件，如两者全无，应核实企业具体情况；污染物总量控制要求应具体到污染物类型及其指标，同时应与后续许可量计算过程及许可量申请数据进行对比，按技术规范确定许可量。
2、表2-主要生产单元、生产工艺及生产设施按技术规范填报，不应混填，如有必填项应必须填写；除技术规范明确的选填生产设施外，相同类别生产设施应分行填报，不应采取备注数量的方式；产品名称应与主要生产单元相对应，不可重复填写；年运行时间填写设计值；生产能力、近三年实际产量的计量单位均为t/a。共用设施，应在一条生产线上填写，并备注在另一条生产线上共用，在共用的那条生产线此共用设备不再填报。研发中心填入公用单元，中试生产线填入生产线单元。研发中心或小品种原料药，生产设施只填固定资产类，不填低值易耗品。
3、表3-原辅料应按设计规范填写完整；挥发性有机物应全部列入有机溶剂表格（参与反应的挥发性有机物应单独备注）；燃料应包括所有燃烧用的燃煤、燃油、天然气、生物质燃料等，如厌氧废水处理产生的沼气作为燃料时也应填报。有机溶剂纯度为必填项。
4、表4-应按照技术规范将产排污环节填写完整；应根据GB 13271、GB 14554、GB 18484、GB16297、地方排放标准等确定污染因子，技术规范中表2“纳入许可管理的废气排放源及污染物项目”明确的内容不得丢项，避免主要排放口和一般排放口分辨不清；污染治理设施工艺应将每个处理单元全部填写，并与技术规范中表7“烟气治理可行技术参照表”、表8“生产过程废气治理可行技术参照表”比对后判断是否是可行技术，对于未采用最佳可行技术的污染控制环节，应填写“否”，并提供相关证明材料；由于锅炉烟气中汞及其化合物、林格曼黑度采用的是协同治理措施，因此其污染治理设施编号应填“无”或“/”，并在“污染治理设施其他信息”中备注“协同处理”。排放形式，根据实际情况填报有组织或无组织。通风橱排气不在此次管理范围内。
5、表5-应按照技术规范将废水类别填写完整；污染治理设施相同的废水可合并填报，污染治理设施不同的废水须单独填报。废水类别包括主生产过程排水（提取废水、发酵废水、合成废水、设备冲洗水、其他）、循环冷却水排水、中水回用系统排水、水环真空泵排水、储罐切水、地面冲洗水、制水排水、蒸馏设备冷凝水、废气处理设施废水、生活污水、初期雨水等；应根据GB 21903、GB 21904、GB21905、地方排放标准等确定污染因子，技术规范中表4“纳入许可管理的废水排放源及污染物项目”明确的内容不得丢项，避免主要排放口和一般排放口分辨不清；对于未采用最佳可行技术的废水治理措施，应填写“否”，并提供相关证明材料；对于废水排入其他企业治理的，应在处理协议写明水量、各项水污染物指标排水要求，还应在后续表格中填报相关信息；对于接纳其他企业废水的，须增加相应废水来源。
6、表7-污染因子数量符合技术规范要求；按照国家以及地方污染物排放标准从严确定许可限值，注意特别排放限值，环评批复要求应以数据形式填报。生活污水间接排放的，仅表明排放去向即可。直接排放的执行《污水综合排放标准》一级排放标准，监测因子及监测频次参照技术规范内容。
7、表8-申请的许可排放量应与计算过程保持一致；对于一般排放口，无须申请许可排放量；对于主要排放口，按照技术规范中表2和表4“许可排放量污染物项目”，依据总量控制指标及技术规范“5.2.3”规定的方法从严确定许可排放量，2015年1月1日（含）后取得环境影响评价批复的排污单位，还应同时满足环境影响评价文件和批复要求。对于没有绩效值的产品，仅按基于许可排放浓度（速率）方法核算许可排放量。对于各类主要排放口基于许可排放浓度（速率）方法核算的许可排放量加和，大于基于绩效值方法核算的许可排放量的，以绩效值方法核算的许可排放量为准，并按照各类主要排放口基于许可排放浓度（速率）方法核算的许可排放量的比例，将基于绩效值方法核算的许可排放量分配到各类主要排放口。
8、表9-增加厂界信息，厂界无组织排放因子应包括挥发性有机物、臭气浓度、特征污染物；对于国家和地方排放标准中无要求的无组织产污环节，如无特殊规定，不建议给出许可排放浓度、许可排放量等量化考核要求，仅说明控制措施即可。
9、表12-间接排放废水应写明受纳污水处理厂执行的外排浓度限值。
10、表15-监测因子数量及最低监测，频次应符合技术规范，锅炉烟囱监测因子及监测频次应符合《排污单位自行监测技术指南火力发电厂及锅炉》的要求；重点关注监测点位、监测指标与监测频次是否符合技术规范，若地方有现行监测要求，则按其要求填报。
11、表16-应按照技术规范要求填报环境管理台账记录内容和频次等要求，可以采取复制粘贴的形式；应记录有组织废气处理设施、废水处理设施及无组织控制措施运行维护要求等；记录形式应按照电子和纸质同时记录。
12、许可排放量—许可排放量计算过程应清晰完整，且列出不同计算方法及取严过程。按照技术规范计算时，计算方法及参数选取符合规范要求，应详细列出计算公式，各参数选取原则及选取值，及计算结果；明确给出总量指标来源及具体数值，环评文件及其批复要求（环评文件及其批复中的排水量、排污量可作为计算依据），最终按取严原则确定申请的许可排污量。对于间接排放废水的排污单位，应注意其已有化学需氧量、氨氮等总量控制要求是否为企业最终外排总量，注意与接管排放量区分，接管排放量与最终外排量之间不再取严；对于排污单位自愿采取更低排放要求申请许可排放浓度和许可排放量的（如排污单位自愿采用超低排放要求作为申请许可排放浓度和许可排放量的依据），应进行核实，并告知环保部门及排污单位利弊关系。
13、附图-工艺流程图与总平面布置图要清晰可见、图例明确，且不存在上下左右颠倒的情况；工艺流程图应包括主要生产单元名称、主要物料走向、主要工艺（与填报一致）等内容；平面布置图应应标明主要生产单元及公用设施名称、位置，有组织排放源、废水排放口位置，尤其应注明厂区雨水、污水收集和运输走向等内容。
14、附件-应提供承诺书、信息公开情况说明表及其他必要的说明材料,如未采用可行技术但具备达标排放能力的说明材料、前三年实际平均产能的说明材料等；
（三）环保部门审核意见及排污许可证副本
1、应按技术规范填写执行报告内容、频次等要求；原料药制造企业应包括、季度执行报告。
2、应按照、企业事业单位信息公开管理办法、排污许可证管理暂行规定等现行文件的管理要求，填报信息公开方式、时间、内容等信息。
3、环保部门可将对企业现行废气、废水管理要求，以及法律法规、技术规范中明确的污染防治措施运行维护管理要求写入“其他环境管理要求”部分中；若无地方法规要求，暂不建议写入关于噪声、固废、环境风险等方面的管理要求。
4、环保部门应重点审核许可事项，如排放口的数量、类型，许可排放浓度执行的标准、许可排放量取值是否符合技术规范要求。管理要求要明确，且符合技术规范要求，为将来的监管执法提供依据。载明事项中存在的低级错误，逻辑不通的内容，需明确提出修改要求。
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