浅谈对GMP的认识

第一篇：浅谈对GMP的认识

浅谈对GMP的认识

摘要：GMP认证制度是国家对药品生产企业监督检验的一种手段，也是保证药品质量的一种科学、先进的管理 方法。企业在GMP 认证和实施的过程中，存在与GMP 要求不相符合的现象。人们对GMP 的认识还有待提高，我国的GMP 认证管理工作应进一步加强。

关键词：GMP 认证；实施；存在问题

药品生产质量管理规范（GMP）认证是国家对药厂能否提供符合GMP 要求药品的监督检查措施。GMP 的贯彻和实施，对加强制药企业的生产质量管理、提高药品质量起到非常重要的作用。只有实施GMP 并通过认证，才能有利于提高我国制药企业的管理水平，为国内企业进入世界市场创造条件。2001 年10月，国家药品监督管理局又发出了《关于全面加快监督实施药品GMP 工作进程的通知》明确规定：截止2004 年06 月30 日，我国药品制剂和原料药的生产必须全部符合GMP 要求并取得认证证书，到2004 年07 月01 日，凡未取得药品制剂或原料药GMP 证书的生产企业，将一律停止其生产。我国一些制药企业面临着不进行GMP 认证就要被淘汰出局的危机。通过GMP 认证，是企业从事药品生产的最基本条件。有人认为，实施GMP 的主要困难是厂房设施、设备等硬件部分。然而，现实情况却恰恰相反，我国GMP 认证中的主要问题并不是硬件的不足，而是软件的制定和实施过程中存在较多的问题，现浅谈自己的看法。

一、GMP简史

最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订, 1963年美国国会第一次颁布成为法令。1967年在WHO出版的《国际药典》(1967年版)的附录中进行了收载。1969年第22届世界卫生大会, WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度。1973年日本工业协会提出了自己的GMP。1975年11月正式公布GMP。1978年美国再次颁布经修订的GMP。1980年日本决定正式实施GMP。GMP在我国是70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视,1982年由中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范》(试行本), 1985年修改编制了《药品生产管理规范实施指南》(1985)年版, 1988年卫生部修订, 后颁布了1992年修订版, 1998年国家药品监督管理局成立后, 修订颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年版)。

二、GMP的概念和内容

GMP是英文Good manufacturing Practice in Drugs的缩写,是防止药品在生产过程中发生差错、混杂、污染, 确保药品质量的十分必要和有效的手段。从某种意义上说, GMP是全面质量管理（Total Quality Control，TQC）在药品生产中的具体化。特点是：从事后的检验“ 把关”为主转变为以预防、改进为主；从管“ 结果”变为管“ 因素”，要求一切有据可查。基本术语

GMP一一药品生产质量管理规范 SOP——标准操作规程

QA一一质量保证(企业用户在产品质量方面提供的担保, 保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠);QC一一质量控制(指微生物学、物理学和化学检定等)GMP的中心指导思想是任何药品质量形成是设计和生产出来的, 而不是检验出来的。因此必须强调预防为主, 在生产过程中建立质量保证体系, 实行全面质量保证, 确保药品质量。是药品生产质量全面管理控制的准则, 它的内容可以概括为硬件、软件和湿件。

硬件:硬件指厂房与设施、设备等。生产厂区的洁净度直接影响到药品生产的质量, 这样就要求厂房应根据不同药品生产而设计成不同的洁净厂房, 经济上达到最佳合理的利用。因为, 任何技术的发展和应用都不仅仅是一个技术问题, 同时又是一个经济问题。GMP硬件部分的实施属技术进步范畴, 客观上需要相应的经济实力作支撑。然而客观事实是:一方面我国的经济发展水平远低于发达国家, 政府财政无力扶持企业实施GMP, 且企业自身的经济状况也较差;另一方面, 日益严峻的国际、国内市场竞争状况又迫使我们必须使所实施的GMP标准向国际先进水平靠近。这就要求我们在GMP的具体实施手段和方法上做文章, 采用跨越式的手段和方法, 走出一条适合国情的GMP实施之路。

软件:GMP软件系统主要包括生产管理、质量管理、技术管理、厂房设施和设备管理以及物料管理等五大系统。GMP软件系统构成按其性质可分为标准和记录两大部分, 其中标准分技术标准、管理标准和工作标准, 而标准操作规程(SOP)在软件系统中属于工作标准中的一类。因各国的虽基本内容相似, 但GMP并没有具体到每一个企业应当如何做的地步, 这就要求每个企业必需制定出各自实施规范的具体规定和要求, 这些通常包括在标准操作规程内, 因此, SOP是GMP规范中有关内容在某一特定企业的具体规定。

湿件:湿件是指人员。在GMP硬件、软件和人这三大要素中, 人是主导因素, 软件是人制定、执行的,硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的“GMP人” , 再好的硬件和软都不能很好地发挥作用。硬件、软件达标与否,比较容易识别,而人达标与否,就很难分辨得清。因此,为了真正达到认证标准, 企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训, 要象抓硬软件建设工件那样, 去搞好“GMP人”素质提高的建设工作, 切不可将教育培训工作流于形式。如果“GMP人”没有达标, 即使企业通过了认证, 也只是自欺欺人而已。

三、我国GMP认证过程中的问题 3.1人员 我国GMP 对各级人员都提出了要求，对各级人员的GMP 培训也是必需的过程。GMP是体现“全员参与”“全过程参与”和“全面参与”的全面质量管理理念在制药企业的具体运用。在质量管理原则中，“全员参与”不仅体现了“以人为本”的管理思想，也体现了对员工的激励和培养、对人力资源的开发，使员工强化GMP 意识，勇于为企业的持续发展做出贡献。但一些企业由于对此重视程度不够，没有严格按要求配备产品生产和质量管理方面的专业技术人员，不重视员工的职业技能培训，员工的GMP 培训工作存在缺陷，培训计划虽然制订的井井有条，实施的培训却很少，达不到培训的目的。很多GMP 文件只是为认证检查，没有真正用于日常的生产和质量管理工作。企业发展，以人为本，只有一流的人才，才有一流的企业，充分认识到员工素质的提高对企业发展的重要性，制定切实可行的员工培训计划，并形成制度长期坚持下去，使员工明白应该做什么，应该怎么做，达到什么标准等，只有这样，才能够为企业进入规范化的管理打下坚实的基础。3.2 文件制定

文件是GMP 软件的重要组成部分，“硬件不足，软件弥补”，这也是符合中国国情的GMP 认证，但现实情况则正好相反，大多企业的硬件还是非常好的，为通过认证，企业不惜重金，购买了先进的仪器和设备，真正具备了现代化的厂房设施。但是，与之配套的GMP 软件如何呢？如果仔细查看一些企业的文件，就会发现所编写的文件内容不够完善，可操作性差。如岗位SOP 写的不详细，只是按操作顺序罗列一些条条框框，没有写出详细的操作步骤，员工不能按SOP 的内容完成操作过程；在实际生产过程中，记录、台帐、实物出现三不符现象；有些企业的文件变更不能按程序进行，或文件形式不符合企业自身的实际情况，不能有效地应用于自己企业的GMP管理工作等等。这些问题在一些认证企业当中都不同程度地存在着。企业要制定一套科学完善的GMP 文件，是需要花大量的时间和精力才能完成，一套完备的GMP 文件对企业管理和产品质量起着非常重要的作用。企业应引起高度重视，加强GMP 文件的完善工作。3.3 验证

1998 版GMP 强调了验证的重要性，专门列为一章。但是，从国内企业GMP 认证情况来看，验证也是GMP 实施过程中最薄弱的环节。由于验证需要较长的周期，同时需要投入较大的精力，而且有些验证方法的实施还存在一定的困难，甚至有的企业对验证重视不够，造成GMP 的验证工作没有严格按要求进行，特别是洁净级别要求低的口服制剂，这方面的差距更大。由于没有对生产工艺、厂房设施、设备等进行严格的验证，生产过程中存在着很多质量隐患。先进的设备具有适用性强、操作方便等优点，由于企业的产品多种多样，工艺复杂，一种设备不可能适用于任何品种的生产，例如：炒药机、快速搅拌制粒机、真空干燥箱、混合机等，这些设备的使用都有一定的局限性。认证时，企业为了减少麻烦，选择最好的设备作为认证设备，但一些仍在使用的传统设备被“请出”了认证现场，当然也不会见到这些设备的验证材料，这种行为完全违背了GMP 认证的初衷。我们要以求真务实的态度来对待GMP 认证，把GMP 认证看作是提高企业管理水平的良好契机，只有这样，才能生产出疗效好、质量优的产品。四GMP认证问题的对策

当前, 加速实施, 必须从政府、企业、相关行业三方面同时推进才能奏效。4.1政府做引导

国家药品监督管理局对全国6300多家制药企业进行了宏观调整, 对药品生产企业实施GMP进行了总体规划, 扶优扶强, 对小型企业进行兼并、重组等措施, 指导医药行业人世后的持续发展。人世后, 对大部分企业而言, 不是争取在国际市场有较强的竞争力, 而是面对大举进人的国际制药厂商,如何保住属于自己的一席之地。4.2企业是关键

制药企业若想在人世后的市场竞争中占有一席之地, 取决于企业自身的综合素质。现代制药企业要以人为本, 以企业精神为核心, 向管理要效益。①以人为本实行人才资源战略, 人才需要训练, 人的潜能需要挖掘。“投资设备增值有限, 投资人才增值无限”说的就是这个道理。越是人才越要培养, 停滞就是落后, 就要降“ 价”。企业要成长, 员工先需要成长。员工认识到个人的晋升是与能力联系在一起的, “ 论资排辈” 的时代已经过去了, 要释放能量, 有所作为, 就必须永不满足地学习, 在学习中不断提高自己。人的主导作用在药品生产质量保证系统中主要体现在人是生产要素, 企业应该重视充分调动职工的主动性和积极性, 据报道, 各种药品质量方面的事故, 绝大多数都是由人为的过错或是漫不经心引起的, 而不是工艺的原因。②向管理要效益在管理方面, 实行“ 集权、高效、精简、统一” 的原则, 因事设岗, 因岗定职, 以职定权、以绩定利, 形成一个良好的现代工商企业的发展理念、经营理念、管理理念、文化理念, 节约成本, 开拓市场, 参与竞争, 提高市场占有率。4.3其它行业

药品生产质量并不单纯取决于制药企业的生产全过程, 而是涉及到参与生产的原料、辅料、包装材料、设备等等。所以, 要求这些相关行业也要对实施GMP进行支持。近年来, 越来越多的GMP仪器、仪表、设备、设施等相继出现, 已经充分体现了这些相关行业逐渐成为药品生产企业实施GMP后盾的作用。与GMP密切相关的产品, 如洁净工具、洁净工服等都有一定的专业要求, 这不但有利于医药行业GMP的实施, 也能相应带动部分配套 行业的发展。总之, GMP的真正实施要得到政府、企业以及全体认证人员的高度重视, 在经济发展水平远低于发达国家、所实施的GMP标准又必须向国际先进水平靠近的前提下, 国内企业面对人世的冲击必须以GMP的实施为支持, 以技术进步为先导, 这样才能真正意义上提高认证企业的综合实力, 永远立足于国际市场的竞争中。

五、实施GMP的意义

我国制药企业实施GMP是形势所迫，势在必行，它关系到人民用药安全有效的大问题，也关系到企业的生死存亡的大问题。5.1 有利于企业新药和仿制药品的开发。

5.2 有利于换发《药品生产企业许可证》。新开办的药品生产企业必须通过GMP认证，取得《药品GMP证书》，方可发放《药品生产企业许可证》。5.3 有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力。

5.4 有利于药品的出口。GMP已成为国际贸易对药品生产质量的重要要求，成为国际通用的药品生产及质量管理所必须遵循的原则，也是通向国际市场的通行证。

5.5 有利于指导医院医生和患者用药。因为通过GMP认证的企业，国家都发给其《GMP证书》，并向社会予以公告，证书的内容可以印在宣传广告上，这样，医院医生和患者就可以一目了然，识别GMP企业和不是GMP企业，在采购和购买药品时就可以有所选择，达到指导用药的目的。

第二篇：GMP认识

为提高兽药产品质量，限制低水平重复建设与生产，农业部自1989年开始就制定发布了一系列实施兽药GMP的规范政策，到2002年底，通过兽药GMP验收的企业(含只通过部分车间的企业)只有50家，不及总数2600家的2%。2002年，农业部11号令发布了新版《兽药GMP》，202号公告公布了实施兽药GMP的详细规定，主要内容一是自2002年6月19日起，不再受理审批未通过GMP验收企业新增文号的产品；二是自2004年1月1日起，不再换发未通过验收企业的任何产品的批准文号；三是到2005年12月31日，所有未通过验收的企业一律取消生产兽药资格；四是自2006年7月1日起，各地不得再经营、使用未通过GMP验收企业(车间)所生产的兽药产品。202号公告发布2年多的时间，各地兽药管理部门和生产企业都把兽药GMP工作列入了重要议事日程，截止到日前，全国已有200家企业(含车间)通过验收，取得《兽药GMP合格证》，我省已有43家企业通过验收。预计到2005年底，我省将有70家左右企业通过验收，近200家企业要关停并转，另谋生路。离最后期限还有不到一年半的时间，可以说推进实施兽药GMP工作任重而道远。

《兽药GMP》对企业厂区、厂房、设备、净化工程等提出的都是一些原则性的要求，可操作性不强，许多企业在厂址选择、厂区布局、厂房建设、设备选型、工艺设计等方面走了不少弯路，即耽误了时间，又浪费了宝贵的资金。本人根据《兽药GMP》的规定要求、结合已通过验收企业的实际情况，对兽药GMP企业的设计与建设提出一些设想，供大家参考。这些意见与设想是个人看法，不是标准。

1.总体布置

1.1厂址的选择 ①厂区周围无影响兽药质量的污染源，在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；②远离矿山、铁路、机场、交通要道、货场产生污染的化工企业等易产生粉尘和有害气体的场所，并应远离居民区、学校、公共娱乐场所以及畜禽饲养场、屠宰加工厂，畜禽交易场所及疫病诊断场所；③厂区所处位置应交通便利、水、电、气等市政公用设施配套，水质符合饮用水标准，并经环保部门环境评估认可，有环评报告；④洁净厂房与市政交通主干道(车流量约800辆/小时)距离不宜少于50米。

1.2厂区布局 ①厂区要有足够的面积，可按企业生产规模每1000万元产值10亩地概算，适当留有发展余地，一般不少于20亩；②厂区应按行政、生活、仓贮生产和辅助功能合理布局，并不得互相妨碍；③厂区道路设置要贯彻人流、物流分开的原则，走向合理，主要建筑物四周 要有消防通道，道路宽度主道路一般不少于8米，次道路不少于5米，消防通道不少于3米；④洁净厂房应布置在厂区内环境整洁，人流、货流不穿越或少穿越的地方，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，间距恰当，主厂房之间间距应不少于10米；⑤三废处理、锅炉房、动物房等有严重染污的区域，应置于厂区全年最大频率风向下风侧；⑥兼有饲料、原料药和制剂生产的药厂，饲料和原料厂区应置于下风侧；⑦动物房的设置应符合《实验动物环境及设施》有关规定，有专用的排污和空调设施，与其他区域严格分开，并取得动物实验合格证；⑧洁净厂房周围应绿化，可铺植草坪或种植对大气含尘、含菌不产生有害影响的树木，但不宜种花，尽量减少厂区内露土面积；⑨建筑物、道路及硬化场地、绿地及水池的比例应适当，以单层建筑为例，可考虑三者各占1/3；⑩厂区内留有水池较好，一是可以解决建筑时的用土，二是可以美化环境、制造小气侯，三是可以作为消防备用水；○11载重5吨～10吨，厚度8～12cm的水泥道路40～60元/m2,绿地5～8元/m2。

1.3建筑及面积要求 厂区的建筑物主要包括办公用房、生活用房、检验用房、生产车间用房、仓贮用房、其他配套工程用房等。综合考虑厂区的布局、美观、实用、方便和建筑成本，行政办公用房宜盖成楼房，其他以单层建筑为宜。按建筑面积算：楼房600元/m2左右，砖混结构厂房500/m2左右，钢构厂房400/m2。

1.3.1行政办公用房 一般不少于500m2，包括①董事长室40m2②总经理室40m2③副总经理3间60m2④办公室20m2⑤行政、人事档案室20m2⑥财务及档案室40m2⑦销售人员办公室60m2⑧接待室40m2⑨培训、会议、活动等多功能室80m2⑩门厅、走廊、厕所及其他100m2。

1.3.2生活用房500m2，①男女职工宿舍200m2②浴室30m2③卫生间30m2④厨房、餐厅200m2⑤其他40m2。

1.3.3辅助用房300m2，①传达室20m2②维修间、杂物库60m2③配电室40m2④锅炉房、煤场60m2⑤厕所30m2⑥轿车库60m2。

1.3.4检验用房450m2，①检验人员办公室30m2②档案室15m2③留样室45m2④试剂库15m2⑤标准溶液配制、标定液存放室15m2⑥称量室15m2⑦中药检验及标本室30m2⑧高温室15m2⑨理化检验室45m2⑩普通仪器室30m2○11精密仪器室30m2○12生物测定室450m2○13洁 具、杂物、实验废液存放间等15m2○14水针澄明度10m2○15实验动物房按规定设置大约需100m2○16药敏实验室15m2。

1.3.5生产车间用房 ①粉剂、散剂、预混剂车间600m2②液体车间(大、小容量注射液、非终端灭菌口服液)600m2③颗粒剂、片剂、胶囊剂车间500m2④粉针车间500m2⑤消毒剂(固体、液体)300m2⑥中药提取车间500m2。

1.3.6仓库用房 仓库根据企业生产规模设计，一般与生产车间按0.8～1:1配置比较合适。

1.4厂房基本要求

1.4.1一般生产区 有卫生要求，但无洁净级别要求。①原料药的合成车间；②抗生素发酵与提炼车间③中药提取、流浸膏剂与流浸膏车间；④粉剂、散剂、预混剂车间；⑤消毒剂外用杀虫药车间；⑥注射剂的制水、割瓶、安瓿粗洗、灭菌、灯检、印字；⑦所有车间的包装工序及缓冲走廊。一般生产区的设计应注意以下几个问题：

1.4.1.1工艺布局 ①布局顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返；②划分生产区和暂存区，生产区内应设置相对独立的物料贮存、称量配料、中间产品、待验品、成品贮存区；③设独立的洁具清洗及存放间，工具、设备清洗间及工具、设备备件存放室，必要时，设中间产品质控检验室；④更衣室，为通过式，换鞋间与更衣间一般分开。

1.4.1.2内表面生产区表面(地面、墙壁、天棚)应光滑、平整、清洁、无污迹、不积尘、耐清洗。

1.4.1.3照明 最低照度不低于100LX，生产区及通道内应设应急照明。

1.4.1.4控温、控湿及通风设施 可采用舒适性送风。

1.4.1.5捕尘 粉碎、过筛、称量配料、混合，粉状固体分装间等易产生粉尘的工序，应设捕尘设施，保持相对负压，并控制尾气排放中的粉尘不超标。

1.4.1.6窗 能密闭不得开放式生产，有防昆虫、防鼠设施。

1.4.1.7有防火、防爆、防雷击等安全措施 易燃、易爆、有毒有害物质的生产和贮存应符合国家有关规定。

1.4.2仓库

1.4.2.1位置 传统的独立建筑物，与生产区是两个独立的建筑，增加了物料受污染的机会。目前，国内外流行的将仓库与生产区连为一体，物料入仓后，整个物料过程都在一个封闭状态下，直至成品销售出厂。这种设计对化药制剂的生产是合理、实用的，但原料药的生产、中草药的粉碎、提取等生产仓库与生产区分开为宜。仓库一般应靠近厂的货运大门，这样进出物料方便，危险品库应设在相对独立区域。厂房为多层结构时，仓库放在第一层。

1.4.2.2分类和设置 一般分设①原料②辅料③包装材料④成品⑤危险品(易燃、易爆、强腐蚀)⑥特殊品(毒品、麻醉品、精神药品、贵细品)等仓库。原辅料中的①大宗农副产品(如玉米蕊、米糠、淀粉等)②液体(有机溶媒、酸、碱)③气体(液化气、氧气、氢气、液氮等)应单独设仓库或贮罐。

1.4.2.3取样室或称量室 需在特殊环境条件下取样的，如青霉素原料应设置，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。

1.4.2.4仓库布局 ①即要考虑面积，也要考虑容量，布局上，一是要充分考虑储存、运输、消防空间；二是考虑区域空间，即各种物料及产品的分类、分品种、分批号有序排放，间距恰当；三是状态空间，即各种物料及产品应按待检、合格、不合格的状态分类堆放。

1.4.2.5仓库建筑设施要求 ①通风，可采用自然通风或机械通风；②防潮，地面及墙面应有隔潮层，平地堆放仓库应有垫仓板，对湿度有特殊要求的应有防潮设施；③照明，危险品库的电气设施应用防爆器材；④地面，耐压、不起尘、无裂缝、易清洁；⑤防火、防爆、避雷、消防通道；⑥危险品应设专库在相对独立区域，特殊品应设专库或专柜；⑦防鼠、防昆虫、防鸟类设施。

1.4.3质量检验实验室

1.4.3.1设置 可放在生产区，与车间、仓库为同一建筑物，也可与办公区一起，但都应相对独立分开，也可以是独立的建筑物。各功能室一般分①办公室②资料档案室③留样观察室④称量室⑤理化检验室⑥滴定溶液标定贮存室⑦一般仪器室⑧精密仪器室⑨高温设备室⑩生物测定室(抗生素效价测定，微生物检查)○11中药检验及标本室○12试剂贮存室○13实验动物试验室○14实验用水制备及清洗消毒室○15实验废水、实验动物及毒害废弃物处理室。兽药GMP企业设计建设及应注意的问题 更新时间：2006-2-16 15:39:27 来源：

1.4.3.2环境设施要求 ①办公室与实验室分开，不应在实验室办公；②更衣设施，接触有毒有害物料、强毒微生物检验工作的，还应有淋浴设施；③防震天平及精密仪器室的实验台；④控温控湿样品贮存室，留样观察室，中药标本室；⑤净化及控温生物测定室⑥电源、稳压电源、大型精密仪器保证接零，重要菌种、实验样本冷冻设备应有备用电源；⑦剧毒品贮存保险箱，双人双锁管理；⑧避免阳光直射，一般不装风扇，如有必要可安装空调；⑧防火、防爆、防毒害、防污染。

化验室各功能室布局应考虑，有上下水要求的应集中设置(理化室、标定室、准备间)，对环境要求一致的仪器在互不干扰的情况下，可归并到一个房间，企业技术开发部门与质检部门可在同一建筑物内办公，但应相对独立，这样可共享仪器资源。不常用的大型精密仪器，如红外分光光度计，可不必购置，非生物制品企业可以不建动物房，委托有资质的实验室，实验产生的废弃物自己无力处理的可以收集起来委托有资质的单位处理，但都应与对方签订委托合同，委托的检验报告，处理记录凭证等。

1.5洁净生产区与设施

1.5.1洁净室 是其空气洁净度达到一定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间，并具有控制污染、排除污染干扰的能力。洁净空气是通过阻隔式过滤的方法把空气中的微粒(含微生物)阻留在各级过滤器上实现的。一般有5种方式维持。

①依靠末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释或置换室内空气来实现和维持。

②单向流(百级和局部百级)靠有一定速度的洁净气流来实现和维持。

③乱流(万级至30万级)靠一定换气次数(洁净空气里相当于洁净室体积的倍数)来实现和维持。

④保持室内外一定压差。相邻洁室静压差大于5帕，洁净室与一般区静压差大于10帕，洁净室与室外大气(含与室外直接相通区域)的静压差大于12帕。

⑤控制室内发尘量。

1.5.1.1洁净度级别掌握以下原则 ①对无生命微粒和有生命微粒都实行控制；②对≥0.5μm和≥5μm两个粒径的微粒都控制；③沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控制；④静态作为鉴定、验收标准状态，动态作为日常监控标准状态；⑤应注意的是验收时要有资质单位的洁净度检测报告，这个报告的有效期只有半年。

1.5.2兽药生产环境洁净度级别的具体要求

1.5.2.1最终灭菌无菌兽药

①万级背景下的局部百级：大容量静脉注射剂(≥50ml)灌封；

②万级：注射剂的稀配、滤过；大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

③10万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配，大容量注射剂的轧盖；直接接触兽药包装材料的最后一次清洗。

1.5.2.2非最终灭菌无菌兽药

①万级下的局部百级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触兽药材料最终处理后的暴露环境。

②万级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

③10万级：轧盖、直接接触兽药包装材料的清洗。

1.5.2.3非无菌兽药

①10万级：非最终灭菌口服液生产的暴露工序，深部组织创伤外用药、眼用药的暴露工序，除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

②30万级：最终灭菌口服液的暴露工序；片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服兽药的暴露工序；表皮外用药的暴露工序；直肠用药的暴露工序；非无菌原料的精、烘、包工序。

1.5.3洁净室的设置

①洁净度级别相同的洁净室宜相对集中；

②不同洁净度级别的洁净室宜按里高外低布局，并有指示压差的装置或监控报警系统；

③高级别洁净室应布置在无关人员最少到达外界干扰最少的区域，并靠近空调机房系统；

④不同洁净度级别室之间相互联系(人、物进出)时，应按人净、物净措施处理；

⑤原辅材料、半成品、成品存放区域尽可能靠近与其相关的区域，减少混杂与污染；

⑥备料室、称量室，取样室需在洁净环境下取样的应在仓库设取样室、无此条件的可以在称量室内取样，级别同初次使用该物料的洁净室；

⑦设备及容器具清洗室、存放室。10万级、30万级可设在该区内，百级、万级宜在本洁净室外清洗，洗涤后应干燥，级别不低于10万级，进入无菌洁净室的容器具应消毒或灭菌。存放室也可以不单设，在清洗室内设存放柜；

⑧洁具洗涤、存放室宜设在洁净区外。如设在洁净区内与使用的级别相同，并防污染；

⑨工作服洗涤、干燥室，10万级、万级、百级洁净服的洗涤、干燥，灭菌应在洁净区内(级别不低于30万级)，无菌服的整理室、灭菌室应与使用此工作服的洁净室相同。不同级别区域工作服不能混洗，但可用一台洗衣机分开洗。

⑩青霉素类、β-内酰胺结构等高致敏性兽药必须设置独立的洁净厂房，设施及独立空调系统，中药材的前处理、提取、浓缩，以及动物脏器、组织的洗涤或处理必须与制剂严格分开，生物制品应按微生物类别、性质及生产工序不同，设置各自的生产区、贮存区域或贮存设备。

○11人员净化用室包括换鞋、更衣、盥洗、手消毒按工艺要求设置。

1.5.4洁净室的工艺布局

应遵循以下原则：一是按工艺流程和各工序要求的洁净级别布局，合理、紧凑、便于生产操作管理；二是工程造价低；三是使用维护费用低。

①人员、物料设各自的净化室和设施；进、出不同洁净级别厂房的人员、物料出入口分别设置，极易造成污染的物料(如有毒有害物料、生产中的废弃物)应设置专用出入口。

②用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道。

③每一洁净区均应设安全出口，一般应在相对方向各设一个，面积较小或人员较少时也可只设一个。

④通向室外的门和安全门应向外开启，其余的向压力大的方向开启。

⑤人净措施及人流

更衣：一般生产区：换鞋→脱外衣→换普通工作服→进入一般区

30万级和10万级：换鞋→脱外衣、洗手→穿洁净服→手消毒→缓冲→进入非无菌洁净区

局部百级和万级：换鞋→脱外衣、脱内衣、洗手脸→穿无菌内衣、手消毒、穿无菌外衣、穿无菌鞋、手消毒→缓冲→进入无菌洁净区或换鞋→脱外衣、脱内衣→淋浴→穿无菌内衣、手消毒、穿无菌外衣、穿 无菌鞋、手消毒→缓冲→进入无菌洁净区。缓冲室的设置可设也可不设，一般在强毒生物制品生产中设淋浴式更衣和缓冲室，进入全室百级的无菌洁净区，可以设一个无菌衣罩衣处。更衣室的设置要采取通过式。

⑥物净措施及物流 特殊品种生产的门应不同时开启。

脱外包净化可设在一般区，对洁净区保持负压或零压，脱内包净化应设在洁净区或与洁净区相邻，与洁净区保持负压，配合紫外灯消毒。

传递窗：洁净区与非洁净区之间物料的短暂传递要用联锁型传递窗；

洁净区内的一般室间传递(含级别不同)可用一般型；

无菌和非无菌，强烈污染源和无污染源的室间传递，用联锁型；

非常担心交叉污染的重要场合之间的传递，用净化型。

洁净区内一般不设物料电梯；设传输设备时，不应在万级强毒、活毒生物洁净区以及强致敏性洁净室与低级别洁净室穿越，洞口气流从正压流向负压。

1.5.5净化系统 包括送风、回风、排风管道及其配件、新风处理设备、空调处理设备和送风末端，广义的把洁净室也包括在内。

①需独立空调系统的对象：β-内酰胺结构类药物；青霉素等强致敏性药物；强毒微生物及芽孢杆菌制品。青霉素分装车间的回风口应设置中效或亚高效过滤器。

②不能用循环风的对象：产生易燃易爆气体或粉尘的场合(动物试验饲养室)。

③需要负压的对象：青霉素等高致敏性药物的精、烘、分装工序；烈性传染病，人畜共患病及芽孢菌制品车间；产尘量大的如固体制剂的粉碎、过筛、配料、制粒、压片等工序。

④排风需高效过滤器的对象：青霉素及强毒微生物操作区的排风，管路上还应装有中效以上过滤器的逆止阀，防倒灌，保护高效过滤器。

⑤净化空调的特点：一是三级过滤，新风口设一级过滤，空调和内机正压段和回风口设二级过滤；送风口设三级过滤。二是末端过滤。三是风量能耗大。

⑥温度和湿度，温度控制在18℃～26℃；相对湿度控制在30%～65%。

⑦噪声(dB,A)，动态测试时百级≤65，万级背景下局部百级局部百级≤65，周连区≤63，万级(10万级、30万级)≤60。

1.6室内装修

1.6.1室内装修和基本要求

①墙壁和顶棚内表面，光洁、平整、不起尘、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、尽量减少凹凸面。墙，地面相接处易做成半径≥50mm的圆角，壁面颜色便于识别污染物。

②地面应平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐冲击，不积聚静电，易除尘清洗，水磨石地面的分隔条采用铜质或其它耐磨耐腐蚀的材料。

③技术夹层的墙面、顶棚易抹灰。需在内更换高效过滤器的，还应刷涂料饰面。

④送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送风、回风系统相适应，并易于除尘。

⑤门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。如有窗台时，宜呈斜角。门窗不得设门槛。外窗、外门、内窗、内门以及隔断等缝隙都需密封。

⑥室内装饰的基本要求，木材不准外露使用；石膏板不准做表面装饰材料；高级别洁净车间不准有外窗；10万级洁净间如有外窗，必须是双层密闭窗；墙面要选用防霉涂料；百级洁净车间不得设地漏；高级别洁净车间采暖不用散热器；10万级洁净间用散热器必须是光管或平板；输送管道、水电工艺管线均应暗装。装饰材料的选择一般地面用水磨石地面，高级别洁净区(如万级、百级)可用环氧树脂自流平地面，低级别洁净区的墙面用涂料、瓷砖之类即可，高级别洁净区隔断可用彩钢板，但必须要求其蕊材有防火性能。1.7工艺用水、工艺管道及给排水系统

1.7.1各类管道的一般要求 ①工艺用水和工艺物料管道的干管，宜设在技术夹层。干管系统应设置吹扫口、放净口和取样口。给排水干管宜在技术夹层或地下。

②引入洁净室各类管道的支管宜暗设。必须明设的应避免出现不易清洁的部位。

③各类管道不宜穿越与其无关的洁净室、穿越墙、楼板、顶棚的应有套管，套管内的管道不应有焊缝、螺丝和法兰。管道与套管之间应密封。

④管道的阀门、管件材料应与管道材料相适应，便于拆洗、检修。

⑤各类管道应标明内容物名称及流向。

1.7.2饮用水的制备和使用

①制备方式，应使其水质符合国家有关标准。

②贮存、输送应符合1.7.6中的有关要求。

1.7.3纯化水制备、储存和分配

①制备方式应使其水质电阻率大于0.5MΩ.cm,并符合《中国兽药典》的要求。

②储罐和输送管道材料应无毒、耐腐蚀，一般用不锈钢。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器，贮存宜采用循环方式。

③输送管道避免出现死角、盲管。

④储罐和输送系统，应定期清洁、灭菌。

1.7.4注射用水的制备、贮存和使用

①制备方式应使其符合《中国兽药典》的要求

②储罐和输送管道所用材料应无毒，耐腐蚀，一般采用内壁抛光的优质低碳不锈钢材料。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器。储存可采用65℃以上保温循环。也可用80℃以上保温或4℃以下保温的方式。循环干管流速宜大于1.5m/s。

③输送管道应避免死角和盲管，预留清洗口。终端净化装置应靠近使用点。

④储罐和输送系统应能定期清洗、灭菌，宜设置在线清洗、灭菌设施。

1.7.5工艺管道的安装、保温和安全

①技术夹层(道)中的管道连接，宜采用焊接方式

②管道与阀门的连接宜采用法兰、螺纹等连接件。接触药物的要用聚四氟乙烯密封。

③洁净室的管道应排列整齐，尽量减少阀门、管件和管道支架。

④输送易燃、易爆介质的管道应选用导除静电装置，排放管设阻火装置，通向室外的管道设防倒灌装置。

1.7.6给、排水系统设置

①根据生产、生活和消防等各项用水要求，应分别设置直流、循环或重复利用的给水系统，排水系统的设置根据废水的性质、浓度、水量等因素确定。

②生活水管可采用镀锌钢管或给水塑料管，冷却，循环给水和回水管宜采用镀锌钢管。

③洁净室的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封装置。

④百级不设地漏，万级、10万级洁净室尽量少设地漏，设置时应用洁净地漏。

1.8电气照明，配电设施

①电源进线(不包括消防用电)应设置切断装置，并宜设在非洁净区便于操作管理的地方。

②配电设备宜选择小型暗装配电箱及插座箱，不宜设置大型落地安装配电设备。

③配电线路按不同级别洁净室设置配电回路，不同洁净级别的设备一般不由则同一配电回路供电。

④进入洁净室的主配电线路，均应设切断装置，并设在洁净室内便于操作管理的地方。

⑤电气管线宜设在技术夹层、技术夹道或墙面暗设，管材用非燃烧材料。内接地线宜用不锈钢材料。

⑥电气管线管口，安装于墙上的各种电路设备与墙体接缝处均应密封。

1.9照明设施

①主要工作室的最低照度不得低于150LX，其它区域不得低于100LX，并有应及照明设施。

②照明光源宜采用荧光灯。不宜采用格栅型灯具。

③一般照明灯宜明装，但不宜悬吊。灯具开关宜设在洁净室外。灯具与顶棚接缝处都应密封。

④有防爆要求的洁净室，灯具的选择和安装应符合国家有关规定。

⑤厂房内应设置供疏散用的事故照明，在安全出口、疏散通道及转角处应设置标志。在专用消防口处应设置红色应急照明灯。

1.9.1其它电气设置

①应设置与厂房内外联系的通讯装置。

②厂房内设置火灾报警系统，主入口设火灾显示屏。报警器设在有人值班的地方。

③当发生火灾时，应有向有关部门发出报警信息及切断相关送风系统电源的装置。

④使用易燃、易爆介质时应设报警装置。

⑤洁净室有爆炸、火灾危险场所内可能产生静电危害的设置，管道应采用静电接地措施。

1.10施工及验收

①洁净厂房的建筑施工指在主体结构验收后，室内装饰工程、门窗 安装、缝隙密封以及各种管线、照明灯具、净化空调设备、工艺设备等与建筑结合部位缝隙的密封作业。

②水磨石地面应现浇，所有石子直径应在6～15mm之间。涂料地面基底的水泥标号不低于425号，基层抹平、抹光、不起壳、不起砂。墙面和顶棚用高级抹灰。

③所有建筑的配件、隔墙、吊顶的固定件和吊挂件只能与主体结构相连，不能与设备和管线支架交叉混用。

④地面垫层下应铺设防潮层，混凝土浇筑时的分仓线不宜通过洁净室。

⑤施工中应控制发尘量，特别是吊顶和夹墙内部等隐蔽空间，必须随时清扫。

⑥在已安装高效过滤器的房间不能进行有粉尘的装修作业。

1.11净化空调系统施工要点

风管和部件板材应采用优质镀锌钢板。风管内必须平整光滑，不能在管内加固。同管咬接应采用单平咬口，接缝必须涂胶密封。风管必须设密闭清扫孔。新风管、总管上应有风量测定孔。高、中效过滤器均应有测压孔、测尘孔。

2.仪器设备配置

2.1化验室仪器配置大约需30万元左右

①办公室(30㎡ 应配备办公桌椅、档案橱、微机等)；

②档案室(30㎡ 批生产检验记录、原辅料、包装材料供应商档案及其它技术档案)；

③留样观察室(45㎡ 留样橱，如以中药为主，最好设中药标本室)；

④试剂库(15㎡ 货架、试剂橱、保险柜，液体、固体试剂应分开存放，易燃、易爆及特殊要求的试剂应单独存放)；

⑤标准溶液配制、存放室(15㎡ 通风橱、操作试剂架、试验台，要求有控温、控湿措施)；

⑥天平室(15㎡ 1/万+1/10万精密天平、仪器台应稳固、水平、防震)；

⑦中药显微镜检室(15㎡ 显微镜、薄层扫描仪等)；

⑧高温室(15㎡ 箱式电阻炉、干燥箱、真空干燥箱)；

⑨理化检验室(45㎡ 操作台、试剂架、通风橱、玻璃仪器橱、滴定架等小型仪器、超生波振荡器、水浴锅、普通电炉)；

⑩普通仪器室(30㎡ 酸度计、永停滴定仪、电位滴定仪、旋光仪、水分测定仪、溶出度仪、熔点测定仪)；

○11精密仪器室(30㎡ 紫外分光光度计、高效液相色谱仪、红外分光光度计等)；

○12生物测定室(45㎡ 要求环境净化、人净、物净设施分开，设更衣、缓冲间，分三部分：无菌室15㎡，超净工作台；半无菌室15㎡，水平台、水浴锅、培养箱；准备室15㎡，操作台、消毒锅、生物效价测量仪)；

○13洁具间、实验废液存放等(15㎡)；

○14实验用水制备室(15㎡ 制水设备，生产车间已有的可不设)；

○15更衣设施(可设置在进入化验室的走廊两侧、鞋柜、衣橱)；

○16水针澄明度检测室(15㎡ 澄明度检测设施)；

○17药敏试验室(15㎡)；

○18动物房(根据生产的品种按要求设置)。

2.2生产设备配置

①预混剂车间应配备：粉碎机、振荡筛、热风循环烘箱、混合机、分装机、自动定量包装机、真空包装机、封口机(易拉盖、铝箔)、捆包机、打码机以及称量器具、容器等，大约需20万元。

②口服液车间应配备：乳化机、均质机、配料罐、过滤设备、搅拌设备、计量称量设备、洗瓶机、灌装机、压盖机、双扉式灭菌柜、灯检设施、贴签机等，大约需40万元。

③片剂车间应配备：粉碎机、电动筛、混合机、颗粒机(或一步制粒机)、干燥机、整粒机、压片机、数片机、计量称重设备，大约需40万元。

④水针车间

a.最终灭菌小容量注射剂应配备：超声波、洗瓶机、热风循环烘箱、拉丝灌封机、印字包装机、配料罐、过滤设备、高压蒸气灭菌、检漏设施、灯检装置、不锈钢溶液罐、真空泵、无油空压机等，大约需80万元。洗罐封联动生产线大约需100万元。

b.最终灭菌大容量注射剂应配备：洗瓶机、烘干机、定量灌装机、轧盖机、贴签机、配料罐、过滤设备、胶塞处理机、高压蒸气灭菌柜、检漏装置、灯检装置、恒温贮水罐、不锈钢贮液罐、真空泵、无油空压机、铝盖漂洗机、送瓶机、胶塞烘箱、铝盖烘箱等，大约需70万元，洗灌封联动生产线大约需120万元。

⑤粉针车间应配备：瓶粗洗机、超声波洗瓶机、隧道烘箱、送瓶机、分装机、滚蜡贴签机、捆包机、胶塞清洗机、胶塞烘箱、铝盖漂洗机、铝盖烘箱、轧盖机、洗衣机、洁净服灭菌器、输送带等大约需100万元。

⑥中药生产

a.中药材的炮制与粉碎需配备：中药清洗设备、切药机、炮灸设备、粉碎机、烘干机、混合机、蒸气灭菌柜、球磨机、电动筛、超微粉碎机等，一般需20万元。

b.中药材提取与浓缩需配备：提取罐，减压浓缩罐、离心机、渗漉器、浸渍器、过滤器、干燥机等，一般需60万元，加上管道、安装费等大约需100万元。

⑦制水系统应配备：多效蒸馏水机、纯化水系统、纯化水贮罐、注射用贮罐、管道等，根据生产能力不同一般需20～30万元。

2.3净化工程造价概算 用彩钢板隔断、净化配套设施，按建筑面积概算、预混剂、消毒剂车间每平方米大约需500元左右；片剂、口服液车间每平方米大约需600元左右，水针、粉针车间每平方米大约需700元。如按洁净级别算，一般区500元/m2,10万级区700元/m2，万级区1000元/m2，百级区1500元/m2。

2.4新建兽药GMP企业投资概算

以一个生产企业占地50亩，建有预混剂、片剂、口服液、水针(大小容量两条线)、粉针、中药提取、消毒剂(分固体、液体两条线)为例

1.土地：5万元/亩×50亩=250万元

2.厂区配套：3万元/亩×50亩=150万元

3.建筑面积：500元/㎡×7400㎡=370万元，其中，行政办公及其它1000㎡，预混剂车间400㎡，片剂450㎡，口服液400㎡，水针(大小容量两条线)600㎡，粉针600㎡，消毒剂(固体、液体两条线)600㎡，中药提取500㎡，仓库2500㎡，化验室350㎡。

4.彩钢板隔断及净化设施：大约需200万元。

5.化验仪器及动物房：50万元。

6.生产设备(含水处理及空调)510万元。其中：预混剂20万元，片剂40万元，口服液40万元，水针(大小容量两条线)120万元，粉针80万元，消毒剂(固体、液体两条线)30万元，中药材炮制、粉碎的需20万元，水处理30万元，空调机组30万元，中药提取100万元。

7.办公用品、车辆、锅炉房等120万元。

以上总计大约需1650万元。

2.5某通过GMP验收企业实际投资

该企业占地36亩，建有一两层办公楼，设粉剂(预混剂)、水针(口服液)两个车间三条生产线。全部为新建。以高得分率顺利通过验收。

①征地36亩 5.1万元/亩×36亩=18.36万元；

②车间2个3条线 500元/m2×1300m2=65.00万元；

③净化工程 550元/m2×1300m2=71.50万元；

④仓库 500元/m2×550m2=27.50万元； ⑤化验室 净化、工作台 34.70万元；

⑥办公楼 54.00万元；

⑦附设房 35.00万元；

⑧变压器、锅炉 18.00万元；

⑨绿化(包两年管理)15.00万元；

⑩不锈钢器具 18.00万元；

11不锈钢管道 17.50万元；

12机井、自来水、电力增容等 12.00万元；

13计算机8台、复印机1台、空调12台合计11.00万元；

14大门、厕所、车库(包括前门头10间)22.00万元；

15车辆工具 10.00万元；

16工艺设备 115.036万元；

17化验仪器 30.566万元；

18地面硬化 25.00万元；

总计851.402万元。

3.实施兽药GMP应注意的问题

实施兽药GMP对兽药企业质量管理水平和综合竞争力的巨大促进作用已被通过GMP验收的企业的发展实践所证实。然而不容忽视的是，在对药政部门监督实施GMP政策和对GMP实质的理解上，多数企业仍存在认识上的误区。如，无力实施GMP改造的企业仍存在侥幸心理，认为到2005年底政策会变，或标准会降低，仍在等待观望，而不是抓紧寻求出路；部分准备实施GMP改造或正在实施改造的企业，对如何利用好有限的资金思路不清，总觉得主动放弃一部分剂型的改造实在可惜；还有个别通过GMP验收的企业放松了质量管理，把领取GMP证书当作了终点，为了降低成本，又回到了“小作坊”式的管理水平，有的甚至把GMP车间闲置起来，还在原来的老车间生产。

3.1我国目前兽经市场及GMP工作情况

3.1.1化药 按2003年全国统计，我国化药市场约120亿元，分布到全国2606家兽药厂平均不到500万元，化药厂通过GMP验收的企业大约180家，占总数的7%左右。

3.1.2生药 我国原有生物制品生产企业29个，除天津、重庆、宁夏、海南之外，其它各省市都有，其中四川和云南有2个。中试车间14个，包括哈兽研、兰兽研、中药监、青岛动检、江苏兽医研究所、河南兽医研究所、滨州华宏、扬州大学、军需大学等。合资企业3个，江西龙马跃、南京梅里亚、黑龙江化血研。共计46个。其中，贵州厂因租借转让发生重大质量事故，2002年被撤消，实际45个。另外，在202号公告发布前后，申请新建的生药企业有27个，我省有近10个。原有和备建共计70个左右。目前已通过部分车间通过验收的企业20个。他们是四川华西(抗体)、四川世红(干扰素)、南京梅里亚(灭活苗)、南京中牧(活苗)、内蒙金宇(MFD、AI和活苗)、哈兽研维科(AI)、兰兽研(MFD)、中药监(活苗)、青动检易邦(AI和诊断液)、大华农(AI)、化血研(活苗)、陕西杨凌(活苗、灭活苗)、滨州华宏(蜂胶苗、灭活苗)、、湖南

亚华、云南保山。此外辽宁益康(AI)、郑州中牧(AI)、齐鲁动保(AI)、广东永顺(AI)、四川精华(AI)、兰州中牧(MFD)的部分车间已通过，其它车间还在续建。70家企业将分割目前全国700～800亿头(羽)份产量的22亿元市场，平均每个企业3000万元。

3.1.3未来兽药市场预测 据专家预测未来几年内，我国兽药市场能达180～200亿元人民币，疫苗产量1000～1200亿头(羽)份20～30亿元。如果每个GMP企业平均销售在2000万元，我国通过GMP验收的企业应在1000家左右(不包括单纯原料药厂)，因此化药GMP企业年产值规模设计应不低于2000～3000万元。生药GMP企业应在3000～5000万元。按以上规模，根据投入产出的比例，国际上的基本水平为化药厂投入产出口为1:1.5～2.0；生药为1.2～1.5:1。占用土地应该为化药20～30亩，生药40～50亩。化药投资一般在1000万元左右，生药在3000～4000万元左右。GMP企业从开工建设到通过验收，一个周期最快也需8～10个月。

3.2正确理解实施兽药GMP的目的，为无力进行GMP改造的企业寻找出路 实施兽药GMP的目的是限制低水平重复建设、重复生产，提高兽药行业总体水平，淘汰落后的生产能力，提高兽药产品质量，制止恶性竞争。目前，全国有2600多家兽药厂，我省有276家兽药厂，确实不需要这么多的企业。按照欧盟、美国等发达国家情况，全国有600家兽药厂，我省有60家兽药厂就足够了。以山东为例，一大半的企业属租用场地、厂房、年产值不到500万的企业，要想通过GMP验收，必须搬迁新建。而即使新建一个预混剂、口服液两条投资最少的生产线，也需投资300万元左右。目前行业平均利润率10%左右，如果2～3年内不能收回投资，这样的项目就没有必要上。因此，企业目前的销售额不到1000万元，或不能在通过GMP验收短时间内达到1000万元，就没有必要搞兽药GMP改造。因为维持一个GMP企业的运行需要有一定规模的企业。企业负责人应审时度势，综合平衡考虑。无论从哪方面考虑，都没有必要也不可能全国所有兽药生产企业都去搞GMP改造，那岂不很快就会出现严重的“高”水平重复，造成社会资金严重浪费？低水平重复建设危害严重，高水平重复建设的危害就更严重了。暂时无力进行兽药GMP改造的企业出路在哪里呢？一是联合建设，对有一定市场、产品有特色、效益不错的小企业，可以考虑几个企业联合起来，成立股份制企业，联合建设。二是转成专业性的经营企业。实际上，发达国家大的制药企业一般都是或者专业性的搞生产，或者专业性的搞销售，象我国这样的“小而全”的企业模式，很难适应激烈的市场竞争。三是有所取舍、委托加工，对自己的优势品种，委托通过GMP验收的企业加工生产。目前，市场上出现的经营企业委托生产单位为自己量身定做产品，在产品包装上印有自己公司总经销或自己的商标。这一情况，国家政策还不明朗，既不提倡，也不禁止。我想主管部门会在这一方面放开并加以规范，毕竟关停并转80%的企业不是件容易事。必须为这些企业找出路。委托加工不失为一条好路子。四是关门大吉、主动退出转做别的行业，如饲料行业。

3.3加强工程设计、图纸审查工作 GMP认证是一项系统工程，涉及设计、施工、验证、管理、监督等方方面面。其中的每一个环节都应该严肃、依法进行，任何投机取巧、偷工减料的想法、行为都是要不得的。而工程设计作为实施GMP的第一步，其重要地位和作用更是不容忽视。目前，兽药行业还没要求专门有资质的设计部门完成工程设计，一般都是一些净化设备公司代劳。当前存在的主要问题是：GMP设计与GMP验收“两张皮”，部分设计人员，尤其是年轻人员缺乏实践经验，对GMP认证的条款、条目知之不祥，对认证过程中可能出现的种种问题认识不足，设计的成品有时脱离实际，在一些细节问题如人流物流、辅助区、更衣室的设置等方面考虑欠妥，这类问题由于先天不足，验收时，整改难度极大，甚至根本无法整改。二是目前主管部门没有一个权威机构，对图纸进行审查、确认。对一些有争议的问题不能及时召集专家研究决定。如水针和口服液是否可以在同一车间生产，中药散剂和西药粉剂是否可以在同一车间生产。不同剂型的共用工序如片剂、颗粒剂、胶囊剂的粉筛、烘干、配料、混合、制粒等工序相同，可否共用等问题迟迟没有定论，企业无所适从。笔者认为，首先主管部门如农业部兽药GMP办公室，各省成立的兽药GMP工作机构应承担起图纸审查、确认的职责，对有争议的问题及时研究、解决，以避免给企业造成不应有的损失。二是企业与净化公司及设计单位应密切协作加强沟通。本着“合理、先进、节约”的原则，即设计方案要合理、符合GMP要求，采用技术要先进、投资费用要节约，把精力放在设计方案的优化、技术先进

性的确定、主要设备的选择上，而不要在费用问题上斤斤计较。切忌为了降低费用而降低标准，偷工减料，使用假冒伪劣材料。

3.4切合实际、量力而行、忌贪大求洋 一是实施GMP改造要有所为，有所不为，即必须选择本企业市场前景最好、最有竞争优势的品种和剂型进行GMP改造，如果盲目乱上，则既会浪费宝贵的资金，又会使企业在通过GMP认证后仍无法获得市场优势。二是改造设计要切合实际。部分企业总想一次性地设计出一个适合多年发展需要的生产厂房，甚至提出20年不落后的要求，在材料上力求高档，在空间上追求大面积，在设备上亦要求全自动生产能力大。其实没有必要。选择材料应以符合GMP要求为标准，如在材料的选择上，近年来流行的自流平涂料不失为行之有效的材料。但是对移动搬运频繁、操作强度大，地面受损严重的场所如缓冲走廊、预混剂车间、其它车间的一般生产区等并不适用，还不如水磨石地面，自流平地面的工程造价约为水磨石的3倍。第二，对新建或改造的生产车间特别是洁净区的设计要尽量合理，满足当前或近期的生产，适当留有发展余地即可，并不是越大越好。对辅助区域的设计，如缓冲走廊、更衣室、洗衣房等满足工艺要求即可，有的企业预混剂车间都设缓冲走廊，大房套小房，实在没有必要。对三更的设计，没有必要设男、女两个更衣室，一个男的就够了。百级环境中只允许男操作工进入，这样更符合GMP和人性化的要求。第四，选择与生产剂型相适应的洁净级别，并非洁净级别越高越好。第五，不要任意提高洁净区的防火级别，也不要盲目扩大重点消防区域。这样不仅可以降低GMP改造中硬件投入的成本，也可以避免因洁净区空间过大，洁净级别过高引起的成本运行过大问题。总之，GMP企业总的设计要求应遵循以下原则，一是符合GMP要求，二是工程造价低，三是维护运行费用低，四是适当考虑发展余地。因所有费用的增加都必须摊到产品的成本上，在产品质量相同的情况下，价格是产品竞争力的最重要筹码。3.5软件开发编制 就目前企业GMP改造的实践来看，硬件只要是资金充足，就有专门的公司来做。软件，虽然可以花钱买一套，但是毕竟“花钱买一套大学教材，不见得就是一位大学生”。硬件的维护运行全靠软件来规范。因此，软件的开发编制就显得尤为重要，有条件的企业，软件能自己开发编制的尽量自己做，因为编制软件的过程是极好的全员GMP培训过程。首先，企业要成立一个兽药GMP办公室，由总工程师负责的3～5人小组，其中，一个负责机构与人员、厂房与设施、设备、验证、文件，一人负责物料、卫生、质量、管理、自检，一人负责生产管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告。第二，GMP办列出备审文件清单和具体文件要求。第三，相关人员按照清单要求，自己起草与自己相关的有关文件。第四，GMP办将文件汇总，修订整理成册。第五，文件下发试运行，联系生产实际修改。第六，GMP办根据反馈意见再次对文件进行修订、讨论、定稿。第七，按照《兽药GMP》要求及本企业的软件管理系统对全员进行培训、考核。而目前，山东的许多企业人员素质不是很高，无能力自己开发制作软件系统，可以请人培训指导制作，业内的收费标准基本上是：每个企业起价1万元，每增加一个车间，预混剂、口服液等每个车间加收5000元，水针、粉针每车间加收1万元，根据企业人员素质及工作量的大小可以有适当增减。

4.决胜GMP后时代

在实施GMP过程中，有一句话曾在医药界、兽药界广为流传。“不搞GMP等死，搞GMP找死”。我国的兽药管理一直是仿照医药管理模式的。2004年7月1日，国家食品药品监督管理局下令所有未通过GMP认证的医药企业一律停产，并派出督查组监督实施。至此，全国5071家制剂和原料药医药企业(不含中药饮片、医用氧、体外诊断试剂和药用辅料生产企业)中，通过GMP认证的3237家，占制药企业总数的64%，其余1834家企业在7月1日后全面停产。预计到2005年底，我国有30%的兽药企业通过验收就不错了。全国大多能有700家左右的企业通过验收，近200家企业，5万名工人面临停产、下岗。实施GMP后，带还来了许多新课题。

4.1政府部门管理和打假任务加重，GMP企业面临的不公平竞争更加严重

随着11月1日新条例的实施，清理地方标准及产品批准文号，强力推行GMP工作成为当前的重要任务。应注意五方面的问题：一是不准备通过GMP验收的企业低价倾销产品，处理库存，扰乱正常价格秩序；二是一些未通过GMP验收的企业有一定的市场、技术、设备，搞GMP没能力，转行干别的又不行，转入地下生产，成为假冒别人厂名、商标、批准文号的地下黑窝点；三是通过验收的企业为攻城掠地，扩大市场而采

取的一些不正当竞争，如赊销、高定价、高回扣，打价格战；四是通过验收的企业不按规范生产，出厂产品不检验，管理文件束之高阁、净化系统成了摆放；五是高科技造假，即利用兽药标准的一些缺陷，在已批准的处方中增加其它成份，按照法定标准检验又合格。4.2GMP企业面临资金压力大，市场竞争更加激烈的形势

企业为了通过GMP验收可以说是不遗余力。在我省已通过的43家企业中，只上口服制剂生产线的投资在300～500万元，口服、注射剂生产线都上的一般投资都在800万元以上。巨额投入，自然要通过市场销售获得回报。曾几何时，已通过GMP验收的企业成了市场销售的力器；它意味着企业的雄厚势力、产品的良好质量，对经销商而意味着可以长期合作。但是实际情况，GMP产品不是皇帝女儿不愁嫁，而是叫好不叫卖。已通过验收的不少企业都存在着新产品研发、还贷还债、营销渠道建设等资金缺乏的巨大压力。企业在GMP建设中，都增加了生产线，提高了规模，增加了产能。但是，由于产能不能充分发挥，使生产成本加大，特别是对于产量不大的产品，单位数量与分摊的生产成本就更高，直接影响产品的利润率。企业想减负就必须增加销售，抢占市场份额，使市场竞争更加激烈。一些通过GMP验收，销售规模小(不到1000万元)又缺乏优势产品的企业，很可能在激烈的市场竞争中由于产品销售不畅而亏损甚至倒闭。

4.3全力拼市场，占份额，创建新的营销模式

通过GMP验收是企业生存的一个最低标准，而不是最高标准，意味着所有企业都站在了同一起跑线上，今后的竞争就是真刀真枪拼市场，企业努力的重点应该放在渠道、队伍建设和品牌建设上。企业的首要任务就是提高利润。可以从三方面着手，一是有效地控制生产成本，从包装、原辅料、燃料等各个方面进行成本控制；二是企业把工作的重心调整到市场营销上，并找到符合企业发展的营销模式；三是尽可能充分提高设备的利用率，充分利用生产线做一些OEM(贴牌生产)或者来料加工。目前我省企业的营销模式多数是撒大网式的粗放营销，成本高，风险大。在兽药企业(如南京仕必得)出现了一种分众营销，即将兽药产品的目标使用畜种进行细分，锁定特定的目标使用畜种，然后以适应这一特定畜种的特定价格推出，其最需要的产品，并通过特定渠道的传播，促销方式进行产品销售的一种精确，细化的营销手段。分众营销不同于细分市场。细分市场只是市场定位的一种手段，是分众营销中的有机组成部分，它要求从产品、价格、包装、渠道到最后的推广，都必须是分众性进行。今后，企业制造一些差异化、个性化的产品，形成企业自己新的竞争优势，将成为新兴兽药企业的必由之路，即大企业靠规模，小企业靠特色。

4.4千万别打价格战，搞不正当竞争

通过GMP验收后市场营销的三大背景：一是现有竞争门榄一样，企业都站在同一水平线上；二是重复生产的产品同质化严重；三是兽药行业利润空间明显下降(目前只有10%左右)。在这样的市场条件下，为了抢占市场份额，价格战可能被不少企业当作简便易行见效快的营销法宝。过去畜牧养殖业上一些常规性品种，如青、链霉素、土霉素片、安乃近注射液、安痛定注射液、磺胺嘧啶钠注射液，由于价格战，市场售价还不及所需原料价高，价格战→亏损→造假形成一个恶性循环的怪圈。市场上某种产品的价格一旦降下来，想再提高就很难了。GMP企业应该联合起来，共同应对地下窝点的价格战，千万不能自毁长城。同行不应该是冤家，应该是亲家。潍坊的企业在GMP改造、验收过程中互相帮助，互相支持，而不是相互拆台给我留下了很深印象。不正当竞争的第二种表现就是赊销。许多企业老板感叹，这几年挣的针都在市场上了。一个年销售500万的企业，市场应收款200～300万元，更何况，目前的中国欠钱的是大爷，杨白老和黄世仁已经调个了。六和兽药就不搞赊销，产品一路高歌，攻城掠地，目前月回款额1000万元左右，其管理模式和营销方式值得探讨。

4.5严格按GMP规范生产

GMP是一套系统的科学的管理体系。许多企业为通过GMP验收在软件建设方面倾注了大量心血，通过验收，千万别把这套管理制度抛之脑后。五星级宾馆采取路边店的管理模式是不会出效益的。按GMP标准生产，虽然在用电、纸张上成本有所加大，但是与劳动生产率提高、职工的责任心增强，产品的成品率提高，退货减少，浪费减少比起来，增加的那点直接生产成本就微不足道了。企业老板应该算大帐而不要算小帐。

以上是自己对兽药GMP的一些粗浅理解。《兽药GMP》提出的都是一些原则性的要求。如“相适应”这三个字出现的频率最多，在实际过程中难以把握操作，本人提出的一些具体数字都是个人的看法。绝不是标准，仅供参考。

gmp标准介绍

gmp是英文单词good manufacturing practices的缩写，它最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。中国自1988年正式推广gmp标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。

gmp要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一个共同的目的：

防止不同药物或其成份之间发生混杂；

防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；

防止差错与计量传递和信息传递失真；

防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生；

防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；

制订和实施gmp的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施gmp是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入wto之后，实行药品质量保证制度的需要----因为药品生产企业若未通过gmp认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。

由此可见，gmp的推行不仅是药品生产企业对人民用药安全有效高度负责精神的具体体现，是企业的重要象征，也是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件。因此可以说，实施gmp标准是药品生产企业生存和发展的基础，通过gmp认证是产品通向世界的“准入证”。

关于gmp认证的一些认识

上海中美施贵宝制药有限公司 袁松范

质量是制药行业的生命线，而药品生产质量管理规范（gmp）是保证药品质量的法规，所有制药企业都应该遵照gmp的规定进行实施。

我国gmp规范的基本要点包含对各级管理人员和技术人员配置；厂区、车间、公用工程等硬件设施；设备方面的硬件和管理软件系统；卫生；原、辅、包装材料、成品的质量要求及储存规范；生产管理系统；生产管理和质量管理文件系统；质量管理系统；包装材料和标签、产品说明书等的管理和使用；销售记录；用户意见处理和不良反应报告制度；定期自检和卫生行政部门的监督检查。

近年来，我国实施了gmp认证制度，成立了中国药品认证委员会，该委员会章程第六条规定由药品监督、管理、检验、生产、经营、科研和使用等部门的专家组成，代表国家实施gmp认证。

认证目前分为三种，即企业认证、车间认证和产品认证。很多尚未投产的企业一般都是进行企业认证，在正式投产后，再进行产品认证和车间认证。产品认证一般与车间认证结合在一起，但车间认证对产品质量不进行认证，而需要认证生产管理和质量管理系统。

无论是企业认证、车间认证和产品认证，一些gmp的基本点都是不能忽略的，如厂房的设计及设备的配置，水、通风和空调系统，仓库条件，生产管理和质量管理文件系统，组织机构等。

认证首先要提出申请，申请资料包括工厂平面图、车间平面图、工厂简介、组织机构、产品、工厂实施gmp的情况。对检查项目而言，可以参见中国药品认证委员会1996年1月的《药品gmp认证检查项目》。粉针剂产品尚可参见国家医药管理局1996年6月的《粉针剂实施药品生产质量管理规范检查评审细则》。所以，企业实施gmp的情况，如能参照以上文件编写比较

好。

药品认证委员会和卫生部药品认证管理中心通过初审后，会通知企业补充材料，或通知企业不接受其认证要求。凡企业初审合格后，药品认证委员会要派检查小组进行检查，当地药政管理部门会派观察员参加检查。

目前，我国在gmp的实施和认证中存在的问题有以下几个：

（1）误解为gmp是药品生产质量管理的最高标准。实际上gmp是和药典标准一样，属于最低标准，是法定必须达到的规范。

（2）很多老企业，由于建设中存在的问题，很难通过改造达到gmp规范的要求。这也是很多外国公司宁可造新厂房而不对老厂改造的原因。

（3）gmp本身也有一个发展的过程。由于新产品、新材料、新工艺的开发，gmp本身的内容也在发展。但我国gmp的培训尚未跟上国际的潮流，至少有一点，对国外近年新颁布的一些指南，国内制药界真正知道的人甚少。由于这一点，再加上各人对gmp的理解和判断不同，在细节上有差异，所以在评审时，会有一些不同意见产生。当然，这是很正常的，随着认证工作的展开，会逐步形成统一的认识和标准。

（4）新建跨国公司由于应用了新材料、新设备，在印象上明显优于老企业，其间的反差较大，和一些国有企业老厂的差距更大。这可能会影响认证小组的印象。

笔者认为，通过认证，可以使卫生药政部门、药品生产管理部门和企业都接受一次gmp的培训，可以使大家对gmp的认识更进一步。比起出国走马观花的考察，可能收获更大，意义也更大。

随着整个医药界和卫生药政部门对gmp的认证，相信企业和上级管理部门对gmp的认识会得到提高。

在认证过程中，特别要注意的问题是：

（1）防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。

（2）缓冲室的设计是十分重要的，不同洁净区之间一定要有过渡的缓冲室，并且能真正起到缓冲的作用。

（3）施工质量差造成的建筑物细部缺陷，如油漆、墙面、地板等。

（4）环境的清洁卫生、整洁与有关人员的卫生素质及习惯是有很大关系的。

（5）产品的先进先出，特别是零头的并箱处理和退货物品的再销售问题。

（6）所有与生产及质量有关的文件、竣工图等文件。gmp对文件的要求：所有的行为均有sop规范；所有的行为均有记录；重要的数据要复核，并有记录；所有的记录应归档保存，以备检查和核对。

（7）人流和物流，特别是不同洁净区人流和物流的分流。

（8）不同洁净区之间压差显示和记录往往易忽略。

（9）水池和地漏的设置及防倒流措施（防污染措施）。

对粉针剂车间实行gmp被否决的有下列10项：

（1）厂房、设备、人员、生产管理和质量管理各项评分中有一项达不到70％总分者。

（2）生产负责人和质量负责人互兼，或用非在编人员。

（3）无独立质量检验部门和管理部门，不具备产品质量检验条件。

（4）厂房的洁净度达不到规定要求。

（5）青霉素类生产厂房转产时，未作残留量处理及微量残留测试。

（6）过敏药物的厂房没有独立空调系统，无法防止交叉污染。

（7）洗瓶用水不符合注射用水标准。

（8）分装区未达到100级洁净要求。

（9）传送工具穿越不同洁净级别的洁净区。

（10）消毒用灭菌蒸汽未有洁净蒸汽。

近年来一些新技术的采用，往往会造成对gmp概念的混乱，如：

屏障技术和一次性吹灌技术的应用，使局部100级，而其它为10万级洁净的设计成为可能。

计算机控制的高层货架，以货位控制，对状态的控制不再以区域划分，而是由计算机控制。不再有货位卡、台账、待检区、合格区等的分割。

计算机管理系统一旦经过验证，不再需要“待验”、“合格”等标签指示，信息由计算机储存。

电子邮件的广泛使用，使纸文件大量减少，而是由电脑储存。

通过gmp认证活动，可以提高参加认证人员和企业对gmp的正确认识，紧跟世界潮流的发展（包括新技术、新设备、新材料等的发展），使我们在实施gmp规范的过程中不断地获得提高，也为我们制药工业的健康发展铺平道路。

什么是gmp认证？

1、gmp认证是全面质量管理在制药行业的体现，>第十八条规定：“国家标准、行业标准分为强制性标准和推荐性标准”。而药品标准属于强制性标准。

2、产品质量认证的种类按质量认证的责任不同，可分为自我认证、使用方认证、第三方认证。按认证内容不同，可分为质量认证、体系认证、安全认证。药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是属于一种强制性的认证。

3、gmp是一部体现质量管理和质量保证新概念的国际gmp，其特点体现在它是结合 iso9000~9004标准系列修改而成的标准。而在国外有些国家执行着美国fda认证的标准，我国也有些单位通过了美国fda认证。

4、国际认证的意义本身就是不仅要加强药厂内部诸多质量因素的过程控制，也要对药厂外部关键质量因素有所控制。如配方、原料、辅料、包装材料、仪器设备以及建筑材料的质量采取控制措施。

5、国家药品监督管理局是代表国家对药品独立地进行第三方公正评价的gmp认证机构，其代码c12。负责国际药品贸易中优先采购、使用推荐、优先受理新药药品申请。迄至1998年6月31日末取得认证的企业，药品监督管理部门将不再受理新药生产的申请。

6、gmp认证是集软件、硬件、安全、卫生、环保于一身的强制性认证，那么它就必须建立和运行着科学的、公认的国际管理体系，要请有资历的第二方(咨询机构)汇同本企

第三篇：对新版GMP的认知

浅析新版GMP的认知

姓名：陈诗梦 专业：生物制药 班级：71 学号：140247049

摘要：新版GMP实施过程中存在各种问题，如对供应商的审核流于形式，方法验证或确认方面存在隐患等各方面的问题，可以从国家，企业以及企业管理人员各方面入手，解决问题，已确保新版GMP的顺利实施。

关键词：新版GMP 企业管理 方法确认或验证 实施 问题

前言：药品质量不是检验出来的而是生产出来的，为了保障药品质量，我国高度重视GMP的实施，2011年1月，国家食品药品监督管理局颁布了新版《药品生产质量管理规范》。但过程中存在各方面的问题，亟待解决。

一、对新版GMP的认知

1、GMP：GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量(包括食品安全卫生)符合法规要求。

2、GMP的由来：回顾二十世纪医药领域的重大发明，相继有阿司匹林、青霉素、胰岛素等代表药物问世，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用，甚至可以说具有划时代的意义。然而，“药”是一柄双刃剑，它的另一面——“不良反应”，也让人们付出了惨痛的代价。20世纪世界范围内发生12次较大药物伤害事件。20世纪初，美国一本《从林》之书，揭露食品生产不卫生状况，美国国会1906年制定了世界上第一部《食品药品管理法》，要求产品必须检验才能销售。30年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成107人死亡，1938年美国国会修改《食品、药品和化妆品法》，要求生产厂商在产品上市前必须是安全的。而50代后期的反应停事件则直接催生了GMP的生成。

3、实施GMP的目的：全过程实施标准而规范的管理，是为了确保持续稳定地生产出合格的药品、最大限度减少药品生产过程中的风险。4、98版GMP的不足之处：过于原则、对于国际GMP的理解不够、无菌药品生产厂房的

洁净度要求偏低、对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足、缺乏系统性要求、与药品注册和上市后监管过于原则联系不紧密。因此，基于98的种种不足，2010年推出了新版GMP。

5、新版GMP的不同之处：新版GMP以现行GMP为主要框架，但内容大幅度增加，由原来的88条增加到313条结构上新增了“质量管理”、“委托生产和委托检验”等章节，将“卫生”章节的内容拆分到“机构与人员”、“厂房与设施”、“设备”等章节之中，将“质量管理”章节的题目改为“质量控制与质量保证”，使得整个GMP体系更加条理清晰、内容完整。在具体内容上，新版GMP引入了许多新的质量管理理念与措施，主要包括质量受权人、质量风险管理、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施等，以期强化制药企业对于相关环节的控制和管理。新版GMP吸纳了国际GMP的先进标准，其基本要求采用欧盟文本，原料药采用ICH指南，洁净区的划分采用WHO标准（设为A、B、C、D级）等，明确了职责划分，细化了软件要求，注重药品生产、注册、上市监管的协调统一，对实际生产更具有指导性、可操作性和可检查性。新版GMP很好地解决了98版GMP存在的强调硬件而较少要求软件管理、对违规处罚力度较轻、标准较低、影响中国与世界接轨等问题。

二、在我国实施的必要性

由于药品的特殊性，特别是它与人类生命的巨大关联性，对药品生产与质量的管理必须严格，GMP作为一套比较完善的管理制度，它的严格执行有利于我国医药事业的健康发展。加强对药品生产与质量的监管，才能从根本上解决药品的安全问题，使人民的生活和利益得到更多的保障。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。

“齐二药事件”、“欣弗事件”等药害事件的发生，促使在GMP的认证过程中进一步加强软件建设的核查，修订GMP认证检验项目，以确保药品质量为宗旨，从原料的采购到成品的销售，不良反应监测等全方位来认证其准确性、可靠性、真实性，将GMP认证提高到一个新的水平。我国企业生产厂房、生产设备、生产环境等方面多数已接近或超过了发达国家水平，在生产管理上也引进了生产操作规程、工艺、设备和产品验证等管理要求。这为提高我国药品生产水平，确保药品质量产生了不可否认的效果。当然，必竞是年轻的制度，无论在企业执行GMP水平还是对GMP认证的现场检查中，还要不断总结和提高，只有这样才能不断进步。GMP是从国际上引入我国药品生产企业旨在确保药品质量的一个有效制度，20年来，已经取得了无可否认和抹杀的成效，使我国药品生产企业发生了很大的变化，在很短时间内缩短了与发达国家之间的距离。但我国实行GMP认证制度是一个年轻的制度，GMP认证检查员队伍也是一支年轻的队伍，在实践中总结，在实践中完善，在实践中提高，通过GMP制度的实施，使药品生产企业在许多的管理制度中从无到有，从有到好，从知其然到知其所以然，从被动实施到主动执行。我国的GMP管理制度一定会更加完善！

而且，提高对药品生产管理的水平之后，对企业和国家都带来极大的益处，有利于企业新药和仿制药品的开发；有利于换发《药品生产企业许可证》；有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力；有利于药品的出口；有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量；有利于指导医院医生和病人用药；有利于企业提高经济效益；有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化征税管理和质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。

三、存在的问题

首先，新版GMP很好地解决了98版GMP存在的强调硬件而较少要求软件管理、对违规处罚力度较轻、标准较低、影响中国与世界接轨等问题。将大幅度地提高药品生产质量管理标准，促进企业优胜劣汰，提高行业集中度，提高人民群众安全用药水平，促进中国制药企业走进国际主流市场。然而，对于贯彻实施新版GMP，使其产生预期的效果，我们仍然面临不小的困难。分别为以下几点：

1、对供应商的审核流于形式 新版GMP规定:药品生产企业应对主要物料供应商的质量体系进行现场审计。但在现场检查中发现，多数药品生产企业只是听听情况汇报、走马观花参观厂房、看看销售台帐，没有深人了解物料生产全过程质量控制的具体环节，难以实现真正意义上的供应商审计。

2、检验方法验证或确认方面存在隐患

新版GMP要求检验方法必须经过验证或确认，因为只有经过验证和确认的分析方法，才能真实地反应药品的内在质量。检查发现，企业有不进行或者虚假进行检验方法验证或确认的现象，其出具的检验报告有可能使不合格药品放行。

3、重视硬件建设忽视软件完善

药品生产企业对软件的不重视，不仅仅表现在对软件的投入上，在软件的编制与使用上也非常不重视。文件的产生必须经历起草、修订、技审等过程，每个过程都有相应资质的人员负

责，所产生的文件也必须得到严格执行，并留有这些文件得到严格执行的及时、真实、标准化的记录。尽管新版GMP提出解决软件设施较少的问题，但有些企业还是不懂改革，遵循旧制度。

4、严重忽视人的素质提高

在GMP实施硬件、软件和人这3大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的人,再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。硬件、软件优良与否，比较容易识别,而人素质的高低，就很难分辨得清。另外，人力资源的投入，也是企业比较大的投入之一。因此，很多企业没有认识到人素质的重要性,在人员培训方面投入不够，也非常不严谨，导致企业人员素质低下。

四、解决方法

对应上述提到的各种问题，提出相应的对策，以帮助新版GMP得以更好地实施。

1、加强企业管理：从企业入手，既要做好对供应商真正意义上的审核，又要加强人员建设。药品生产企业应认真做好原辅料供应商的资质审核，查看原辅料供应商的资质材料，核实其否具备所需的资质；深人生产车间现场，了解其生是产全过程中的质量控制具体环节； 检査质量控制实验室，核实其是否具备检验条件；深人仓储现场确保其具有储存所生产原辅料的条件；审核企业人员资质，确保其具有生产、检验方面的专业人才。

2、加强药品生产企业相关人员培训：药品生产企业除了参加药监部门组织的培训，还需加强内部新版GMP培训，特别是对于新版GMP新增加的内容，如风险管理、质量控制等方面的相关知识，只有了解这些相关概念，才能更好的运用到生产操作中去。

3、国家加强对企业生产管理的审核：尽快制定新的GMP认证管理办法与认证检查评定标准，明确认证责任追究制度首先，要制定全国统一的认证标准，对GMP认证检查员开展统一的培训，减少人为因素的差异。其次，应该制定严格的责任追究制度，甚至可以引入上市公司的保荐人制度，加强第三方监督，加强对违规行为的处罚，提高违规成本，将GMP认证落到实处。

4、国家给予相应的鼓励政策，鼓励企业进行改革，即推动了新版GMP的实施，又可以调动企业积极性，是一件利国利民的大事。

五、总结

新版GMP从人员、硬件、软件等方面都提出了更高的要求，虽然改革过程中会遇到重重阻碍，但对国家的发展、企业的健康和持续发展，以及人们的健康安全各方面都有着重要意义。对于实施新版GMP过程中出现的诸多新问题,只要我们进行分析，国家加强审核和管理，企业加强生产工艺的控制和改革，问题都会得到慢慢的解决。

参考文献：［1］ 申丽莎，胡启飞．药品生产质量管理规范（GMP）在我国的实施与展望［J］．重庆中草药研究，2010，1：33－37．

［2］ 关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告［Z］．国家食品药品监督管理局公告第19号，2011．

［3］ 常悦，孙利华．对中国药品ＧＭＰ标准提高所导致的生产成本提高问题的思考［J］．亚洲社会药学，2010，5（4）.［4］ 药品生产质量管理规范［S］．国家药品监督管理局令第9号，1988．

［5］ 缪德骅．新版GMP首先应符合中国国情［J］．上海医药，2009，30（7）：306－309.

［6］ 韦玉珍． 浅谈药品生产企业对员工的培训［J］企业科技与发展，2014，（16）：74－75．

第四篇：GMP浅谈之一

浅谈GMP系列之一

——浅谈标准操作规程的撰写

张凯

SOP（Standard operation procedure），即“标准操作规程”。它是操作人员的操作指南，目的是为了使操作人通过相同的程序完成工作使操作的结果一致，它是药品生产企业的GMP实施过程和药品GMP认证活动中，SOP的制作是GMP软件建设的重要组成部分。所以从SOP的标准化和成熟性程度的高低可以衡量一个制药企业的管理思想、管理理念和管理手段的高低，可以透视出一个制药企业GMP意识。

从上述概述中我们可以得到三个中心词，SOP面对的对象是谁？是“操作人员”；SOP的作用是什么？是“操作指南”；SOP的最终目标是什么？是使“操作的结果一致”。为了使SOP能与使用者更有效的沟通，能使使用者经过较短时间的培训便能快速掌握，操作过程中的一些要点能够更容易被理解、被掌握、被执行，SOP的撰写就显得尤为重要。那么SOP在撰写时有那些要点呢？笔者认为至少有三点应引起重视。

第一、合规性。合规性是一个SOP赖以存在的基础，SOP是什么？是“操作指南”，所谓“名不正则言不顺”，一个脱离了合规性的SOP是无法成立的，是不能作为标准化管理的准则的。作为制药企业的SOP，合乎药事法规、合乎药品生产管理规范是最最基本的要求。其次还要合乎企业的内控标准，只有这样才能确立SOP的严肃性，才能使SOP得以贯彻执行。

第二、操作性。SOP的精髓在于“写你所做、做你所写”。它要求SOP应该事无巨细，尽可能的详尽，尽可能把所有可能出现的细节都详细的描述出来。如某企业一个《人员进、出一般生产区标准操作规程》在换鞋环节的第一项是“坐下”，有的人可能觉得这样写也太傻了吧，但恰恰由此可看出SOP涵盖细节的程度。如某企业《包装工序标准操作规程》中贴防伪标签的操作中写道“将防伪标签贴到小盒上”，这样的描述显然没有可操作性，这个防伪标签应该贴在小盒的哪个部位、应该如何从大标上揭下来、如何贴在小盒上、贴错了怎么办，没有这些描述，包装工人显然无从下手。一个理想的SOP应该让一个认识字的人通过学习完后就能成为专家。

第三、重现性。这是最容易被一般的SOP撰写者忽视的要素。对于描述机器运作来说，如机器分装、一步造粒、在线清洗等，重现性是很容易达成的，但对于描述人工操作来说，重现性的重要显得更加突出。因为在药品生产过程中人是不可控的因素之一。例如某设备的清洁标准操作规程，其中有部分需要操作者拆卸后进行手工清洗，SOP中这样描述“将某设备可拆卸的部分拆下来进行手工清洗”。仅此一句话，连操作性都无法保证又如何能达到重现性呢？设备哪些部位需要拆下清洗？在什么地方清洗？用什么清洗?用何种清洁剂？如何清洗？洗几遍？这些都是手工清洗时更应详细描述的地方。但就算如此还是完全保证重现性。例如一个毛巾的清洁标准操作规程，已经详细的描述了上述的要点，可是操作工甲和操作工乙搓洗的力度不一样、搓洗的幅度不一样，如何能保证清洁效果的一致呢？这时制定一个检查标准就尤为重要了，洗到淘洗的水未见浑浊、无肉眼可见污物。那么这样这个规程就很明确了，甲和乙通过检查自己的清洗的毛巾如均达到检查标准便可认为达到了一致的清洁效果。以上三点便是笔者在撰写SOP和修订SOP过程中的一点心得体会。一个SOP应该由经常从事该项工作的人来撰写或对这项工作直接负责的人来撰写，然后才能应用于指导工作。而一个成熟的SOP也不是可以一蹴而就的，应该通过指导生产、指导操作，再通过实践逐步修订、逐步完善，再用于指导实践。撰写者应该在审视SOP时将自己设想成为一个对该项工作一无所知的操作者，切实的用该SOP去实际操作，才会有更切身的体会，才能不断的发现其中的不足，完善操作中的细节和应当注意的事项。这样才能撰写出一个符合法规、能够容易的被理解、被掌握，而且在指导实际操作时能使不同的操作者通过相同的程序达成一致的结果的成熟的SOP。

第五篇：GMP对生产管理的要求

GMP对生产管理的要求

一、生产管理文件

1、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的制定 凡正式生产的产品都必须制定工艺规程、岗位操作法或sop。

（1）工艺规程编写后，应由企业质量管理部门组织专业审核，经主管生产和质量管理的负责人批准后颁布执行。工艺规程应由编写审核、批准人的签字及批准执行的日期。（注：制定、审核和批准的日期应间隔3——5天）。

（2）岗位操作法编写后，应由生产部门技术负责人审核批准，报企业质量管理部门备案的执行。岗位操作法应有编写、审核和批准人的签字及批准执行的日期。

（3）Sop是某项具体操作的书面文件。Sop编写后有生产部门技术负责人审核，企业质量管理部门批准后执行。Sop应有编写、审核和批准人的签字及批准执行的日期。

2、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的修订 工艺规程一般3~5年修订一次，岗位操作法和sop不超过2年需修订一次。修订稿应有编写、审核和批准人的签字以及批准执行的日期。

3、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的更改

生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）不的任意更改。因工艺改革、设备改进或更新、原辅料变更等，须提出申请并经验证。

生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的修订、审核和批准程序与制定时相同。

4、生产管理记录制定、修订程序同1、2、3各条。

二、生产过程的管理

1、生产前准备

（1）各工序向仓库、生产部门中间库或上下工序领取的原辅料、半成品（中间产品）、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接手续。

（2）特殊产品的主要原辅料，宜建立小样试验制度，凭小样试验报告决定是否投入使用。当供货单位改变时，须进行验证。

（3）生产操作开始前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。检查内容如下： ① 检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求； ② 更换生产品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行下另一个品种的生产； ③ 对设备状况进行严格的检查，检查合格挂上“合格”标牌后方可使用。正在检修或者停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志； ④ 对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，进行必要的检查（或校正），超过计量周检期限的计量容器不得使用； ⑤ 检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、sop等生产进行管理文件是否齐全； ⑥ 设备、工具、容器清洗是否符合标准； ⑦ 按生产需料送料单对所用的原辅料、半成品（中间产品）进行核对。

2、工艺管理

（1）生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或sop，不得任意更改。

（2）生产制品必须严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺进行。

（3）无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程也应在规定时间内完成。

（4）直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。（5）计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。

（6）对检测耗时的中间产品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片应监控投料，并有记录和操作者、监控着签字。

（7）生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收依据。存放半成品（中间产品）的中专库，亦应按“待验”“合格”“不合格”分别堆放，“不合格”者不得流入下一道工序。

（8）生产过程应按工艺、质量控制要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录。

（9）生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理、报告和记录。

3、批号管理

（1）批号的含义 ① 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。用于识别“批”的一组数字（或字母加数字）称为批号； ② 批号可用以追溯和审查该批药品的生产历史。（2）批号的划分原则 ① 所有生产药品必须按规定划分批号； ② 原料药生产的中间产品可参照原料药批的划分原则另行编制生产批号。（3）生产批号的编制方法

批号可同一组数字或字母加数字组成，要易于识别、追溯。生产企业可自行编制。（4）包装管理 ① 生产过程中根据工艺规程、岗位操作法或sop要求，并检验合格的产品可下达包装指令。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前需进行包装，则按成品寄库规定办理寄库手续，收到检验合格报告单后，重新办理入库手续。② 根据包装指令对品名、规格、数量、包装要求等进行检查，并有专人复核。③ 包装用的标签，必须由车间填写需料送料单，派专人到仓库限额领取。废标签按规定销毁。④ 药品领头包装（以中包装为单位）只限两个批号一合箱。派专人到仓库限额领取。废标签按规定销毁。⑤ 及时填写批包装记录。（5）生产记录管理 ① 岗位操作记录的管理

A、药品生产各岗位应有完整的岗位操作记录。记录应根据工艺规程、操作要点和技术参数等内容设计并编写； B、岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字； C、岗位操作记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整并由操作人及符合人签字。填写有差错时应及时更正，并盖上更正章； D、复核岗位操作的注意事项： a必须岗位操作要求串联复核；

b必须将填写内容和工艺规程对照复核；

c上下工序、成品记录中数量、质量、批号、桶号必须一致，正确； d对生产记录中不符合要求填写方法，必须由填写人更正并签字。② 批生产记录的管理

A、批生产纪录是该批药品生产全过程（包括中间产品检验）的完整记录，它由生产指令、有关岗位生产原始记录、清场记录、偏差调查处理情况、检验报告单等汇总而成。此记录应具有质量的可追踪性； B、批生产记录可由岗位工艺员分段填写，生产部门技术人员汇总，生产部门有关负责人审核并签字。跨车间的产品，各车间分别填写，由指定人员汇总、审核并签字后送质量管理部； C、批生产记录要保持整洁，不得撕毁和任意涂改。若发现填写错误，应按规定程序更改； D、批生产记录应按批归档，保存至药品有效期后一年；未规定有效期的药品，批生产记录应保存三年。③ 批包装记录的管理

批包装记录是该批产品包装全过程的完整记录。批包装记录可单独设置，也可作为批生产记录的组成部门。其内容及管理要求同批生产记录的管理相同。（6）不合格品的管理 ① 凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。② 当发现不合格原辅料、半成品（中间产品）和成品时应按下列要求管理。a立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌；

b必须在每个不合格品的包装单元或窗口上标明品名、规格、批号、生产日期；

c填写不合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、数量、批号，查明不合格的日期、来源，不合格项目及原因、检验数据及负责查明原因的有关人员等，分送各有关部门；

d由质量管理部门会同技术部门查明原因，提出书面处理意见，负责处理的部门限期处理，质量管理部门负责人批准后执行，并有详细记录；

e凡属正常生产中剔除得不合格产品，必须标明品名、规格、批号，妥善格里存放，根据规定处理

f整批不合格品，应由生产部门负责写出书面报告。内容包括质量情况、事故或差错发生原因，应采取补救方法，防止今后发生的措施。由质量管理部门审核决定处理程序；

g必须销毁的不合格产品应由仓库或生产部门填写销毁单，质量管理部门批准后按规定销毁。

（7）物料平衡 ① 制剂生产必须按照处方量的100%（标示量）投料。如已知某一成份在生产或贮存期间储量会降低，工艺规程中可规定适当增加投料量。② 产品（或物料）的理论产品（或理论用量）与实际产量质检的比值应有可允许的正常偏差。③ 每批产品应在生产作业完成后，填写岗位物料结存卡并作物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因，再得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。④ 偏差处理

A出现下列偏差之一时必须及时处理 a物料平衡超出收率的正常范围；

b生产过程时间控制超出工艺规定范围； c生产过程工艺条件发生偏移、变化；

d生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量； e产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移； f跑料；

g标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额； h生产中其他异常情况； B偏差处理程序

a发生超限额差时，须填写偏差处理单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人签字、日期。将偏差处理交给生产部门管理人员； b生产部门负责人及管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理提议：继续加工；重新加工；回收或采取其他补救措施；如确认可能影响产品质量者，应报废或销毁； c生产部门技术人员将上述处理建议（必要时应验证），写出书面报告（一式两份），生产部门负责人签字后连同偏差通知单报质量管理部门，由该部门负责人必要时会同有关部门负责人审核、批准；

d生产部门按批准的文件组织初实施；同时将偏差报告单、调查报告、处理措施及实时结果归档备查。

e发现偏差批次与该批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，作出相应处理。（8）清场管理 ① 清场时间

为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。② 清场要求

A地面无积灰、无结垢。门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内不得存放于生产无关的杂品；

b使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物； c设备内处无前次生产遗留的药品，无油垢

d非专用设备、容器、工具应按规定拆洗或灭菌；

e直接接触药品的机器、设备及管理工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续加工一非无菌产品时，其清洗周期可按设备清洗的有关规定；

f包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理；

g固体制剂工序调换品种时，对难以清洗的用品，如烘布、布袋、应予调理。③ 清场记录

a清场工作应该有清场记录。清场记录包括工序、清场前产品的名称、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人及其签字；

b清场结束后由生产部门质量员复查合格后发给“清场合格证”。清场合格证作为下个一品种（或同一品种不同规格）的生产凭证附入生产记录。未领得“清场合格证”不得进行下一步生产。

三、防止生产过程中的污染和交叉污染

1、严格按产品工艺要求在规定洁净度的生产场所生产，采取措施防止尘埃的产生和扩散，并定期监测生产环境的清洁及卫生状况。

2、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行：有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或者其他有效防止污染或混淆的设施。

3、生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。

4、每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产产品的物料名称、批号、数量等状态标志。

5、按“清场管理”做好清场管理工作，生产前确定无上次生产遗留物，防止混淆。

6、拣选后的药材的洗涤应使用流动水，用过的水得不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥：药品及中间产品、成品的灭菌方法应以不影响质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应作为生物检查。

四、灭菌管理

1、灭菌方法选择

灭菌方法系指用热力或其他示意的方法将物质中的微生物杀死或除去的方法。（1）湿热灭菌法

系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手段杀死细菌，为热力学灭菌中最有效及用途最广的方法。药品、药液、玻璃器具、无菌衣、敷料以及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质，均可采取用本法灭菌。（2）干燥灭菌法

系指物质在干燥空气中加热达到杀灭细菌的方法。空的玻璃容器、金属容器、纤维制品以及湿热不宜穿透的物质如甘油、液状石蜡、脂肪油等均可用本法灭菌。采用干热灭菌也可去除无菌粉针分装与冻干生产用玻璃容器中的热源物质。（3）除菌过滤法

系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理，除去对热不稳的药品溶液或液体物质中的细菌，从而达到无菌的要求。采用本法除菌必须配合无菌操作技术。如过滤装量。滤液的接收窗口及管理等必须预先灭菌，滤膜的孔径不宜大于0.22um。（4）辐射灭菌法

系将最终产品的容器包装暴露在有适宜放射源（通常用60co）辐射的Υ射线或适宜的电子加速器发出的射线中，达到灭菌目的的方法。对上述三种方法不适用容器、不受辐射破坏的药品等均可应用。

（5）环氧乙烷灭菌法

系将产品暴露在充有环氧乙烷气体的环境中，使之达到灭菌的方法。本方法适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质。由于环氧乙烷本身具有毒性，且与空气以一定比例混合时有爆炸的危险，应用是要注意安全。此外，应采用适当的方法对灭菌后环氧乙烷的残留量加以监控。

2、灭菌效果的验证

（1）灭菌效果与灭菌设备的性能、污染菌的特性，被灭菌品的性质、受污染的程度等因素有关。因此在采用任何一种灭菌方法前，都必须对待灭菌五的适用性及药品灭菌效果进行验证。

（2）验证的内容应包括灭菌物的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。已采用的灭菌方法也必须定期复验证。

（3）验证内容应有详细的记录，并保存文件备查。

3、灭菌管理要点

（1）使用生物指示剂验证时，应采取严格的措施，防止生物指示剂污染产品。

（2）待灭菌物的微生物污染程度直接影响灭菌效果，因此，灭菌前产品的微生物污染应与控制。应根据产品工艺特点，制定灭菌前的微生物限度并进行检测、记录。

（3）对灭菌前后的产品应有明确可靠的区分方法，应有明确的产品名称、规格、批号及灭菌状态标记。灭菌柜宜采用双扉式。灭菌前后的产品分别进出，分别贮放。

（4）应制定灭菌设备仪表的容许误差限度，并定期校验和记录。

（5）在除菌过滤前后，应检查装置及滤膜的完整性，可用气泡点（起泡点）试验或其他的可靠方法，并记录检查结果。为防止污染，同一过滤装置的使用以不超过一个工作日为宜，否则进行验证。

（6）湿热灭菌通常采用121℃，15~20min。使用115℃以下灭菌时应作耐热菌检查，证明产品的却未受耐热菌污染。其他灭菌温度和时间的组合，只要证实有效亦可采用。

（7）湿热灭菌必须先用流通蒸汽或真空排除柜内空气，预热至全部装载的灭菌物达到灭菌温度时，才能计时灭菌。灭菌柜应能正确表示灭菌物内部最低点温度，以确保灭菌完全。灭菌周期内的温度、压力、时间应详细记录，自动记录图纸应与原始记录一并保存。

（8）当灭菌柜中空气与蒸汽混合用于灭菌时，必须确认混合均匀一致并验证灭菌方法确实有效。

（9）为使用灭菌物质量不被破坏，灭菌的预热及冷却时间要尽量缩短，灭菌结束的冷却应采取措施防止冷却过程中已灭菌物的再污染。除非能证明已灭菌物不会被污染，否则，要控制冷却用水微生物污染水平。灭菌后的贮存期间，应有防止再污染的措施。

（10）冻干机应设在线清洗（cip）和在线灭菌（sip）设施。并应定期清洗、灭菌。

五、工艺用水管理

1、水质标准

工艺用水主要是指制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药生产中的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分成饮用水、纯化水和注射用水。各工序应根据工艺要求，制定各自的用水标准，按规定使用。

2、水质监护

（1）对工艺用水应制定“工艺用水监护规程”。内容包括各类水质的检查项目、种类水质要求、取样部位及检测周期，并规定纯化水及注射用水的贮罐、管道的清洗和消毒方法、周期以及记录要求等。

（2）对工艺用水水质要定期检查。监控计划应根据验证结果来定，如一般饮用水每月检查部分项目一次，纯化水每2h在制水工序抽样检查部分项目一次，注射用水至少每周全面检查一次。

（3）纯化水的制备、储存和分配要有防止微生物滋生和污染措施，并在室温下宜用不锈钢贮罐贮存，贮罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，并在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

（4）在室温贮存、输送纯化水、注射用水的设备、管道及禁止管道（24h不流动者）应定期清洗、消毒（或灭菌）。并按中国药典规定的方法进行微生物限度检查。

（5）生产工艺用水系统（包括蒸馏器）安装竣工使用前应全面验证，并且在运行定周期后要进行复验证。

调药液含醇量达某种浓度时，只能将计算量的乙醇加入到药液中，而用酒精计直接在含醇的药液中测量的方法是不正确的。